El documento resume los avances recientes en el desarrollo de nuevos antifúngicos, incluyendo nuevos azoles con mayor potencia y mejor farmacocinética, antifúngicos que actúan en nuevos objetivos como la pared celular, y estudios clínicos sobre el uso de antifúngicos como voriconazol, ravuconazol y posaconazol. También describe casos de micosis tratados en un hospital y características clínicas de diferentes tipos de micosis.

1. Terapia Antimicótica Moderna Dr. Carlos Galarza Manyari Jefe del Servicio de Dermatología Hospital Nacional “Dos de Mayo” Lima - Perú Curso preparatorio al Residentado Médico 2006-UNMSM Capítulo: MEDICINA Separata N° 24 Lima - Perú, Enero 2006

2. Diseño d e Nuevos Antifúngicos Nuevos antibióticos poliénicos (KY-62, rustimicina, espongistatina, SPK-843) o nuevas formulaciones menos tóxicas (amfotericinas liposomal, lipídica, intralipídica, coloidal, permeabilizante, metil éster, y nistatina liposomal). Nuevos azoles, derivados, con más potencia y mejor farmacocinética (voriconazol, Z-11679D, Z-11756, SCH-56592, D-0870, uR-9825, BMS-207147, SYN-2869, BAYw9279, etc.). E stá dirigida principalmente en tres direcciones:

3. Diseño d e Nuevos Antifúngicos Búsqueda de antifúngicos con nuevas dianas en la pared o membrana plasmática (equinocandinas y neumocandinas, mulundocandinas, cilofungina, nikomicinas, polioxinas, aculeacinas, aureobasidinas), inhibidores de las proteínas como los derivados de las sordarinas (GR135402, GM160575, GM191519, GM222712A, GM19366 y otros), aspiroclorinas, análogos de precursores de ácidos nucleicos, pramidicinas (BMY28864) y derivados de amidoxima E stá dirigida principalmente en tres direcciones:

4. Azoles Imidazoles (miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, lanoconazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol, etc.) Triazoles (fluconazol, voriconazol , ravuconazol, itraconazol y posaconazol )

5. Voriconazol (UK-109,496) Monotriazol, derivado del fluconazol Mx de acción: bloqueo de sintesis de esteroles Es 2 a 160 veces más efectivo que fluconazol Tiene actividad antifúngica in vitro e in vivo frente a: Aspergillus spp. y Fusarium spp.

6. Ravuconazol (BMS-207147) Triazol, derivado del fluconazol Mx de acción: similar al de itraconazol Diseñado para su administración oral Actividad antifúngica muy superior a itraconazol, frente a: C. neoformans; inhibe a muchas especies como: Aspergillus, Candida, Trichophyton, Microsporum etc. La biodisponibilidad es similar a itraconazol, con una vida media superior (4 hrs), perfil de seguridad bueno

7. Posaconazol (SCH-56592) Triazol, derivado del itraconazol Mx de acción: inhibición efectiva del sistema de la a-desmetilasa del citocromo P-450 Actividad antifúngica muy superior a fluconazol e itraconazol, supera resistencia: Candida krusei y Aspergillus spp . o a C. albicans, C. tropicalis y C. glabrata. La biodisponibilidad es excelente en todos los modelos animales ensayados, siendo posible incrementarla al vehiculizarse con ciclodextrina (oral)

8. Casuística del Hospital Nacional Dos de Mayo. Año 2002 N ° de Atenciones : 20 000 N ° de Biopsias : 1 000 N ° de Interconsultas : 324

9. Semiología de la Piel Tipo de lesión elemental Localización Forma Color Número Disposición Tamaño Consistencia

10. Requisitos para un Manejo Terapéutico Adecuado Dx clínico ó histopatológico compatible Ceñirse al protocolo de atención (Medicinan basada en evidencias) Tener experiencia en la patología a tratar Posibilidad económica del paciente

11. Manejo Terapéutico Régimen Higiénico - Dietético Terapia Tópica Terapia Sistémica

12. Clasificación Etiológica de las Enfermedades Dermatológicas Infecciosas Inflamatorias Inmunológicas Tumorales

13. De Etiología Infecciosa Bacterianas Virales Parasitarias Micóticas

14. Micosis Superficiales Tinea pedis (interdigital y plantar) Tinea manuum Tinea capitis Tinea corporis Tinea inguinal (cruris) Onicomicosis Pitiriasis versicolor

15. Micosis Superficiales Agentes Productores Dermatofitos(80%) Microsporum canis Trichopyton rubrum, mentagrofites Epidermophyton flocossum Levaduras (17%) Candida Mohos (3%)

16. Agentes Etiológicos Dermatofitos Especies más Frecuentes Trichophyton rubrum Trichopyton mentagrophytes Epdermophyton floccosum Incidencia Aproximada 60-80% depende fundamentalmente si se trata de uñas de pies o manos y si el paciente es inmunocompetente Características Particulares Se consideran los agentes de mayor prevalencia. Son queratofílicos

17. Agentes Etiológicos Levaduras Especies más Frecuentes Candida albicans Candidas no albicans (30%): parapsilosis, krusei Incidencia Aproximada Más frecuentes en onicomicosis de manos con predominio del sexo femenino (de acuerdo a la población en manos puede ser > 50%) Características Particulares Se acompañan en general por compromiso de la piel circundante (paroniquia) e invaden la uña secundariamente

18. Agentes Etiológicos No Dermatofitos Especies más Frecuentes Scopulariopsis brevicularis • Aspergillus Hendersonula toruloidea • Acremonium Scytalidium hyalinium • Fusarium Alternaria Incidencia Aproximada En inmunocompetentes entre un 2 a 7%. En inmunosuprimidos incidencia superior al 20% Características Particulares Son agentes no queratolíticos (no pueden penetar la queratina), requieren alteración previa de la uña No siempre responden a la terapia convencional, frecuente en ancianos e inmunosuprimidos

19. Micosis Micosis Profundas Candidiasis Aspergilosis Histoplasmosis Paracoccidiodomicosis (Blastomicosis Sudamericana) Criptococosis Esporotricosis

20. Localización : Cuero cabelludo Lesión Escamas Diagnósticos Tiña capitis Alopecia areata Foliculitis profunda Dermatitis seborreica Dermatitis atópica

21. Tinea pedis Es la más frecuente de las micosis superficiales Más común en el sexo masculino El contagio es interhumano o por fomites Agentes etiológicos : T. rubrum, T. mentagrophytes interdigitale, E. floccosum

22. Etiología de las Onicomicosis de Manos y Pies Manos Pies Hongos filamentosos 16 . 5% Hongos filamentosos 14 . 3% Candida spp. 44.8 % Candida spp. 5. 3 % Dermatofitos 38 . 4% Dermatofitos 79 . 9%

23. Problemas Terapéuticos Frecuentes 42% de pac. han recibido Tto previamente 38% han sido tratados por tinea pedis previamente 34% no creen en el éxito del tratamiento 25.7% no buscan tratamiento preocupados por la avulsión de la uña 11.4% no están dispuestos a realizar el gasto El 26% restante están motivados para realizar el Tto

24. Características Clínicas y Enfoque Terapéutico Forma Clínica Dónde está el hongo? Es factible alcanzarlo con? : Tratamiento tópico? Tratamiento sistémico? Puede ser inalcanzable?

25. Características Clínicas y Enfoque Terapéutico Grado de Compromiso (distal form) ¿Distancia de la matriz? ¿Cuánto tardará en ser removido de la uña?

26. Características Clínicas y Enfoque Terapéutico Grado de Hiperqueratosis (distal form)

27. ¿Cuáles son las Formas de Presentación de las Onicomicosis? Formas Clínicas Superficial 3.5% Distal 92.4% Proximal 4.1% Grado de Compromiso Ungüeal Más del 54.4% de la uña en el 2/3 de los casos Hiperqueratosis Moderada en 38.3% y severa en 37.5%

28. Crecimiento de la Uña y Enfoque Terapéutico Localización La uñas de los pies crecen 2-3 veces más lento que las de las manos Las uñas de los pulgares crecen más despacio que los de los dedos II-V Edad El índice de crecimiento de la uña decrece con la edad (hasta 25%)

29. Candidiasis Superficiales Factores predisponentes: diabetes, cáncer, infecciones por HIV, uso de antibióticos de amplio espectro y corticoterapia Compromete la piel en especial los pliegues y las mucosas La especie aislada en el 50% de los casos es : C. albicans . Seguida en piel por : C. parapsilosis y C. tropicalis En las mucosas C. glabrata y otras especies emergentes

30. Diagnóstico de Laboratorio Convencional : Microscopia directa (OHK y calcofluor) Cultivo Biopsia

31. Manifestaciones Clínicas y Diagnóstico Micológico Condiciones para un Tratamiento Exitoso Diagnóstico clínico correcto Diagnóstico de laboratorio rápido y seguro Elección adecuada de la terapéutica : de acuerdo a la localización y la extensión de la micosis Local o Sistémica Elección del antifúngico adecuado a las características del paciente : Edad Sexo Interacciones medicamentosas Estado clínico Grado de acuerdo del paciente

32. Tratamiento de las Micosis Drogas Antifúngicas. Mecanismos de Acción I Sobre membrana citoplasmática Azólicos : Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol Alilaminas : Terbinafina Polienos : Anfotericina B - Nistatina

33. Tratamiento de las Micosis Drogas Antifúngicas. Mecanismos de Acción I Inhibición de la síntesis de proteinas y ácidos nucleicos Griseofulvina - Flucitocina Sobre Pared celular Equinocandinas y neumocandinas Caspofungin

34. Antimicóticos Azólicos Es el grupo más amplio de antimicóticos Pueden ser de uso tópico o sistémico Tienen amplio espectro La toxicidad es variable de acuerdo al agente

35. Antimicóticos Janssen-Cilag Miconazol Daktarin crema Daktarin Gel Oral Ketoconazol Orifungal Crema, polvo, óvulos, comprimidos, suspensión Itraconazol (oral) Cápsulas Solución oral

36. Itraconazol Antimicótico azólico De más amplio espectro Vía oral Más empleado en micosis superficiales Requiere formulación especial

37. Itraconazol Lipofílico Altas concentraciones tisulares Difícil de formular Metabolismo hepático Metabolito activo hidroxi - itraconazol Cápsulas requieren ser ingeridas con las comidas y absorción depende de la acidez gástrica Solución oral: independiente de las comidas

38. Itraconazol : Mecanismo de Acción

39. Farmacocinética del Itraconazol Características Generales Mecanismo de Acción Inhibe la síntesis del Ergosterol Vida Media Mayor de 36 hs Biodisponibilidad en Piel y Uñas Piel : hasta 15 días Uñas : 9-12 meses Vías de Eliminación Se elimina y metaboliza por vía hepática Vías y Formas de Administración Sólo oral (Caps 100 mg/Solución 10 mg/ml) Administrar después de una comida o con bebidas cola

40. Seguridad del Uso de Itraconazol en la Práctica Clínica 15 años de experiencia en todo el mundo Muy buena tolerancia Los efectos adversos mas comunes son cefaleas e intolerancias gastrointestinales Precaución en las interacciones con otras drogas

41. Frustración Tradicional Efectos adversos Larga duración del tratamiento Poco cumplimiento Baja respuesta Altos índices de recidiva

42. Racional del Pulso Características de la uña : Renovación lenta de la lámima Características de Itraconazol : Rápida penetración Acumulación Eliminación plasmática rápida

43. Ventaja de la Terapia de Pulso Tan efectivo como la terapia contínua Menores efectos adversos Superior cumplimiento Menor costo de tratamiento

44. El Concepto 1-2-3 Piel Uñas de manos Uñas de pies 1 x1-semana itraconazol 2 x1-semana itraconazol 3 x1-semana itraconazol

45. Itraconazol - Pulso El Tratamiento Preferido

46. Contraindicaciones Conocida hipersensibilidad a la droga o a sus excipientes Embarazo Terfenadina, astemizol, mizolastine, cisapride, dofetilide, quinidina, pimozida, inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizadas a través de CYP3A4, tales como simvastatin y lovastatin, triazolam y midazolam oral

47. Precauciones y Advertencias Disminución de la acidez gástrica Antecedentes de Insuficiencia Cardíaca Congestiva Factores predisponentes de ICC Antecedentes de alteraciones hepáticas Insuficiencia renal Neuropatía

48. Efectos Adversos Gastrointestinales Dispepsia Naúseas Dolor abdominal Cefaleas Aumento transaminasas Hipokalemia, hepatitis, pérdida de cabello

49. Embarazo y Lactancia Categoría C Se observaron alteraciones fetales ¿Toxicidad directa?? Usar sólo en micosis sistémicas Excreción limitada en leche humana

50. Seguridad : Conclusiones Mayor experiencia con Itraconazol Mayor índice de abandonos por efectos adversos (p<0.05) 6.5% Terbinafina 3.3% Itraconazol

51. Requisitos para un Manejo Terapéutico Adecuado Dx clínico ó histopatológico compatible Ceñirse al protocolo de atención (Medicina basada en evidencias) Tener experiencia en la patología a tratar Posibilidad económica del paciente

52. Manejo Terapéutico Régimen Higiénico - Dietético Terapia Tópica Terapia Sistémica

53. Régimen Higiénico - Dietético Dieta: Completa – Hipoalegénica Aseo: Jabón de tocador, jabón de avena etc.

54. Tratamiento Tópico Edad del paciente: niño – adulto - anciano Dosis y concentraciones Piel más delgada en niño y anciano Extensión a tratar: No uso de corticoide >20% superf. Corporal Enfriamiento en niños con soluciones acuosas Grado de inflamación La agresividad del tratamiento o medicamento debe estar en relación inversa al grado de inflamación Mata Todo

55. Clasificación Etiológica de las Enfermedades Dermatológicas Infecciosas Inflamatorias Inmunológicas Tumorales

56. De Etiología Infecciosa Bacterianas Virales Parasitarias Micóticas

57. Bacterianas Impétigo Celulitis De Etiología Infecciosa

58. Impétigo RHD : Dieta completa, descanso médico, evitar contactos y rascado TT : Agua de Alibour - Mupirocín - Ac. Fusídico TS : Dicloxacilina 20-50 mg/kg de peso - Cefalexina 30 mg/kg durante 7 días, Amoxicilina + Ac. Clavulánico 30-40 mg/kg de peso

59. Celulitis RHD : Reposo absoluto - dieta completa TT : No necesario TS : Oxacilina 1g. EV ó IM c/6 hrs durante 10 días. Ciprofloxacina 500 mg c/12 horas + Clindamicina 300 mg c/8 hrs (V. Oral)

60. De Etiología Infecciosa Bacterianas Virales Parasitarias Micóticas

61. Virales Papiloma Herpes Mollusco contagiosum De Etiología Infecciosa

62. Virus Papiloma Humano El tratamiento es cauterización, podofilina o crioterapia (es decir, modalidades destructivas) Infecciones

63. Herpes Simple Oral : La primera vez es severa pues la persona no tiene inmunidad. La exposición solar podría precipitarla Genital Infecciones

64. Neuralgia Post-Herpética RHD : Dieta completa TT : Capsaicina 0.05% Capa muy delgada 4 veces al día (como mínimo) TS :

65. De Etiología Infecciosa Bacterianas Virales Parasitarias Micóticas

66. Acarosis RHD : Dieta completa, evitar contactos, cambio de ropa TT : Permetrina 5% en crema (1 sola dosis) TS : Ivermectina 200  g/kg de peso (dosis única)

67. De Etiología Infecciosa Bacterianas Virales Parasitarias Micóticas

68. Micóticas Tiña capitis Tiña corporis Tiña cruris Onicomicosis De Etiología Infecciosa

69. Tiñas : Corporis – Cruris – Capitis RHD : Evitar contactos TT : Clotrimazol 1% en crema 2 veces/día TS : Griseofulvina 10-30 mg/kg de peso : 4-8 semanas

70. Onicomicosis RHD : Evitar traumatismos TT : Imidazólicos 1 v/día + Urea 40% TS : Griseofulvina 500 mg/día (vía oral) Fluconazol 150 mg (semanal) Itraconazol 100 mg/día (vía oral) Terbinafina 250 mg/día

71. El Concepto 1-2-3 Piel Uñas de manos Uñas de pies 1 x1-semana itraconazol 2 x1-semana itraconazol 3 x1-semana itraconazol

72. Azoles Imidazoles (miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, lanoconazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol, etc.) Triazoles (fluconazol, voriconazol , ravuconazol, itraconazol y posaconazol )

73. De Etiología Inflamatoria Dermatitis de Contacto Dermatitis Seborreica Dermatitis Atópica Acné Rosácea

74. Dermatitis de Contacto RHD : Evitar el agente provocador TT : Corticoide tópico TS : Prednisona 0,5 mg/kg/día por 7 días

75. Dermatitis Seborreica RHD : Evitar exposición solar y estrés TT : Shampoo (Ketoconazol, Piritionato de Zinc, Alquitrán de Hulla) TS : Complejo B

76. Dermatitis Atópica Dieta hipoalérgica Mentol al 5% (antipruriginoso), Urea 5% Prednisona 0,5 mg/kg

77. Acné Evitar irritantes alimenticios y aseo personal Eritromicina 2%, Clindamicina 5% Tetraciclinas - Clotrimoxazol

78. Rosácea Evitar exposición a fuentes de calor y exposición solar Metronidazol Metronidazol 500 mg 2 veces/día por un mes

79. De Etiología Inmunológica Pénfigo Psoriasis Colagenopatías Vitíligo

80. Pénfigo Evitar alimentos que contengan taninos (mangos, yuca, etc) Corticoide potente Prednisona 1-2 mg/kg de peso

81. Psoriasis RHD : Evitar exposición al sol y estrés TT : Alquitrán de hulla (tópico y Shampoo) TS : Colchicina, Metotrexate

82. Tumorales Benignas Nevus Lipomas Quistes Papilomas Queratosis Seborreica

83. Benignas Simétricas Bordes regulares Color homogéneo Diámetro por lo general menor a 6 mm Nevus de unión Nevus con halo debido a linfocitos Lesiones “Pigmentadas”

84. Malignos Asimétricos Irregulares Variables Melanoma in situ, 100% curado si se extirpa apropiadamente Extirpar apropiadamente Lesiones “Pigmentadas”