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Antihipertensivo
- 1. BLOQUEADORES DEL EJERENINA- ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc. Farmacología clínica
- 2. Glomerulo Arteriola renal aferente Célulasyuxtaglomerulares PRORRENINA PRORRENINA PRORRENINA PRORRENINA PRORRENINA DISMINUCION EN LA TA Liberación de RENINA Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II ECA Retención de agua y sal Vasoconstricción Angiotensinasas
- 4. ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA •Esta presente principalmente en el endotelio vascular pulmonar • Glucoproteina transmembrana • Peptidasa poco especifica, aunque su sustrato debe cumplir dos requisitos – Carboxilo terminal libre – Penultimo aminoácido no puede ser prolina • Es capaz de desactivar bradicininas también • Existe una ECA2 que corta a la angiotensina I de manera distinta – Relacionada con contrarregulación del efecto de ECA
- 5. RECEPTOR DE ANGIOTENSINA •Nombrados como AT1, AT2 y AT4 – Aunque aun n se sabe bien para que sirve el receptor AT2 – El receptor AT4 parece esta involucrado en transporte de glucosa a través de membranas • AT1: receptor metabotropico – Utiliza vías dependientes de fosfolipasa C – IP3 – Puede también aumentar AMPc – Puede activar vías JAK/STAT – Puede aumentar actividad NADH/NADPH y aumento de ROS
- 6. EFECTO DE LAANGIOTENSINA II • Vía AT1 – PLC – IP3 – Ca++ – Vasoconstricción periférica (predominio renal) • Liberación de catecolaminas (tanto de la glándula suprarrenal como del cerebro) – Mas vasoconstricción – Estimula la liberación de ADH • Bloquea al intercambiador Na/K – Aumenta reabsorción de Sodio – Incrementa excreción de potasio • Liberación de aldosterona por la suprarrenal – Aumenta la retención de sodio y la eliminación de potasio
- 7. EFECTOS DE LAANGIOTENSINA II • Contracción del musculo liso vascular • Vasopresion rápida • Vasopresion lenta • Sed • Liberación de ADH • Liberación de aldosterona • Liberación de catecolaminas • Intensificación de la neurotransmisión noradrenergica • Aumento del tono simpático • Cambios en la función renal • Hipertrofia e hiperplasia celular
- 8.
- 9. MECANISMOS DE INHIBICIONDEL SISTEMA RAA RENINA ANGIOTENSINOGENO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II ECA RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II Inhibidores de la Renina • Aliskiren Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina • Enalapril • Captopril • Ramipril • Lisinopril • Fosinopril Antagonistas del receptor de Angiotensina II • Losartan • Valsartan • Candesartan
- 10. Mechanism of actionof antihypertensive agents.
- 11. INHIBIDORES DIRECTOS DELA RENINA
- 12. • AUC 2.5% –Disminuida por alimentos ricos en grasa • T1/2 20 a 45h • Eliminación fecal sin cambios • Efecto dosis dependiente • Antagonista directo • Eficacia igual a IECA y ARAII • Efecto aditivo al mezclar aliskiren con IECA o ARAII – Evita la hiperrreninemia de IECA y ARAII • Efectividad comparativa en estudio
- 13. INHIBIDORES DE LAENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
- 14. EFECTOS FARMACOLOGICOS • DisminuirAngiotensina II – Vasodilatación periférica • Disminución de la TA – Disminución de la natremia (estimulación de la natriuresis) • Disminución de la TA – Aumenta la concentración de bradicininas • Aumenta prostaglandinas • Vasodilatación periférica • Disminución de la TA – Aumento de la Angiotensina I • Desviación del metabolismo para formar Angiotensina 1-7 (que es vasodilatadora • Disminución de la TA
- 15. CLASIFICACION QUIMICA • IECAScon grupos carboxilo – Enalapril (profármaco) • IECAS con grupo sulfhidrilo – Captopril • IECAS con grupo fosfato – Fosinopril
- 16. FARMACOCINETICA • Eliminación principalmenterenal (excepto fosinopril) • Distintas biodisponibilidades • Algunos son profármacos • Múltiples distribuciones • Atraviesa BHE y BHP
- 17. USOS • Antihipertensivo – Efectoprincipalmente antihipertensor – Poco efecto hipotensor – Diurético natriuretico – Poco efecto sobre el gasto cardiaco • Lo disminuye ligeramente
- 18. USOS • Falla cardiacae IAM – Disminución de poscarga – Evita procesos de remodelación anormal – Disminuye infartos y muertes – Es nefroprotector • Falla renal – Retrasa la falla renal en pacientes con riesgo
- 19. • Eficacia yseguridad similar a enalapril • Al parecer tiene un mejor perfil en calidad de vida • AUC 75% – Disminuye en 25 a 30% con los alimentos • Tmax: 1h • T1/2: 2h • Eliminación renal 50% sin alteraciones • Dosis máxima diaria recomendada: 150mg/dia (pero podría ser un poco mayor)
- 20. • Profarmaco conpoca actividad antihipertensiva • AUC: 60 (no se afecta por los alimentos) • Tmax del enalapril: 1h • Tmax del enalaprilato: 3 a 4h • Enalaprilato T1/2 de 1.3 h – Como se une muy fuerte a la ECA, puede extender su T1/2 plasmática hasta 11 horas • Eliminacion 100% renal intacto
- 21. • Similar aenalapril, aunque es efectivo por si solo • AUC errática alrededor del 30% (no se altera por los alimentos) • Tmax: 7h • T1/2: 12h
- 22. • Pro fármacodel fosinoprilato • AUC 36% lento • Excretado por orina y bilis • Tmax: 3h • T1/2: 11,5h (no se ve afectada por alteraciones en la función renal)
- 23. • Tmax de4 a 10h • Cinetica tipo beta • Trandolapril y trandolaprilato tienen efecto antihipertensivo • Eliminacion renal y hepatica
- 24. • Profarmaco • Tmax:1h (3h para ramiprilato) • AUC: 50 a 60% (velocidad se disminuye por los alimentos) • Distribución gama (t1/2 gama de 50h)
- 25. EVENTOS ADVERSOS • Hipotensión –Principalmente en sujetos con altos niveles basales de renina • Tos – 5 al 20% de los usuarios de IECA – Acumulación de bradicininas y prostaglandinas en el pulmón • Hiperkalemia – Hiperactividad del simportador de sodio/potasio • Insuficiencia renal aguda – En sujetos con estenosis de la arteria renal • Teratogénico – Hipotensión fetal y alteraciones renales • Exantema por el grupo sulfhidrilo • Angioedema – 0.1 a 0.5% de los pacientes (mas frecuente en negros)
- 26. ANTAGONISTAS DEL RECEPTORDE ANGIOTENSINA II
- 27. GENERALIDADES • Antagonistas competitivos •10000 veces mas afines por AT1 que por AT2 • En presencia de un ARAII, aunque haya mucha angiotensina II, NUNCA va a alcanzar el efecto máximo
- 28. EFECTOS DE LAANGIOTENSINA II • Contracción del musculo liso vascular • Vasopresion rápida • Vasopresion lenta • Sed • Liberación de ADH • Liberación de aldosterona • Liberación de catecolaminas • Intensificación de la neurotransmisión noradrenergica • Aumento del tono simpático • Cambios en la función renal • Hipertrofia e hiperplasia celular
- 29. DIFERENCIAS ENTRE IECASY ARAII • IECA genera aumento de renina y angiotensina I • ARAII son mas eficaces que IECAS para disminuir activación del AT1 – La inhibición de ECA genera que la angiotensina I se vaya por otros caminos metabólicos • ARAII permiten la activación del AT2 • IECAS aumenta los niveles de angiotensina 1,7 (vasodilatadora) • IECA aumenta la concentración de bradicininas y prostaglandinas
- 30. USOS • Básicamente losmismos que IECA • Especialmente pacientes intolerantes a IECA – ARAII producen menos tos y angioedema • RAM similares
- 31. • 14% delmedicamento se convierte en EXP 3174 que es un antagonista de AT1 mas potente que losartan • Metabolismo mediado por citocromo P450 • Tmax: 1 a 3h • Excreción hepatorrenal (mas por vía hepática). Se modifica por insuficiencia hepática • Tambien es antagonista del tromboxano A2 antiagregante plaquetario • EXP 3179 reduce la expresión de COX-2
- 32. • Profarmaco inactivo •Tmax 1 a 3h • T1/2 8h • Eliminación hepatorrenal (principalmente hepática) aunque se modifica en insuficiencia renal
- 33. • Tmax 2a 4h • T1/2 9h • Absorción afectada por alimentos • Eliminación hepática 70%
Notas del editor
- #6 ROS radicales libres de oxigeno