Síntomas Psicológicos y Conductuales en Demencia (SPCD). Pautas para prevención diagnóstico y tratamiento
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III Congreso Nacional de Geriatría Chiclayo - Perú 06 de Julio 2013 Dirigido a geriatras y médicos internistas.
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- 1. Síntomas psicológicos y conductualesSíntomas psicológicos y conductuales en demencia (SPCD)en demencia (SPCD) Pautas para prevención diagnóstico yPautas para prevención diagnóstico y tratamientotratamiento Nilton CustodioNilton Custodio III Curso Nacional de Geriatría I Congreso Nacional de Geriatría Sábado 06 de Julio 2013 Chiclayo
- 2. Agenda • Prevalencia de SPCD en la evolución de enfermedad. • Factores asociados a los SPCD. • Diagnóstico precoz de los SPCD. • Tratamiento farmacológico de los SPCD.
- 3. Agenda • Prevalencia de SPCD en la evolución de enfermedad.Prevalencia de SPCD en la evolución de enfermedad. • Factores asociados a los SPCD. • Diagnóstico precoz de los SPCD. • Tratamiento farmacológico de los SPCD.
- 4. Frecuencia de síntomas psicológicos y conductuales en la evolución de la demencia de EA Jost BC, Grossberg GT. J Am Geriatr Soc. 1996;44:1078-1081Jost BC, Grossberg GT. J Am Geriatr Soc. 1996;44:1078-1081 Meses Antes/Después de Diagnóstico -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 Frecuencia(%dePacientes) 100 80 60 40 20 0 Agitación Alteración Ritmo Diurno Irritabilidad Conducta motora aberrante Agresividad Alucinaciones Cambio Humor Socialmente Inaccesible Delusiones Sexualmente Inapropriado Acusatorio Ideación Suicida Paranoia Depresión AnsiedadAislamiento Social
- 5. Prevalencia de SPCDs de muestras de pacientes en comunidad evaluados con NPI en tres estudios europeos MAASBED MMSE 15-28 N=199 REAL-FR MMSE 11-20 N=255 REAL-FR MMSE-21-30 N=244 EADC MMSE 4-28 N=138 Promedio N=836 Delusiones 34.7 24.7 10.2 19.4 22.0 Alucinaciones 13.1 7.8 5.7 7.9 8.5 Agitación 28.6 44.3 32.8 30.9 35.0 Depresión 57.3 42.7 36.9 45.3 44.9 Ansiedad 39.2 46.3 44.3 33.8 42.0 Euforia 7.0 9.8 4.5 5.0 6.8 Apatía 59.3 63.5 47.9 48.9 55.5 Desinhibición 12.6 13.3 10.2 14.4 12.4 Irritabilidad 39.7 25.0 28.3 31.7 30.6 Conducta motora aberrante 34.7 29.8 14.7 18.7 24.7 Sueño 18.1 12.9 13.5 12.9 14.3 Apetito 24.6 24.3 20.5 12.9 21.4 Robert PH, et al. European Psychiatry 2005;20:490-496
- 6. Steinberg M, et al. Int J Geriat Psychiatry 2008;23:170-177 Prevalencia a 5 años de SPCDs en EA: Cache County Study
- 7. Craig D, et al. Am J Geriat Psychiatry 2005;13:460-468 SPCDs en EA según MMSE: Cache County Study
- 8. Prevalencia de SPCDs en un estudio de población, Inglaterra: England y Wales Savva GM, et al. Br J Psychiatry 2009;194:212-219 MRC-CFAS 13,004 individuos > 65 años Cambridgeshire Gwynedd Newcastle upon Tyne Nottingham Oxford Demencia: 587 No demencia: 2,050 MMSE, AGECAT, GMS, CAMDEX Entrevista estructurada SPCDs
- 9. Prevalencia de SPCDs en la evaluación basal del Medical Research Council-Cognitive Function and Ageing Study Síntomas Participantes sin demencia (n=2050) Participantes con demencia (n=587) p Apatía 12.1 50.3 <0.001 Problema de Sueño 43.8 42.0 0.574 Irritabilidad 12.8 28.8 <0.001 Persecusión 8.1 25.4 <0.001 Depresión 8.6 20.5 <0.001 Falsas identificaciones 3.0 20.3 <0.001 Alucinaciones 3.7 15.1 <0.001 Conducta Motora Aberrante 0.3 12.8 <0.001 Ansiedad 6.3 8.9 0.068 Savva GM, et al. Br J Psychiatry 2009;194:212-219
- 10. Agenda • Prevalencia de SPCD en la evolución de enfermedad. • Factores asociados a los SPCD.Factores asociados a los SPCD. • Diagnóstico precoz de los SPCD. • Tratamiento farmacológico de los SPCD.
- 11. Factores asociados a SPCDs Cognitivo FuncionalSPCD Factores biológicos Factores Sociales/Ambientales Factores Psicológicos Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608
- 12. Factores asociados a SPCDs Cognitivo FuncionalSPCD Factores biológicos Factores Sociales/Ambientales Factores Psicológicos Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608
- 13. Factores biológicos intrínsecos asociados a SPCDs • Patología frontal (Disturbios de la conducta, desinhibición, depresión). • Lesión de ganglios basales (delusiones). • Lesiones de lóbulo temporal (delusiones, alucinaciones). • Lesiones del locus coereleus (psicosis, depresión) • Cambios bioquímicos: Serotonina, NA, DA. • Historia familiar de desorden psiquiátrico.
- 14. Factores biológicos extrínsecos asociados a SPCDs • Enfermedad médica aguda. • Medicación prescrita. • Síndromes dolorosos. • Constipación. • Quejas sensoriales. • Fatiga. • Miedos. • Necesidades básicas (hambre, sed,….) • Síndromes psiquiátricos
- 15. Factores asociados a SPCDs Cognitivo FuncionalSPCD Factores biológicos Factores Sociales/Ambientales Factores Psicológicos Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608
- 16. Factores sociales/ambientales asociados a SPCDs • «Las personas antes que los ambientes»: – Muebles, paredes y accesorios de dormitorio multicolores. – Espejos y cuadros en todas las habitaciones. • «Exceso o escasa estimulación»: – Ruidos excesivos (sistema de timbres), puertas de acceso ocupadas. – Escasa iluminación, falta de señalización nocturna para el baño. • «Espacios inadecuados»: – Gran número de pacientes por sala. Cambio frecuente de habitación. – Un baño para muchos pacientes. • «Falta de privacidad»
- 17. Factores asociados a SPCDs Cognitivo FuncionalSPCD Factores biológicos Factores Sociales/Ambientales Factores Psicológicos Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608
- 18. Relación entre los rasgos premórbidos de la personalidad y los SPCDs Timidez Desconfianza Perfeccionismo Asertividad APATÍA ALTERACIÓN DEL PENSAMIENTO ANSIEDAD, DEPRESIÓN AGRESIVIDAD RASGOS DE PERSONALIDAD SPCD
- 19. Agenda • Prevalencia de SPCD en la evolución de enfermedad. • Factores asociados a los SPCD. • Diagnóstico precoz de los SPCD.Diagnóstico precoz de los SPCD. • Tratamiento farmacológico de los SPCD.
- 20. El acrónimo P.I.E.C.E.S. identifica e intenta solucionar los factores asociados a SPCDs • Identifica conductas de riesgo . • «Banderas» de posible delirio. • Identifica candidatos ideales a terapias farmacológicas. • P : Physical • I : Intellectual • E: Emotions • C: Capabilities • E: Environment • S: Social
- 21. El acrónimo P.I.E.C.E.S. identifica e intenta solucionar los factores asociados a SPCDs En base a la plantilla: 1.Qué ha cambiado? 2.Cuales son los riesgos y posibles causas? 3.Cuáles son las acciones?
- 22. P.I.E.C.E.S. : Physical • Delirium: – Inicio agudo, inatención, pensamiento desorganizado, alteración de nivel de conciencia. • Drugs: – Anticolinérgicos, benzodiazepinas. – Incluye OTC, alcohol. • Disease: – Presentaciones atípicas. – Dolor, infecciones, hipoxia. • Discomfort: – Protesis, SNG, cateter urinario. • Disability: – Audición, Visión. Causas de delirio: I WATCH DEATH •I Infections •W Withdrawal •A Acute metabolic •T Toxins, drugs •C CNS pathology •H Hypoxia •D Deficiencies •E Endocrine •A Acute vascular •T Trauma •H Heavy metals
- 23. P.I.E.C.E.S. : Intellectual • Amnesia: – Preguntas repetitivas. • Afasia: – Anomia, dificultad para entender. • Agnosia: – Acusa a familiares de impostores. • Apraxia: – Vestir inapropiado, Ayuda para comer. • Apatía: – Frecuentemente , «depresión»? • Anosognosia – No reconoce deficiencias, niega ayuda. • Alteración en percepción – Distancia, profundidad, tiempo transcurrido Puede utilizar el Mini Cog: •Repita estas 3 palabras,y recuerde luego: Casa Arbol Auto •Denomine todos los animales de cuatro patas que recuerde en un minuto. •Recuerde las 3 palabras •Dibuje un reloj que exprese las 11 y 10
- 24. • Delusiones/Alucinaciones/Agitación – Mediado por DA y Ach. • Depresión/irritabilidad/ansiedad – Mediado por Serotonina, NA y ACh. • Reactivación de enfermedades psquiátricas pasadas por stress de “cambios”. • Memoria de emociones, trauma pasado, “pérdidas”. P.I.E.C.E.S. : Emotions
- 25. • Dificultad para realizar tareas: Frustración, aislamiento, reacciones catastróficas. • Es capaz de realizar varias tareas, pero se asume «incapaz». • Sensible a cambios agudos (excluir componente reversible) y graduales. P.I.E.C.E.S. : Capabilities Actividad 0 1 2 3 Total 1. Maneja el/ella su propio dinero? 2. Es él/ella capaz de comprar ropa, cosas de casa, comestibles, sin asistencia? 3. Es él/ella capaz de calentar agua para el café o té y apagar la cocina? 4. Es él/ella capaz de preparar una comida? 5. Es él/ella capaz de mantenerse al tanto de los acontecimientos actuales, también de la comunidad o del vecindario? 6. Es él/ella capaz de poner atención y entender y discutir un programa de radio o TV, diario o revista? 7. Es él/ella capaz de recordar compromisos, acontecimientos familiares, vacaciones? 8. Es él/ella capaz de administrar sus propios medicamentos? 9. Es él/ella capaz de pasear por el vecindario y encontrar el camino de vuelta a casa? 10. Es él/ella capaz de saludar a sus amigos adecuadamente? 11. Puede él/ella ser dejado solo en casa en forma segura? PUNTAJE TOTAL
- 26. P.I.E.C.E.S. : Environment • Estructura del ambiente: – Diseño, luminosidad, espacio físico, temperatura. • Ambientación: – Sonidos, ruidos, aromas, colores. • Ruido: – Poco familiar, excesivo, confusor. • Familiaridad/Cambios de ambiente: – Cuidador, rutinas, reasignación.
- 27. P.I.E.C.E.S. : Social • Historia de vida: – «Todo sobre mí», personalidad. • Interacción social: – Laboral, vecinal, comunidades religiosas, centros de tercera edad. • Tipo de relación con su familia. • Interacción con los cuidadores. • Interacción con otros residentes, compañero de cuarto y otros.
- 28. Herramientas útiles para detectar SPCDs
- 29. 10 síntomas conductuales que no mejoran con el tratamiento farmacológico • Deambular sin rumbo. • Orinar/defecar en lugares inapropiados. • Vestir/desvestir en momento y sitio inapropiado. • Acciones perseverantes molestas. • Conductas Orales repetitivas. • Ocultar/acaparar. • Balanceo de silla de ruedas. • Comer objetos no comestibles. • Aislamiento inapropiado. • Caso omiso de las restricciones.
- 30. 10 síntomas conductuales que suelen mejorar con el tratamiento farmacológico • Agresividad física. • Agresividad verbal. • Ansiedad/inquietud. • Tristeza, llanto, anorexia. • «Encerrado», apatía. • Disturbios del sueño. • Conducta motora aberrante con agitación/agresión. • Conductas vocales repetitivas. • Delusiones/Alucinaciones. • Conducta sexual inapropiada.
- 31. Agenda • Prevalencia de SPCD en la evolución de enfermedad. • Factores asociados a los SPCD. • Diagnóstico precoz de los SPCD. • Tratamiento farmacológico de los SPCD.Tratamiento farmacológico de los SPCD.
- 32. Evidencia de eficacia de los antidepresivos (AD) en el tratamiento de depresión en demencia • Evidencia insuficiente sobre eficacia y seguridad de AD. • Escasos RCTs, de muestras pequeñas, y solo evaluaron algunos ISRS. • Los ATC tienen similar eficacia que ISRS, pero con mayor frecuencia de eventos adversos. • Modesta evidencia de eficacia para sertralina y citalopram. • Débil evidencia para citalopram en manejo de agitación y psicosis Bains J, Birks JS, Dening TR et al. Biblioteca Cochrane Plus 2008;2 Thompson et al. Canadian J Psychiatry 2007;52:248-255
- 33. No hay diferencias significativas entre Sertralina y Mirtazapina según variaciones en la puntuación del Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD)
- 34. El manejo eficaz del dolor juega un rol importante en el tratamiento de la agitación y la agresividad Husebo BS, et al. BMJ 2011;343:d4065
- 35. Algunos antipsicóticos pueden ser eficaces en algunos síntomas conductuales de demencia BENEFICIO RIESGO
- 36. Eficacia de antipsicóticos atípicos sin aprobación por FDA en algunos síntomas conductuales de pacientes con demencia Maher AR, et al. JAMA 2011;306(12):1359-1369
- 37. Eficacia de antipsicóticos en el control de agresividad y síntomas psicóticos • Risperidona y olanzapina son útiles con moderada eficacia para el control de la agresividad. • Risperidona es útil con moderada eficacia para control de psicosis. • Quetiapina y aripiprazole, tienen escasa evidencia de eficacia en control de agresividad y psicosis. • Haloperidol, tiene moderada eficacia sólo en el control de la agresividad.
- 38. Seguridad , tolerabilidad y mortalidad de los antipsicoticos atipicos en el manejo de la agitación de EA RIESGO BENEFICIO
- 39. Principales eventos adversos con antipsicóticos atípicos, luego de 6-12 semanas de tratamiento • Parkinsonismo, y disturbios de la marcha • Sedación • Incremento de infecciones respiratorias, y edema • Deterioro cognitivo acelerado • Enfermedad cerebro-vascular (>3 veces) • Otros eventos trombo-embólicos • Mortalidad (1.5-1.7 veces) Schneider L, et al. JAMA 2005;294(15):1934-1943 Ballard C, et al. Lancet Neurology 2009;8:151-157
- 40. Eventos adversos asociados con el uso de Antipsicóticos atípicos en pacientes con demencia Maher AR, et al. JAMA 2011;306(12):1359-1369
- 41. Incremento de mortalidad en el tratamiento continuo y regular con antipsicóticos por 12 meses Ballard C, et al. Lancet Neurology 2009;8:151-157Ballard C, et al. Lancet Neurology 2009;8:151-157
- 42. Tasa de sobrevida a los 24, 36 y 42 semanas, luego de 12 meses de tratamiento continuo y regular Ballard C, et al. Lancet Neurology 2009;8:151-157Ballard C, et al. Lancet Neurology 2009;8:151-157 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% Número de meses Diferencias en la tasa de sobrevida en el ensayo DART-AD Tasa sobrevida en placebo Tasa sobrevida en antipsicótico Tasa sobrevida en placebo 71% 59% 53% Tasa sobrevida en antipsicótico 46% 30% 26% 24 36 42
- 43. Existen diferencias en la mortalidad según los diferentes tipos de antipsicóticos? Haloperidol Risperidona Quetiapina RR: 3.2; dosis >1mg/día RR: 1.5; dosis ≤ 1 mg/día Olanzapina RR: 1.6; dosis >1mg/día RR: 1.1; dosis ≤ 1 mg/día RR: 1.5; dosis >2.5mg/día RR: 1.0; dosis ≤ 2.5 mg/día RR: 1.2; dosis >50 mg/día RR: 0.7; dosis ≤ 50 mg/día * Rossom , et al. J Am Geriatr Soc 2010;58:1027-1034 Duranteprimeros30díasdetratamiento Todas las dosis de haloperidol asociadas a mayor riesgo. Las dosis habituales a corto plazo se asocian a una mayor mortalidad; excepto, para quetiapina. No aumento del riesgo de mortalidad luego de los 30 días de tratamiento.
- 44. Los IChE pueden disminuir la intensidad y prevenir la incidencia de SPCDs RIESGO BENEFICIO
- 45. IChE y memantina en el manejo de los síntomas conductuales de pacientes con demencia Fuente Diseño N Tiempo Droga Reside Demencia McKeith, 2000 RCT 120 20 s R (9.4 mg/d) Com DCL MMSE 17.9 Feldman, 2000 RCT 290 24 s D (74%: 10 mg/d) Com EA MMSE 11.8 Tariot, 2001 RCT 208 24 s D (9.5 mg/d) NH EA MMSE 14.4 Erkinjuntti, 2002 RCT 592 24 s G (24 mg/d) Com DV MMSE 20.5 Olin, 2003 Meta-anal 2 RCT 1364 12-20 s G (16, 24, 32 mg/d) Com EA L-M Courtney, 2004 RCT 565 > 4 a D (5 ó 10 mg/d) Com EA MMSE 19 Holmes, 2004 RCT 96 12 s D (10 mg/d) Com EA MMSE 21 Reisberg, 2003 RCT 252 28 s M (20 mg/d) Com EA MMSE 7.9 Tariot, 2004 RCT 404 24 s M (20 mg/d) Com EA MMSE 10
- 46. Fuente Resultados Significancia Eventos Adversos McKeith, 2000 R vs Pla : No diferencia en NPI-4 No R > Pla Tasa retiro: 23% R, 19%Pla Feldman, 2000 D > Pla : 5.6 puntos NPI D > Pla: CIBIC-Plus Si D > Pla Tasa retiro: 8% D, 6% Pla Tariot, 2001 D vs Pla: No diferencia en NPI-NH No D> Pla Tasa retiro:18% D, 11% Pla Erkinjuntti, 2002 G > Pla : 2.2 puntos NPI D > Pla: CIBIC-Plus Si G> Pla Tasa retiro:20% G, 8% Pla Olin, 2003 G 16 mg > Pla: 2.1 puntos NPI Si Dependen de la dosis Courtney, 2004 D vs Pla: No diferencia en NPI No D > Pla Tasa retiro: 6% D, 1% Pla Holmes, 2004 D > Pla : 6.2 puntos NPI D > Pla: 2.8 puntos NPIc Si D > Pla Tasa retiro:18% D, 15% Pla Reisberg, 2003 M vs Pla : No diferencia en NPI y CIBIC-Plus No M > Pla Tasa retiro:17% M, 10% Pla Tariot, 2004 M > Pla : 3.7 puntos NPI M > Pla: CIBIC-Plus Si M > Pla Tasa retiro:25% M, 15% Pla IChE y memantina en el manejo de los síntomas conductuales de pacientes con demencia
- 47. Puntajes en NPI después de 6 meses de tratamiento con los tres IChE –3 –2 –1 0 1 2 3 Cambiopromediodelbasal N = 106 N = 106 N = 103 N = 103 N = 98 Mejoría Placebo 24mg/d Placebo 10mg/d Faseabierta 3–12mg/d MMSE = 14.4 MMSE = 11.8 MMSE ≤12 MMSE = 9.2 MMSE = 10.8 NPI-12 1 NPI-12 2 NPI-10 3 NPI-12 4 NPI-12 5 Nursing Comunidad/ Comunidad Nursing Nursing home Asistidos home home 11 Tariot et al., 2001;Tariot et al., 2001; 22 Feldman et al., 2001;Feldman et al., 2001; 33 Wilkinson et al., 2002;Wilkinson et al., 2002; 44 Cummings et al., 2000;Cummings et al., 2000; 55 Bullock et al., 2001; Cummings, et al., 2004Bullock et al., 2001; Cummings, et al., 2004 Placebo 10mg/d N = 125 N = 119 Basal N = 113 Faseabierta 3–12mg/d GalantaminaDonepezilo Rivastigmina Cambio promedio por Item después de 6 meses en 5 estudios
- 48. Memantina en EA Moderada a Severa: Impacto sobre la conducta - NPI En la evaluación final: • No se demostró diferencia estadísticamente significativa entre los 2 grupos, en el puntaje total del NPI. • Se demostró diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento a favor de memantina en los siguientes dominios: – Delusiones P = .0386* – Agitación/agresividad P = .0083* *análisis LOCF Reisberg B, et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341Reisberg B, et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341
- 49. * Memantina + Donepezilo en EA Moderada a Severa: Impacto sobre la conducta * P=.002 P=.001 CambiopromediodesdeelBasal NPI BGP-Care DeterioroMejoría Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324* análisis LOCF. Barras indican 95% IC
- 50. Observaciones sobre el uso de IChE y el manejo de sintomas conductuales en EA: – Inicio temprano de IChE puede diferir la emergencia de síntomas conductuales. – Ante presencia de síntomas conductuales, IChE pueden ser iniciados previo al uso de antipsicóticos. – Tienen mejores efectos sobre depresión, apatía y conducta motora aberrante. – El uso de IChE permite usar dosis bajas de antipsicóticos, o minimizar la duración de los periodos de tratamiento. – El retiro de Los IChE, exacerba los síntomas conductuales. Gauthier S et al. Int Psychogeriatrics 2010;22:346-372Gauthier S et al. Int Psychogeriatrics 2010;22:346-372
- 51. • Primero, proponga medidas no farmacológicas. • El uso de antipsicóticos debe ser valorado en base a factores cardiovasculares. • Los IChE pueden “estabilizar” los síntomas conductuales. • Los IChE pueden retrasar el inicio del manejo con neurolépticos. • En ausencia de opciones seguras y efectivas el uso de IChE es una estrategia apropiada. Tratamiento de SPCDs: Conclusiones
- 52. Enfoque integral del tratamiento de SPCDs Paciente con Demencia y problema conductual D/C delirio, dolor, causas ambientales Manejo no farmacológico Mejora problemas conductuales? Con s+s de depresión/ansiedad? Recibe un IChE? Inicie IChE c/s Memantina Mejora problemas conductuales? Inicie Tratamiento con Antipsicóticos Atípicos* Mejora problemas conductuales? Inicie ISRS Mejora problemas conductuales? Considere CBZ/VPA Inicie ISRS Monitoree No Si No No No No Si Si Monitoree Si Monitoree Si Monitoree SiNo Sink KM et al. JAMA 2005; 293:596-608Sink KM et al. JAMA 2005; 293:596-608 Gauthier S et al. Int Psychogeriatrics 2010;22:346-372Gauthier S et al. Int Psychogeriatrics 2010;22:346-372
Notas del editor
- Los sintomas psicologicos y conductuales de la demencia (SPCD) generan sufrimiento en el paciente y en el cuidador, agravan el deterioro cognitivo y funcional, y precipitan la institucionalizacion. Frente a las manifestaciones cognitivas y funcionales de la demencia, determinadas por el sustrato biologico y en gran medida predecibles, los SPCD pueden aparecer practicamente en cualquier momento de la enfermedad, con un patron de agrupacion muy variable. Esta variabilidad es fruto de la importante influencia de factores psicologicos y ambientales susceptibles de modificación, que ofrece una oportunidad para el tratamiento. La conferencia de consenso convocada por la Asociacion Internacional de Psicogeriatria en 1996 acuño el termino ‘behavioral and psychological symptoms of dementia’ (SPCD en castellano) para aludir a un conjunto de sintomas y signos, previamente denominados de forma diversa (por ejemplo, sintomas psiquiatricos, complicaciones conductuales, problemas de conducta) que pueden aparecer en las personas con demencia. El nuevo termino implicaba dos clases de sintomas: los sintomas psicologicos, mas complejos y elaborados desde el punto de vista mental, obtenidos a traves de la entrevista con el paciente y sus cuidadores (por ejemplo, depresion, ansiedad, psicosis); y los ‘sintomas’ (en realidad signos) conductuales, mas basicos, obtenidos mediante la observacion directa del paciente (por ejemplo, agresividad, hiperactividad motora, desinhibicion). Hoy en dia, los SPCD constituyen un terreno abierto y multidisciplinar, de potencial interes incluso en las fases prodromicas [4] e imprescindible en el manejo clinico de las demencias [5].
- Los SPCD aparecen en todos los estadios de la EA, algunas veces, 2 años antes del diagnostico. El pico de frecuencia de los trastornos se muestran en el momento de aparición en la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, el aislamiento social ocurre 33 meses antes del diagnostico y constituye el sintoma psicologico reconocible mas temprano. Ideación suicida, depresión, paranoia y trastornos del ritmo del sueño aparecen también tempranamente en el curso de la enfermedad; mientras que agitación, alucinaciones y agresividad suelen aparecer en promedio 1-2 años después del diagnostico.
- MAASBED: Maastricht Study of behavior in dementia, REAL-FR: Reseaux Alzheimer Francais, EADC: European Alzheimer Disease consortium. Robert, P. H. et al. (2005). Grouping for behavioral and psychological symptoms in dementia: clinical and biological aspects. Consensus paper of the European Alzheimer Disease Consortium. European Psychiatry, 20, 490–496.
- It shows the evolution of behavioral changes, in terms of Neuropsychiatric Inventory (NPI) symptoms, as found in the Cache County Study (five-year period prevalence; Steinberg, M. et al.; Cache County Investigators. (2008). Point and 5-year period prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia: the Cache County Study. International Journal of Geriatric Psychiatry, 23, 170–177.). Latent class and factor analytic studies suggest the existence of several overlapping behavioral syndromes or factors (Frisoni et al., 1999; Lyketsos et al., 2001; Moran et al., 2004). Frisoni et al. (1999) grouped these into three syndromes: “psychotic” (agitation, hallucinations, delusions, irritability), “mood” (anxiety, depression), and “frontal” (disinhibition, euphoria). Lyketsos et al. (2001) identified three groupings: “no neuropsychiatric symptoms”, “affective” and “psychotic” symptoms. The most frequently occurring of the NPS are apathy, depression, and anxiety (Robert et al., 2005; Steinberg et al., 2008)
- Apathy can be present in all stages of the disease, but increases in prevalence with severity of disease. Apathy appears to be an independent syndrome, whereas agitation may occur in combination with many different symptoms. Senanarong et al. (2004) found significant correlations between agitation and all other NPI subscale scores, with the strongest correlations existing with irritability, disinhibition, delusions, and aberrant motor activity (p <0.001 in all cases) (Senanarong et al., 2004). Aberrant motor behavior (wandering, pacing, rummaging, purposeless hyperactivity) is observable in more than one-quarter of patients with dementia (Aalten et al., 2007), and falls into the behavioral category of “hyperactivity”, which also comprises agitation, disinhibition and irritability (Aalten et al., 2007). Agitation and aggression are among the most troublesome of the NPS for caregivers and, along with depression and psychosis, are leading predictors of institutionalization (Yaffe et al., 2002; Gauthier et al., 2008; Gaugler et al., 2009) . Within care facilities, 40–60% of AD patients have aggression and agitation (Margallo-Lana et al., 2001; Ballard and Howard, 2006). Irritability is common and can be troublesome to the caregiver; it occurs with a prevalence of ∼40% of patients with mild and moderate AD, increasing to ∼50% of patients in the more severe stages of the disease (Cummings and Back, 1998; Robert et al., 2002). Psychotic disorders (delusions and hallucinations) can affect 27–45% of AD patients (Leroi et al., 2003; Jost and Grossberg, 1996), and has been associated with accelerated cognitive decline, earlier institutionalization, and caregiver burnout (Drevets and Rubin 1989; Yaffe et al., 2002; Lesser and Hughes, 2006). Delusions most often present in the form of beliefs of theft and infidelity, and hallucinations (most often visual) are usually visions of people from the past, or of intruders. Prospective studies show that hallucinations often resolve over a few months, but delusions and agitation are more persistent (Ballard and Howard, 2006). The prevalence of depression in AD patients, as estimated in both population and clinical studies, is between 20% (Lyketsos et al., 2000; 2003) and 50% (Lyketsos and Olin, 2002). Regular screening for depression in AD is recommended: preliminary studies suggest that antidepressant treatment instigated on the basis of screening for the condition improves outcomes for patients (in terms of depression symptom scores) (Cohen et al., 2003), and may decrease the strain on the caregiver. Sleep problems, which are estimated to occur in 25–54% of AD patients (Chen et al., 2000; Hart et al., 2003; Moran et al., 2005), can impact greatly on the quality of sleep of caregivers. It is well established that sleep disturbance, and the accompanying caregiver stress, are very common precipitants of institutionalization in dementia (Vitiello and Borson, 2001).
- The MRC CFAS has been fully described elsewhere. It is a multicentre longitudinal population-based study of ageing, with a focus on cognitive and physical decline. Random samples of people aged 65 years and over were contacted at each of five centres representative of rural and urban areas in England and Wales (Cambridgeshire, Gwynedd, Newcastle upon Tyne, Nottingham and Oxford) with an 82% response rate. A total of 13, 004 participants were followed.
- The prevalence of each symptom is significantly higher in the population with dementia except for sleep problems, which are very common in both groups, and anxiety, which was around 40% more common in the population with dementia (P=0.07). A more detailed analysis of responses relating to sleep problems revealed that people with dementia self-report fewer sleeping problems, although their carers report significantly more. Apathy is the most prevalent non-cognitive symptom of dementia, present in 50.3% of those with dementia compared with 12.1% of the population without dementia.
- Son escasos los factores biológicos identificados que dan lugar a SPCD fácilmente caracterizables y útiles para el diagnostico etiológico. El ejemplo paradigmático es el trastorno de conducta del sueno REM, hasta la fecha solo descrito en el contexto de α-sinucleinopatias (enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y degeneración multisistémica) y con buena respuesta al clonacepam. Otros trastornos, como la hiperfagia, la desinhibición, las conductas estereotipadas (daño frontal) y la afectividad pseudobulbar (daño subcortical o en el tronco cerebral), encajan aceptablemente en el modelo biológico. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los SPCD aparecen como resultado de una interacción compleja de factores biológicos, psicológicos, sociales y ambientales que actúan sobre un organismo biológicamente predispuesto (Fig. 1), por lo que el abordaje debe ser claramente multidisciplinario.
- Antes de cualquier intervención, debe estar seguro de : Es una descripción exacta y cierta de la manifestación? Identificación de la conducta alterada principal y las secundarias. Esta conducta alterada requiere intervención? Diario detallado de la conducta alterada. Excluir las causas no demencia. Evaluación correcta de privación sensorial: Audición, Visión
- Desde la perspectiva biológica, los SPCD se explican por una combinación de factores anatómicos, bioquímicos y genéticos, estos últimos mucho menos conocidos. El daño o disfunción frontal ha sido descrito como el principal determinante de alteraciones conductuales, ya sea debido a una alteración en los impulsos (apatía, hiperactividad, desinhibición, cambios en la alimentación) o a un deficiente juicio o contraste con la realidad (alteración del pensamiento, fabulación). La disfunción frontal actuaría en solitario (hiperfagia, apatia, etc.) o en combinación (por ejemplo, en el trastorno de identificación asociado al daño o disfunción temporal derecha, o en la fabulación asociada a la alteración del circuito de Papez). Las diferentes entidades anatomo-clínicas se acompañan de tipos o combinaciones de SPCD en la medida en que muestran preferencia por distintas regiones cerebrales. Además de los ejemplos ya mencionados, son relativamente especificas las alucinaciones visuales (demencia con cuerpos de Lewy) y las identificaciones erróneas (enfermedad de Alzheimer). La fragmentación del sueno tiende también a aparecer con mayor frecuencia en la enfermedad de Alzheimer, debido al deficit colinérgico y a la degeneración del núcleo supraquiásmatico. Asimismo, se han descrito en la enfermedad de Alzheimer alteraciones en neurotransmisores, y asociaciones entre polimorfismos genéticos y SPCD. Las vías mas implicadas son las de la serotonina, noradrenalina, dopamina y glutamato.
- De forma menos especifica, cualquier proceso medico intercurrente que provoque cambios toxico-metabólicos, malestar o dolor desencadenara SPCD por un mecanismo de daño difuso, que típicamente dará lugar a estados de agitación o retraimiento, acompañados de una semiología rica y variable (alteración de la percepción y el pensamiento, ansiedad, signos físicos, etc.). La posibilidad de una causa medica aguda añadida a la demencia ha de estar siempre presente, en cuyo caso se tratara de un sindrome confusional. La distinción entre el síndrome confusional y los SPCD no siempre es fácil, pero de ello puede depender el pronostico funcional e incluso vital.
- Los modelos de la reducción del umbral para el estres y de las necesidades no cubiertas , y la teoría del aprendizaje ayudan a comprender como se generan y mantienen los SPCD. Sucesos vitales estresantes o simplemente estímulos que el paciente no sea capaz de procesar o comprender pueden dar lugar a SPCD. En el extremo opuesto, la perdida de relaciones o de otros estímulos, actividades o funciones relevantes para el individuo generará también SPCD. El modelo de las necesidades no cubiertas distingue entre las necesidades biológicas (alimentación, adecuada temperatura, iluminación, actividad física, etc.), psicológicas (seguridad, empatía, refuerzo afectivo, presencia de otros, etc.) y sociales (compañía, valoración, respeto, etc.). En un reciente estudio, el numero de necesidades no cubiertas fue el principal factor asociado a SPCD. Las necesidades mas frecuentemente detectadas fueron la realización de actividades, la compañía y la ayuda con el distres psicológico. La teoría del aprendizaje , derivada del modelo conductual, explica como los estímulos ambientales pueden mantener, extinguir o cambiar las conductas en función del tipo de refuerzo (placentero o displacentero) asociado. El cuidador, ya sea familiar o profesional, desempeña un papel fundamental tanto en la prevención como en la causa de muchos SPCD. La mayoría de los estudios de SPCD y cuidadores se centran en los efectos de estos sobre el cuidador. Hay escasa bibliografía en el sentido inverso, pero, en opinión de los autores, es clave. Por ejemplo, un cuidador podría estar reforzando una conducta agitada si solo presta atención a su familiar con demencia en los momentos en que este se muestra inquieto o agitado. Otras conductas del cuidador que pueden crear o mantener SPCD son: trato paternalista, autoritario o «aniñado», exasperación, ignorar al paciente, imponer cosas o luchas de poder, o preguntar frecuentemente lo mismo para que el paciente lo recuerde. Mas allá del entorno personal, otros factores ambientales pueden ser también determinantes. La utilización de luz por encima de niveles considerados normales y la reducción del ruido (megafonía, música no deseada, etc.) mejoran el sueño y reducen los SPCD en pacientes institucionalizados. Residencias pequeñas, habitaciones individuales y un menor numero de pacientes por sala se asocian a una menor agresividad, mientras que, a mayores medidas de seguridad, la frecuencia de conductas arriesgadas y auto-lesivas resulta mayor. Las sujeciones físicas, utilizadas como supuestas medidas de seguridad, también pueden aumentar las conductas auto-lesivas, la agitación y la ansiedad.
- La perspectiva psicológica ofrece explicaciones plausibles para la comprensión de los SPCD. Durante la vida, el ser humano va forjando su personalidad y va adquiriendo recursos para afrontar los retos y las adversidades (identificación y resolución de problemas, red social, humor, creencias, etc.). También –añade la corriente dinámica–, el ser humano se esfuerza por adaptar los rasgos de personalidad a los requerimientos del entorno. Los SPCD se explicarían como intentos fracasados de manejar o adaptarse a los cambios fisiopatológicos y ambientales. La perdida de capacidades cognitivas podría compensarse inicialmente con la puesta en juego de recursos, pero los rasgos mas básicos de la personalidad terminarían aflorando. Por ejemplo, una persona suspicaz que no recuerda donde coloco un objeto ya no será capaz de suprimir o de elaborar este rasgo de personalidad y dirá que le han robado (interpretación delirante). También en esta línea, la apatía se interpreta como la evitación, mas o menos consciente, de situaciones difíciles o estresantes.
- The recent double-blind, placebo-controlled study in dementia patients continuing or stopping antipsychotics (DART-AD) investigated, as a secondary endpoint, whether or not discontinuing antipsychotics was associated with an exacerbation of neuropsychiatric symptoms (Ballard et al., 2008). The results showed that patients continuing on antipsychotic treatment experienced a significant deterioration in verbal fluency (p=0.002), and also showed a non-significant decline in language functions, but there was no significant worsening of neuropsychiatric symptoms with treatment withdrawal (Ballard et al., 2008). Widely reported side effects of antipsychotics include extrapyramidal symptoms, sedation, tardive dyskinesia, gait disturbances, and falls, with many agents also producing anticholinergic side effects, such as delirium (Tune et al., 1991). Prolongation of the QT interval has been reported as a significant problem with several antipsychotics, in particular droperidol and thioridazine (Reilly et al., 2000). A metaanalysis also identified an increase in febrile illness compared to placebo-treated patients, and found that peripheral edema was increased amongst people treated with risperidone (Ballard and Howard, 2006). Some atypical antipsychotics, in particular olanzapine, clozapine, and quetiapine, are associated with metabolic abnormalities, including insulin resistance and type II diabetes, and hyperlipidemia (Sernyak et al., 2002). Cerebrovascular events. Serious concerns have arisen in the past few years regarding analyses suggesting an increase in cerebrovascular events in AD patients treated with antipsychotics. In 2004, the EMEA issued a warning against the use of atypical antipsychotics (risperidone and olanzapine) in elderly patients with dementia due to the risk of stroke (EMEA, 2004). Combining data from placebo-controlled trials, risperidone was associated with a three-fold increased risk of serious cerebrovascular adverse events compared to placebo (Ballard and Howard, 2006; MHRA, 2004). A similar increase in the incidence of cerebrovascular adverse events was noted in placebo-controlled trials of olanzapine in elderly patients with dementia (olanzapine 1.3% vs placebo 0.4%) (Wooltorton, 2004). By contrast, a large retrospective study (using healthcare databases) of older people in Canada did not identify an excess of strokes in patients treated with atypical antipsychotics over those treated with typical antipsychotics (Gill et al., 2005), but the absence of diagnostic data prohibited a specific evaluation for patients with dementia. The balance of evidence supports the conclusion that there is an increased risk of cerebrovascular adverse events in patients with dementia treated with risperidone or olanzapine. However, it is unclear whether this is a class effect or an effect specific to a limited subset of drugs. One study of aripiprazole reported cerebrovascular adverse events in four patients on a dose of 10 mg/day, compared with no events in placebo-treated patients (Mintzer et al., 2007). In the absence of clear clinical trial data, there needs to be a high level of caution regarding the likelihood of an increased risk of adverse cerebrovascular events. Similarly, there is limited evidence regarding the potential impact of typical antipsychotics on stroke risk. The results of a large retrospective Canadian study indicated a similar stroke incidence in people with dementia who were prescribed typical or atypical antipsychotics (Herrmann et al., 2004). However, the absence of an “untreated” comparison group in this study makes the results difficult to interpret. Mortality. In 2005, the FDA published a warning to highlight a significant increase in mortality risk (OR: 1.6–1.7) for elderly patients with dementia treated with atypical antipsychotics compared to placebo-treated patients in randomized controlled trials (FDA, 2005), forcing a change to the Summary of Product Characteristics (SPC) of atypical antipsychotics. This analysis was based on data from 17 placebo-controlled trials with atypical agents. However, as individual trial data were not provided, it is unclear whether or not the risk differs among the individual drugs. A review of 15 of the 17 trials confirmed a significant increase in mortality (OR: 1.54; 95% CI: 1.06–2.23; p=0.02), and found no difference among atypical agents (Schneider et al., 2005). In 2008, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessment report on conventional antipsychotics (EMEA, 2008) raised a concern regarding physicians switching patients from atypical to typical antipsychotics for NPS management, in response to the FDA warning. These medication changes were taking place based on a lack of evidence that typical agents were associated with a comparable mortality risk, rather than on evidence that they were not associated with this risk (EMEA, 2008). Subsequent to such concerns, from 2005 onward, further observational studies have been conducted to determine the degree of mortality risk associated with typical antipsychotics (EMEA, 2008). Increased mortality associated with typical antipsychotics has been demonstrated in some studies (e.g. Wang et al., 2005), although with some heterogeneity. A retrospective review of Australian veterans and war widows aged 65 years and older, who were dispensed an antipsychotic drug, reported considerable heterogeneity in risk of death from antipsychotics. The greatest risk was found for haloperidol, even when controlling for its use in terminal-state agitation (Hollis et al., 2007). Studies have shown that the differences among antipsychotics were not restricted to clear group differences between typical and atypical agents. For example, when compared to olanzapine, haloperidol was clearly associated with a significantly increased mortality risk (relative risk [RR] = 2.26, 95% CI 2.08–2.47; p≤0.001), whilst there was a more modest, but also significant, increased, mortality risk for risperidone (RR = 1.23, 95% CI 1.07–1.40; p=0.003) (Hollis et al., 2007). Furthermore, combined therapies – defined as people taking more than one study drug – were associated with an increase in mortality risk when compared to olanzapine only (RR = 1.45, 95% CI: 1.10–1.98) (Hollis et al., 2007). A placebo-controlled study of aripiprazole reported three deaths in the placebo-treated group and eight deaths on aripiprazole 10 mg/day, with an odds ratio of 2.7 (Mintzer et al., 2007). As highlighted by Schneider et al. (2005), the absolute number of excess deaths over 10–12 weeks in antipsychotic-treated AD patients is small (Schneider et al., 2005). A key question is whether or not this excess risk persists or changes with longer-term therapy. The recent extension of the DART-AD study, reporting followup for up to 54 months for individual participants, reported a similar overall relative risk to the reports by Schneider et al. (2005) and the FDA (2005), but indicated that the absolute risk increased dramatically with longer-term treatment. For example, after 36 months of exposure, 59% of people randomized to placebo were still alive whereas only 30% of people randomized to continue an antipsychotic were still alive (Ballard et al., 2009b). The cause of the increased risk of death is unknown. Hypothetically, treatment may lead to somnolence, and the consequent reductions in activity levels may precipitate a cascade of events, including increased vulnerability to chest infections and increased use of diuretics, which combine to confer an increased mortality risk (Ballard and Howard, 2006). Overall, antipsychotics clearly confer significant treatment benefit for the short-term (up to 12 weeks) treatment of aggression in people with AD, although the benefits must be weighed against the not insubstantial risk of serious adverse events. The evidence base is less robust for longer-term therapy, and for the treatment of psychosis, but the longer-termuse of antipsychotics in people with AD is probably inadvisable, other than in exceptional clinical circumstances. Clinical trials to identify other safe and effective pharmacological and nonpharmacological treatments for neuropsychiatric symptoms in AD are an urgent clinical research priority.
- Data from 12-week placebo-controlled trials have led to mounting concerns about increased mortality in patients with Alzheimer’s disease (AD) who are prescribed antipsychotics; however, there are no mortality data from long-term placebo-controlled trials. We aimed to assess whether continued treatment with antipsychotics in people with AD is associated with an increased risk of mortality. Methods Between October, 2001, and December, 2004, patients with AD who resided in care facilities in the UK were enrolled into a randomised, placebo-controlled, parallel, two-group treatment discontinuation trial. Participants were randomly assigned to continue with their antipsychotic treatment (thioridazine, chlorpromazine, haloperidol, trifluoperazine, or risperidone) for 12 months or to switch their medication to an oral placebo. The primary outcome was mortality at 12 months. An additional follow-up telephone assessment was done to establish whether each participant was still alive 24 months after the enrolment of the last participant (range 24–54 months). Causes of death were obtained from death certificates. Analysis was by intention to treat (ITT) and modified intention to treat (mITT). This trial is registered with the Cochrane Central Registry of Controlled Trials/National Research Register, number ISRCTN33368770. Findings 165 patients were randomised (83 to continue antipsychotic treatment and 82 to placebo), of whom 128 (78%) started treatment (64 continued with their treatment and 64 received placebo). There was a reduction in survival in the patients who continued to receive antipsychotics compared with those who received placebo. Cumulative probability of survival during the 12 months was 70% (95% CI 58–80%) in the continue treatment group versus 77% (64–85%) in the placebo group for the mITT population. Kaplan–Meier estimates of mortality for the whole study period showed a significantly increased risk of mortality for patients who were allocated to continue antipsychotic treatment compared with those allocated to placebo (mITT log rank p=0·03; ITT p=0·02). The hazard ratio for the mITT group was 0·58 (95% CI 0·35 to 0·95) and 0·58 (0·36 to 0·92) for the ITT population. The more pronounced differences between groups during periods of follow up longer than 12 months were evident at specific timepoints (24-month survival 46% vs 71%; 36-month survival 30% vs 59%). Interpretation There is an increased long-term risk of mortality in patients with AD who are prescribed antipsychotic medication; these results further highlight the need to seek less harmful alternatives for the long-term treatment of neuropsychiatric symptoms in these patients.
- In summary, most double-blind, placebo-controlled trials and open-label assessments that have included behavioral outcome measures indicate a behavioral benefit with treatment with antidementia agents. Not all studies have demonstrated a drug-placebo difference, and further investigation of the behavioral benefits of these therapies is warranted. A variety of factors must be considered when constructing trials to explore the psychotropic effects of antidementia agents including profile of behavioral symptoms at baseline, baseline behavioral symptom severity, baseline dementia severity, residential status, linguistic and cultural diversity of study sites, and whether psychotropic drugs are allowed at baseline. Attention to these elements in clinical trials will allow more definitive conclusions to be drawn regarding the behavioral benefits of antidementia treatments.
- Purpose : To review the behavioral outcomes, using the 12-item Neuropsychiatric Inventory (NPI) scale, which assesses neuropsychiatric disturbances based on information from the caregiver regarding the patient’s behavior and the associated distress felt by the caregiver. Scores range from 0-144, with higher scores indicating greater impairment Key Points : While there was no significant effect on total NPI score, there was a significant effect of memantine on the domains of delusions and agitation/aggression. Additional Information : Based on the LOCF analysis, there was a statistically significant difference between the treatment groups for the following NPI domains: Delusions ( P = .0386) and Agitation/Aggression ( P = .0038). Agitation/Aggression was the only significant item based on OC analysis Delusion Domain: Placebo Memantine Baseline 1.26 1.83 End point 1.74 1.48 Agitation/Aggression Baseline 1.9 1.98 End point 2.83 2.06 AChEIs have mixed results on behavioral disturbances in AD. Note also that the responsive items on the NPI have varied across studies.
- Purpose : To illustrate results on other ancillary outcome measures, including the NPI and the BGP-Care The Neuropsychiatric Inventory (NPI) score assesses neuropsychiatric disturbances using a 12-item scale based on information from the caregiver regarding the patient’s behavior and associated distress felt by the caregiver. Scores range from 0-144, with higher scores indicating greater impairment. The BGP-Care dependency subscale reflects cognitive and functional characteristics associated with increased need for care. For each item, raters scored patients either a 0, 1, or a 2, with a higher score reflecting greater Disability. Key Points : Orientation to the scale: positive changes in score indicate clinical deterioration. Memantine treatment resulted in significant differences on the BGP-Care dependency subscale compared to placebo. On the NPI scale, the total score was significantly lower for the memantine + donepezil treatment group compared with the placebo + donepezil group, representing fewer overall behavioral disturbances and psychiatric symptoms for patients. LOCF NPI single-item analyses show that memantine + donepezil treatment significantly reduced the frequency and/or severity of agitation/aggression ( P <.001), irritability/lability ( P = .005), and appetite/eating changes ( P = .045) compared with placebo + donepezil treatment. OC NPI single-item analyses show that memantine + donepezil treatment significantly reduced the frequency and/or severity of agitation/aggression ( P <.0001) and irritability/lability ( P = .003) compared with placebo + donepezil treatment.
- If in line with treatment indications and disease severity, ChEI therapy will be initiated at the time of AD diagnosis; behavioral changes may or may not be present at this stage. Early initiation of ChEI treatment may defer the emergence of behavioral changes as the disease progresses (Cummings et al., 2004a). In the presence of NPS, therapy with a ChEI, with or without memantine, should be implemented prior to the use of psychotropic agents, since both cognitive and behavioral benefit may ensue, and the use of psychotropic agents may be avoided in some patients. Similarly, the use of ChEI therapy may make it possible to use lower doses of psychotropic agents (Bergman et al., 2003), or to minimize duration of psychotropic treatment periods, thereby minimizing risks associated with these agents. It may be possible to discontinue therapy with psychotropic medications if patients are being treated with these agents when ChEIs are introduced. The withdrawal of ChEIs has been associated with behavioral deterioration and, therefore, patients should be closely monitored for the emergence of new behavioral changes if ChEIs are withdrawn (Holmes et al., 2004). The appearance of new or worsening behavioral disturbances in the course of withdrawal indicates that the patient is deriving behavioral benefit from treatment, and the ChEI should be continued. ChEIs reduce behavioral changes in AD as well as improving or delaying decline in cognition and function. Behavioral improvement associated with ChEI treatment has been documented primarily in patients with mild to moderate AD (Matthews et al., 2000; Cummings et al., 2004a; Holmes et al., 2004; Herrmann et al., 2005). The greatest effects have been on depression, apathy and aberrantmotor behavior (e.g.Matthews et al., 2000; Aupperle et al., 2004; Cummings et al., 2004a; Holmes et al., 2004; Feldman et al., 2005). In some studies, total NPI scores have also been reduced (Aupperle et al., 2004; Cummings et al., 2005). The observed variation is not necessarily an indication of differential efficacy of the ChEIs used, but may indicate the spectrum of positive and negative behavioral changes reported in clinical studies of ChEIs. The behavioral symptoms most likely to improve with ChEI treatment appear to be apathy, depression, and aberrant motor behavior (e.g. Feldman et al., 2005; Holmes et al., 2004; Matthews et al., 2000; Aupperle et al., 2004; Cummings et al., 2004a). There are few predictors of response to ChEIs. Patients with more severe behavioral changes at baseline tend to have more robust responses to therapy. The presence of visual hallucinations also appears to predict a better cognitive response to treatment with ChEIs (Emre et al., 2007). Cognitive and behavioral responses to ChEI therapy are only weakly correlated, and patients may exhibit behavioral improvement while experiencing only limited or no cognitive improvement (Spalleta et al., 2004).
- The most difficult to manage NPS in dementia are agitation (aggressive and non-aggressive) and psychosis (delusions and hallucinations). Hallucinations may resolve over a few months, but delusions and agitation are more persistent. Antipsychotics are often used as the first-line pharmacological approach to treat agitation and psychosis in people with dementia. As regards agitation generally, two placebo-controlled trials of antipsychotics in AD over a period of six months or longer have been conducted (Ballard et al., 2005; Schneider et al., 2006b). One study compared six months of treatment with quetiapine, rivastigmine, and placebo in 93 AD patients with significant agitation, and showed no evidence of benefit in symptoms of agitation (Ballard et al., 2005). However, the dose of quetiapine used (50 mg twice daily between Week 12 and Week 26) was lower than many authorities would consider optimal. The second study (CATIE-AD, Comparative Atypical Trial for Intervention Effectiveness in Alzheimer’s Disease study) compared nine months of treatment with risperidone, olanzapine, and quetiapine, against placebo in AD patients with clinically significant aggression or agitation (Schneider et al., 2006b).