Etipatogenia y terapia antifúngica. Revisión de protocolos y estándares de actuación.

1. ANTIFÚNGICOS
ALBA MARTOS ROSA
R3 FARMACIA HOSPITALARIA
HOSPITAL DE PONIENTE
ALMERIA
26-02-2015

2. OBJETIVOS:
•Etiopatogenia
•Manejo de la farmacoterápia
•Protocolos y Estándares de Actuación

3. Infecciones por hongos:
SUPERFICIALES PROFUNDAS SISTÉMICAS
Tiñas:
Epidermophyton
Tricophyton
Microsporum
Candidiasis:
C. Albicans
C. Parapsilopsis
C. Pseudotropicalis
Micosis profundas y
sistémicas:
Aspergillus
Candidas
Cryptococcus
Histoplasma
Blastomyces
Coccidioides
Mucor
Paracoccidoides

4. Factores de riesgo:
- Pacientes postoperados de
cirugía abdominal
- Politraumatizados
- Grandes quemados
Candida spp. es el principal microorganismo causal de micosis
oportunista en el medio intrahospitalario.
Incidencia de candidemia en España: 4,3 episodios/100.000 habs.
 33-55% de estos en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI),
con una tasa de mortalidad asociada que oscila entre 46-56%.
Bouza E, Muñoz P. Epidemiology of candidemia in intensive care units. Int J Antimicrob Agent. 2008;32 2.Suppl 2: S87-91.

6. CANDIDA spp.CANDIDA spp.
C. albicans
C. no albicans C. glabrata C. Krusei
C. parapsilosis C. tropicalis
Hongos levaduriformes y saprófitos
Organismo común en la cavidad orofaríngea, el tracto
gastrointestinal y vaginal.
Puede causar infección oportunista por la alteración de la flora
normal, de la barrera mucocutánea, o un defecto en la
inmunidad celular del huésped.
C. albicans Muguet
C. glabrata Vaginal
C. Krusei Micosis sistémicas
C. parapsilosis Espacio ungueal

7. TIPOS DE INFECCIONES POR CANDIDA:
candidiasis superficiales (piel, uñas, mucosas orofaríngea
y vaginal)
candidiasis profundas (órganos, mucosa gastrointestinal
y torrente sanguíneo).
candidemia, en el torrente circulatorio.
candidiasis diseminada o invasiva: la infección de
dos o más órganos sin que exista una relación de
contigüidad, lo que implica diseminación hematógena de
las levaduras.
candidiasis sistémica

8. Recomendación es utilizar la dosis de 800 mg/día de fluconazol para el
tratamiento empírico inicial de una CI en la que se sospecha infección
por C. glabrata.

9. DIAGNÓSTICO:
Varios estudios han demostrado que el uso profiláctico de fluconazol en
pacientes ingresados en UCI médico-quirúrgicas reduce de manera significativa
la tasa de infección invasiva por Candida spp. y parece reducir la mortalidad de
estos pacientes.
grado de colonización
Candida score: permite identificar aquellos pacientes que no necesitan
tratamiento antifúngico.

10. Hongo filamentoso hialino, saprófito del tracto respiratorio
Se trata de un patógeno oportunista
Factores de Riesgo: dificultades en el aclarado mucociliar, condiciones
que comprometen la respuesta inmune a nivel sistémico y pulmonar
(inhalación de esporas, en caso de inhalación de grandes cantidades de
esporas o conidias, en el caso de construcciones o demoliciones).
Aspergillus Fumigatus 85%
A. Flavus 5-10%
A. Niger 2-3%
A. Terreus 2-3%
ASPERGILLUS spp.ASPERGILLUS spp.

11. La mayor incidencia de aspergilosis invasiva se observa en pacientes con
enfermedades hematológicas, ingresados en UCI.
El SNC, el sistema cardiovascular y otros tejidos pueden resultar contagiados
por diseminación hemática o extensión directa de los focos de infección
contiguos.

12. NEUMOCISTOSIS: PENUMOCYSTISNEUMOCISTOSIS: PENUMOCYSTIS
JIROVECCIJIROVECCI
 Generalmente no ocasiona infección, a menos que se encuentre
alterada la respuesta inmune.
 En su primera fase los síntomas son generalizados: tos, disnea,
palidez, molestias torácicas.
En su segunda fase: neumonia intersticial bilateral de células
plasmáticas.
El fármaco de elccion en tto y profilaxis: COTRIMOXAZOL
RAM: leucopenia, hepatotoxicidad, rash cutaneo, fiebre,
reacciones de hipersensibilidad
 Alternativas: PENTAMIDINA
ATOVACUONA

13. FUSARIOSIS:FUSARIOSIS:
 Hongos filamentosos hialinos contaminantes de laboratorio, pueden colonizar al
ser humano.
 Infecciones más comunes: piel, tejido subcutáneo, uñas y córnea.
 Tratamiento: Anfotericina B liposomal 1-5 mg/kg/día, voriconazol o la
asociación de ambos en la infección grave.
MUCOR spp:MUCOR spp:
 Hongo filamentoso, hifas no septadas.
 Origina mucormicosis rinocerebral, rinosinusal, oromandibular, renal y
diseminada. (micosis de mal pronóstico, IMD y diabéticos).
 Tratamiento: anfotericina B liposomal y/o posaconazol
ESPOROTRICOSIS:ESPOROTRICOSIS:
 Hongo dimórfico, afectación linfocutánea, cutánea y extracutánea.
 Tratamiento: Itraconazol + anfotericina B liposomal.
Ioduro potásico para formas cutáneas.

14. Manejo de la terapia ANTIFÚNGICAManejo de la terapia ANTIFÚNGICA

15. Amfotericina B Polienicos Fungicida
Ketoconazol Imidazoles
Fungostatico
fluco, itra, vori,
posaconazol
Triazoles
Flucitosina Profármaco (5-FU) Bactericida
Caspo, Mica,
Anidulafungina
Equinocandinas Fungostatico
Fungicida
Clotri, mico,
tioconazol
Imidazoles Fungostatico
Terbinafina Alil-aminas
Nistatina Polienicos Fungostatico
Fungicida
Griseofulvina Antifungico natural
asilado de
Penicilinium
griseofulvum.
Fungistática
Infecciones
sistémicas
Infecciones
superficiales

16. LUGAR DE ACCION:

17. Amfotericina B:
Amfotericina se une a los
esteroles de las membranas
celulares alteraciones de la
permeabilidad.
Farmacocinética:
•Patrón bifásico de eliminación:
vida media inicial de 24- 48h,
seguida de una fase de
eliminación más lenta (15 días)
•No se abosorbe via oral.
•Admon iv lenta
•Eliminación bilio- fecal

19. Reacciones adversas:Reacciones adversas:
o El 80% de los pacientes sufren un cuadro
de insuficiencia renal leve que suele ser
reversible: RAM DOSIS-DURACIÓN
DEPENDIENTE
oUn 25% de los pacientes tiene
hipokalemia  admon LENTA
oMucho mas raro puede aparecer anemia,
lesión hepática, trombocitopenia o
reacciones anafilácticas (primera dosis 
prueba de tolerancia)
oEs frecuente durante la admon iv
aparezcan escalofríos, fiebre, zumbidos de
oídos, cefalea y vómitos  Asociar AINEs,
antihistamínicos, antieméticos y/o
glucocorticoides

20. INTERACCIONES:INTERACCIONES:
o No presenta interacciones
destacadas, pero la nefrotoxicidad
e hipopotasemia dosis-
dependiente, pueden dar lugar a la
acumulación de fármacos de
eliminación renal y potenciando la
toxicidad de otros.
- Nefrotoxicos ( AMG,
ciclosporina)
- Digoxina (valorar aporte extra
de K+)

21. PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS:PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS:
AMFOTERICINA B COMPLEJO LIPÍDICO (Abelcet®)
 AMFOTERICINA B LIPOSOMAL (Ambisome®)
Facilita el acceso del fármaco al lugar de la infección
Sirve como reservorio del fármaco en la circulación
Reduce los efectos adversos
TTO de elección en Leishmaniosis visceral

22. AZOLES:
Mecanismo de acción:
-Bloqueo sintesis ergosterol
lanosterol-----14-alfa-
desmetilasa---------- ergosterol
- Alteracion de la permeabilidad de la
membrana.
- Afecta al citocromo P 450

23. IMIDAZOLES VIA
ADM
PK/PD RAM AT OTROS
MICONAZOL IV
PO
Tópica
Metab
hepático
Anemia
Prurito
Hiponatremia
Leuco y
trombopenia
Candidiasis
vaginal
Sitamic®
KETOCONAZOL V O
Tópica
Eliminación
hepática
Vida media 8h
Ginecomastia
hepatotoxicidad
Micosis
superficiales
Interaciona
con
ciclosporina y
es estimulado
por
rifampicina

24. TRIAZOLES VIA ADM PK/PD RAM
FLUCONAZOL IV
PO
Metab hepático
(CYP2C9) y
renal(elminación
80% orina)
Bien tolerado
Nauseas
Elevacion de ez hepáticas
ITRACONAZOL PO
Capsulas
Suspensión
IV
Metab hepático
Excrecion en
heces
CI en ICC
Prolongacion QT
Hepatotoxicidad
CICLODEXTRINA
Rash
Hipokalemia
Nauseas, vomitos
VORICONAZOL IV
PO
Cyp 2c9, 2c19, 3A4 Insuficiencia renal
Edema periférico
Rash
HepatotoxiciCICLODEXTRINA
Cefalea
Alteraciones visuales
Fiebre
POSACONAZOL PO Glucorono-
conjugacion
66% heces
Hiper, hipotensión
Prolongacion QT
Rash
Hepatotoxicidad
Cefalea, Fiebre
Trombo y neutropenia

26. EQUINOCANDINAS:
Mecanismo de acción:
- Inhibición de la síntesis de pared celular (betaglucosidasas)
 inhibición irreversible de la síntesis de D-glucano
Los polímeros de glucano proporcionan rigidez a la pared y su
rotura reduce la integridad de la pared.

27. EQUINOCANDINAS VIA
ADM
PK/PD RAM
CASPOFUNGINA IV Degradación
espontánea, hidrólisis y
N-acetilación
Excrecion urinaria
limitada
No dializable
Fiebre
Alteraciones GIs
MICAFUNGINA IV Leucopenia
Neutropenia
Anemia
ANIDULAFUNGINA IV Degradación química
No metabolismo
hepático
No dializable
Coagulopatía
Convulsiones
Dolor de cabeza
Trastornos GIs
Rash

29. Flucitosina Análogo de
nucleótido
Profármaco
(5-FU)
Inhibe la
síntesis de
DNA
PO
Eliminación renal
Actividad frente a levaduras, cándidas y
criptococos generalmente en
combinacion con Anfotericina B
Terbinafina Alil-aminas Inhibe
sintesis de
ergosterol
PO y tópica.
Muy lipofílica (pelo y uñas)
AT: dermatofitos
Metab hepático y renal.Escasa Toxicidad
Nistatina Polienicos Se une a
ergosterol y
forma poros
Alta nefrotoxicidad via iv
Tto candidas superficiales o del tracto
digestivo
Griseofulvina Misceláneo
Antifungico
natural asilado de
Penicilinium
griseofulvum.
Fungistática Abs vía oral con grasas.
Metab hepático
Tto oral de las tiñas superficiales
Otros antimicóticos:

30. PROTOCOLOS Y ESTÁNDARES DE ACTUACIÓN
Infecciones
Sistémicas
Anfotericina B
Flucitosina
Azoles
Equinocandinas

31. Recomendaciones sobre el tratamiento de la candidiasis invasiva y otras infecciones por levaduras de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica (SEIMC). Documento de consenso.
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Actualizacion 2011 Jose Maria Aguadoa, , Isabel Ruiz-Campsb, Patricia Muñozc, Jose Mensad, Benito Almiranteb, Lourdes Vazqueze, Montserrat Roviraf, Pilar Martin-∗
Davilag, Asuncion Morenod, Francisco Alvarez-Lermah, Cristobal Leoni, Luis Maderoj, Jesus Ruiz-Contrerask, Jesus Fortung y Manuel Cuenca-Estrellal, Grupo de Estudio de Micologia Medica de la SEIMC (GEMICOMED)
A. CANDIDIASIS

32. SITUACIONES ESPECIALES
Insuficiencia Renal Equinocandina (no requiere ajuste de dosis)
Voriconazol si tolerancia
Insuficiencia hepática
Desnutridos
Obesos
Tto inmunosupresores
Anidulafungina (no requiere ajuste de dosis)
Caspofungina y Micafungina ajuste según
Child-Pugh (si >9 no recomendado)
Afectación concomitante
SNC o cardíaca
amBL o Equinocandina
Pacientes neutropénicos Fluconazol si no exposicion previa
Equinacandina (Caspo o Mica)

34. Localización TTO
elección
Alternativa Observaciones
Vías urinarias Fluconazol
3-6 mg/kg/dia
si Pielonefritis
(14 días)
Anfotericina B
Flucitosina 25mg/día(- 14
días)
Si asintomático no tratar
Tratar si neonatos,
neutropenicos o manipulación
de las vias urinarias
Osteoarticular Fluconazol 6
mg/kg/día
Anfo B ó
Candina
Duración : 6 semanas si
artirtis candidiasica
6-12 osteomelitis
- Desbridamiento quirúrgico
SNC Anfotericina B
+/-
Flucitosina
Fluconazol
Fluco o Voriconazol “desescalada” a Fluco si
mejoría clínica
Endoftalmitis Fluconazol Anfo B + Flucitosina o
Fluconazol
4-6 semanas de tto
Endocarditis Anfo B +/-
Flucitosina
Candina a dosis elevadas 4 semanas
Si S a Fluconazol desescalada
Retirada dispositivo valvular
+ 4-6 semanas
Orofaringea Fluconazol
100-200 mg
/día 7-14 días
Itraconazol o Posaconazol
Vori o Anfo B en suspensión
oral
Candidiasis esofágica:
Fluconazol 200-400 mg/día.
Alternativa Itraconazol o
Posa suspensión ó Candina

35. Fluconazol: tratamiento empírico de candidemia/candidiasis en
pacientes no neutropénicos, excepto en…
Equinocandinas, tratamiento empírico en pacientes
hemodinámicamente inestables, con riesgo de especies de
candida resistente a azoles (C. glabrata o C. krusei) o uso reciente de
azoles y/o colonización/infección conocida.
La elección de la equinocandina debe basarse en las interacciones
con otros medicamentos, hepatotoxicidad o en último término en
criterios de eficiencia.

36. An Official American Thoracic Society Statement:Treatment of Fungal Infections in Adult Pulmonary and Critical Care Patients Andrew H. Limper, Kenneth S. Knox, George A. Sarosi, et all.THIS OFFICIAL STATEMENT OF
THE AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS) WAS APPROVED BY THE ATS BOARD OF DIRECTORS,MAY 2010
B. ASPERGILOSISAspergilosis Tto elección Alternativa Observaciones
Pulmonar Invasiva Voriconazol iv o
PO
Amfotericina B
liposomal (Excepto
A. terreus) +
Itraconazol ó
Posaconazol ó
Caspofungina
Iniciar tto ante fuerte sospecha
mientras se confirma
diagnóstico
No existe evidencia científica
que avale el inicio sistemática
con terapia combinada
Traqueobronquial Voriconazol AmB aerosolizada Riesgo especial en transplante
pulmonar y cardiopulmonar
Pulmonar
necrotizante
crónica
Itraconazol PO Voriconazol PO
Posaconazol PO
SNC Voriconazol Itraconazol
AmBL
Posaconazol
Poca evidencia del uso de
equinocandinas
Aspergilosis en
Neutropénicos
Tto empírico Profilaxis Comienzo precoz
Duraciçon 6-12 semanas
Combinaciones no en primera
línea de tto
Voriconazol
AmBL
Posaconazol ó
Itraconazol ó
Micafungina

37. Lepe Jimenez JA, Aznarte Padial P, Espigado Tocino et al. Documento de consenso sobre posibles equivalentes terapeuticos en equinocandinas
(SAMPAC-SAFHAAHH- SAMIUC-SECIP-SAEI).
EQUINOCANDINAS: ¿EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS?

38. La elección del tratamiento antifúngico ha de
individualizarse, en función de factores como:
pronóstico de la enfermedad de base, riesgo de
toxicidad del antifúngico, posible interacción con
otros fármacos o la existencia de insuficiencia renal
o hepática.
En cualquier caso existe una relación clara entre el
retraso en el inicio del tratamiento antifúngico de
una CI y la mortalidad relacionada.

39. NUEVOS ANTIFÚNGICOSNUEVOS ANTIFÚNGICOS
Isavuconazol (BAL4815) en fase 3. Tratamiento y prevención de
candidiasis, Aspergillus, zygomicetos, Cryptococcus y otros hongos.
Ravuconazol (BMS-207147 y ER-30346) es otro potente triazol
actualmente en ensayos en fases I y II, con similar actividad que
voriconazol y una incrementada vida media.
Aminocandina es una candina hidrosoluble que tiene una actividad
potente en Candida spp. y Aspergillus spp., aunque tampoco hay
experiencia clínica.
Mycograb ® (Efungumab, NeuTec Pharma, Antwerp, Bélgica) es un
anticuerpo monoclonal humano recombinante y ha demostrado sinergismo
con anfotericina B en el tratamiento de candidiasis. Resultados
controvertidos.

40. GRACIAS