Interacción radioterapia y inmunoterapia

1. Radioterapia, efecto abscopal e
inmunoterapia
PRIMER ENCUENTRO ESTIVAL DE MEDICINA DE PRECISIÓN
TEMUCO - ENERO 2017
Dr. Roque Conejeros L.
Médico Oncólogo Radioterapeuta
Hospital Hernán Henriquez Aravena.
Instituto Clínico Oncológico del Sur.
Temuco

2. Radioterapia
• La radioterapia es conocida por producir muerte celular por
daños en DNA.

3. Respuesta a la Radioterapia
Inmunoterapia (nueva R)a
Radioterapia

4. Pilares del
Tratamiento
Quimioterapia
cirugía
Radioterapia
Inmunoterapia
Radioterapia

5. Inmunología

6. Inmunología

7. Inmunología

8. Posible interacción radioterapia e
inmunoterapia
• Varios estudios sugieren que el sistema inmune tiene un
importante rol en los campos de radioterapia.
• Sin embargo esta interacción esta poco clara.
• Las células más importantes involucradas son los linfocitos
TCD8.
• La combinación de la radioterapia más bloqueo de los
checkpoints inmunitarios podrían aumentar la radiosensibilidad
y por lo tanto mejorar el control local.
www.thelancet.com/oncology Vol 16 October 2015

9. Posible interacción radioterapia e
inmunoterapia
Con respecto a la combinación de la radioterapia e inmunoterapia
se deben hacer 2 preguntas:
• 1.- Puede la inmunoterapia adicionada a radioterapia
(radiosensibilizante) contribuir a mejorar el control local.
• 2.- La adición de radioterapia a la inmunoterapia podría
contribuir a mejorar el control sistémico a través de la
respuesta inmune inducida por la RT o efecto abscopal.
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10. Posible interacción radioterapia e
inmunoterapia
Paciente con antecedentes de melanoma cutáneo operado de
muslo derecho.
Se realizo quimioterapia con Dacarbazina por lesión mediastínica
febrero de 2013.
Se realizo PET post quimioterapia que muestra lesiones óseas
múltiples y lesión mediastínica masiva.
Se realiza radioterapia mediastínica hipofraccionada acelerada
para distribuir 3.600 cGy con buena tolerancia que concluye en
abril de 2013.

11. Posible interacción radioterapia e
inmunoterapia
IPILIMUMAB 3 mg/Kg por 4 ciclos = PET CT control RC (NOV 2014)

12. Posible interacción radioterapia e
inmunoterapia

13. Efecto Abscopal
E.B Golden. http://dx.doi.org/10.1016/j.semradonc.2014.07.005

14. Efecto inmunológico de la radioterapia
como terapia única
Potenciación de expresión en superficie de MHC I : Uno de
los mecanismos mejor estudiados por los cuales la radiación
puede mejorar las respuestas inmunes o la eficacia de la
inmunoterapia es la regulación positiva del MHC clase I .
• Los tumores regulan negativamente la expresión del MHC como
un mecanismo para evadir la detección por el sistema inmune.
• La pérdida del MHC de clase I permite que las células tumorales
no sean reconocidas por las células T CD8 alfa-beta, que
forman las principales células citotóxicas del sistema inmune
adaptativo.
Lugade AA, J Immunol 2005; 174: 7516–23.
Sharabi AB, Cancer Immunol Res 2015; 3: 345–55.
Reits EA,. J Exp Med 2006; 203: 1259–71.
Garnett CT, Cancer Res 2004; 64: 7985–94.

15. Efecto inmunológico de la radioterapia
como terapia única
• Muchos estudios han investigado los cambios en la expresión
del MHC de clase I y la presentación del antígeno que se
producen después de la radiación.
• Reits y colaboradores mostraron que la radiación aumenta la
expresión del MHC de clase I de una manera dosis respuesta
tanto en las células tumorales de tumores renales irradiados in
vitro y en Vivo.
• Mecánicamente, esta regulación ascendente parecía estar
mediada por la activación inducida por radiación de mTOR, y
posterior mejora de la traducción y la presentación de
antígenos.
Reits EA. J Exp Med 2006; 203: 1259–71.

16. Efecto inmunológico de la radioterapia
como terapia única

17. Efecto inmunológico de la radioterapia
como terapia única
Aumento de la liberación extracelular de HMGB1: HMGB1 es
una proteína de unión a la cromatina y un factor de transcripción
nuclear. Sin embargo, cuando el HMGB1 se libera extracelularmente de
células inflamatorias o moribundas, funcionan como un patrón
molecular asociado a un daño, un potente mediador proinflamatorio y
activa células dendríticas, muy probablemente uniéndose al receptor
Toll-like 4
Expresión superfical mejorada de calreticulina: en líneas
celulares humanas de próstata, mama y pulmón.
Regulación de los ligandos NKG2D: que son inmunomoduladores
potentes del sistema inmune innato y adaptativo.
Liberación de ATP vía receptor P2XR7: Upregulation y activación
de células dendríticas.
Gameiro SR. Oncotarget 2014; 5: 403–16.
Finkelstein SE.Clin Dev Immunol 2011; 2011: 439752.

18. Efecto inmunológico de la radioterapia como
terapia única
• Aumento de la expresión superfial de FAS: que es una
molécula de superficie celular que induce la muerte celular
programada al unirse a su ligando especıfico (FAS-L) dando
como resultado el reclutamiento del complejo de señalización
induciendo muerte y la activación subsiguiente de las caspasas
3, 6 y 7 , que median la muerte celular apoptótica.
• En un estudio de Garnett y colegas , la expresión superficial de
FAS aumentó en el 43% de las líneas celulares tumorales
humanas (10 de 23) después de 10 Gy o 20 Gy de radiación.
Incrementando la muerte celular inmunomediada
Chakraborty M. J Immunol 2003; 170: 6338–47.
Kuwabara M. J Radiat Res 2003; 44: 203–09.

19. Efecto inmunológico de la radioterapia como
terapia única
• La radiación activa las células dendríticas y mejora la
presentación cruzada de antígenos tumorales
• Para preparar una respuesta inmune adaptativa (mediada por
células T), el primer paso es la captación de antígeno por una
célula presentadora de antígeno, tales como macrófagos,
células dendríticas y células B, entre otras.
• Las células dendríticas son las células antígeno representativas
más potentes debido a su morfología dendrítica especializada,
que maximiza el área superficial para el compromiso y la
coestimulación de las células T.
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20. Efecto inmunológico de la radioterapia
como terapia única
• Impulsada por HMGB1 o calreticulina, o ambas.
• Regulación de co-estimuladores CD86 y CD70 en las células
dendríticas.
• Citocinas específicas, principalmente interferones de tipo I y tipo II,
factor de necrosis tumoral α, la interleucina 1 y la interleuquina 2.
Podrían tener un papel en la activación de las células dendríticas
causadas por la radiación y pueden mediar potencialmente los
efectos inmunoestimulantes de la radiación en general.
• Suprime citoquina transformadora factor de crecimiento B (TGFB)
• Liberación de antígenos tumorales vía inflamatoria (muerte celular),
activación, migración de células dendríticas, presentación de
linfocitos TCD8.
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21. Respuesta tumoral antígeno especifica y
radioterapia
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22. Efecto inmunológico de la radioterapia como
terapia única
• La radiación aumenta la densidad de linfocitos
infiltrantes de tumoral:Mecanismo multifactorial :
• Cambios en endotelio vascular- aumenta extravasación
• Incrementa expresión de quemoquinas – potencia migración e
invasión de células inmunes (CXCL6/CXCR6 CD8) , CXCL21
• Móleculas de adhesión : P-selectina , E- selectina , ICAM-1 , VCAM -
1, a nivel de superficie del endotelio ayudan a la extravasación
leucocitos
Halahan D , Cancer Res 1996;56:5150-55
Ariyishi K, Radiat Res 2014;181:302-13
Matsumura S, Radiat Res 2010;173:418-25

23. Presentación cruzada
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24. Efecto inmunológico de la radioterapia como
terapia única
• La radiación modula la expresión de las moléculas de control
inmunes
• La radiación modula la expresión de ligandos de control
inmunes, incluyendo PD-L1, en la superficie de las células
tumorales y en las células inmunitarias en el microambiente
tumoral.
Dovedi SJ.Cancer Res 2014; 74: 5458–68.

26. Radio sensibilización con inmunoterapia
• Efectos de radiación combinados con anticuerpos anti-
CTLA-4 :
• Belcaid y cols. utilizaron un glioblastoma ortotópico modelo
para estudiar los efectos de la radiación estereotáctica
combinado con anticuerpo anti-CTLA-4 y un 4-1BB (CD137)
Agonista en comparación con los controles de terapia única.
• En este modelo de cáncer cerebral, la terapia triple combinada
mejoraron la supervivencia (50% de supervivencia a largo
plazo) Una función de control locorregional mejorado. Además,
El régimen de terapia combinada mejoró el número de tumor-
infusión de CD4 + y CD8 +.
Belcaid Z, Phallen JA, Zeng J, et al. Focal radiation therapy combined with 4-1BB activation and CTLA-4 blockade yields
longterm survival and a protective antigen-specific memory response in a murine glioma model. PLoS One 2014; 9: e101764.

27. Radio sensibilización con inmunoterapia
• Efectos de radiación combinados con anti-PD-1 :
Zeng y colaboradores Se utilizó un glioma de ratón para estudiar
los efectos de la radiación combinada con antiPD-1 Sobre el
control locorregional y evaluar el efecto de tratamiento
combinado sobre la supervivencia.
• Mejora de la supervivencia como se observó una función de
control local cuando se combinado radioterapia con
inmunoterapia (28 días para la radiación sola, 27 días para la
anti-PD-1 Anticuerpo solo, y 53 días para la radiación más anti-
PD-1 anticuerpo).
Zeng J, See AP, Phallen J, et al. Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with
intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86: 343–49.

28. Radio sensibilización con inmunoterapia.
• Anti CTLA-4:tumores de mama , colorectal , GBM .
• Anti PD-1 , PD-L1: tumores de mama , colorrectal , gliomas –
Respuesta mediada por CD8
DeMaria S,Clin Cancer Res 2005:11:728-34
Gurnett CT, Cancer Res 2004; 64:7985-94
Yoshimoto Y, Plos One 2014;9:e92572
Dovedi SJ, Cancer Res 2014;74:-5458-68

29. Radioterapia complementaria a
inhibidores check point – efecto abscopal
Golden EB, Cancer Inmunol Res 2013;1:365-72

30. Radioterapia complementaria a
inhibidores check point – efecto abscopal

31. Dosis, fraccionamiento y secuencia
• Se han usado una variedad de técnicas y programas para administrar
radioterapia en varios modelos de tumores diferentes.
• Diferentes esquemas de fraccionamiento de la dosis de tiempo (por
ejemplo, 2 Gy, 20 Gy o 80 Gy) .
• Sin embargo, la dosis de radiación y el fraccionamiento necesarios
para una interacción óptima con la inmunoterapia de bloqueo del
punto de control o para inducir una respuesta inmune deseada no
están claros en este momento.
• Algunos datos sugieren que la radiación de fracción única es mejor
que múltiples fracciones.
• Sin embargo, se necesitan datos adicionales para apoyar
rigurosamente esta afirmación.

36. Dosis, fraccionamiento y secuencia
• Además, los efectos del fraccionamiento podrían depender del tipo de
tumor o sistema modelo utilizado.
• varios estudios han demostrado que la radiación concurrente es mejor que
los tratamientos secuenciales.
• Dewan y colaboradores probaron administración de anticuerpos anti-CTLA-
4 hasta después de la radiación redujo la eficacia terapéutica de los
tratamientos.
• Dovedi y colaboradores proporcionaron datos para la secuenciación de la
inmunoterapia de radiación y de bloqueo de control mediante pruebas de
inmunoterapia de bloqueo de control secuencial versus concurrente.
Los investigadores informaron que la inmunoterapia con bloqueo
concurrente que comenzaba el día o durante la radiación era mejor que
iniciar la inmunoterapia de bloqueo de control después de que se completó
la radiación.
Dewan MZ. Clin Cancer Res 2009; 15: 5379–88.
Dovedi SJ. Cancer Res 2014; 74: 5458–6

39. Conclusiones
• La inmunoterapia ha producido respuestas clínicas sustanciales
y duraderas en patentes en una gran variedad de tipos de
tumores.
• la inmunoterapia está estableciendo como el cuarto pilar en el
tratamiento del cáncer junto con la cirugía, la quimioterapia y la
radiación.
• Trabajos publicados ha demostrado que la radiación mejora
muchas de las etapas necesarias para la generación de
respuestas inmunitarias específicas.

40. Conclusiones
• Varios grupos han informado de un control local mejorado y de
un control distante de la enfermedad cuando se agrega
inmunoterapia a la radiación en diferentes tipos de tumores y
animales.
• la radiación puede mejorar la respuesta inmune sistémica en el
contexto metastásico, estudios clínicos adicionales están
justificados para investigar el uso de la radiación combinada con
inmunoterapia o radiosensitising inmunoterapia como
modalidad de tratamiento definitivo con intención curativa.

41. •Gracias por su atención