Biomarcadores EA
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Presentado en la Mesa Redonda de Actualización de Demencia para la Sociedad Peruana de Geriatría Auditorio del Colegio Médico del Perú 19 de noviembre 2011
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Biomarcadores EA
- 1. en donde estamos? Nilton Custodio Marcadores biológicos en la enfermedad de Alzheimer
- 4. Criterios de NINCDS-ADRDA: El diagnóstico definitivo de EA requiere histopatología: PN + ONF Placas Neuriticas (PN) Ovillos Neurofibrilares (ONF)
- 5. La EA se inicia por el procesamiento anormal de la proteína amiloide en el lobulo temporal medial 90 80 70 60 50 40 30 Depósito Amiloide Activación Microglial Ovillos neurofibrilares Disfunción Neuronal y sináptica DEMENCIA
- 6. Estadios pre-demencia, el constructo deterioro cognitivo leve detecta casos con baja sensibilidad EDAD DCLa EA L-M EA-S Pre-Clínico Clínico “ Funcionalidad” Función cognitiva Carga patológica
- 7. DCL es un sindrome clínico heterogéneo de riesgo de desarrollar demencia, y no es sinónimo de Pre-EA DCL Amnésico DCL No Amnésico Dominio Único Dominio Único Dominio Múltiple Dominio Múltiple Degenerativa Vascular Psiquiátrica Condiciones Médicas CLASIFICACIÓN CLÍNICA E T I O L O G ĺ A EA EA DFT DcL TCV TCV Depres Depres Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194
- 8. DCL tipo amnésico es un estado intermedio de EA EA Pre-clínico Demencia tipo EA DCLa debido a EA
- 9. Los síntomas clínicos se expresan claramente al final, pero los cambios patológicos se iniciaron tiempo atrás Normal EA Pre-Clínico Deterioro Cognitivo Leve Enfermedad Alzheimer No enfermedad No Síntomas Cambios leves No Síntomas Cambios típicos EA Síntomas leves Compromiso Progresivo Estado Clínico Estado Cerebral Estado Patológico
- 10. Entonces, qué es enfermedad de Alzheimer? Marcadores biológicos Desórdenes específicos memoria DEMENCIA Asintomático Primeros síntomas Cognitivo-Conductual- Funcional 5 a 6 años > 20 años Demencia de EA EA Prodrómica EA Pre-clínica Enfermedad de Alzheimer
- 14. Factores de riesgo genético para EA
- 16. Niveles de ß Amiloide y Tau total en LCR en controles y demencia en casos probados por autopsia Schoonenboom N, et al. Neurology 2004;62:1580-1584 pg/ml Niveles de ß Amiloide 42 Niveles de Proteina Tau total S: 78-100% E: 47-81% S: 70% E: 92%
- 17. Atrofia Cerebral en normales y EA según IRM Normal EA
- 18. Volumetría de hipocampo mejora con el seguimiento a 4 años, tanto como el diagnostico clinico De Leon MJ. Lancet 1989;2:672-673 De Leon MJ. Am J Neuroradiol 1993;14:897-906 Exactitud 90% Sensibilidad 91% Especificidad 89%
- 19. Segmentación de las sub-regiones ventriculares utilizando IRM como biomarcador estructural de la EA Se plantea que los volumenes de expansión de sub-regiones ventriculares, particularmente los cuernos temporales, pueden ser biomarcadores sensibles de progresión de la enfermedad, comparado con el volumen ventricular total. Control Sano EA
- 20. Rol del mio-inositol y el N-Acetil Aspartato en el diagnostico de EA, según espectroscopía por IRM
- 21. Metabolismo regional de glucosa en controles y EA según FDG-PET
- 22. Metabolismo regional de glucosa en demencia fronto- temporal y EA según FDG-PET Demencia Fronto-Temporal Enfermedad de Alzheimer
- 23. Sensibilidad y especificidad del diagnostico clínico y por FDG-PET comparado con patología en EA Jagust W. Alzheimer’s and Dementia 2006;2:36-42 Clínico-Patología PET-Patología
- 25. Imágenes de ß-Amiloide en DCL segun PIB PET, pero también en controles sanos Porcentaje de PIB PET positivos en normales :30%, en DCL: 60% y en EA: 90%
- 27. Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746 Un biomarcador anormal asociado a deterioro de la memoria episódica en el diagnóstico de EA probable
- 30. Biomarcadores en LCR e IRM contribuyen independientemente al diagnóstico de EA Schoonenboom NS, et al. Neurobiol Aging 2008;29:669-675 a: β A-42 ≤ 494 pg/mL, Tau > 540 pg/mL b: β A-42 ≤ 413 pg/mL LCR pacientes y controles ATM ≥ 1.5 ATM < 1.5 EA (n=61) LCR Anormal a 22 30 LCR Normal b 6 3 Control (n=32) LCR Anormal a 1 3 LCR Normal b 1 27
- 31. Sensibilidad diagnostica de EA mejora evaluando memoria episódica y biomarcadores estructurales y bioquímicos Sarazin M, et al. Neurology 2007;69:1859-1867 Memoria Memoria + LCR Memoria + IRM Memoria + IRM + LCR Sarazin (n=252) 92 % Ewers (n=385) 94 % 95 % Bowman (n=145) 97 % 98 % 100 %
- 32. Descripción detallada de los criterios clínicos de EA con incorporación racional de los biomarcadores Mc Khann GM, et al. Alzheimer’s & Dementia 2011;7:263-269
- 33. Biomarcadores incorporados a los nuevos criterios de demencia de la EA Mc Khann GM, et al. Alzheimer’s & Dementia 2011;7:263-269 Categoría Diagnostica Probabilidad de etiología según el biomarcador ß-Amiloide (PET o LCR) Injuria Neuronal (LCR-tau, FDG-PET, IRM e) Demencia EA probable Basado criterio clínico No informativo No disponible, conflictivo, o indeterminado No disponible, conflictivo, o indeterminado Con tres niveles de evidencia del proceso fisiopatológico de EA INTERMEDIA No disponible, indeterminado Positivo INTERMEDIA Positivo No disponible, indeterminado ALTA Positivo Positivo Demencia EA posible Basado criterio clínico No informativo No disponible, conflictivo, o indeterminado No disponible, conflictivo, o indeterminado Evidencia de proceso fisiopatológico de EA ALTA, no excluye segunda etiología Positivo Positivo Demencia no EA BAJA Negativo Negativo
- 35. El riesgo relativo de progresion a demencia de EA se incrementa en pacientes con DCL y LCR anormal Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234
- 36. Biomarcadores en LCR y Atrofia Temporal Medial en IRM predicen demencia en Deterioro Cognitivo Leve Bouwman FH, et al. Neurobiol Aging 2007;28:1070-1074 β A-42 anormal: < 495 pg/mL Tau anormal: > 356 pg/mL LCR anormal: β a-42 y Tau anormal IRM anormal: ATM ≥ 1.5 LCR e IRM Estable Progresivo Total LCR e IRM normal 14 (70%) 6 (30%) 20 LCR o IRM anormal 11 (48%) 12 (52%) 23 LCR e IRM anormal 1 (6%) 15 (94%) 16 Total 26 33 59
- 37. De Meyer G, et al. Arch Neurol 2010;67(8):949-956 Pacientes con DCL que desarrollaron EA luego de 5 años Pacientes con EA confirmada por autopsia menos de 1 año Perfil específico del LCR de pacientes DCL que evolucionan a EA tras seguimiento y confirmados por autopsia
- 38. Biomarcadores en la fase pre-demencia de EA necesarios para ensayos clínicos, aún sin aplicación en la practica clínica Albert MS, et al. Alzheimer’s & Dementia 2011;7:270-279
- 39. Biomarcadores incorporados a los nuevos criterios de deterioro cognitivo leve debido a EA Albert MS, et al. Alzheimer’s & Dementia 2011;7:270-279 Categoría Diagnostica Probabilidad de etiología según el biomarcador ß-Amiloide (PET o LCR) Injuria Neuronal (LCR-tau, FDG-PET, IRM e) DCL – criterio clínico No informativo No disponible, conflictivo, o indeterminado No disponible, conflictivo, o indeterminado DCL debido a EA – Probabilidad intermedia INTERMEDIA Positivo No disponible INTERMEDIA No disponible Positivo DCL debido a EA – Alta probabilidad ALTA Positivo Positivo DCL – improbablemente debido a EA BAJA Negativo Negativo
- 41. Modelo hipotético secuencial de biomarcadores en LCR desde estadios pre-clínicos de enfermedad de Alzheimer Perrin RJ, et al. PLoS ONE 2011;6(1):e16032
- 42. Captación de PIB en sujetos cognitivamente normales Aizenstein HJ, et al. Arch Neurol 2008;65:1509-1517
- 43. Heterogeneidad de la captacion de PIB en sujetos cognitivamente normales
- 44. Progresión de los marcadores de la enfermedad de Alzheimer desde estadios pre-clínicos Anormal EAprodrom Normal Tiempo Pre-clínico Demencia EA ß-A 42 LCR Imágenes Amiloide FDG PET Volumen hipocampo IRM Tau LCR Performance Cognitivo Funcionalidad (AVD) “ Los mejores marcadores son IRM y PET”
- 45. No todos los pacientes con amiloidosis evolucionan hacia demencia EA Estadio 1 Amiloidosis asintomática PET positivo ßA 1-42 disminuído Estadio 2 Amiloidosis + Neurodegeneración Disfunción neuronal en FDG-PET/IRMf Tau/Tau-P en LCR elevado Adelg cortical/atrofia hipocampo en IRMe Estadio 3 Amiloidosis + Neurodegeneración + Quejas cognitivas sutiles Evidencia cambios sutiles del nivel basal en cognición Pobre rendimiento en evaluaciones cognitivas especializadas Aún no reune criterios para DCL DCL Demencia EA
- 46. Nilton Custodio [email_address] www.neuroconsultas.com t witter.com/neuroconsultas n euroconsultas.blogspot.com neuroconsultas s lideshare.net/neuroconsultas
Notas del editor
- LIMITACIONES DE LOS CRITERIOS DEL NINCDS-ADRDA: 1. Baja exactitud (20-80%), debido a que no toman en cuenta características especificas de la enfermedad: Ninguna especificación en el perfil de la memoria. Ninguna referencia a marcadores biológicos. 2. Tarde en el curso de la enfermedad: Sólo cuando el umbral de demencia fue alcanzado. 3. Dificultad para demostrar la eficacia de los tratamientos modificadores de la enfermedad.
- De la necesidad de realizar un diagnóstico precoz de EA surgieron numerosos constructos y entidades propuestas con la intención de clasificar a aquellos pacientes que presentaban alteraciones cognitivas leves, que potencialmente pudieran evolucionar a una demencia. El más conocido, de estos constructos diagnósticos, es el concepto de DCL, que fue descrito inicialmente por Flicker et al a principios de los noventa [ Flicker C, Ferris SH, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology 1991; 41:1006-9. ] para clasificar a un grupo de pacientes con dificultades cognitivas, pero sin demencia, lo que según ellos equivaldría a la fase 3 de la escala de deterioro global (GDS). No obstante, el concepto de DCL más ampliamente aplicado es el que propusieron Petersen et al a finales de los años noventa [ Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kommen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-8 . ] para definir a los sujetos que se encontraban en un estado de transición entre el envejecimiento cognitivo fisiológico y la EA.
- Respecto a la evolución clínica de estos pacientes, hay que tener en cuenta que el DCL es un síndrome clínico, por lo que no todos van a evolucionar a demencia, y algunos de ellos se mantienen estables e incluso algunos regresan a un estado de funcionamiento cognitivo normal. Por ello, se estima que la tasa anual de conversión a demencia de pacientes con DCL es del 10-15% , y que esta cifra puede aumentar hasta un 50% después de tres años de seguimiento. Sin embargo, no todos los pacientes con DCL evolucionaran a EA, sino que también lo harán a otras formas de demencias. Esto se relaciona parcialmente con el hecho de que los pacientes con DCL presentan un síndrome clínico, con distinta etiología y patología subyacente asociada. Por lo tanto, no es sorprendente que la evolución clínica y el diagnóstico etiológico final sean diferentes dependiendo de la patología subyacente. En este sentido, algunos pacientes regresarán a un estado de normalidad cognitiva, mientras que otros evolucionarána una demencia tipo Alzheimer, por cuerpos de Lewy o vascular, entre otras. En los diferentes criterios de DCL propuestos a lo largo de las últimas décadas, entre ellos los de Petersen et al, no se han proporcionado datos específicos sobre qué metodología aplicar para realizar el diagnóstico. En este sentido, no se definen las pruebas neuropsicológicas que se deberían administrar, ni qué punto de corte es el más apropiado para distinguir el rendimiento cognitivo normal del patológico. Tampoco se describe qué instrumento es el más apropiado para evaluar las actividades de la vida diaria, de manera que los criterios para determinar si la funcionalidad de los pacientes está preservada o alterada depende en la mayoría de los casos de la valoración subjetiva del clínico. Todos estos factores existentes, debido a una falta de normalización de los diferentes criterios diagnósticos propuestos, conllevan a la falta de consenso entre autores y a la obtención de resultados contradictorios en los numerosos estudios realizados. En resumen, el DCL es un constructo sindrómico, por lo que el cumplimiento de sus criterios diagnósticos no asegura que exista una patología neurodegenerativa subyacente, ni que los pacientes evolucionen hacia una demencia. El concepto de DCL ha resultado de gran utilidad durante muchos años para clasificar a aquellas personas con mayor riesgo de desarrollar demencia. No obstante, la heterogeneidad en su definición le resta fiabilidad para predecir la evolución clínica. Además, limita su eficacia para seleccionar aquellos pacientes susceptibles de beneficiarse de tratamientos farmacológicos experimentales en ensayos clínicos, ya que éstos deben probarse en pacientes levemente sintomáticos, pero en los que, a su vez, se tenga la certeza de que el proceso patológico subyacente es el de una EA.
- Enfermedad de Alzheimer : Este nivel diagnóstico se restringe ahora al desarreglo clínico que se inicia con la aparición de los primeros síntomas clínicos específicos de la enfermedad, e incluyen tanto las fases de pre-demencia y demencia. De tal forma, el término “Enfermedad de Alzheimer” se refiere a todo el espectro de la fase clínica de la enfermedad y no está restringido al síndrome de la demencia. El diagnóstico está ahora establecido (según el artículo de Dubois) en vivo y recae sobre una entidad dual clínico-biológica que requiere la evidencia tanto de cambios específicos en la memoria y de marcadores en vivo que la patología de Alzheimer puede incluir: niveles de β -amiloine en líquido cerebro-espinal (líquido cefaloraquídeo LCR), TAU total, y fosfo-TAU; retención de trazadores PET específicos de amiloide; atrofia del lóbulo medial-temporal; y/o hipometabolismo temporo-parietal sobre PET fluorodeoxiglocusa. El fenotipo clínico puede ser típico o atípico. Además, dos etapas diferentes todavía podrían ser útiles: una “fase prodómica” y una “fase demencia”. La EA prodómica. Este término se refiere a la fase sintomática temprana, fase de predemencia de la EA en la cual los síntomas clínicos, incluyendo la pérdida episódica de memoria del tipo hipocampal está presente, pero no es lo suficientemente severa como para afectar las actividades instrumentales de la vida diaria y no garantiza un diagnóstico de demencia; y en la cual la evidencia en vivo (por biomarcadores), bien sea niveles LCR de β -amiloine o neuroimagen, es soporte de la presencia de cambios patológicos de la EA. El término de EA prodómica podría desaparecer en el futuro si la EA es considerada al incluir tanto las etapas de predemencia y demencia. Demencia EA . Este término se refiera la fase de la Ea durante la cual los síntomas cognitivos son lo suficientemente severos como para interferir con el funcionamiento social y las actividades instrumentales de la vida diaria, un umbral que se considera para definir la demencia, en asociación con cambios de la memoria episódica y, al menos, otro dominio cognitivo. Este término todavía podría ser útil para identificar el umbral de demencia para ensayos clínicos o evaluaciones socio-económicas EA típica . Este término se refiere al fenotipo clínico más común de la EA, que es caracterizado por un temprano déficit de memoria episódico significativo y progresivo que permanece dominante en las etapas posteriores de la enfermedad, y es seguido de, o asociado con, otros alteraciones cognoscitivas (disfunción ejecutiva, lenguaje, práctica, y alteraciones en el procesamiento visual complejo). El diagnóstico es además soportado por uno de más biomarcadores en vivo. EA atípica . Este término se refiere al fenotipo clínico menos común y menos caracterizado de la EA que ocurre con la patología Alzheimer. Estos sindromes clínicos incluyen una afasia primaria progresiva no-fluida, afasia logopenica, variante frontal de EA, y posterior atrofia cortical. En la presencia de una de estas presentaciones clínicas, el diagnóstico de EA es apoyado por pruebas en vivo de amyloidosis en el cerebro (con la retención de amiloide específico) o en el LCR (con la característica de cambios de la patología del alzheimer en la B amyloid, tau, y concentraciones fosfo-tau). EA combinada. Este término se refiere al diagnóstico que de personas que cumplen con los criterios diagnósticos para EA típico y, además, presentan evidencia, bien sea a través de la evaluación clínica, neuroimagen cerebral o pruebas biológicas, de otros desórdenes comórbidos, como la enfermedad cerebrovascular o la enfermedad de cuerpos de Lewy.
- The major AD biomarkers that have been widely investigated at this time may be broken into two classes based on the biology which they measure. Biomarkers of brain amyloid-beta (Aß) protein deposition are low CSF Ab42 and positive PET amyloid imaging [22,23]. The second category is that of biomarkers of downstream neuronal degeneration or injury . The three major bio-markers in this category are elevated CSF tau, both total tau and phosphorylated tau (p-tau); decreased 18fluorodeoxyglucose (FDG) uptake on PET in temporo– parietal cortex; and disproportionate atrophy on structural magnetic resonance imaging in medial, basal, and lateral temporal lobe, and medial parietal cortex.
- Several of the candidate genes tie into multiple pathways, further complicating the picture. For example, clusterin (encoded by the CLU gene), which is one of the new risk factors most strongly associated with Alzheimer’s disease, is thought to be involved in both amyloid-β aggregation and clearance. It is also known as apolipoprotein-J, and is best known for helping ApoE facilitate cholesterol trafficking in the central nervous system. Another risk factor, complement receptor 1 (CR1), is an important component of the innate immune response against infection, but is also linked to the clearance of circulating amyloid-β. But variants in genes such as CLU and CR1 make relatively small contributions to the overall risk, increasing it by roughly 15%, so they have much less effect on the risk than APOE.
- Interpretacion de resultados APOE: The first group includes individuals who are APOE ε4 homozygotes at high risk of developing Alzheimer’s disease. This risk is modulated by other genes and the polymorphisms of the APOE promoter (about 3% of the population). The second group includes individuals who are APOE ε4 heterozygotes who are at modest risk of developing Alzheimer’s disease. For this group, the precise risk is modulated by other APOE alleles (ε2 being less risky than ε3) and by the polymorphisms of the APOE promoter, as well as by the other genomewide association study hits. The third group includes individuals who do not carry an APOE ε4 allele and are therefore at low risk of developing Alzheimer’s disease. The interpretation of these data will need the development of a sophisticated risk chart, and their explanation to lay people will present a challenge.
- Low CSF A β42 and high t-tau or p-tau proteins have shown high accuracy for AD diagnosis (Galaskoetal.,1998; Andreasen et al.,2001; Schoonenboometal.,2004). Studies that compared AD patients with normal control subjects have demonstrated that low A β42 had 78–100% sensitivity and 47–81% specificity for AD diagnosis; high CSF t-tau levels had 70% sensitivity and 92% specificity and p-tau showed 77%sensitivity and 87% specificity. However, p-tau appears to be better than t-tau in the diagnosis of AD,and it has shown a positive predictive value of 90%, especially p-tau phosphorylated at threonine181 (p-tau181; Hampel et al.,2004a; Mitchell,2009).
- Jack and colleagues [Jack CR Jr, Petersen RC, Xu YC, et al. Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. Neurology. 1999;52:1397-1403. ] has pioneered this effort and have shown that atrophy of the hippocampal formation predicts the rate of progression from amnestic MCI to Alzheimer’s disease. Additional measures, such as whole-brain volume and ventricular volumes, have also been shown to predict progression to Alzheimer’s disease, indicating that structural MRI is useful[Jack CR Jr, Shiung MM, Weigand SD, et al. Brain atrophy rates predict subsequent clinical conversion in normal elderly and amnestic MCI. Neurology. 2005;65:1227-1231.].
- Enfermedad de Alzheimer: Hipometabolismo corteza temporoparietal > corteza frontal. Hipometabolismo corteza cingulo posterior. Demencia Fronto-Temporal: Hipometabolismo corteza frontal > corteza temporoparietal. Hipometabolismo corteza cingulo anterior y temporal anterior
- Positron emission tomography studies with 11C-PIB have demonstrated an increased retention of this tracer in frontal and parieto temporal cortices, as well as in the striatum of almost all AD patients compared with controls(Klunk et al.,2004; Edison et al., 2006; Roweetal.,2007). However, it is important to note that a positive 11C-PIB PET scan can also be seen in other entities,often misdiagnosed as AD, such as DLB and cerebral amyloid angiopathy (Edison etal.,2008; Gompertsetal.,2008; Dierksenetal.,2010). 11C-PIB retention in AD correlates with rates of whole-brain atrophy (Archeretal.,2006), parieto temporal hypometabolismon 18F-FDGPET(Klunk etal.,2004; Edison etal.,2006; Engleretal., 2006), and decreased CSF A β 42 levels(Faganetal.,2006; Grim- mer etal.,2009; Jagustetal.,2009). There are few longitudinal studies using amyloid ligands, and the observation time has been relatively short,because these techniques have only been available for research since2004. Recent longitudinal studies in AD patients assessing amyloid load and progression of neurodegeneration using structural MRI or 18F-FDG PET found that 11C-PIB retention was relatively stable over time, while neurodegenerative markers worsenin parallel with cognitive decline (Engleretal., 2006; Jacketal.,2009; Scheininetal.,2009; Kadiretal.,2010). These findings are consistent with the hypothesis that there is dissociation between the amyloid deposition and the neurodegenerative process, where amyloid accumulation precedes the clinical symptoms and reaches its maximum detectable level before the cognitive deficits are evident (Jacketal.,2010a).However, another recent study has shown increases of 11C-PIB retention in mild to moderate AD dementia, questioning this hypothesis and suggest- ing that A β deposition might slowdown in the later stages of the disease, but it is still present(Villemagneetal.,2011).
- Recientemente, se han propuesto unos nuevos criterios de investigación para la EA, que pueden resultar en un gran avance para el diagnóstico de la EA probable en cualquier estadio de la enfermedad, incluida la fase prodrómica . El principal cambio respecto a los bien establecidos criterios NINCDS-ADRDA es que la presencia de deterioro significativo de la memoria episódica, independientemente del grado de pérdida funcional, junto con la presencia de al menos un biomarcador anormal, son suficientes para el diagnóstico de EA probable. En consecuencia, esta nueva propuesta de criterios de investigación de la EA permite tanto el diagnostico etiológico como el establecimiento de un diagnóstico en la fase prodrómica de la enfermedad.
- En los nuevos criterios diagnósticos propuestos para la EA, la fase prodrómica se define como la fase sintomática predemencia de la EA, que se caracteriza por la presencia de síntomas que no son lo suficientemente graves como para cumplir los criterios diagnósticos actuales de EA. De acuerdo con estos criterios, la EA probable se define por un criterio central, que es la alteración de la memoria episódica, junto con la presencia de un marcador biológico anormal. Los criterios complementarios requieren un cambio gradual y progresivo en la función de la memoria al inicio de la enfermedad referidos por los pacientes o los cuidadores durante un período mayor de seis meses y una evidencia objetiva de deterioro de la memoria episódica evaluado mediante test neuropsicológicos. Se ha descrito en numerosas ocasiones que la EA típica se caracteriza por un cuadro de deterioro de la memoria, a veces llamado ‘síndrome amnésico de tipo hipocampal’ [ Sarazin M, Berr C, De Rotrou J, Fabrigoule C, Pasquier F, Legrain S, et al. Amnestic syndrome of the medial temporal type identifies prodromal AD: a longitudinal study. Neurology 2007; 69: 1859-67. ], que se caracteriza por una alteración significativa en el recuerdo libre de la información que no se beneficia de facilitaciones semánticas, además de presentar numerosas intrusiones y falsos reconocimientos . Por esta razón, se recomienda el uso de tests que proporcionen codificación específica de la información que se debe recordar mediante pistas semánticas. Además del criterio central de memoria, el paciente debe cumplir con uno de los criterios adicionales propuestos, que tienen su base en la presencia del resultado positivo de un marcador biológico de EA. Éstos son la presencia de atrofia en el lóbulo temporal medial evaluada mediante resonancia magnética (RM), concentraciones anormales de proteína tau o beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo (LCR), hipometabolismo temporoparietal o detección de beta-amiloide evaluado mediante tomografía por emisión de positrones (PET). La presencia de una mutación autosómica dominante en cualquiera de los genes descritos que producen una EA en un paciente sintomático implicaría el diagnóstico de EA definitiva. En resumen, los nuevos criterios diagnósticos para EA se basan en la presencia de un déficit de memoria episódica, junto con un resultado anormal en la RM, LCR, PET o la presencia de una mutación autosómica de EA. Estos criterios permiten hacer un diagnóstico específico debido a la presencia de un perfil de biomarcadores positivo, y precoz, incluso en la fase prodrómica, lo que puede ser de gran utilidad a la hora de realizar ensayos clínicos para probar nuevos fármacos modificadores del curso evolutivo de la enfermedad.
- Los resultados mostraron que las alteraciones en la memoria episódica y la memoria semántica podían considerarse factores de riesgo para la evolución a EA. Este resultado es consistente con un estudio de cohorte anidada del grupo de Molinuevo en el que se definió la EA-Prod como un grupo de pacientes amnésicos al inicio del estudio que desarrollaron demencia típica de EA después de dos años de seguimiento. Comparando los resultados obtenidos por los dos grupos al inicio del estudio, el grupo EA-Prod obtuvo puntuaciones significativamente más bajas en memoria episódica y memoria semántica que el grupo de amnésicos estables, que no evolucionaron a EA después del período de seguimiento [ Molinuevo JL, Gómez-Anson B, Monte GC, Bosch B, Sánchez-Valle R, Rami L. Neuropsychological profile of prodromal Alzheimer’s disease (Prd-AD) and their radiological correlates. Arch Gerontol Geriatr 2010; Apr 6. Epub ahead of print ]. Además de un claro deterioro de la memoria episódica, definido en numerosos trabajos como predictor de conversión a EA [ Sarazin M, Berr C, De Rotrou J, Fabrigoule C, Pasquier F, Legrain S, et al. Amnestic syndrome of the medial temporal type identifies prodromal AD: a longitudinal study. Neurology 2007; 69: 1859-67. ] [ Tounsi H, Deweer B, Ergis AM, Van der Linden M, Pillon B, Michon A, et al. Sensitivity to semantic cuing: an index of episodic memory dysfunction in early Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999; 13: 38-46. ], los pacientes presentaban también dificultades incipientes en la recuperación de datos semánticos, aunque con puntuaciones situadas dentro del rango de la normalidad. Obviamente, en este estudio, y de acuerdo con la definición de la EA-Prod, el resto de dominios cognitivos se encontraba dentro del rango de funcionamiento normal. Es ya una evidencia que el deterioro de la memoria episódica en fases incipientes de la EA está relacionado con la deposición de ovillos neurofibrilares en la corteza entorrinal y el hipocampo [ Braak H, Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer related changes. Acta Neuropathol 1991; 82: 239-59 ]. Además, a medida que la enfermedad progresa, la patología se extiende hacia la región temporal inferior y lateral, lo que podría explicar la disfunción temprana de la memoria semántica que se observa en pacientes no dementes con EA-Prod. Resultados obtenidos por el grupo de Molinuevo aplicando los nuevos criterios también confirman la correlación del déficit de memoria con la pérdida de sustancia gris en las áreas descritas en esta fase predemencia de la enfermedad [Molinuevo JL, Solé-Padullés C, Fortea J, Bosch B, Lladó A, Antonell A, et al. Applying the new research diagnostic criteria: MRI findings and neuropsychological correlations of predementia AD. Eur J Neurol 2010 . Under review].
- The NIA–AA proposed a series of diagnostic classification from pre-clinical AD to MCI to full-blown AD, and introduced CSF and neuroimaging biomarkers as supportive features of the disease (Albert et al., 2011;McKhann et al., 2011; Sperling et al., 2011). However, the authors cautioned about the use of biomarkers, and stated that their use should be limited to research and drug trials. Nevertheless, the core clinical criteria for AD remained relatively intact in the new criteria. Probable AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process: The major AD biomarkers that have been widely investigated at this time (see [21] for review) may be broken into two classes based on the biology which they measure. Biomarkers of brain amyloid-beta (Aß) protein deposition are low CSF Ab42 and positive PET amyloid imaging [22,23]. The second category is that of biomarkers of downstream neuronal degeneration or injury . The three major bio-markers in this category are elevated CSF tau, both total tau and phosphorylated tau (p-tau); decreased 18fluorodeoxyglucose (FDG) uptake on PET in temporo– parietal cortex; and disproportionate atrophy on structural magnetic resonance imaging in medial, basal, and lateral temporal lobe, and medial parietal cortex. Total tau and p-tau are treated equivalently in this study, although p-tau may have more specificity for AD than other dementing diseases. In persons who meet the core clinical Criteria for probable AD dementia biomarker evidence may increase the certainty that the basis of the clinical dementia syndrome is the AD pathophysiological process. However, we do not advocate the use of AD biomarker tests for routine diagnostic purposes at the present time. There are several reasons for this limitation: (1) the core clinical criteria provide very good diagnostic accuracy and utility in most patients; (2) more research needs to be done to ensure that criteria that include the use of biomarkers have been appropriately designed, (3) there is limited standardization of biomarkers from one locale to another, and (4) access to biomarkers is limited to varying degrees in community settings. Presently, the use of biomarkers to enhance certainty of AD pathophysiological process may be useful in three circumstances: investigational studies, clinical trials, and as optional clinical tools for use where available and when deemed appropriate by the clinician.
- A combination of CSF T-tau and A42 at baseline yielded a sensitivity of 95% and a specificity of 83% for detection of incipient AD inpatients with MCI . The relative risk of progression to AD substantially increased in patients with MCI who had pathological concentrations of T-tau and A42 at baseline ( hazard ratio 17·7, p < 0·0001 ). The association between pathological CSF and progression to Alzheimer’s disease was much stronger than, and independent of, established risk factors including age, sex, education, APOE genotype, and plasma homocysteine. Estimado de Kaplan-Meier de la tasa de progresion de EA en pacientes con TCL quienes tienen LCR normal o patologico en el basal: Numero en riesgo son el numero de pacientes con TCL en cada tiempo de medicion quienes no han desarrollado algun tipo de demencia y en quienes el seguimiento clinico aun va a continuar. Los puntos de corte para LCR patologico fueron: β a-42 ≤ 530 ng/L, Tau-T> 350 ng/L. La incidencia de EA en pacientes con TCL quienes tenian LCR patologico (n=67) fue 27% por ano comparado con 1% por ano en pacientes con LCR normal (n=67)
- For the sensitivity aspect, both mixture models showed a sensitivity of 57 of 57 subjects with MCI (100%) progressing to AD over the next 5 years (derived from Hansson et al) (Figure 5A), while sensitivity for autopsy-confirmed cases was 63 of 68 (93%) and 64 of 68 (94%) for CSF betaA1-42 and CSF betaA1-42/CSF P-Tau181P mixture models, respectively (Figure 5B). From the 4 misclassifications in the latter study, 1 was completely in the center of the control feature, whereas 3 were results that were not likely to belong to either the AD or the healthy feature. Both of these data sets included a population with slightly lower CSF A1-42 levels and higher CSF P-Tau181P levels as compared with the typical AD signature in the ADNI data.
- In these recommendations, we use the term “mild cognitive impairment (MCI) due to AD” to refer to symptomatic predementia phase of AD. This degree of cognitive impairment is not normal for age and, thus, constructs such as age-associated memory impairment and age associated cognitive decline do not apply. From this perspective, MCI due to AD can be considered as a subset of the many causes of cognitive impairment that are not dementia (CIND), including impairments resulting from head trauma, substance abuse, or metabolic disturbance [4]. Thus, the concept of “MCI due to AD” is used throughout this article to reflect the fact that the ultimate focus of these criteria is to identify those symptomatic but non demented individuals whose primary underlying pathophysiology is AD. Similar to AD dementia, MCI due to AD cannot be currently diagnosed by a laboratory test, but requires the judgment of a clinician . Thus, MCI is a syndrome defined by clinical, cognitive, and functional criteria [5,6]. Also, similar to AD dementia, etiologies in addition to AD pathophysiological processes may coexist in an individual who meets the criteria for MCI due to AD. Nevertheless, similar to the criteria proposed by the International Working Group of Dubois et al [7], these criteria assume that it is possible to identify those individuals with AD pathophysiological processes as the likely primary cause of their progressive cognitive dysfunction [8–10].
- neuronal cell adhesion molecule (NrCAM) YKL-40, an astrocytic marker of plaque-associated neuroinflammation. Hypothetical model defines early stages of AD by temporal pattern of CSF protein biomarker levels . The horizontal bar (below) describes the early clinicopathological progression from cognitive normalcy without AD pathology (‘Non-AD’) to mild dementia in six stages. As depicted by the curves above, Non-AD CSF has high Ab42 (red line), high chromogranin A (Chr A), carnosinase I (Carno I) and NrCAM (green line), and low YKL-40 and tau (blue line). Reduced CSF Ab42 correlates with amyloid plaque deposits, the first sign of neuropathologically identifiable AD (‘preclinical AD’) [8]. CSF Ab42 appears to decrease further as cognition declines from normal (Clinical Dementia Rating [CDR] 0) to very mild cognitive impairment (MCI, CDR 0.5) to mild dementia (CDR 1). When considered as ratios with Ab42, CSF markers of neuroinflammation (e.g. YKL-40) and neurofibrillary tangle pathology (e.g. tau) appear to increase before and predict the onset of very mild cognitive impairment (MCI, CDR 0.5), defining a CDR 0 group ‘At Risk’ for cognitive decline [9,15,137]; YKL-40 and tau also appear to be higher among those who progress rapidly from very mild to mild dementia, defining a CDR 0.5 group ‘At Risk’ for impending cognitive decline [137,230]. Reductions in synapse associated (NrCAM, chromogranin A) and neuronal (carnosinase I) proteins, and increases in YKL-40 and tau mirror the progression and anatomical spread of synaptic and neuronal losses, gliosis and tau pathology associated with cognitive decline, and can be used to define CDR 0.5 and CDR 1.
- Marcadores que reflejan amiloidosis cerebral: Disminucion de BA 1-42 en LCR, e incremento en retencion del trazador de amiloide en PET. La elevacion de Tau en LCR no es especifico de EA y es un marcador de injuria neuronal. Disminucion de la recaptacion de fluorodeoxiglucosa 18F (FDG) en PET con patron de hipometabolismo temporo-parietal es un biomarcador de disfuncion sinaptica relacionada a EA. Atrofia cerebral en la IRM con patron caracteristico de compromiso del LTM, corteza paralimbica y parieto-temporal es un biomarcador de neurodegeneracion relacionada a EA.