FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANTIFUNGICOS AZOLES

3. • SISTÉMICOS: Miconazol, Ketoconazol.
• TÓPICOS: Clotrimazol, bifonazol,
oxiconazol, sertaconazol, flutrimazol,
buconazol, econazol.
IMIDAZOLES
• Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol,
Posaconazol, Terconazol, Ravuconazol.
• Isavuconazol (BAL4815): profármaco
en desarrollo fase III
TRIAZOLES

7. Anillo imidazólico libre unido mediante enlace C-N a otros anillos
aromáticos.
En función del número de Nitrógenos que posee el anillo imidazólico se
dividen en Imidazoles (2 nitrógenos) y Triazoles (3 nitrógenos).

9. Los azoles se unen al
grupo heme del citocromo y
bloquean la desmetilación
de lanosterol a ergosterol
Se acumulan compuestos
no desmetilados

10. • Los azoles se unen al citocromo
P45014DM en dos lugares:
– Átomo de hierro del heme.
– Sitio de unión al sustrato.
• Mediante los átomos de Nitrógeno y los
grupos hidrófobos.
• Fundamental para la actividad
antifúngica: unión del átomo N4 de
forma covalente con el grupo heme.
Interfiere en la síntesis y la
permeabilidad de la
membrana

13. Absorción
• En general se absorben bien tras la
administración VO con una biodisponibilidad
>90%.
• Itraconazol oscila alrededor 50%, las cápsulas
requieren medio ácido. La suspensión
presenta mejor absorción y no es dependiente
del ph.

14. Absorción
• La biodisponibilidad del Voriconazol aumenta
con la administración de dosis múltiples 
reducción del metabolismo del fármaco
autoinhibición que él mismo realiza sobre
algunas de las isoenzimas que participan en su
metabolismo.

15. Absorción
• Fluconazol es muy hidrosoluble y se absorbe
my bien incluso en presencia de alimentos,
antiácidos o anti H2.
• Itraconazol es insoluble en agua y muy soluble
en lípidos se recomienda administración de
cápsulas con zumos de frutas y bebidas cola.

16. Absorción
• Fluconazol es muy hidrosoluble y se absorbe muy
bien incluso en presencia de alimentos, antiácidos o
anti H2.
• Itraconazol es insoluble en agua y muy soluble en
lípidos se recomienda administración de cápsulas
con zumos de frutas y bebidas cola.
• Posaconazol se absorbe mejor con comidas ricas en
grasa.

17. Distribución
• Los triazoles se distribuyen ampliamente por
el organismo.
• Unión a proteínas baja, excepto Posaconazol e
Itraconazol.
• Fluconazol y Voriconazol alcanzan
concentraciones similares a las plasmáticas en
LCR.

18. Distribución
• Itraconazol debido a su elevada unión a
proteínas plasmáticas alcanza concentraciones
mínimas en LCR y saliva, pero muy elevada en
la mayoría de tejidos.

19. Metabolismo y Eliminación
• Presenta las mayores diferencias entre los
distintos triazoles.
• Fluconazol se elimina en mayor proporción
por orina.
• Itraconazol y Voriconazol mayoritariamente
por metabolismo hepático oxidaciones e
hidroxilaciones principalmente.

20. Metabolismo y Eliminación
• Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol: Inhibidores con gran
actividad de CYP3A4.
• Voriconazol: además inhibe CYP2C9 y 2C19.
• Posaconazol: adicionalmente glucuronidación.
• Farmacocinética no lineal: aumento de las concentraciones
conforme progresa el tratamiento gran influencia en
efectos beneficiosos y adversos.

21. Disfunción orgánica y dosis

24. Inhibición

25. Inhibición

26. Inducción

27. Patógeno
fúngico
OPTIMIZACIÓN DEL
TRATAMIENTO
ANTIFÚNGICO
Agente
antifúngico
Factores del
huésped
Interacción entre:

28. Determinan
dosis eficaz

29. • T>MIC: Intervalos de dosis más cortos.
• Cmax/MIC: Dosis a intervalos más prolongados.
• AUC/MIC: Actividad varía de acuerdo a la dosis total, y no con
el intervalo de dosificación.
• El parámetro que mejor describe la PK/PD de los azoles es la
relación de  25:1 en modelos de infección
preclínica.
• 24 H ABC:MIC Exposición acumulada al fármaco por 24
horas

30. Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 635–649
Clinical pharmacodynamics of antifungals
David Andes, MD
Department of Medicine, Section of Infectious Diseases, University of Wisconsin,
600 Highland Avenue, Room H4/572, Madison, WI 53792, USA
The field of antimicrobi al pharmacodynamics examines the relationship
between drug pharmacokinetics and antimicrobial efficacy [1]. These studies
have been valuable for defining optimal antimicrobial dosing regimens and
the development of in vitro susceptibility breakpoints [2–5]. The concepts
encompassing this discipline have been defined most thoroughly with
antibacterial compounds [1]. With the advent of standardized in vitro
susceptibility testing with antifungal compounds, similar pharmacodynamic
investigations have been undertaken. Both in vitro and in vivo models have
demonstrated a correlation between drug dose, organism minimum
inhibitory concentration (MIC), and outcome [6–13]. These investigations
have been important for describing the relative potency of antifungal drugs
against a number of important pathogens. Recent in vivo pharmacodynamic
investigations have examined the relationship among drug dose, dosing
interval, MIC, and treatment outcome to define the specific pharmacody-namic
parameter and parameter magnitude predictive of antifungal
treatment efficacy.
Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 635–649

31. Cuando se considera la
unión a proteínas el target
farmacodinámico es
similar entre los fármacos
de las misma clase.
Infect Dis Clin N Am
20 (2006) 679–697

32. Louie et al demostraron
que el resultado del
tratamiento con
Fluconazol para Candida
albicans es dependiente
de la cantidad de
fármaco o exposición-
ABC, pero independiente
de la frecuencia de la
dosis
D. Andes / Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 635–649

33. D. Andes / Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 635–649

39. • Imidazoles más tóxicos.
• En general triazoles son bien tolerados, todos con perfil de
efectos adversos similar.
• Náuseas
• Vómito
• Diarrea
Itraconazol: Excipiente hidroxipropil-Beta-ciclodextrin
 utilizado para aumentar
solubilidad dextrinas son metabolizadas por
bacterias intestinales en glucosa sobrecarga
de carbohiratos favrece molestias intestinales.

40. • Hepatotoxicidad severa (rara).
• Aumento transitorio de
transaminasas y bilirrubina (1-
2%).

41. • Azoles inhiben las corrientes hERG de una forma
concentración-dependiente.
• hERG: Human-ether-a-go-go gen codifica la
subunidad formadora de poro de la corriente
rectificadora de K cardiaco. Es determinante
principal de la repolarización ventricular y por lo
tanto del QT.

42. • Discromatopsia: discapacidad
para la visión de colores.
• Fotofobia.
Suelen iniciarse 30-60 minutos después de
una dosis oral, duran usualmente <1 h y
desaparecen de forma espontánea aunque
se mantenga el tratamiento.
No se sabe el mecanismo por el cual se
produce, es dependiente de la dosis.

43. • Rash: 5-15%.
• Fototoxicidad: no requiere exposición
previa, dependiente de la dosis del
fármaco y de la exposición a la luz UV.
• Aumenta el riesgo de Ca de piel
(escamocelular y melanoma).
•

44. • Itraconazol.
• Desequilibrio entre el nivel de
estrógenos libres y la actividad
androgénica.
• Dosis >600 mg/día.
Ginecomastia
Martin M V. The use of fluconazole and itraconazole in the treatment of Candida
albicans infections: A review. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 429-37.

45. Editors-in-Chief
Kelvin Lam – Simplex Pharma Advisors, Inc., Arlington, MA, USA
Henk Timmerman – Vrije Universiteit, The Netherlands
Drug resistance
Incapacidad del fármaco para alcanzar la diana dentro de la
célula barreras de permeabilidad o sistemas de bombeo activo
del compuesto hacia el exterior.
Cambios en la interacción fármaco-diana aumento del número
de copias de la diana o modificaciones debido a mutaciones.
Modificaciones en las enzimas de las vías metabólicas.
DRUG DISCOVERY
TODAY
TECHNOLOGIES
Overcoming ant ifungal resistance
Anand Srinivasan1,3, Jose L. Lopez-Ribot2,3,*, Anand K. Ramasubramanian1,3,*
1Department of Biomedical Engineering, The University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX 78249, United States
2Department of Biology, The University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX 78249, United States
3Department of South Texas Center for Emerging Infectious Diseases, The University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX 78249, United States
Fungal infect ions have become one of the major causes
of morbidity and mor tality in immunocompromised
pat ients. Despite increased awareness and improved
t reatment st rategies, the frequent development of
resist ance to the ant ifungal drugs used in clinical set -
t ings cont r ibutes to the increasing toll of mycoses.
Although a natural phenomenon, ant ifungal drug resis-tance
can compr omise advances in the development of
effect ive diagnost ic techniques and novel ant ifungals. In
this review, we will discuss the advent of cellular-micro-ar
rays, micr ofl uidics, genomics, proteomics and other
state-of-the ar t technologies in conquer ing ant ifungal
drug resist ance.
Sect ion editors:
Ju¨rgen Moll – Boehringer-Ingelheim, Vienna, Austria.
Gemma Texido´ – Nerviano Medical Sciences S.r.l,
Nerviano, Italy
Int roduct ion
The origin of fungi can be dated back to more than 1500
mil l ion years [1]. Although highly diversi fi ed, only 0.5% of
fungal species are considered to be pathogenic to humans [2].
This populat ion of pathogens includes the causative agents of
aspergillosis, candidiasis, coccidioidomycosis, cryptococcosis,
histoplasmosis, mycetomas, mucormycosis, and paracocci-dioidomycosis,
It was reported that the severi ty of infect ions caused by
fungal organisms could range from moderate to fatal , also
depending on the si te of infect ion and the immune status of
the pat ient . Moderate fungal infect ions including cutaneous
infect ions such as ring worm and at h l et e’s foot are common
in many individuals, including immunocompetent pat ients.
On the other hand, the mucosal and systemic infect ions are
often ‘opport un i st i c’; that tend to mani fest when the immu-ni
ty is compromised, and often lead to l i fe-threatening infec-t
ions. Some of the most common causat ive agents of these
opportunist ic mycoses are Candida albicans, Aspergillus fumi-gatus
and Cryptococcus neoformans. The common targets of
these pathogens have been immunocompromised indivi -
duals such as pat ients suffering from HIV-AIDS, diabetes,
cyst ic fi brosi s and cancer [4,5].
Although target ing a smal l group of pat ients compared to
vi ral or bacterial counterparts, these infect ions are often asso-ciated
with high morbidi ty and mortal i ty rates [6]. On the basis

48. • Impacto de la genética sobre la respuesta y el
desenlace clínico de un medicamento: 50’s.
• El interés se reavivó con la secuencia del
genoma humano.
• Variación genética de los blancos
farmacológicos: distintos desenlaces clínicos y
respuestas a los medicamentos.

49. FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÓMICA
• Farmacogenética: Disciplina biológica que estudia el
efecto de la variabilidad genética de un individuo en
su respuesta a determinados fármacos.
• Farmacogenómica: estudia las bases moleculares y
genéticas de las enfermedades para desarrollar
nuevas vías de tratamiento.

50. Educat ion: Teaching
pharmacogenomics to prepare future
physicians and researchers for
personalized medicine
David Gurwitz1, Abraham Weizman2 and Moshe Rehavi3
1Department of Human Genetics and Molecular Medicine, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv 69978, Israel
2Felsenstein Medical Research Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv 69978, Israel
3Department of Physiology and Pharmacology, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv 69978, Israel
The vision of personalized medicine, the pract ice of
medicine where each pat ient receives the most appro-priate
single nucleot ide polymorphisms (SNPs), and i ts cor re-lat
ions wi th drug response var iabi l i ty, is beginning to
122 Opinion TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.24 No.3 March 2003

51. El descubrimiento y desarrollo
farmacológico ha sido
tradicionalmente un proceso lineal,
con poca retroalimentación de las
fases tardías para todo el proceso en
conjunto.

52. La adopción de una estrategia en medicina
personalizada para el descubrimiento y
desarrollo de nuevos fármacos necesita un
cambio del proceso lineal actual a uno
“heurístico” (utilización de reglas empíricas para
llegar a una solución)
Identificar el problema
Definir y presentar el problema
Explorar las estrategias viables
Avanzar en las estrategias
Lograr la solución
Volver para evaluar los
efectos de las actividades
“Diseño Racional
de
Medicamentos”

53. MEDICINA PERSONALIZADA: VENTAJAS
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
• Aumenta eficacia y reduce
costos del descubrimiento de
un fármaco.
• Reduce el tiempo necesario
para un ensayo clínico.
• Surgimiento de nuevos target
en genes para el
descubrimiento de fármacos.
• Diferenciación de productos
en el mercado.
PACIENTES Y CLÍNICOS
• Alta posibilidad de efecto
deseado del medicamento.
• Baja probabilidad de efectos
adversos.
• Estrategias de prevención.
• Terapias dirigidas.
• Disminución en costos. ?
• Mejor cuidado de la salud.

56. CITOCROMO P-450
• La mayoría de fármacos se metabolizan por
enzimas contenidas en los microsomas
hepáticos: Citocromo P-450.
• Otros fármacos son metabolizados por la
Glicoproteína P.

57. CITOCROMO P-450
• 1958: KlingenbergPigmento unido al monóxido de
carbono.
• 1964: Omura y Sato hemoproteína, le dan el nombre
Citocromo P450.
• Han sido identificadas en todos los linajes de vida orgánica.
Se conocen más de 7700 secuencias.
• Nombre: P- pigmento. Proteínas celulares “cito”, coloreadas
“cromo”, con un pigmento que absorbe la luz a una
longitud de onda de 450nm, donde el hierro del grupo
hemo es reducido y forma complejos con el monóxido de
carbono.

58. CITOCROMO P-450
Gen que codifica la
enzima para
Citocromo P450
Familia Subfamilia Enzima
específica
dentro de la
subfamilia
• Nomenclatura:

59. CITOCROMO P-450
• En el humano los CYP son proteínas asociadas a las membranas
citoplasmática, mitocondrial y del retículo endoplasmático actúan
metabolizando sustancias endógenas y exógenas presentes en la
mayoría de tejidos del organismo.
• Superfamilia de hemoproteínas que catalizan diversas reacciones: la más
común es una reacción monooxigenasa: inserción de un átomo de
oxígeno molecular (O2) en un sustrato orgánico (RH) a la vez que otro el
átomo de oxígeno es reducido a agua:

60. CITOCROMO P-450
• Las familias 1, 2 y 3 del CYP450 son las que catalizan la mayor
parte de las recciones de biotransformación de fármacos.
• 70% de contenido hepático de CYP450 corresponde a estas
familias.
• Las principales biotransformadoras son: CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, 2C19, 2D6, 2E1 Y CYP3A4, siendo
CYP3A4 y CYP2D6 las dos más importantes.

61. POLIMORFISMO
• Existencia de múltiples alelos de un gen.
• Alelo: cada una de las formas alternativas que
pueden tener un mismo gen que se diferencian
en su secuencia y que se puede manifestar en
modificaciones concretas de la función del gen
• …FALTAN POLIMORFISMOS ESPECIFICOS DE
AZOLES