Ponencia del profesor Javier Miñano sobre enfermedad de Alzheimer y nuevas terapias en las I Jornadas Nacionales de la Farmacia Rural organizadas por la SEFAR. Madrid, 16 de Marzo de 2013

1. Nuevas Terapias para la
Enfermedad de Alzheimer
Francisco J. Miñano
Director
Unidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla

2. CONCEPTO Y DATOS GENERALES:
“La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida
de funciones cognitivas que es capaz de afectar a las actividades
funcionales del paciente de forma suficientemente intensa y mantenida
como para interferir con su vida social o laboral normal”
-Constituye la causa principal de incapacidad a largo plazo
en la 3ª edad.
-La mayoría de demencias se deben a procesos
neurodegenerativos diseminados y/o multifocales
(Alzheimer: 50-90% de casos).
- Prevalencia: 5-10%.
- Deterioro crónico de funciones.
- Adquirido.
- Nivel de conciencia y atención normales.

3. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE
LAS DEMENCIAS:
PRIMARIAS SECUNDARIAS:
1. Origen vascular: isquémico.
Demencia como Demencia como 2. Origen endocrino-metabólico.
manifestación parte del cuadro 3. Origen carencial (vit. B12)
principal clínico 4. Origen tóxico.
5. Por mecanismos expansivos
Enfermedad de Corea de
intracraneales.
Alzheimer Huntington
(50-90%) 6. Asociada a carcinoma.
7. De origen infeccioso.
Demencia por Parálisis
cuerpos de Lewy supranuclear 8. Demencia por priones, enfermedad
progresiva desmielinizante, alteraciones del
colágeno y vasculares, enf.
psiquiátricas, asoc. a epilepsia,
Degeneración Enfermedad de postradioterapia, etc.
frontotemporal Parkinson
(enf. de Pick)

4. Manejo de las demencias.
Aproximación general:
- plan terapéutico, que incluirá:
-- adaptación de su entorno próximo (medidas de
tipo social,, tratamiento conductual,, estimulación
cognitiva) y
- tratamiento farmacológico.

5. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
- Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos 8 ó 10 años
desde el inicio hasta la muerte.
- Período preclínico: errores puntuales de memoria, sin otros déficits.
- Posteriormente, alteración de la memoria reciente y de la capacidad de
aprendizaje.
- Con el transcurso de la enfermedad, también acaba afectándose la memoria
remota.
- Se van sumando alteraciones del lenguaje y trastornos práxicos y visuo-
espaciales, agnosia visual.
- Síntomas secundarios (apatía, abulia, agitación, irritabilidad, conductas
desinhibitorias, depresión, ideas delirantes...).
- Fases muy avanzadas: signos extrapiramidales.
- Estado vegetativo, muerte (que suele ser una enfermedad interrecurrente, sobre
todo infecciones).
FACTORES DE RIESGO:
Edad avanzada.
Sexo (+ en mujeres).
Existencia de daño cerebral agudo previo (AVC, tx).
Enf. Cardiovascular.
Síndrome de Down.
Mutaciones en el gen de la apolipoproteína E4 (Apo-E4)

6. Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedades
cardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas de
mortalidad y morbilidad en países desarrollados

7. August D : La primera descripción clinica y patológica
de la Enfermedad de Alzheimer (1906)
 Memoria
Lenguage
Orientación
 Conducta
Otros hallazgos


Alzheimer A Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64
44

8. Neuropatología de August D (1906)
Dr. Alzheimer
(conferencencia en Tübingen)
3 hallazgos neuropatológicos:
 Daño y número de neuronas
 Daño cerebral
Acumulación progresiva de material anormal en cerebro
y vasos sanguíneos
– amyloid plaques (amyloid core)
– neurofibrillary tangles (p-tau)
Title “On the peculiar disease process of the cerebral cortex”
Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde; Alzheimer 1906)
Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64
55

9.  Fisiopatología:
- El proceso degenerativo presenta 2
manifestaciones patológicas características:
a) Acúmulo de proteína β-amiloide en
parénquima cerebral (placas seniles) y en
vasos sanguíneos cerebrales (amiloide
vascular).
b) Depósitos intraneuronales (ovillos
neurofibrilares) de proteína tau
hiperfosforilada.
- Inflamación, muerte de neuronas (mayor
vulnerabilidad de céls. piramidales colinérgicas,
NA y 5-HT).
- Disminución de ACh y receptores nicotínicos.
 FACTORES GENÉTICOS (EA familiar/no
familiar).
 FACTORES AMBIENTALES.

10. Amiloide :
Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos
NH2 Protofibrils
Oligomers
Blood vessel
β-secretase amyloid
γ - secretase Brain amyloid
Membrane
Amyloid Amyloid β (Aβ)
Species 1-40,1-42
Precursor
Protein (APP) 66

11. Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares
en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento
Normal
Placas
Alzheimer Normal
Ovilllos

12. Patogénesis Enfermedad deAlzheimer:
Modelo empírico
Abnormal Aβ accumulation (CSF/PET)
Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI)
tau-mediated neuronal injury (CSF)
Brain structure (volumetric MRI)
Cognition
Biomarker magnitude
Clinical function
Aβ FDG-PET Tau vMRI Clinical
Cognition
CSF PET fMRI CSF function
Normal
Asymptomatic Mild Dementia
Cognitive
Clinical disease stage
Impairment
Sperling R, et al. Alz and Dementia. 2011;7:280-292.
10

13. Cascada Patogénica de la EA
Synapse
dysfunction
Décadas de Evolución
Estrés
Oxidativo
Production de Aβ, Formación de Inflamación
Antecedentes
agregación, ovillos
Genes/ambiente Disregulación
eliminación Calcio
Impaired
plasticity and
Co-morbilidades cerebrales: infartos, neurogenesis
agregados proteicos, envejecimiento
Neuro-
transmitter
imbalances
Modified from Mattson MP, et al. Nature 2004 Snowdon D et al JAMA 1996 11

14. Terapia del Alzheimer: Primeros cien años
y mirando al futuro……….
Memantine
NMDA
Uncompetitive
Receptor
Antagonist
1906 1910 1974 1982 1997 2004 2010 2015
The Acetylcholinesterase
cholinergic inhibitors (AchEI),
hypothesis ? First Disease Modifying
Treatments
Passive immunotherapy
■ IVIG
■ Bapineuzumab
■ Solaneuzumab
12

15. Nuevos tratamientos
APP
gene Production
Fe, Cu2+
Chelator Immunotherapy
APP
PBT2
Bapineuzumab
Antisense Aβ Solaneuzumab
Si RNA Monomer IVIG
Aβ
Secretase Oligomer
inhibitors &
modulators
Aggregation Aβ
Beta and Fibril
Gamma Deposition
Secretase Fibrillogenesis
inhibitors & modulators Diffuse
Plaque
modulators Scylloinositol
Tramiprosate Senile
Plaque
Courtesy of Dr. Norman Relkin, Weill Cornell Medical School, New York, NY. 6

16. Objetivos para el Tratamieno
del Alzheimer
•Mejorar memoria
•Mejorar estado funcional
•Mejorar síntomas conductuales
•Enlentecer progresión
•Prevenir o retrasar onset

17. Tratamientos Farmacológicos para
la EA
Antagonista
M. Acción Inhibidores Colinesterasa
Receptor NMDA
Fármaco Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina
Leve-moderada
Indicación Leve-moderada EA Leve-moderada EA Moderada-severa EA
EA; severa EA
Tableta/sol. oral: Capsule/oral
Dosis Tableta: Tableta/sol. oral:
4 mg bid solution: 1.5 mg bid
inicial 5 mg qd 5 mg qd
Cápsula ER: 8 mg qd Patch: 4.6 mg qd
Tableta/sol. oral:
Cápsula/sol.oral:
Dosis Tablet:a 12 mg bid Tableta/sol. oral:
6 mg bid
máxima 10 mg qd ER cápsula ER: 10 mg bid
Patch: 9.5 mg qd
24 mg qd
ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate.
National Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH
Publication
No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm.
Accessed July 24, 2009.

18. Terapia con Inhibidores de la
Colinesterasa en EA
Severidad Enfermedad
MCI Estadio temprano Demencia
 ¿Beneficios 
Beneficio cognitivo
cognitivos?
Moderada Demencia
Moderada Demencia
 Beneficio cognitivo
 Preserva estado global
 Preserva ADLs
 Beneficio conducta
Severa Demencia
Severa Demencia
 Beneficiocognitivo
 Preserva estado global
 Preserva ADLs
Clase aprobada para leve-moderada EA  ¿Beneficios conductuales?
Donepezilo también aprobado para severa EA

19. Terapia con Memantina en EA*
Severidad de la enfermedad
MCI
MCI Leve-Moderada Demencia
Leve-Moderada
 Papel desconocido 
Efectos inconsistentes
Moderada-Severe Demencia
Demencia
 Beneficios cognitivos
 Preserva función
global
 Preserva ADLs
 Beneficios
conductuales
*Aprobada para EA moderada-severa en USA, sola o en combinación con
inhibidores de la colinesterasa

20. Efectos adversos comunes
Inhibidores de la Antagonista
Colinesterasa Receptor NMDA
• Nausea • Vértigo
• Vómitos • Cefalea
• Diarrea • Constipación
• Pérdida de apetito y peso • Confusión
• Debilidad muscular
National Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH
Publication
No. 08-3431. Available at:
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. .

21. ¿Como se pueden realizar avances
prometedores en el tratamiento de la EA?
 Modificación de la enfermedad
 Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos
neurofibrilares
 Revertiendo daño neuronals
 Mejorando la eficacia
 No solo cognitiva, sino también ADLs y conducta
 Fortaleciendo la respuesta
 Retraso de la discapacidad
 Pocos efectos adversos
 Simple de administrar
 Número reducido de pacientes no respondedores al
tratamiento
Husain MM, et al. Neuropsychiatr Dis Treat . 2008;4(4):765–777.

22. Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de Alzheimer
Genetic Factors Environmental factors Age Endogenous Factors Protective Factors
A PP mutations Head Inj ury Di et Estrogen
Pres enili n 1, 2 m utations Toxins Cardiovascular risk factors Anti-inflamm atory Drugs
APOE4 alleles Diabetes
APOE2 alleles S mok ing
Family history Education
Menopause
Physical Activity
Intellectual Acti vity
Efecto neto = estrés y vulnerabilidad al estrés
Neuropatología
Fenotipo M olecular Fenotipe clínico
ESTRESORES INICIALES
Normal
Norm al
Apoptosis Proxim al
Disregulac ión APP
Deterioro función neurotróf ica
Estrés Oxidati vo
E xcitotoxici dad
FRACASO RESPUESTAS AL ESTTRÉS
Di sregulación ciclo celul ar Normal
Norm al
Disfunción i nofosfatasa
Desplegami ento proteinas
Reparaci ón A DN alterada
Disfunción membrana vascular
DAÑO CELULAR Ovil los, Placas
Inflamación Deteri oro c ogni tivo
Disfunci ón citoesqueleto leve
Di sf uncción sináptica
Daño mitocondri al
CELL DEATH Tangles, Plaques Dement ia
Distal apoptos is Neurodegeneration
Neurotransmitter fail ure
T he figure depicts apparent ly continuous processes, t hough they are l ikely to be asynchronous . Yaari and T ariot 2008

23. ¿Dónde estamos en términos de avances
farmacoterapéuticos?
 Decepciones:
 Tarenflurbil
 Tramiprosate
 Vitamina E
 B6, B12, folato (combinación)
 Omega 3 fatty acid
 Estatinas
 Glitazonas
 Valproato
 Litio
 Gingko biloba para prevención
 NSAID’s para tratamiento, prevención
 THS para tratamiento, prevención
 Pero las preguntas siguen siendo importantes

24. ¿Dónde estamos en términos de avances
farmacoterapéuticos?
 Demasiado pronto para saberlo
 Cloruro de Metiltioninio (rember™)
 Huperzine (Ensayos +/- resultados)
 Glitazonas en deterioro cognitivo leve
 Fase III:
 Latreperdine (dimebolin)
 Otras terapias potenciales antiamiloideas
 Bapineuzumab
 Otros Ab monoclonales
 IVIG (Inmunoglobulina iv)
 Inhibidores de la secretasa
 Inhibidores RAGE (Receptor for Advanced Glycation
Endproducts)
 Antiagregantes (derivados esciloinositol)
 Insulina

25. Polifarmacia Racional
 Debido a que el número de posibles terapias combinadas es
demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar,
es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente:
 Efectos aditivos or sinérgicos
 Grado de progresión de la enfermedad
 Interacciones
 Fácil administración
 Seguridad
 Tolerabilidad
 Disease modification may slow deterioration without improvement if
existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic
agents is anticipated1
1. Salloway S, et al. Alzheimers Dementia . 2008;4:65-79.

26. Enfermedad de Alzheimer:
Horizonte del tratamiento
 Terapia modificadora de enfermedad
 Combinación terapia modificadora de enfermedad y
terapia sintomática
 Reconocimiento temprano de la enfermedad de
Alzheimer
 Integración de los biomarcadores en la práctica clínica
 LCR
 Sangre
 Imagenes
 Genética
 Una gran cantidad de preguntas sin respuesta

27. Podemos utilizar información de múltiples fuentes para
mejorar el diagnóstico y evaluar el tratamiento
Actividad neuronal Biomarcadores Reserva Cognitiva
FDG PET fMRI
Diágnostico
Tratamiento
Carga de “Placas” Atrofia estructural
PIB-PET MRI
Perfil de Perfil Funcional
riesgo genético Cognitivo

28. Intervenciones que pueden prevenir o
retrasar la EA
• Terapia Antihipertensiva
• Hormonas (estrógenos)
• AINEs (naproxen y celecoxib)
• Altas dosis de vitamina B, suplementos
ácido fólico
• Estatinas
• Agonistas PPAR-gamma
• Aceite pescado, omega 3
• Control peso, dietas saludables