Curso SUN 2016

1. Antidiabéticos orales
Maria Paula Montiglia
Abril 2016

2. INTRODUCCIÓN
Mecanismos de hiperglicemia en la DM2:
• Insulino resistencia en tejidos periféricos:
-Aumento en la producción hepática de glucosa.
-Menor captación de glucosa en tejido muscular y adiposo
• Disfunción del islote pancreático:
-Disminución de secreción de insulina
-Aumento en la liberación de glucagón
• Alteración del sistema de las incretinas

3. CLASIFICACION:
INCRETINAS:
-Mimeticos de GLP1
-Inhibidores DDP-4
OTROS FARMACOS:
-Glifozinas
-Mimeticos de amilina
-Bromocriptina
-Colesevelam
-Ascarbose
INSULINOSECRETORES:
-Sulfonilureas
-Meglitinidas
INSULINOSENSIBILIZADORES:
-Metformina
-Glitazonas

4. INSULINOSENSIBILIZADORES
METFORMINA:
• Mecanismo de acción:
-Reducción de la producción hepática de glucosa
-Aumenta la captación periférica de glucosa mediada por insulina
-Disminuye la absorción intestinal de glucosa
-Disminuye síntesis de ac. Grasos y aumenta su oxidación
-Efecto sensibilizador de GLP1 y GIP

5. • Acción fisiológica:
-Disminuye glicemia de ayuno y postprandial
-Disminuye HbA1c en 1 a 2%
-Efecto neutro o disminución de peso
-Mejora perfil lipídico (disminuye TG, CT, LDL, y aumenta HDL)
-Disminuye riesgo de IAM y mortalidad en DM2 con obesidad(UKPDS)
INSULINOSENSIBILIZADORES

6. • Farmacocinética:
-Absorción lenta e incompleta en el intestino delgado
-Biodisponibilidad del 50 a 60%
-No se une a proteínas plasmáticas
-Efecto máximo en dosis de 1750 a 2000 mg/día
-Se eliminan sin metabolización hepática por vía renal
-Eliminación en 12 hrs.
-Duración de acción de 8 a 12 hrs.
INSULINOSENSIBILIZADORES

7. • Presentación y forma de administración:
-Disponible en tabletas de 500, 850, 1000, y 850 mg de liberación
prolongada.
-Iniciar tratamiento con dosis bajas después o durante las comidas para
mejorar tolerancia gastrointestinal.
-Dosis máxima: 3000 mg/ día
-Dosis mayores a 2000-2500 mg/ día no demostraron mayor beneficio
INSULINOSENSIBILIZADORES

8. • Los pacientes con insuficiencia renal son mas susceptibles a su acumulación y al
desarrollo de acidosis láctica.
• A pesar de esto , el riesgo de acidosis láctica es bajo.
FG ≥ 60 No contraindicación renal para metformina.
Control anual de función renal
FG < 60 y ≥ 45 Continuar uso de metformina.
Monitorizar función renal cada 3 a 6 meses.
FG < 45 y ≥ 30 Usar menor dosis ( 50% de la dosis).
Monitorización estrecha de función renal( cada 3 meses)
No iniciar nuevos tratamientos con metformina
FG < 30 Suspender metformina
Recomendaciones para el uso de metformina en alteraciones de la función renal
basadas en la tasa de filtración glomerular estimada.
Metformina en ERC:

9. • Monitorizar la función renal antes de iniciar tratamiento y luego
periódicamente .
• Suspender temporalmente en circunstancias que pongan en riesgo la
función renal (vómitos, diarrea, deshidratación, radiocontrastes, cirugía
mayor)
Metformina en ERC:

10. • Contraindicaciones: IR, IH, condiciones que cursan con
hipoxemia(insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria),
alcoholismo, acidosis metabólica, sepsis.
• Efectos adversos:
-Gastrointestinales, los mas frecuentes(5 a 10%). Nauseas, vómitos,
diarrea y flatulencias.(5% causa de abandono del tratamiento)
-Acidosis láctica: 3 -5 casos /100000 pacientes por año.
-Déficit de absorción de vitamina B12.
Metformina

11. GLITAZONAS:
• Pioglitazona
• Rosiglitazona (no disponible en Uruguay )
Mecanismo de acción:
• Actúa a través de la activación de receptores PPAR gamma.
• Aumenta la actividad y expresión génica de los transportadores GLUT4 a nivel
muscular y tejido adiposo.
• Disminuye producción hepática de glucosa.
• Aumenta el HDL y disminuye TG.
• Disminuye grasa abdominal
• Disminuyen inflamación vascular.
• Retrasan el desarrollo y progresión de la nefropatía

12. • Acción fisiológica:
-Disminuye glicemia de ayuno y postprandial.
-Disminuye HbA1c entre 1 y 1.5 % ( 6 a 12 semanas para lograr
máximo efecto)
- No produce hipoglicemia.
- Mejora función endotelial.

13. • Farmacocinética:
- Absorción rápida y biodisponibilidad del 80%.
-Vida media de 24 hrs.
-Metabolizada en el hígado con eliminación biliar.
Presentación y forma de administración:
-Comprimidos de 15, 30, y 45 mg.
-Dosis: 15 a 45 mg/ día
- 1 o 2 veces al día.

14. Glitazonas en ERC
• No requiere ajuste de dosis, ni siquiera en pacientes en diálisis.
• No produce hipoglucemias.
• Efecto nefroprotector.
• Dado asociación con retención hidrosalina, edemas y aumento del
riesgo CV, su empleo es limitado en estos pacientes.
• Precaución en pacientes con FG< 60 ml/min/1.73m2.
• Evitar indicación cuando FG< 30 ml/min/1.73m2

15. • Contraindicaciones:
DM 1 , CAD, Insuficiencia cardíaca, Insuficiencia hepática, Insuficiencia
renal grave, edema retiniano, embarazo, neoplasma de vejiga en
actividad.
• Efectos adversos:
Retención hidrosalina, edemas, aumento de peso, Insuficiencia
cardiaca, aumento de riesgo de fracturas, trastornos oculares.

16. INSULINOSECRETORES
SULFONILUREAS:
• Mecanismo de acción:
Se unen a receptores específicos de membrana celular (SUR)
determinando:
-cierre de canales de K ATP dependientes
- despolarización de la membrana
-apertura de canales de Ca
-estimulando la secreción de insulina

17. • Distintas formas de SUR están presentes en los distintos tejidos.
• Por su acción a nivel del musculo liso vascular y células cardiacas se le han atribuido
efectos deletéreos CV.
• Glibenclamida disminuye el pre acondicionamiento isquémico .
• Se absorbe el 50% en el tracto digestivo.
• Circulan unidas a proteínas.
• Se metabolizan en el hígado y se excretan por vía renal o hepática como metabolitos
activos o inactivos.
SULFONILUREAS:
Mecanismo de acción:
Farmacocinética:

18. •Disminuyen glicemia de ayuno y postprandial.
• Efecto neutro o levemente beneficioso en los lípidos.
• Disminuyen HbA1c 1 a 2 %
• Glicazida : efecto hemovascular independiente de la glicemia.
• Iniciar con dosis bajas
SULFONILUREAS:
Acción fisiológica:

19. SULFONILUREAS:
• Posología y forma de administración:
Fármaco Glimeripirida Glicazida Glibenclamida
Presentación 2 y 4 mg 80 y 60 mg 5 mg
Rango
Posológico
1 a 8
80 -240
60 -120 MR
2.5 – 15
Forma de
adminstración
Vía oral previo
comida
1 o 2 veces al día
1 o 2 veces al
día
1 a 3 veces al día

20. Consideraciones en situaciones especiales:
• En pacientes de edad avanzada: glicazida o glimepirida.
• Pacientes con cardiopatía isquémica: glicazida o glimepirida
Sulfonilureas en ERC:
• Mayor riesgo de hipoglucemia.
• No se consideran fármacos de elección.
• Debe considerarse cuidadosamente su metabolismo y grado de función
renal.
• Su empleo debería limitarse a pacientes con FG > 45 ml/min/1,73 m2.
• Con FG entre 60 y 45 usar dosis bajas
SULFONILUREAS:

21. Contraindicaciones absolutas:
• DM1,cetoacidocis diabética, alergia o hipersensibilidad a las sulfas,
insuficiencia hepática, insuficiencia renal
Contraindicaciones relativas:
• Embarazo, lactancia, cirugía mayor, DM secundaria a pancreopatías, IAM
previo o alto riesgo de coronariopatías.
Efectos adversos:
• Hipoglucemias, aumento de peso, reacciones alérgicas.
SULFONILUREAS:

22. MEGLITINIDAS: - Repaglinida
- Nateglinida (no disponible en Uruguay).
Mecanismo de acción:
• Se unen específicamente a receptores de la célula Beta, cercanos a los
receptores SUR.
•Determinan cierre de los canales de K, despolarización de la membrana,
apertura de canales de Ca , entrada de Ca a la célula y secreción de insulina.
•La secreción de insulina es dependiente de glucosa.
INSULINOSECRETORES
MEGLITINIDAS:

23. • Acción selectiva a nivel pancreático.
• Efectivas para controlar glicemia postprandial.
•Disminuyen HbA1c 1 a 1.5 %
• Absorción gastrointestinal rápida y completa.
•90% se metaboliza en hígado y se excreta por la bilis como metabolitos
inactivos.
•10% eliminación renal.
•Comienzo de acción :15 minutos.
•Pico de acción a la hora , y duración de 3 a 4 horas
Acción fisiológica:
Farmacocinética:

24. Posología:
• Presentación: comprimidos de 1 mg.
• Dosis: 0,5 a 4 mg antes de una o todas las comidas. Dosis máxima: 12mg/ día.
En pacientes con ERC:
• Menor riesgo de hipoglicemias que con SU.
• Puede utilizarse con cualquier grado de insuficiencia renal , incluso en diálisis.
• Iniciar tratamiento con dosis bajas(0,5 mg /dia)
Contraindicaciones:
• DM1, CAD, embarazo, lactancia, insuficiencia hepática.
Reacciones adversas:
• Hipoglucemia, aumento de peso.

25. • Son hormonas polipeptídicas secretadas por las células endocrinas del
intestino en respuesta a la ingesta de alimentos, y tienen acción
insulinotropa.
• Efecto incretina: fenómeno por el cual la ingesta de glucosa por via oral
produce un incremento en la secreción de insulina superior a la
administración de cantidades similares por vía iv.
• Representa entre el 50-70% de la secreción total de insulina.
• Este efecto se encuentra disminuido en DM2.
INCRETINAS
• Dos hormonas incretinas principales: GLP-1 y GIP.
• GLP-1 tiene una vida media corta (2minutos), es degradado
rápidamente por la enzima DPP-4.

26. • Estimulan liberación de insulina por la célula β en respuesta a la ingesta de
alimentos.
• Disminuyen secreción de glucagón por la célula α.
• Retrasan el vaciamiento gástrico.
• Causa saciedad y disminución de peso.
• Los efectos son dependientes de glucosa.
• Experimentos en animales y estudios in vitro: estimulación de la
proliferación y neogénesis de la célula β,disminuyendo la apoptosis.
Efectos fisiológicos.

27. • Son moléculas con mínimas modificaciones estructurales, para evitar la
hidrolisis por las DPP-4.
• No disponibles en Uruguay.
• Exenatide: - Disminuye glicemia basal y postprandial.
- Disminuye HbAc1 1 – 1.5%
- Descenso de peso .
- Excreción renal
-Dosis: 5 a 10 mcg s/c día preprandial.(pens pre llenados).
• Exenatide LAR: - Administración semanal, 2mg s/c
Miméticos de GLP-1.

28. • Liraglutide: - Vida media de 13 hrs.
- Excreción renal.
- Disminuye HbA1c 1-1.5%
-Dosis: 1.2 a 1.8 mg día.(pens pre llenados)

29. Contraindicaciones:
• DM1, enfermedades gastrointestinales, insuficiencia renal severa,
embarazo.
• Para Liraglutide: patología nodular tiroidea y cáncer medular de
tiroides
Efectos adversos:
• Gastrointestinales, nauseas, diarrea, flatulencia, RGE, pancreatitis ?

30. Miméticos de GLP-1 en ERC.
• Existe poca experiencia clínica.
• Los efectos adversos gastrointestinales pueden ser mas frecuentes en
estos pacientes.
• Exenatide y Exenatide LAR pueden usarse sin ajuste de dosis con
FG>50 y Liraglutide > 60 ml/min/1.73 m2
• Exenatide puede emplearse con FG entre 30 y 50 con ajuste de dosis.
• No deben utilizarse con FG < 30 dado la falta de experiencia clínica.

31. • Inhiben la DPP-4 determinando un aumento de los niveles endógenos
de incretinas.
Efectos fisiológicos:
• Disminuyen glicemia de ayuno y postprandial.
• Disminuyen HbA1c 0.8 a 1%.
• No modifica el peso.
• No hipoglucemias.
INHIBIDORES DE LA DPP-4.

32. Sitagliptina: - vida media de 10 a 12 hrs.
-eliminación renal.
-presentación : 25, 50 100mg
-dosis: 100mg /día v/o toma única
Vildagliptina: - vida media 3-4 hrs.
-eliminación renal.
-presentación: 50mg
-dosis: 50 a 100mg/ día v/o en una o dos tomas

33. Saxagliptina: - vida media de 2,5hrs.
-eliminación renal 60%.
-presentación : 2,5 mg y 5mg
-dosis: 5mg /día v/o toma única.
Linagliptina: - vida media 12 hrs.
-eliminación intestinal 80%.
-presentación: 5mg
-dosis: 5mg/ día v/o única toma.

34. Inhibidores de la DPP-4 en ERC:
• Bajo riesgo de hipoglicemia.
• Sitagliptina, Vildagliptina, y Saxagliptina requieren ajuste de dosis
cuando el FG < 50.
• No se recomiendan con FG< 30.
• Linagliptina no requiere ajuste de dosis.
• La experiencia en ERC avanzada es aun limitada.

35. Contraindicaciones:
• DM1, embarazo, lactancia, insuficiencia renal severa.
Efectos adversos:
• Gastrointestinales, urticaria, angioedema, pancreatitis.

36. • Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2( SGLT2)
• Dapaglifozina, Canaglifozina, y Empaglifozina
• Actúan inhibiendo la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal.
• Disminución de la glicemia independiente de la secreción de insulina
• Disminuyen peso y PA
• Efectos adversos: baja incidencia de hipoglucemias, infecciones urogenitales.
• En ERC : - Seguras con FG >60 ml/min/1.73 m2
- No se recomiendan con FG < 45
- Contraindicado con FG < 30
GLIFOZINAS

37. Para recordar…
• La ERC es un factor de riesgo para hipoglucemias.
• Los diabéticos con ERC tienen un riesgo doble de sufrir una hipoglicemia
grave en comparación a los diabéticos sin patología renal.
• A la hora de planificar el tratamiento antidiabético en el paciente con ERC
es importante minimizar el riesgo de hipoglucemias mediante:
- Establecimiento de objetivos seguros de control glucémico
- Adecuada elección y dosificación del fármaco según el estadio de
enfermedad renal.