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Antiagregación y riesgo cardiovascular con triflusal
- 1. Antiagregación en los pacientes con riesgo cardiovascular. Experiencia clínica de Trifusal
- 2. AAP y riesgo vascular La enfermedad aterotrombótica Fármacos antiplaquetares Indicaciones e inconvenientes Experiencia clínica con triflusal
- 6. Aterotrombosis Factores de riesgo Adaptado de Gent et al. for the CAPRIE Study Organisation.Lancet 1996; 348: 1329-1339 Solapamiento enfermedad vascular en pacientes con aterotrombosis 19% 30% 25% 4% 12% 7% 3% Enfermedad Arterial Periférica Enfermedad Cerebral Enfermedad Coronaria
- 7. Aterotrombosis Función plaquetaria Proceso subyacente de la enfermedad aterotrombótica Ness J, et al. J Am Geriatr Soc. 1999;47:1255-1256. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209. Eventos Aterotrombóticos (IAM, Ictus, o Muerte CV) Ruptura Placa Adhesión Plaquetaria, Activación, y Agregación Formación Trombo IAM Ictus Aterotrombótico EAP Angina Inestable
- 8. AIT / Ictus Demencia vascular Aneurisma de aorta Aneurismectomía, endoprótesis Estenosis arterias (intra / extracraneales) Endarterectomía, endoprótesis SCA (IAMEST, SCASEST, angina inestable) Angina / isquemia estable Fibrilación auricular / Insuficiencia cardiaca CDC, ICP Nefroangiosclerosis Isquemia mesentérica Angioplastia / endoprótesis, cirugía Claudicación / isquemia crítica ee.ii. Arteriopatía periférica (ITB < 0,9) Cirugía, endoprótesis, amputación Enfermedad aterotrombótica: manifestaciones ubicuas
- 10. Tratamiento antiagregante Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Eficacia del Tratamiento Antiagregante en Eventos Vasculares* 1.0 0.5 0.0 1.5 2.0 Control mejor Antiagregante mejor % reducción riesgo Categoría Infarto agudo miocardio Ictus agudo Infarto miocardio previo Ictus o Ataque Isquémico Transitorio previos Otros grupos alto riesgo -Enfermedad arterial coronaria (ej. angina inestable, insuficiencia cardíaca) -Enfermedad arterial periférica (ej. claudicación intermitente) -Alto riesgo de embolismo (ej. fibrilación auricular) -“Otras” (ej. diabetes mellitus) Todos los Estudios Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86. *Eventos vasculares = infarto miocardio, ictus o muerte vascular 22% ± 2
- 11. Tratamiento antiagregante Necesidades no cubiertas Reducción Riesgo Relativo (%) por subgrupos de enfermedad Estudio CAPRIE: Eficacia CAPRIE Study, Lancet 1996; 348: 1329-39 7.3% Ictus 10 20 30 -10 40 -20 -40 -30 AAS mejor Clopidogrel mejor -3.7% IAM 23.8% EAP 8.7% Todos los pacientes
- 12. Tratamiento antiagregante Necesidades no cubiertas Estudio CAPRIE: Seguridad CAPRIE Study, Lancet 1996; 348: 1329-39 Número y porcentaje de pacientes con Efectos Adversos Valor P = ns Clopidogrel AAS Clopidogrel AAS Todos efectos adversos Efectos adversos graves Cualquier Hemorragia 890 (9.27%) 890 (9.28%) 132 (1.38%) 149 (1.55%) Hemorragia Intracraneal 34 (0.35%) 47 (0.49%) 30 (0.31%) 41 (0.43%)
- 13. Tratamiento antiagregante Necesidades no cubiertas Estudio BRAVO: Hemorragias Hemorragias según dosis de AAS en estudios controlados con placebo Topol EJ, et al. Circulation. 2003;108:399-406 Bajas Dosis, 75-162 mg/d (n=2.410) Dosis Altas, >162 mg/d (n=2.179) % % Variable principal 16.4 18.6 Muerte, IAM, Ictus 6.2 6.1 Muerte 2.8 1.7 IAM 2.0 2.1 Ictus 2.1 2.8 Atención hospit. urgente 9.5 10.6 Reanimación urgente 7.3 10.0 Hemorragia interna 2.4 3.3 Cualquier hemorragia 11.1 15.4 Transfusión 1.0 2.0
- 14. Tratamiento antiagregante Necesidades no cubiertas Resistencias al AAS y al CLOPIDOGREL Resistencia determinada por análisis de laboratorio ACC 2005 Annual Scientific Sessions: Abstract 1043-126, presented March 6, 2005; abstract 868.7, presented March 9, 2005. % Resistencia 0 5 10 15 20 25 30 AAS Clopidogrel Ambos n=80 15% 24% 7.5%
- 16. Tratamiento antiagregante Necesidades no cubiertas HEMORRAGIAS RESISTENCIAS HIPERSENSIBILIDAD/ALERGIA
- 19. Drugs, 1998 Inhibición de la producción de TxA2 por las plaquetas Inhibición de la cAMP fosfodiesterasa plaquetaria Activación de la síntesis de NO por los neutrófilos Preservación de la actividad de la prostaciclina endotelial Triflusal: mecanismo de acción
- 20. Metabolismo Hidrólisis en plasma, originando metabolito activo (HTB) Absorción Rápida, no afectada por alimentos Conc máx Triflusal: 1-2 horas HTB: 5 horas T 1/2 biológica Triflusal: 30 minutos H TB: 35 horas Eliminación Renal Comienzo 2 horas tras la toma ADIS Drug Evaluation, 2006 Triflusal: farmacocinética
- 22. Cardiopatía isquémica Injertos coronarios. Guiteras et al. Eur Heart J, 1989 Angina inestable. Plaza et al. Cardiology,1993 Infarto agudo. Cruz et al. Eur Heart J, 2000 Enfermedad cerebrovascular TACIP. Stroke, 2003 TAPIRS. Neurology, 2004 Fibrilación auricular NASPEAF. JACC, 2004; Eur Heart J, 2006; Eur Heart J, 2007 Triflusal: principales ensayos
- 23. Freno de la activación del NF- B, la respuesta glial y la expresión de los mediadores inflamatorios estimulada por NF- B (VCAM-1, TNF , COX-2, IL-1) a nivel vascular y neuronal. Efecto neuroprotector en un modelo de lesión excitotóxica postnatal en ratas. Propiedades antiinflamatorias y antiapoptóticas en modelos murinos de toxicidad por β -amiloide e isquemia cerebral. Mol Pharmacol , 1999, 4:753-761; Br J Pharmacol, 1999,126:1359-1366; Int Immunol, 2000, 12: 547-554; Neurosc Lett, 2000, 288:41-44; Stroke, 2001, 32:2394-2402; Stroke,2002, 33: 2499-2505, Stroke 2005; 36:1782-1789 Triflusal: nuevas acciones
- 24. Demencia (Alzheimer, multiinfarto) (estudio piloto) Resistencia insulina - Diabetes (estudio piloto) Esclerosis múltiple (experimental) Endoprótesis coronarias Triflusal: posibles indicaciones
- 25. Gómez-Isla et al. Alzheimer’s & Dementia,2006, 2 (Issue3,Suppl 1): S512. 10th International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders (Madrid, July 2006) THE TRIMCI STUDY A randomized, double-blind, placebo controlled trial of triflusal in amnestic mild cognitive impairment Triflusal en la demencia
- 26. ITT Analysis (LOCF) 13 13,5 14 14,5 15 15,5 0 6 12 18 month ADAS-cog PBO TRI Dif. 0,89 Primary endpoint: ADAS-cog P 128 T 129 Peor Mejor ITT Analysis (ADO) 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 0 6 12 18 month ADAS-cog PBO TRI Dif. 1,6 Alzheimer’s & Dementia,2006, 2 (Issue3,Suppl 1): S512. Triflusal: estudio TRIMCI
- 27. Alzheimer’s & Dementia,2006, 2 (Issue3,Suppl 1): S512. Conversion to dementia (ITT) Triflusal: estudio TRIMCI
- 28. Antiagregante plaquetario eficaz Prevención aterotrombosis (SCA, ictus) Terapia combinada en la FA Nuevas acciones (futuro) Triflusal: Conclusiones
- 29. Triflusal: Conclusiones Antiagregante plaquetario eficaz Inhibición selectiva biosíntesis de TxA 2 Preserva síntesis de prostaciclina en el endotelio Aumenta cAMP en plaquetas (inhibición PDE) Estimula síntesis de NO por los neutrófilos
- 30. Triflusal: Conclusiones Prevención aterotrombosis (SCA, ictus) Similar al AAS en la prevención 2ª de complicaciones vasculares Significativamente menor riesgo de hemorragias graves
- 31. Triflusal: Conclusiones Terapia combinada en la FA Mejor que la anticoagulación clásica sola para prevenir embolias No aumenta el riesgo de hemorragias
- 32. Triflusal: Conclusiones Nuevas acciones (futuro) Sin problemas alérgicos en pacientes asmáticos con intolerancia a AAS Inhibición de mediadores inflamatorios vasculares y neuronales Posible utilidad en la prevención de la demencia
- 33. GRACIAS!!!
- 34. angioedema provocado por la aspirina
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- 39. Planes docentes centrales Antiagregaci ó n plaquetaria en pacientes con riesgo cardiovascular Coste por año de tratamiento
Notas del editor
- The main four aspects to be dealt with are: some introductory information on atherothrombotic disease and its complications; the effects, current indications and unmet needs in antiplatelet therapy; and finally, some important clinical experience with triflusal.
- La aterotrombosis representa el 22.3% de todas las causas de mortalidad mundial, según datos de la Organización Mundial de la Salud en 2001.
- La repercusión de las manifestaciones de la aterotrombosis como la Cardiopatía Isquémica y la Enfermedad Cerebrovascular en la mortalidad global es alarmante. En los datos de OMS se puede observar que la Cardiopatía Isquémica es causa de muerte de más de 7 millones de personas cada año y el Ictus de casi de 6 millones.
- Estos estudios muestran que un paciente con enfermedad coronaria también pueden tener enfermedad cerebrovascular y/o EAP.
- El papel de las plaquetas en la aterotrombosis es un factor muy importante a considerar en la prevención de la muerte cardiovascular, IAM e ictus. A partir de la ruptura de la placa o del daño vascular, las plaquetas sufren 3 procesos: adhesión, activación y agregación, y el trombo se forma. Por tanto, un fármaco que inhibiera estos procesos plaquetarios sería claramente beneficioso y efectivo en la prevención de los eventos aterotrombóticos.
- Figura 1 : Principales manifestaciones clínicas de la enfermedad aterotrombótica (en cursiva aparecen también las técnicas terapéuticas que pueden aplicarse). AIT: accidente isquémico transitorio cerebral; CDC: cirugía de derivación aortocoronaria; IAMEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; ICP: intervención coronaria percutánea; IMSEST: infarto de miocardio sin elevación del segmento ST; ITB: índice tobillo/brazo; SCA: síndromes coronarios agudos.
- Thrombosis is the ultimate cause of cardiovascular events. Cardiovascular disease is a model to which the three components of Virchow’s triad apply: blood stasis, damage of endothelium, and a prothrombotic status. There is an interplay of pathophysiologic mechanisms that lead to atherothrombotic manifestations such as MI, stroke, and vascular death. These are the following: generalized disorders, lifestyle, systemic conditions, local vascular factors, inflammation, and genetic predisposition. Main risk factors leading to atherosclerosis are: hipertension, diabetes, hipercholesterolemia, smoking and obesity.
- En esta diapositiva se compara la reducción de riesgo en diferentes subgrupos de alto riesgo y en el total, que demostró un beneficio considerable en todos los grupos de pacientes con una media del 22%. El odds ratio estratificado de un evento en los grupos de tratamiento frente al de los grupos control se estableció para cada grupo de estudios (rombo blanco) con un intervalo de confianza del 99% (linea horizontal). El grupo de alto riesgo ‘Otras’ (reducción total 13% ±7) incluye hemodiálisis (reducción 41% ±16), diabetes mellitus (reducción 7% ±8), enfermedad carotidea (reducción 19% ±22).
- En el estudio CAPRIE, a pesar de que clopidogrel mostró un 8,7% de superioridad en eficacia vs el AAS en todas los pacientes, es importante considerar los subgrupos de ictus e IAM en los que clopidogrel no alcanzó significación estadística. De este modo, puede decirse que en la variable de reducción de riesgo coronario y cerebral, clopidogrel no es diferente del AAS. Definir q` es el RR ’: La posibilidad de padecer una enf. Especifica con respecto al paciente sin ese factor de riesgo .
- En el estudio CAPRIE, clopidogrel no demostró ser más seguro que el AAS. Significancia Estadistica de P 0.05)
- La eficacia del AAS en la aterotrombosis ha sido ya demostrada en varios ensayos clínicos, sin embargo se sabe también que el AAS incluso a dosis bajas demostró complicaciones hemorrágicas significativas. En esta tabla adaptada del estudio BRAVO, un porcentaje significativo de pacientes experimentaron sangrado de moderado a severo con el AAS.
- Están apareciendo artículos recientes referentes a la resistencia del AAS y clopidogrel. En este abstract de Martha Kerr presentado en el ACC 2005 Annual Scientific Sessions, se valoraron diferentes parámetros para documentar casos de resistencia al AAS y clopidogrel. Los resultados provienen de un estudio realizado en Baylor College of Medicine in Houston, Texas. Se observó que en el análisis realizado en 80 pacientes, el 15% fueron resistentes al AAS, 24% fueron resistentes al clopidogrel, y el 7,5% fueron resistentes a ambos. El mecanismo de resistencia no está completamente definido, pero hay otros factores específicos clínicos, celulares y genéticos que influyen en el fracaso terapéutico. En q`consiste la Recistencia a un Farmaco?: En concreto a el ASA y al Clopidogrel?.
- Los pacientes con hipersensibilidad al AAS son frecuentemente tratados con clopidogrel solo, sin soporte científico. Aproximadamente el 10% de la población presenta hipersensibilidad al AAS, que se manifiesta como exacerbación asmática, rinorrea, angioedema, urticaria y anafilaxis.
- Podemos identificar las necesidades no cubiertas del tratamiento antiagregante: Problemas de hemorragias Resistencia a la medicación Hipersensibilidad/Alergia Un fármaco que cubra estas necesidades del actual tratamiento antiagregante, mejorará sin duda el cumplimiento del tratamiento y en último término reducirá el riesgo cardiovascular.
- In summary, aspirin has many evidence-based indications in cardiovascular diseases, and by this reason its use is universal. But some concerns or drawbacks remain, some of which call for new developments or strategies, as discussed later.
- In summary, aspirin has many evidence-based indications in cardiovascular diseases, and by this reason its use is universal. But some concerns or drawbacks remain, some of which call for new developments or strategies, as discussed later.
- Triflusal exerts its pharmacolgic effects through the following mechanisms: Inhibition of TxA2 production by platelets by inhibition of platelet cyclooxygenase (like aspirin) Inhibition of platelet cAMP phosphodiesterase, the enzyme that degrades cAMP (like dipyridamole) Activation of nitric oxide (NO) synthesis by neutrophils It is also important to note that compared with aspirin, triflusal has little inhibitory effect on prostacyclin synthesis inhibition.
- Triflusal is absorbed fast and undergoes plasma hydrolysis giving rise to HTB, its main metabolite. Maximum plasma concentration is reached within 1-2 hours for triflusal and 5 hours for HTB. Half-life of triflusal is 30 minutes, while for HTB it is 35 hours. Main route of elimination is through the kidney. Triflusal’s initial activity can be seen as early as 2 hours after intake.
- Approved indications for triflusal are secondary prevention after an acute atherothrombotic event (usually 600 mg od or 300 mg bid), prevention of coronary vein grafts (900 mg/day in divided doses), and prevention of embolic events in atrial fibrillation in association with moderate oral anticoagulation (see after). Como estan las guias norteamericanas y Europeas en la Indicaciòn preventiva del Trifusal?
- The clinical trials supporting the abovementioned indications will be reviewed next.
- NF- B is a nuclear factor which plays a regulating role in the expression of numerous genes and in the transcription of several cytokines and the consequent expression of COX2 and other proinflammatory mediators: adhesion proteins VCAM-1 and E-selectin and some cytokines like the IL-1 (interleukin 1). These proinflammatory mediators express themselves in the endotelium and contribute to vascular inflammatory and atherogenic pathogenic mechanisms. At neuronal level these mechanisms also take place and can have their relevance in the evolution of the neurodegenerative processes and its prevention by drugs like triflusal and HTB that act at this level. Triflusal and HTB inhibit these proinflammatory processes in both territories due to their capacity to block the activation of the transcription factor NF- B.
- Some studies are in pilot or planning phases. Revisar que ha pasado con estos estudios?
- Pilot, double blind, placebo-compared study to assess the effect of triflusal (900 mg/día) in patients with amnestic mild cognitive impairment. The average period of follow-up was of 13 months and the main outcome was the evaluation the cognitive state of the patients through the scale of neurological evaluation ADAS-cog. Secondary end-point was the rate of conversion to dementia.
- In this figure a favourable tendency in the group of patients treated with triflusal is observed. The curves of evaluation of the cognitive state by ADAS-cog scale are separated throughout the treatment, although the difference after 18 months (maximum follow-up) does not reach significance level.
- The survival curves of the secondary end-point (rate of conversion to dementia) show a significant reduction by triflusal versus placebo superior to 40% (p=0,024; HR = 2,102; IC 95% 1,102-4,008). These results are highly promising and will require a later confirmation in a pivotal study.
- To conclude, four important points might be stressed.
- Triflusal has demonstrated an antiplatelet effect clinically relevant, similar to aspirin but with three main differences: preservation of PGI 2 synthesis; phosphodiesterase inhibition that increases anti-aggregatory effects; and nitric oxide release by neutrophils.
- Clinical efficacy of triflusal has been demonstrated in many atherothrombotic scenarios: coronary vein grafts, unstable angina, acute myocardial infarction, acute stroke. The results of clinical trials consistently demonstrate as good similar protective effects as aspirin, but with significantly less bleeding complications.
- A new indication of triflusal is the combination with moderate oral anticoagulation in high risk patients wtih atrial fibrillation. The better protective effect against thromboembolic complications is achieved without increasing haemorrhagic risk.
- Although not previously shown, triflusal has been studied in patients intolerant to aspirin, with no complications. The promising horizon of preventing cognitive impairment needs not to be stressed.