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Respuesta inmune frente a Leishmania
- 1. RESPUESTA INMUNITARIA FRENTE A ANTÍGENOS DE LAS DIFERENTES ESPECIES DE LEISHMANIA
- 4. TEMAS A TOCAR • LEISHMANIA: – Ciclo de vida. – Género Leishmania. – Vectores de transmisión. – Espectro Clínico. – Factores epigenéticos de desarrollo de enfermedad. – Mecanismos de Invasión y Defensa. • Complemento, monocito y célula dentrítica. • Macrófago. • Inmunidad adaptativa.
- 6. VECTORES DE TRANSMISIÓN Sunter J, Gull K. 2017 Shape, form, function and Leishmania pathogenicity: from textbook descriptions to biological understanding. Open Biol. 7: 170165.
- 7. Leishmania: Ciclo de Vida El parásito es transmitido por insectos que pican en las horas vespertinas de zonas silvestres. Pertenecen en el Nuevo Mundo al género Lutzomyia y en el Viejo Mundo al género Phlebotomus. Los parásitos se reproducen dentro del vector y se transmiten por la picadura. En el huésped invaden los macrófagos en piel y mucosas, en la forma visceral llegan a varios órganos.
- 8. • Los promastigotes de las diferentes especies de Leishmania se reproducen por división binaria en diferentes partes del tubo digestivo de los insectos y según la localización : - Hypopyloria en la parte posterior del tubo digestivo, - Supmpyloria en la anterior - Peripyloria en ambas partes. • La reproducción también se hace por división binaria. • El tiempo que toma el vector para ser infectante es de aproximadamente 1O días.
- 9. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA Cutaneous leishmaniasis: Distinct functions of dendritic cells and macrophages in the interaction of the host immune system with Leishmania major Esther von Stebut. International Journal of Medical Microbiology (2017) Los parásitos se inoculan en la piel como promastigote flagelado por las moscas de la arena. Después de la fagocitosis por macrófagos residentes en la piel (MΦ), los parásitos se transforman dentro de MΦ en amastigotes intracelulares obligados y se replican (fase silenciosa).
- 10. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA Cutaneous leishmaniasis: Distinct functions of dendritic cells and macrophages in the interaction of the host immune system with Leishmania major Esther von Stebut. International Journal of Medical Microbiology (2017) Los amastigotes liberados de MΦ lisado son posteriormente internalizados por otras células fagocíticas, por ejemplo, neutrófilos y células dendríticas (DC). Al inicio de la inflamación después de varias semanas, se observa la inmigración de los primeros neutrófilos, seguidos de MΦ inflamatorias. Más tarde, el reclutamiento de DC inflamatoria precede a la inmigración de células T específicas de antígeno en lesiones. El IFNγ derivado de células T finalmente induce la resolución de la lesión al facilitar la muerte del parásito.
- 11. RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA LEISHMANIA CUTÁNEA • Resolución sería a través de células T • Luego de la inoculación de promastigotes metacíclicos en la dermis superior, éstos son fagocitados por macrófagos residentes de la piel y depositados en fagolisosomas, tranformándose en un microorganismos intracelular obligado: amastigote, el cuál aprovecharía en replicarse “fase silenciosa” post infección. • Los polimorfos nucleares a su vez son reclutados en el sitio de infección, fagocitando promastigotes y sirviendo de “hospederos temporal”. • Después de 3 semanas, ocurre una ola inflamatoria con reclutamiento de PMN, macrófagos y posteriormente CD. • Las DC activan a las células T, activando una respuesta immune contra la Leishmania. En este período se pueden observer las lesiones cutáneas. • Las células de Langerhans activarían una respuesta cellular dependiente de células T, mientras que las células DC promoverían la protección mediante la inducción de Th1/ Tc1-
- 12. • El IFNγ producido por las células TCD4 Th1 y CD8+ Tc1, induciría la resolución de la lesion activando a los macrófagos infectados a producer NO para eliminar al parásito. • Todo el proceso de la enfermedad tomaría un promedio de 18 meses en pacientes inmunocompetentes. • Luego de la resolución de la enfermedad, quedaría una respuesta inmunitaria de larga vida contra las subspecies de Lesihmania.
- 13. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA: COMPLEMENTO – MONOCITO – CÉLULA DENTRÍTICA Cutaneous leishmaniasis: Distinct functions of dendritic cells and macrophages in the interaction of the host immune system with Leishmania major Esther von Stebut. International Journal of Medical Microbiology (2017) IFN G IL-10
- 14. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA: MONOCITO – CÉLULA DENTRÍTICA
- 15. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA: NEUTRÓFILOS Different Leishmania Species Drive Distinct Neutrophil Functions Benjamin P. Hurrell. Trends in Parasitology. 2016.
- 16. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA: MACRÓFAGO Leishmania survival in the macrophage: where the ends justify the means Guillermo Arango Duque. Current Opinion in Microbiology 2015, 26:32–40 El principal regulador del metabolismo del hierro: hormona hepcidina, que ejerce su función desencadenando la endocitosis y la posterior degradación intralisosomal de la ferroportina. La forma bioactiva es producida principalmente por el hígado, pero también por los macrófagos donde actúa de manera autocrina. La acción de la hepcidina causa atrapamiento de hierro en macrófagos, enterocitos y hepatocitos . Los patógenos intracelulares han desarrollado enfoques para manipular el reciclaje de hierro para que encaje.
- 17. • El principal regulador del metabolismo del hierro es la hormona hepcidina, que ejerce su función desencadenando la endocitosis y la posterior degradación intralisosomal de la ferroportina. • La producción hepática es la más importante para señalizar a las células diana como los enterocitos, y los macrofagos del sistema retículo endotelial. • La acción de la hepcidina causa atrapamiento de hierro en macrófagos, enterocitos y hepatocitos • La Leishmania interferiría en las rutas metabólicas del macrófago para promover su supervivencia. • La retención de Fe+ intracellular promovería la supervivencia y replicación del amastigote. • Estudios encontraron que los niveles de hepcidina eran más altos en los macrófagos infectados. • El aumento de la expresión de hepcidina se observa en condiciones inflamatorias y puede ser desencadenado por IL-6 . • Esto plantea la posibilidad de que el aumento mediado por GP63 en la secreción de IL-6 podría aumentar la expresión de hepcidina en macrófagos infectados.
- 18. Frontiers | Impact of Leishmania metalloprotease GP63 on macrophage signaling (frontiersin.org) La proteasa de superficie de Leishmania gp63 ha sido identificada como un factor de virulencia del parásito. La infección por Leishmania manipularía la expresión de las proteínas que se encuentran en el núcleo. Antes de las entradas del parásito en el macrófago huésped, GP63 proporciona resistencia del parásito a la lisis mediada por el complemento y facilita la fagocitosis del promastigote por los macrófagos.
- 19. Se ha encontrado que GP63 está involucrado no solo en la escisión y degradación de varias quinasas y factores de transcripción, sino que también es la molécula principal que modula los mecanismos reguladores negativos del huésped que involucran, por ejemplo, proteínas tirosina fosfatasas (PTP). En realidad, se sabe que Leishmania puede utilizar varias proteínas de superficie, reconocidas como posibles factores de virulencia [por ejemplo, glicsilinositolfosfolípidos (GIPL), lipofosfoglicano (LPG), cisteína proteasa, GP63], para frustrar el sistema de defensa de los macrófagos del huésped y, por lo tanto, permitir su supervivencia y progresión dentro del duro entorno del fagolisosoma.
- 20. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA: MACRÓFAGO Leishmania and the macrophage: a multifaceted interaction Maria Podinovskaia. Future Microbiol. (2015) 10(1), 111–129
- 21. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA: MACRÓFAGO Leishmania and the macrophage: a multifaceted interaction Maria Podinovskaia. Future Microbiol. (2015) 10(1), 111–129
- 22. MECANISMOS DE INVASIÓN Y DEFENSA: INMUNIDAD ADAPTATIVA How to master the host immune system? Leishmania parasites have the solutions! Matteo Rossi. International Immunology, Vol. 30, No. 3, pp. 103–111. 2017.
- 23. ANTÍGENOS
- 24. TEMAS A TRATAR • DEFINICIÓNES. • NATURALEZA ESTRUCTURAL DE LOS ANTÍGENOS. • PROPIEDADES DE LOS ANTÍGENOS. • EPÍTOPES O DETERMINANTES. • BASE QUÍMICA DE UNIÓN AL ANTÍGENO. • BCR – TCR.
- 25. DEFINICIÓN Un antígeno es cualquier sustancia que pueda unirse específicamente a una molécula de anticuerpo o al receptor del linfocito T.
- 26. DEFINICIÓN
- 31. Un hapteno es la parte de un antígeno que por sí sola no dispara la respuesta inmune, pero sí posee especificidad.
- 40. Los antígenos polivalentes son importantes desde el punto de vista de la activación del linfocito B.
- 41. COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO Los tamaños de los complejos antígeno- anticuerpo (inmunitarios) son una función de las concentraciones relativas del antígeno y el anticuerpo. Los complejos grandes se forman en concentraciones de antígenos multivalentes y anticuerpos que se llaman zona de equivalencia; los complejos son menores con exceso relativo de antígeno o anticuerpo.
- 44. BIBLIOGRAFÍA 1. Intestinal protozoan infections in the immunocompromised host Luis A. Marcos and Eduardo Gotuzzo. Curr Opin Infect Dis 2013, 26:295–301. 2. Prevalence of Cryptosporidium, microsporidia and Isospora infection in HIV-infected people: a global systematic review and meta-analysis. Ze-Dong Wang. Parasites & Vectors (2018) 11:28 3. Beg, Borrow and Steal:Three Aspects of Horizontal Gene Transferin the Protozoan Parasite, Cryptosporidium parvum.Adam Sateriale. PLOS Pathogens. March 3, 2016 4. Pathogenic Mechanisms of Cryptosporidium and Giardia Gabriela Certad. Trends in Parasitology, July 2017, Vol. 33, No. 7. 5. Innate immune responses play a key role in controlling infection of the intestinal epithelium by Cryptosporidium. Fabrice Laurent. Int. J. Parasitol. (2017). 6. Dynamics of Th17 associating cytokines in Cryptosporidium parvum-infected mice. G. H. Zhao. Parasitol Res. November 2015. 7. Interferon-l3 Promotes Epithelial Defense and Barrier Function Against Cryptosporidium parvum Infection. Sylvia. H. Ferguson. JCMGH455. March 2019. 8. Cystoisospora suis – A Model of Mammalian Cystoisosporosis. Aruna Shrestha. Front. Vet. Sci., 30 November 2015 9. Human Infections with Sarcocystis Species. Ronald Fayer. Clinical Microbiology Reviews. April 2015 Volume 28 Number 2. 10. UPDATE ON CYCLOSPORA CAYETANENSIS, A FOOD-BORNE AND WATERBORNE PARASITE YNE´S R. ORTEGA. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, JAN. 2010. 11. ABBAS.A.K.. 2018, Inmunología Celular y Molecular -9na.Edición.Editorial Elsevier. 12. Mechanisms of central tolerance for B cells David Nemazee. Nature Reviews Immunology. April 2017 13. Beyond binding: antibody effector functions in infectious diseases. Lenette L. Lu. Nature Reviews Immunology 2017. 14. The generation of antibody-secreting plasma cells. Stephen L. Nutt. 160 | MARCH 2015 | VOLUME 15. Nature Reviews Immunol.
- 45. ¡Muchas gracias!
Notas del editor
- Se conoce con el nombre de leishmaniasis a un grupo de enfermedades causadas por protozoos del género Leisbmania.
- **La hembra vectora se infecta al picar un vertebrado y succionar amastigotes con la sangre y macrófagos infectados. ** En el tubo digestivo de los mosquitos, los amastigotes se alargan y desarrollan rápidamente el flagelo para dar origen a los promastigotes. Estos parásitos interfieren con la alimentación del insecto. Cuando éste pica a un nuevo vertebrado, son regurgitados como promastigotes metacíclicos que son los parasitos infectantes ** Al penetrar los promastigotes libres por la picadura a la piel, son englobados por las células de Langerhans y otros macrófagos , dentro de los fagosomas y se transforman en amastigotes. Estos se reproducen intracelularmente por división binaria , rompen las células y rápidamente entran a nuevas células hasta causar lesiones ulcerativas por destrucción del tejido . **En las especies del L. donovani, se diseminan a las vísceras, lo cual no ocurre con las otras especies, que solo se localizan en la piel o mucosas.
- En la naturaleza, la infección de los vectores es baja, por lo tanto se requiere que piquen repetidas veces y para una transmisión adecuada que debe inocular entre 10 y 200 parásitos.
- Later, recruitment of inflammatory DC precedes immigration of antigen-specific T cells into lesions. T cell-derived IFNγ finally induces lesion resolution by facilitating parasite killing.
- Early interaction of L. major with skin-resident MΦ and DC. *After parasite inoculation into skin, approximately 90% of parasites are killed by the complement system. **Parasites utilize C3 opsonization to be ingested by MΦ via complement receptor (CR)3. Within MΦ, parasites replicate. In MΦ, parasite internalization is a silent process, later on, MΦ are capable of restimulating CD4+ T cells via MHC class II. In addition, as major host cell, they are responsible for parasite elimination via NO. **DC internalize the parasite utilizing FcγRI and FcγRIII. DC, in contrast, are activated upon infection, present Leishmania antigen in the MHC class I/II pathways and promote T cell priming.
- Female sand flies transmit infectious metacyclic promastigotes into human or vertebrate hosts on blood meal. Parasite presence and vascular damage lead to the release of chemotactic factors derived from the host, the parasite itself, and/or the sand fly. Neutrophils are rapidly and transiently recruited to the infection site. There, (2) parasites are phagocytosed by neutrophils and/or induce the formation of neutrophil extracellular traps (NETs). Leishmania promastigotes directly or indirectly enter macrophages **Neutrophils can kill microbes using several mechanisms including the release of their toxic granule content in the local environment or in the phagosome (see Glossary) and via the formation of fibrous structures called NETs. NETs can trap pathogens and sometimes kill them through the toxicity of histones and/or antimicrobial granule-derived proteins associated with these structures [ Macrophages are their final host cells. Within macrophages, promastigotes transform into amastigotes and replicate by simple division Days or weeks after the initial infection, a second wave of neutrophils is recruited to the infection site where their presence can be observed within chronic inflammatory lesions. Amastigotes are released from bursting macrophages. They will be recaptured by macrophages and/or possibly by neutrophils Intralesional parasites can induce NET formation. On a blood meal, uninfected female sand flies take up amastigotes, which transform within their midgut following a multistep process into infectious metacyclic promastigotes that will eventually be transmitted to other hosts.
- **El metabolismo del hierro abarca procesos que incluyen la absorción intestinal de hierro, el transporte y almacenamiento de hierro en las células y el reciclaje de hierro. **Existiría un equilibrio dinámico del hierro en la circulación entre los diferentes compartimentos, con la mayor parte del hierro liberado por la descomposición de la hemoglobina de los eritrocitos senescentes. Al final de su vida, los eritrocitos senescentes muestran una serie de cambios bioquímicos que desencadenan su fagocitosis por macrófagos, principalmente en el bazo. During this process, hemoglobin is degraded and Fe2+ is released. Recycled Fe2+ is then transported back to circulation via ferroportin, oxidized by ceruloplasmin to Fe3+, bound to transferrin, and reused for hemoglobin synthesis. **Leishmania prevents iron efflux via hepcidin upregulation. Infection with L. amazonensis induces hepcidin levels. Hepcidin, a peptide hormone that binds to ferroportin outside of the cell, induces ferroportin degradation. The consequent increase in intracellular iron promotes parasite growth. Leishmania is an example of a pathogen that requires iron for survival and replication [55]. A number of studies have started to elucidate how iron is transported from the phagolysosome into amastigotes. Three channels known as LFR1, LIT1 and LABCG5 have been implicated in this process
- (A)The protective immune response. Monocytes (1) and neutrophils (2) are rapidly recruited to the infection site, where they clear Leishmania parasites via ROS production or NET formation, respectively. Subsequently, dendritic cells (DC) migrate to the lymph node where they activate and polarize T cells into different Th populations. The development of a predominant Th1 immune response, characterized by production of IFN-γ and TNF-α by CD4+ and CD8+ T cells (4), activates infected macrophages to kill intracellular parasites via production of NO., while a moderate Th2 and Th17 response has been shown to promote the control of the parasite and the resolution of the infection. (5)The subsequent development of IL-10-producing Treg cells ensures the dampening of the immune response, avoiding the development of chronic inflammation (B)The pathological immune response. The excessive recruitment of cytokine-producing monocytes causes hyper-inflammation, which favors parasite persistence (1). Inefficient parasite killing by neutrophils hides parasites from macrophages, interfering with the development of the immune response and favoring parasite persistence (2). Exaggerated IFN-γ and TNF-α production by CD4+ Th1 cells causes hyper-inflammation resulting in tissue destruction (3), whereas the addition of cytotoxic granzymes and perforin by CD8+ T cells promotes parasite dissemination (4). Similarly, a disproportionate Th17 response induces tissue destruction and parasite dissemination, resulting in the formation of metastatic lesions (5). In contrast, an excessive Th2 response promotes parasite persistence and the development of chronic infection (6), while high numbers of IL-10-producing Treg cells promote parasite persistence and re-activation following the resolution of the disease (7). ** Finally, IL-10-producing Treg cells have been associated with parasite latency, treatment resistance and disease relapse in Leishmania infection, both in mice and in humans (58–61).
- Un epítopo o determinante antigénico es la porción de una macromolécula que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente la secuencia a la que se unen los anticuerpos, los receptores de las células B o los receptores de las células T.
- Las sustancias químicas pequeñas, como el dinitrofenol, pueden unirse a anticuerpos y son, por tanto, antígenos, pero no pueden activar los linfocitos B por sí mismos (es decir, no son inmunógenos). Para generar anticuerpos específicos frente a tales sustancias químicas, los inmunólogos suelen unir múltiples copias de moléculas pequeñas a proteínas o polisacáridos antes de la inmunización. En estos casos, la sustancia química pequeña se llama hapteno y la molécula grande con la que se conjuga se llama transportador. El complejo hapteno-transportador, al contrario que el hapteno libre, puede actuar como un inmunógeno. **Un hapteno es una sustancia química de pequeño peso molecular (menos de 10 000 daltones) que no induce por sí misma la formación de anticuerpos pero al unirse a una proteína transportadora como la albúmina estimula una respuesta inmunitaria. ** Los haptenos son antigénicos pero incapaces de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria específica, es decir, carecen de inmunogenicidad. El acoplamiento químico de un hapteno a una proteína inmunógena grande, llamada portador, genera un conjugado hapteno-portador inmunógeno. La inmunización con tal conjugado produce anticuerpos específicos para tres tipos de determinantes antigénicos, anticuerpos contra el hapteno (principalmente), anticuerpos contra el portador y anticuerpos contra el hapteno y el portador.
- Bovine serum albumin Xenoantígeno : Antígeno presente en organismos de más de una especie Aloantígeno: Antígeno presente en algunos miembros de una especie pero no en otros. Incluyen, fundamentalmente, los antígenos de grupo sanguíneo Singénico : Que procede de un individuo genéticamente idéntico . Autoantigénico: Los autoantígenos, también llamados proteínas del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad), son un conjunto de proteínas de la membrana celular, específicas de cada individuo. Suponen un "carné de identidad molecular", que hace posible que las células de nuestro sistema inmunitario reconozcan a nuestras células como propias y no las ataquen. En nuestra especie, los autoantígenos están sintetizados a partir de un conjunto de genes situados en el cromosoma 6, que se denomina MHC (complejo mayor de histocompatibilidad).
- Las macromoléculas, como las proteínas, los polisacáridos y los ácidos nucleicos, suelen ser mucho mayores que la región que se une al antígeno de una molécula de anticuerpo (v. fig. 5-6). Por tanto, cualquier anticuerpo se une solo a una porción de la macromolécula, lo que se llama de te r m inante o ep ítopo . Estas dos palabras son sinónimas y se usan de forma intercambiable a lo largo de este libro. Las macromoléculas suelen contener múltiples determinantes, algunos de los cuales pueden estar repetidos, y cada uno de ellos, por definición, puede unirse a un anticuerpo. La presencia de múltiples determinantes idénticos en un antígeno se denominapolivalencia o multivalencia.
- La mayoría de los epítopos son proteínas, con lo cual poseen una estructura tridimensional. En el caso de que sean proteínas, la formación de algunos determinantes depende únicamente de la estructura terciaria, por lo que podemos distinguir: **Determinante conformacional. El anticuerpo solo reconoce al epítopo en su conformación tridimensional. Si el antígeno se desnaturaliza, el anticuerpo deja de reconocer al epítopo **Determinante lineal. Puede ser accesible o inaccesible. En el primer caso, el epítopo es reconocido en su forma conformacional. En el segundo caso, solo es reconocido por el anticuerpo cuando se produce la desnaturalización del antígeno. ** Determinante neoantigénico. Puede que un antígeno en su forma conformacional no posea ningún epítopo, pero después de una proteolisis puede producirse nuevos epitopos que son reconocidos por los anticuerpos.
- ** Están constituidos por cuatro cadenas polipeptídicas: Dos cadenas pesadas (H) idénticas entre si, y dos cadenas livianas (L), iguales entre si. Las dos cadenas pesadas están unidas por enlaces disulfuro y a su vez cada cadena liviana está unida a cada cadena pesada por estos mismos enlaces. ** Las cadenas pesadas son esencialmente de 5 tipos diferentes: mu, delta, gamma, epsilon y alfa. Según la cadena pesada que use el anticuerpo se define su clase o isotipo: si posee cadenas mu, el anticuerpo se denomina inmunoglobulina M o IGM; si posee delta se llama Igd, si posee gamma IgG. Para algunas cadenas pesadas existen subclases diferentes: hay cuatro subclases de gamma: gama 1, 2, 3, y 4, que originan IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4,
- **Una molécula de anticuerpo tiene una estructura nuclear simétrica compuesta de dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas **Estructura de un a molécula de anticuerpo . A. Diagrama esquemático de una molécula de IgG secretada. Las zonas de unión al antígeno se forman por la yuxtaposición de los dominios VL y VH. Las regiones C de la cadena pesada terminan en las piezas de cola. Las localizaciones de las zonas de unión al complemento y al receptor para el Fe dentro de las regiones constantes de la cadena pesada son aproximaciones. B. Diagrama esquemático de una molécula de IgM unida a la membrana en la superficie de un linfocito B. La molécula de IgM tiene un dominio Ch más que la IgG, y la forma membranaria del anticuerpo tiene porciones transmembranaria y citoplásmica C terminales que anclan la molécula en la membrana plasmática.
- **La fuerza de la unión entre una sola zona combinatoria de un anticuerpo y un epítopo de un antígeno se llama afin idad del anticuerpo. Los antígenos monovalentes, o epítopos separados en las superficies celulares, interactuarán con un solo lugar de unión de una molécula de anticuerpo. Aunque la afinidad de esta interacción puede ser elevada, la avidez global puede ser relativamente baja. Cuando en una superficie celular están suficientem ente cerca determinantes repetidos, pueden unirse las zonas de unión al antígeno de una sola molécula de IgG, lo que lleva a una interacción bivalente de mayor avidez. La región bisagra de la molécula de IgG acomoda el cambio de forma necesario para la unión simultánea de ambas zonas de unión. Las moléculas de IgM tienen 10 lugares idénticos de unión al antígeno, que podrían unirse en teoría y de forma simultánea a 1 0 determinantes repetidos en una superficie celular, lo que da lugar a una interacción polivalente de gran avidez.
- Si un antígeno polivalente se mezcla con un anticuerpo específico en un tubo de ensayo, los dos interactúan para formar inmunocomplejos. En la concentración correcta, llamada zona de equivalencia, el anticuerpo y el antígeno forman una red extensamente entrelazada de moléculas unidas tal que la mayor parte o todas las moléculas de antígeno y de anticuerpo se unen en grandes masas.