Hotel El Pueblo Lima - Perú 18 de agosto 2012

1. Altas dosis de IChE en la “funcionalidad” del
paciente con enfermedad de Alzheimer
Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales
Nilton Custodio

2. Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

3. Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

4. Escasa publicación y de baja calidad metodológica
en Latinoamerica
Ferry C.P., et al . Lancet 2005;366:2112-2117

5. Escasa publicación y de baja calidad metodológica
en Latinoamerica

6. Prevalencia mayor a 5% en ciertos países de LA y
Asia y < 3% en India y Africa
Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826

7. Estudios basados en población en LA

8. Estudios basados en población en LA
Nitrini R. et al. International Psychogeriatrics 2009;21:622–630

9. Prevalencia global demencia-LA: 7.1%
Nitrini R. et al. International Psychogeriatrics 2009;21:622–630

10. Tasas de prevalencia de demencia
según edad y género en LA y Europa
Estudios Latino-americanos Estudios Europeos
Mujer Hombre Mujer Hombre
Edad Dem Evalu Media Dem Evalu Media Media (%) Media (%)
n n (%) (95% CI) n n (%) (95% CI)
65-69 149 5620 2.65 (2.25-3.10) 79 3 479 2.27 (1.80-2.81) 1.0 1.6
70-74 196 4781 4.10 (3.55-4.69) 65 2 317 2.81 (2.17-3.57) 3.1 2.9
75-79 293 3802 7.71 (6.89-8.59) 112 1 888 5.93 (4.90-7.09) 6.0 5.6
80-84* 291 2326 12.51 (11.17-13.94) 162 1 489 10.88 (9.34-2.55) 12.6 11.0
85-89 281 1244 22.59 (20.30-24.97) 182 960 18.96 (16.49-21.55) 20.2 12.8
90+ 189 500 37.80 (33.56-42.28) 105 390 26.92 (22.54-31.67) 30.8 22.1

11. Prevalencia de demencia esporádica y familiar en
países en desarrollo
Demencia
196,000
EA
110,348
Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826

12. Prevalencia de demencia en una comunidad
urbana en Lima: Fase II
1532 pac. “evaluados”
105 pac. “confirmados”
Prevalencia: 6.85%
Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238

13. Causas de demencia en 103 casos:
Cercado de Lima
Diagnóstico n %
EA Probable 51 49.5
EA Posible 7 6.8
Demencia vascular 9 8.7
EA con EVC 16 15.5
DEP 3 2.9
DCL 2 1.9
DFT 2 1.9
No determinado 13 12.7
Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238

14. Severidad de EA en 37 casos:
Cercado de Lima
Severidad n %
ADAScog 16-20 6 16.2
ADAScog 21-30 18 48.6
ADAScog 31-45 8 21.6
ADAScog > 45 5 13.5
Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238

15. Evaluación de costos de demencia tipo Alzheimer
en Bs As según lugar de residencia del paciente
Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718

16. Evaluación de costos de demencia tipo Alzheimer
en Bs As según severidad de la demencia
Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718

17. Costos directos de demencia tipo Alzheimer,
frontotemporal y vascular en Argentina: 2002-2008
Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561

18. Análisis de costos de medicación en demencia tipo
Alzheimer, fronto-temporal y vascular en Argentina
Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561

19. Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

20. El problema de la demencia: Un iceberg?
Demencia
Deterioro Cognitivo Leve
Estadios Pre-clínicos

21. El proceso diagnóstico de demencia es tardío
Demencia EA DV DFT APP DcL
Umbral
Demencia
Estadios
Pre-demencia
(DCL)
Estadios
Pre-clínicos
Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746

22. El diagnóstico definitivo de EA requiere histopatología
Corteza
Parietal
Estríado Neocórtex
Temporal
GP/SN Hipocampo
Corteza
Tálamo
Entorrinal

23. “Rigidez” de los criterios del NINCDS-ADRDA
– El diagnostico definitivo de EA es post-morten.
– El diagnostico clinico de EA, solo puede ser probable o posible.
– Solo cuando alcanza el umbral de demencia.
– Ninguna referencia a estados pre-demencia.
DCL Demencia
Diagnostico √
clínico
Diagnostico patológico √ √

24. Limitaciones de los criterios del NINCDS-ADRDA
• Baja exactitud (60-80%), debido a que no toman en cuenta características
especificas de la enfermedad:
– Ninguna especificación en el perfil de la memoria.
– Ninguna referencia a marcadores biológicos.
• Tarde en el curso de la enfermedad:
– Sólo cuando el umbral de demencia fue alcanzado.
• Dificultad para demostrar la eficacia de los tratamientos modificadores de
la enfermedad.

25. Un estado intermedio entre el envejecimiento
cognitivo normal y demencia
Deterioro Cognitivo Leve
Si Memoria Comprometida?
No
DCL Amnésico DCL No Amnésico
Si Sólo compromiso No
Si Sólo compromiso No dominio cognitivo No-
Memoria Memoria
DCL Amnésico DCL Amnésico DCL No-Amnésico DCL No-Amnésico
dominio único dominio múltiple dominio único dominio múltiple
Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194

26. DCL es un sindrome clínico heterogéneo de
riesgo de desarrollar demencia
E T I O L O G ĺ A
Condiciones
Degenerativa Vascular Psiquiátrica Médicas
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Dominio
Único EA Depres
DCL
Amnésico
Dominio
Múltiple EA TCV Depres
Dominio
Único DFT
DCL No
Amnésico
Dominio
Múltiple DcL TCV
Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194

27. Envejecimiento cognitivo es diferente de DCL
“Envejecimiento
ideal”
“Envejecimiento
DCL esperado”
Funcionalidad
Demencia
Tiempo

28. Declinación cognitiva progresiva en EA
• Aprendizaje y memoria episódica
• Funciones Ejecutivas/Atención
• Lenguaje y memoria semántica
• Habilidades viso-espaciales/constructivas

29. Buscando grupos homogéneos que evolucionan a EA
“Envejecimiento
Estados pre-
ideal”
clínicos
“Envejecimiento
DCL esperado”
Funcionalidad
Demencia
Tiempo

30. El continuum de la enfermedad de Alzheimer
EA Pre-clínico
DCLa debido a EA
Demencia tipo EA

31. El deterioro de la memoria episódica, independiente
del grado funcional en el diagnóstico de EA probable
Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746

32. Criterios propuestos para el diagnóstico de EA
Criterio clínico principal
A. Desorden de memoria episódica:
• Gradual y progresivo al menos 6 meses de evolución.
• Demostración del déficit de evocación que no mejora con pistas.
• Aislada o asociada a otros cambios cognitivos.
Uno o másCriterios Menores
B. Atrofia del lobulo temporal medial : IRM
C. Biomarcador anormal en LCR:
• Bajas concentraciones en ß–amiloide
• Aumento concentraciones en Tau/fosfo-Tau
B. Hipometabolismo T-P en PET.

33. EA típica tiene una presentación clínica homogénea
Estadios Braak I-II Estadios Braak III-IV Estadios Braak V-VI
EA Pre-clínico DCL Amnésico Demencia de EA
• Compromiso precoz de Corteza entorrinal/Hipocampo (Braak, 1991).
• Sindrome amnésico del LTM en EA prodrómica (Dubois, 2004; Sarazin, 2007).
• Deterioro memoria episódica, seguida de memoria semántica (Molinuevo, 2010).

34. Estadios de la memoria de largo plazo
Estímulo Estímulo
REGISTRO DEPOSITO RECUERDO
Control de Facilitar el
codificación
Estructuras recuerdo
con claves LTM con claves

35. El sindrome amnésico de tipo hipocampal
• Muy pobre recuerdo libre.
• Disminución del recuerdo total (libre + facilitado), debido
a un insuficiente efecto del recuerdo facilitado con claves
o procedimientos de reconocimiento.
Dubois B, Albert ML. Lancet Neurol 2004;3:246-248

36. El FCSRT puede identificar EA prodrómica 2 años
antes de demencia con alta especificidad
Punto Corte Sensibil Especific VPP VPN
Recuerdo total 40 80 90 75 92
Recuerdo libre 17 71 92 76 90
Recuerdo libre retrasado 6 76 91 75 91
Sarazin M, et al. Neurology 2007;69:1859-1867

37. Un perfil específico de biomarcadores en LCR en
pacientes con estadios prodrómicos
Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234

38. EA Pre-clínica: Mejorando el concepto de
EA sin demencia

39. La sensibilidad se incrementa adicionando imágenes
estructurales y biomarcadores
Memoria
Memoria Memoria
Memoria + IRM
+ LCR + IRM
+ LCR
Sarazin (n=252) 92 %
Ewers (n=385) 94 % 95 %
Bowman (n=145) 97 % 98 % 100 %

40. Con los nuevos criterios, detectamos más casos de EA
Criterios Memoria LCR IRM PET-FDG PET-PIB
NINCDS-ADRDA NE Exc Exc NE Unk
↓ ß-amil Atrofia Hipometab Retención
IWG Amnésico
↑ Tau-P LTM P-T PIB
> 90% > 90% > 85% > 80% > 95%
EA probable Sarazin, Hansson, Colliot, Mosconi, Rowe,
2007 2006 2008 2004 2007

41. Entonces, qué es enfermedad de Alzheimer?
Cognitivo-
Primeros
Asintomático Conductual-
síntomas
Funcional
> 20 años 5 a 6 años
Marcadores Desórdenes
biológicos específicos DEMENCIA
memoria
EA Pre-clínica EA Prodrómica Demencia EA
Enfermedad de Alzheimer

42. EA Pre-clinica: Puede ser reconocida “in vivo”
• Asintomática con riesgo de EA:
– Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.
– Uno o más biomarcadores positivos
– “Estado de riesgo de EA”
• Pre-sintomática:
– Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.
– De todas maneras van a desarrollar EA.
– Mutaciones autosómicas dominantes

43. Enfermedad de Alzheimer es una entidad
clínico-biológica
Anormal
Normal Tiempo
Pre-clínico EAprodrom Demencia EA
ß-A 42 LCR Volumen hipocampo IRM Funcionalidad (AVD)
Imágenes Amiloide Tau LCR
FDG PET Performance Cognitivo

44. Pero, no todos los pacientes con amiloidosis
evolucionan hacia demencia EA
Estadio 1
Amiloidosis asintomática
PET positivo
ßA1-42 disminuído
Estadio 2
Amiloidosis + Neurodegeneración
Disfunción neuronal en FDG-PET/IRMf
Tau/Tau-P en LCR elevado
Adelg cortical/atrofia hipocampo en IRMe
Estadio 3
Amiloidosis + Neurodegeneración + Quejas cognitivas sutiles
Evidencia cambios sutiles del nivel basal en cognición DCL Demencia EA
Pobre rendimiento en evaluaciones cognitivas especializadas
Aún no reune criterios para DCL

45. Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

46. Herramientas cognitivas breves en estudios de población

47. Visita 0: FASE DE CRIBADO
PFAQ PDR-M MMSE
PFAQ N PFAQ límite PFAQ N PFAQ An PFAQ An PFAQ An
PDR-M N PDR-M N PDR-M N PDR-M An PDR-M N PDR-M An
MMSE N MMSE N MMSE límite MMSE límite MMSE An MMSE An
TMAE DCL-Am Evaluación de “Demencia”
TCAE
ENVEJECIM
ACE + IFS T@M Visita 1

48. Visita 0: FASE DE CRIBADO – Puntos de corte
Considerar posibilidad de demencia, sí:
• PFAQ > 6
• PDR-M < 7
• MMSE según nivel de instrucción:
– MMSE < 27: Mas de 7 años de instrucción.
– MMSE < 23 : Entre 4 y 7 años de Instrucción.
– MMSE < 21 : Entre 1 y 3 años de Instrucción.
– MMSE < 18 : Analfabetos.

49. FASE DE DIAGNOSTICO DE EA
Examenes Medicación Imágenes Descarte
Sangre prescrita cerebrales depresión
MMSE
Cribado ACE
IFS
V0 BASAL V1

50. Visita 1: FASE DE DIAGNOSTICO DE EA
• Diagnostico de demencia: Criterios DSM-IV.
• Diagnostico de EA: NINCDS-ADRDA.
• Estadio de EA: GDS
• Nivel de compromiso funcional: ADCS-ADL.
• Nivel de compromiso cognitivo: ADAScog
• Nivel de compromiso conductual: NPI

51. Adaptando los nuevos criterios de EA pre clínica:
Test de alteración de memoria (T@M)
• Memoria Inmediata.
• Memoria de orientación en el tiempo.
• Memoria remota semántica.
• Memoria de evocación libre.
• Memoria de evocación con pistas.
Rami L, et al. Rev Neurol 2009;49(4):169-174

52. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria Inmediata
cereza (R) hacha (R) elefante (R) piano (R) verde (R)
1. Le he dicho una fruta, cuál era? 0–1 (Si 0, repetirla)
2. Le he dicho una herramienta, cuál era? 0–1 (Si 0, repetirla)
3. Le he dicho un animal , cuál? 0–1 (Si 0, repetirla)
4. Le he dicho un instrumento musical, cuál? 0–1 (Si 0, repetirla)
5. Le he dicho un color, cuál? 0–1 (Si 0, repetirla)
“Después le pediré que recuerde estas palabras”
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

53. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria Inmediata
Treinta gatos grises se comieron todos los quesos (R)
6. Cuántos gatos había? 0–1 (Si 0, decir respuesta correcta)
7. De qué color eran? 0–1 (Si 0, decir respuesta correcta)
8. Qué se comieron? 0–1 (Si 0, decir respuesta correcta)
Un niño llamado Luis jugaba con su bicicleta (R)
9. Cómo se llamaba el niño? 0–1 (Si 0, decir respuesta correcta)
10. Con qué jugaba? 0–1 (Si 0, decir respuesta correcta)
“Después le pediré que recuerde estas frases”
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

54. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria de orientación en el tiempo
11. Día de la semana 0–1
12. Mes del año 0–1
13. Día del mes 0–1
14. Año 0–1
15. Estación 0–1
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

55. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria remota semántica
16. Cuál es su fecha de nacimiento? 0–1
17. Cómo se llama la persona que arregla autos? 0–1
18. Cómo se llama el anterior presidente del gobierno? 0–1
19. Cuál es el último día del año? 0–1
20. Cuántos días tiene un año que no sea bisiesto? 0–1
21. Cuántos gramos hay en un cuarto de kilo? 0–1
22. Cuál es el octavo mes del año? 0–1
23. Qué día se celebra la navidad? 0–1
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

56. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria remota semántica
24. Si el reloj marca 11 en punto, en qué número se sitúa la aguja larga? 0–1
25. Qué estación del año empieza en Abril después del verano? 0–1
26.Qué animal bíblico engañó a Eva con una manzana? 0–1
27. De qué fruta se obtiene el pisco? 0–1
28. A partir de qué fruto se obtiene el chocolate? 0–1
29. Cuánto es el triple de 1? 0–1
30. Cuántas horas hay en dos días? 0–1
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

57. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria de evocación libre
31. De las palabras que dije al principio , cuáles podría recordar?
0 - 1 - 2 - 3 - 4 - 5
32. Se acuerda de la frase de los gatos?
(un punto por idea: 30 – grises – quesos)
0 - 1 - 2 - 3
33. Se acuerda de la frase del niño?
(un punto por idea: Luis – bicicleta)
0 - 1 - 2
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

58. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria de evocación con pistas
34. Le dije una fruta, cuál era? 0–1
35. Le dije una herramienta, cuál era? 0–1
36. Le dije un animal , cuál era? 0–1
37. Un instrumento musical, cuál? 0–1
38. Le dije un color, cuál? 0–1
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

59. Test de alteración de memoria (T@M)
Memoria de evocación con pistas
Se acuerda de la frase de los gatos?
39. Cuántos gatos había? 0–1
40. De qué color eran? 0–1
41. Qué comían? 0–1
Se acuerda de la frase del niño?
42. Cómo se llamaba? 0–1
43. Con qué estaba jugando? 0–1
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

60. Validación de T@M-Lima:
Tiempos para su administración
• Sujetos controles: 4’ 37’’ (DS: 64.2”)
• Deterioro cognitivo leve amnésico: 5’ 14’’ (DS: 43.4”)
• Enfermedad de Alzheimer leve: 6’ 20’’ (DS:73.4”)
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

61. Validación de T@M-Lima:
Puntos de corte para DCL a y EA leve
Sensibilidad Especificidad
Controles vs DCL amnésico
≤ 36 1.0 1.0
Controles vs EA leve
≤ 28 0.99 1.0
Influencia de la edad, sexo y nivel de educacion?
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

62. Validación de T@M-Lima:
Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio
Control DCL-a EA leve EA
moderada
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

63. Validación de T@M-Lima:
Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio
Control DCL-a EA leve EA
moderada
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

64. Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

65. Lo que se pierde, no se recupera!
INCREMENTO SEVERIDAD INCREMENTO CARGA
Pierde el lenguaje, marcha,
Estadio 7 – Muy severo conciencia; muerte
Estadio 6 – Severo Necesita cuidados todo el tiempo;
institucionalizado
Estadio 6 – Severo No puede cuidarse por si mismo;
incontinente, deprimido
Estadio 5 – Moderad. severo
Nopuede pasar mucho tiempo sin asistencia
personal; agitado, necesita cuidados
Estadio 4 – Moderado Familia y amigos notan ciertos problemas
Estadio 3 – Leve Deficit funcional leve – ‘olvidadizo’
Estadio 2 – Muy leve Declinación cognitiva no evidente
Estadio 1 – Aparent. normal Normal
Años después del inicio
0 5 10 15
20
Definiciones de Global Deterioration Scale Reisberg B et al. Am J Psychiatry 1982;139:1136–9

66. Progresión de pérdida de la “funcionalidad” en EA
Pre-Sintomático Sintomático
“Funcionalidad” DCL EA L-M EA-S
Carga
patológica
Función cognitiva
EDAD

67. Declinación cognitiva según MMSE en no tratados
30
Síntomas cognitivos
25
Diagnóstico
Puntaje MMSE
20
Pérdida Independencia Funcional
15
Problemas Conductuales
10
Institucionalización
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Años Small G et al. Int J Clin Prac 2005;59:473–477

68. Declinación cognitiva según ADAScog en no tratados
semana: 0 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260
0
5
Promedio en puntaje ADAS cog(DS)
10
15
20 23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”
25
30
35 33 puntos: Umbral para EA
“MODERADAMENTE SEVERA”
40
45
45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”
50
55
Declinación anual de 7 puntos
Declinación anual de 7 puntos
Bullock R et al. Int J Clin Pract 2005;59:817–822

69. Declinación cognitiva según SIB en no tratados
5
0
Basal
SIB, Cambios desde basal
-5
-10
Declinación anual de 18-24 puntos
Declinación anual de 18-24 puntos
-15
-20
-25
-30
-35
Semana: 16 24 36 52 64 76 88 104
Feldman H et al. Neurology 2001;57:613–620

70. Declinación funcional según ADCS-ADL en no tratados
4
ADCS-ADL, Cambios desde basal
0
Basal
-4
-8 Declinación anual de 11.5 puntos
Declinación anual de 11.5 puntos
-12
-16
-20
-24
Semana: 16 24 36 52 64 76 88 104
Aisen PS et al. JAMA 2003;289:2829–2823

71. La declinación funcional es el principal factor que
afecta la calidad de vida relacionada a la salud
Andersen CK. et al. Health and quality of life outcomes 2004;2:52–59

72. La declinación funcional es el principal predictor del
tiempo para admisión en “casa de reposo”
Hatoum HT. et al. Journal of Medical Economics 2009;12:98–103

73. La declinación funcional y conductual incrementan
la “carga de cuidador”, la cual se puede aliviar
a: p < 0.001 , b: p < 0.01 , c: p < 0.0001 a: p < 0.001 , b: p < 0.0001 , c: p < 0.01
Mohamed S. et al. Am J Geriatr Psychiatry2010;18:917–927

74. La declinación funcional puede ser retrasada por IChE
Wattmo C. et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25:63–72

75. Mayores dosis de IChE retrasan la admisión a
“casa de reposo” al retrasar la declinación funcional
Wattmo C. et al. The gerontologist 2011;51:17–27

76. Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

77. Los RCTs tienen como medidas de eficacia primaria:
Cognición, evaluación conductual y global;pero no, funcional

78. En Julio 2010, Donepezilo 23 mg/d fue aprobado
por FDA para EA moderada-severa

79. Medidas de eficacia primaria en Donepezilo-altas dosis:
Cognición (SIB) y evaluación global (CIBIC-Plus)
Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251

80. Medidas de eficacia secundaria en Donepezilo-altas dosis:
Cognición (MMSE) y evaluación funcional (ADCS-ADL)
Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251

81. Mediciones de seguridad en donepezilo-altas dosis
Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251

82. En la práctica
Muchos pacientes no alcanzan las dosis más altas
Entre 5,462 pacientes con EA, 65% recibian “bajas dosis” por mas de 9 meses
4000
3500
3000 Rivastigmina Donepecilo Galantamina
No. de pacientes
‘baja’ ≤ 6 mg or 5 mg or ≤ 16 mg
2500
‘Alta’ > 6 mg or 10 mg or > 16 mg
2000
1500
1000
500
0
Baja Alta
Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:361–8

83. Son tres las razones principales por las cuales algunos
pacientes no llegan a altas dosis
1. Náuseas
2. Vómitos
3. Diarrea
Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90

84. Efectos adversos colinérgicos de los IChE son
Dosis-relacionados
70 r = 0.0683 20 r = 0.817
p < 0.01 p < 0.001
60
Incidencia nausea (%)
Incidencia diarrea (%)
50 15
40
10
30
20 5
10
0 0
Relationship between AChE inhibition and incidences of adverse events (differences vs. placebo) in Alzheimer’s disease patients
participating in 6-month RCTs. Includes data from trials with tacrine, donepezil, rivastigmine, metrifonate, physostigmine and eptastigmine
Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90

85. Como reducir eventos adversos tipicos?
• Estrategias para minimizar los eventos adversos:
– Titulación lenta, en 4 semanas.
– Tomar medicación con alimentos
• Otra posibilidad:
– Parches transdérmicos

86. Administracion trasdérmica de IChE provee
liberación lenta y contínua de la droga
Concentración en Plasma (ng/mL)
Rivastigmina 9.5 mg/24 h parche
20 Rivastigmina 6 mg BID capsula
15
10
5
0
0 6 12 18 24
Tiempo (horas)
Mercier F et al. Curr Med Res Opin 2007;23:3199–204

87. Acceso a altas dosis, con mejor tolerabilidad
Náuseas y vómitos en el estudio IDEAL
rivastigmina 12 mg/d cápsulas
25 rivastigmina parche 9.5 mg/24 h (10 cm2)
23.1%
Pacientes que reportaron eventos
Placebo
20
17.0%
adversos (%)
15
10
7.2%
6.2%
5.0%
5 3.3%
0
Náuseas Vómitos
Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67

88. El estudio OPTIMA en la declinación funcional y cognitiva
de EA leve-moderada con parches a altas dosis

89. Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis:
Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)
OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)
Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas Menor declinación en ADAScog, pero significativo
16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15 a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15
Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353

90. Mayores dosis de rivastigmina mantienen actividades
funcionales complejas de interacción social
Cummings J. et al. Poster presentado en AAIC-Vancouver,Canada, July 14-19, 2012

91. Medidas de eficacia secundaria en Rivastigmina-altas dosis:
Funciones ejecutivas (TMT A y B) y conductual (NPI-10 y NPI-D)
Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353

92. Eventos adversos mas frecuentes con altas dosis, pero
disminuyen en el tiempo, sobre todo nauseas, vómitos y eritema
Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353

93. IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?
Cambios desde el basal
Cambios desde el Basal
rescate Altas dosis iniciales
rescate
Bajas dosis iniciales

94. Nilton Custodio
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