Este documento presenta una revisión de la literatura sobre el uso de antipsicóticos en el tratamiento de la patología dual (trastornos psiquiátricos y trastornos por consumo de sustancias). Se discute que los antipsicóticos atípicos como la clozapina han demostrado ser más eficaces que los antipsicóticos convencionales en la reducción de los síntomas psiquiátricos y el consumo de sustancias. En particular, la clozapina se ha relacionado con menores tasas de recaída del

1. Antipsicóticos y patología dual:
Actualización, nov. 2013
Fco Ignacio Mata Cala

2. Introducción
Antipsicóticos y patología dual

3. Introducción
• Bipolar Disord, 2002 vol. 4(6) pp. 406-11.
Quetiapine in bipolar disorder and cocaine
dependence. Brown, ES; y col.
• El trastorno bipolar se asocia con
las tasas más elevadas de abuso
de sustancias que cualquier
enfermedad psiquiátrica
• Hum Psychopharmacol, 2008 vol. 23(5) pp. 417-24.
Quetiapine decreases alcohol consumption,
craving, and psychiatric symptoms in dually
diagnosed alcoholics. Martinotti, G; y col.
• más de la mitad de todas las
personas con trastorno bipolar
tiene un problema de abuso de
sustancias en algún momento de
su vida.

4. Introducción
• Psychiatr. Clin. North Am., 2009 vol. 32(4) pp. 821-33.
Management of schizophrenia with substance use
disorders. Lybrand, J; Caroff, S
• En torno al 50% de los pacientes con
esquizofrenia presentan comorbilidad
por trastornos por uso de sustancias
(alcohol o drogas ilegales) a lo largo
de su vida. Esta comorbilidad marca
el curso de la esquizofrenia.
• Expert Opin Pharmacother, 2009 vol. 10(3) pp.
353-67. Pharmacotherapy of patients with
schizophrenia and substance abuse. Wobrock, T;
Soyka, M
• el trastorno por consumo de
sustancias en pacientes con
esquizofrenia se asocia con un peor
pronóstico.

5. Introducción
• J Clin Psychopharmacol, 2000 vol. 20(1) pp. 94-8.
Effects of clozapine on substance use in patients
with schizophrenia and schizoaffective disorder: a
retrospective survey. Zimmet, SV; y col
• El consumo de sustancias, en
particular alcohol, marihuana y
cocaína, es muy prevalente entre
los pacientes con esquizofrenia y
trastorno esquizoafectivo y
contribuyen considerablemente a
la morbilidad general.
Desgraciadamente, los
medicamentos antipsicóticos
convencionales (típicos) no
parecen reducir el consumo de
sustancias e incluso pueden
aumentarlo

6. Introducción
• Hum Psychopharmacol, 2008 vol. 23(5) pp.
417-24. Quetiapine decreases alcohol
consumption, craving, and psychiatric
symptoms in dually diagnosed alcoholics.
Martinotti, G; y col.
• Los pacientes con patología
dual son a menudo excluidos
de los ensayos clínicos

7. Esquema
• PARTE I: Práctica
A. Búsqueda bibliográfica:
1. Antipsicóticos clásicos
2. Antipsicóticos atípicos
• PARTE II: Teoría
B. Sistema de recompensa
cerebrales
C. Mecanismos de acción de
los AP

8. Metodología
• Revisión en PubMed
(antipsychotic and dual
disorder): 172 publicaciones
• Revisión mecanismos de
acción neurobiológicos de los
antipsicóticos (Stahl) y
neurofisiopatología de
trastornos adictivos.
• Revisión perfil receptorial y
farmacocinética AP

9. Parte 1: Práctica
Revisión bibliográfica

10. Antipsicóticos
• Antipsicóticos
clásicos
• Antipsicóticos
atípicos

11. Nuevos AP y
neuroprotección
• Mol. Pharmacol., 2011 vol. 79(3) pp. 618-26.
Targeting group II metabotropic glutamate (mGlu)
receptors for the treatment of psychosis associated
with Alzheimer's disease: selective activation of
mGlu2 receptors amplifies beta-amyloid toxicity in
cultured neurons, whereas dual activation of mGlu2
and mGlu3 receptors is neuroprotective. Caraci, F; y
col.
• Agonista dual ortostérico de los
receptores glutamatérgicos
metabotrópicos 2 (mGlu2) y los
receptores de mGlu3 se están
desarrollando como nuevos
agentes antipsicóticos desprovistos
de los efectos adversos de los
antipsicóticos convencionales y
con capacidad de neuroprotección
en cultivos neuronales expuestos a
la proteina sintética P-amiloide.

12. Antipsicóticos clásicos
Antipsicóticos y patología dual

13. Antipsicóticos
clásicos
• Expert Opin Pharmacother, 2009 vol. 10(3) pp.
353-67. Pharmacotherapy of patients with
schizophrenia and substance abuse. Wobrock, T;
Soyka, M
• Revisión
• Resultados/Conclusión: Se
encuentran leves ventajas para
agentes antipsicóticos de segunda
generación sobre los antipsicóticos
convencionales con respecto a la
mejoría de los síntomas
psicopatológicos, reducción del
craving, y una mayor reducción del
consumo de sustancias. Estos
hallazgos se derivan principalmente
de estudios abiertos o series de
casos.

14. Antipsicóticos
clásicos y tabaco
• Am J Addict, vol. 20(5) pp. 462-7. Predictors of smoking
severity in patients with schizophrenia and alcohol use
disorders. Meszaros, y col.
• La gravedad del trastorno por uso de
alcohol, sexo y gravedad de los síntomas
negativos no fueron predictores del número
de cigarrillos fumados. La severidad del
tabaquismo correlaciona de forma positiva
con la raza blanca, la gravedad de la
psicosis (Escala de Síntomas [PANSS]
resultado general) y medicamentos (AP
convencionales). Los sujetos que
consumieron drogas recreativas fumaban
menos. En resumen, esquizofrenia grave
resistente al tratamiento, y el tratamiento
antipsicótico convencional se asocia con
un fuerte consumo de tabaco en los
pacientes con esquizofrenia

15. Haloperidol y África
Afr J Psychiatry (g), 2013 vol. 16(1) pp. 23-8
Prevalence and clinical presentation of HIV positive female
psychiatric inpatients. Uys, H
• Estudio prospectivo que investiga la
prevalencia y presentación clínica de
pacientes psiquiátricas VIH + ingresadas en
unidad de agudos durante un año.
• 158 pacientes son admitidas en la unidad
de agudos. 21 (13%) fueron HIV +. El
abuso de sustancias es común entre los
pacientes. El 84% recibe tratamiento con
antipsicóticos, 14 de estos 16 pacientes se
encuentran con haloperidol.
• La presentación más común es manía con
síntomas psicóticos. La mayoría de los
pacientes toleran dosis bajas de
antipsicóticos típicos + estabilizador del
estado de ánimo (el más fr valproato).

16. Antipsicóticos atípicos
Antipsicóticos y patología dual

17. Clozapina: circuito
recompensa cerebral
• J Clin Psychiatry, 2006 vol. 67 Suppl 7 pp. 31-5; quiz
36-7. Treatment of schizophrenia and comorbid
substance abuse: pharmacologic approaches. Green,
AI
• hipótesis neurobiológica para
explicar la comorbilidad: El circuito
de recompensa mesocorticolímbico.
Los datos recientes sugieren que la
clozapina y tal vez otros agentes AP
atípicos pueden disminuir el
consumo de sustancias en pacientes
con esquizofrenia. Se propone que el
efecto de la clozapina puede estar
relacionado con su capacidad para
disminuir la disfunción del circuito de
recompensa del cerebro. Se necesita
más investigación sobre este
enfoque

18. Clozapina: ESQ y
TUS
• J Clin Psychopharmacol, 2000 vol. 20(1) pp. 94-8.
Effects of clozapine on substance use in patients
with schizophrenia and schizoaffective disorder: a
retrospective survey. Zimmet, SV; y col.
• Estudio retrospectivo de 58 pacientes tratados con clozapina,
diagnosticados de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo y
trastorno por consumo de sustancias. De estos 58 pacientes,
15 pacientes dejaron clozapina. Más del 85% de los pacientes
en tratamiento con clozapina disminuyeron su consumo de
sustancias correlacionando fuertemente con la disminución en
los síntomas clínicos globales.

19. Clozapina: ESQ y
TUS
• Schizophr Bull, 2006 vol. 32(4) pp. 637-43. Clozapine use and relapses of
substance use disorder among patients with co-occurring schizophrenia
and substance use disorders. Brunette, MF; y col.
• Estudios previos sugieren que la clozapina y
antipsicóticos de segunda generación ayudan a
inducir la remisión del trastorno de consumo de
sustancias en pacientes con EZQ. Se estudian
pacientes con esquizofrenia o trastorno
esquizoafectivo + TUS durante 10 años de
seguimiento prospectivo. Los pacientes con
clozapina (n = 25) eran mucho menos propensos
a recaer durante el año siguiente, en comparación
con los de otros medicamentos antipsicóticos (n
= 70): 8,0% vs 40,0 %, P = 0,003. CONCLUSIÓN:
La clozapina debe ser considerado para el
tratamiento de pacientes con esquizofrenia y
comorbilidad con trastornos por uso de
sustancias.

20. Clozapina: nicotina,
etanol, cocaína y THC
• Eur Addict Res, 2007 vol. 13(4) pp. 230-43. Antipsychotic drug treatment
of schizophrenic patients with substance abuse disorders. San, L; y col.
• Búsqueda bibliográfica en MEDLINE, EMBASE y
PsycLIT hasta nov-2006, con los términos:
"esquizofrenia", "abuso de sustancias" y
"antipsicóticos" . Resultados: La mayoría de los
estudios sugieren la eficacia de antipsicóticos
atípicos, en particular, clozapina para los
pacientes con esquizofrenia y un trastorno por
uso de sustancias. A falta de ensayos
controlados aleatorios que podrían proporcionar
información más fiable, las decisiones clínicas
pueden tener que depender de datos indirectos
proporcionados por el creciente número de
informes de casos, estudios abiertos, ensayos y
estudios retrospectivos que muestran una
disminución en el consumo de cigarrillos, alcohol,
cocaína y cannabis

21. Clozapina y etanol
• La clozapina es eficaz en el tratamiento
de pacientes con esquizofrenia y
trastornos por consumo de alcohol
comórbido (ADD). Estudio prospectivo,
naturalístico, que compara el efecto de
la clozapina y la risperidona. Se encontró
que los pacientes tratados con clozapina
fueron readmitidos en el hospital más
tarde (supervivencia media = 526,5 días,
n = 25 pacientes) que los tratados con
risperidona (supervivencia = 420,4 días,
n = 36 pacientes de media). Al final del
periodo de dos años, el 75% de los
pacientes tratados con risperidona ha
sido admitido en el hospital, frente a sólo
el 48% de los pacientes tratados con
clozapina. Estos hallazgos sugieren que
la clozapina debe ser considerado para
el tratamiento de los pacientes con
esquizofrenia con ADD comórbido
• Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2008 vol.
32(4) pp. 984-8. Time to rehospitalization of clozapine
versus risperidone in the naturalistic treatment of comorbid
alcohol use disorder and schizophrenia. Kim, JH; Kim, D;
Marder, SR

22. Clozapina:
Comparativa otros APA
• El uso de antipsicóticos atípicos en
pacientes con esquizofrenia y SUD:
Mientras que no hay diferencia entre
risperidona y olanzapina, clozapina
parece tener ventaja en la reducción de
los síntomas psicóticos, así como en el
abuso de sustancias. Hay pruebas de
que quetiapina es beneficiosa, en
particular respecto al uso de alcohol,
cocaína y anfetaminas.
• Curr Opin Psychiatry, 2012 vol. 25(3) pp. 194-200. Treatment
of dual diagnosis disorders. Murthy, P; Chand, P

23. Risperidona y
cocaína
• J Psychiatr Pract, 2006 vol. 12(5) pp. 306-11. Risperidone in cocaine-dependent patients with comorbid
psychiatric disorders. Albanese, MJ; Suh, JJ
• Los resultados de este estudio naturalístico sugiere que la risperidona es
segura y bien tolerada en pacientes con dependencia de cocaína y
enfermedad psiquiátrica comórbida. La risperidona puede ser eficaz para
reducir el craving de cocaína y el uso

24. Risperidona
• No hay pruebas suficientes para justificar
el uso de fármacos antipsicóticos para la
dependencia de cocaína.
• Se incluyeron doce ensayos aleatorios,
con 681 pacientes.
• En comparación con placebo, los
antipsicóticos no redujeron
significativamente el consumo de cocaína
(DMP = 0,01, IC del 95%: -0,12 a 0,13) ni
mejoraron la adherencia tratamiento (RR
0,91, IC = 0,82-1,02 95%). La risperidona
redujo ligeramente la tasa de abandonos
en comparación con el placebo (RR =
0,87, IC = 0,79-0,97 95%).
• Referencia: Alvarez Y, Pérez-Mañá C, Torrens M, Farré M.
Antipsychotic drugs in cocaine dependence: a systematic
review and meta-analysis. J Subst Abuse Treat. 2013 Jul;
45(1):1-10.

25. Risperidona y opiáceos
• OPIÁCEOS + PSICOSIS + RISP (media: 4,5mg).
Estudio abierto, N=180. Bien tolerado (94% si. ES),
mejoría psicosis, baja del 39% al 18% el consumo de
opiáceos a los 6m (Casas M, 2001)

26. Olanzapina: TB y TUS
• J Clin Psychopharmacol, 2013 vol. 33(2) pp. 231-5. Effectiveness of short-term olanzapine in patients with bipolar I
disorder, with or without comorbidity with substance use disorder. Sani, G; y col.
• Se evaluó la eficacia de olanzapina en pacientes maníacos o mixtos TB, con
SUD o sin N-SUD: Ochenta pacientes con BD-1 (40 SUD) hospitalizados por
un episodio maníaco o mixto y recibieron olanzapina. La eficacia de la
olanzapina a corto plazo en BD-1 manía o manía mixta no fue diferente según
la comorbilidad SUD. El tratamiento consigue un menor consumo y craving en
los pacientes con TUS tras el alta.

27. Quetiapina y etanol
• TB I + alcoholismo: doble ciego quetiapina (300-800mg) +
Li o valproíco vs placebo= N.S. respecto mejoria del
alcoholismo (Stedman M, 2010)

28. Quetiapina y etanol
• Hum Psychopharmacol, 2008 vol. 23(5) pp. 417-24. Quetiapine decreases alcohol consumption,
craving, and psychiatric symptoms in dually diagnosed alcoholics. Martinotti, G; y col.
• 28 pacientes tras desintoxicación se tratan con una dosis flexible
de quetiapina oral, durante 16 s. Se emplean: Obsessive
Compulsive Drinking Scale (OCDS), Visual Analogue Scale (VAS)
for craving, Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol
(CIWA-Ar), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Hamilton
Depression Rating Scale (HDRS), Young Mania Rating Scale
(YMRS), y Clinical Global Impression (CGI) scale. RESULTADOS:
43% de los pacientes permanecen totalmente abstinentes de
alcohol; 32% de los pacientes recaen, con una media de 15,4 días
con consumo de alcohol (en el período de estudio: 112 días).
Disminución significativa de las puntuaciones OCDS, VAS, BPRS,
HDRS y n. de bebidas/día. Cambios en el craving de alcohol
correlacionan con BPRS y HDRS. DISCUSIÓN: Quetiapina
disminuye consumo de alcohol, el craving y la intensidad de los
síntomas psiquiátricos, manteniendo un buen nivel de tolerancia.

29. Quetiapina y etanol
• 12 semanas, 362 pacientes ambulatorios de
ambos sexos, entre 21 y 60 años con
trastorno bipolar I y dependencia de etanol.
Los pacientes tratados con litio o valproíco
son aleatorizados para recibir quetiapina
(dosis de hasta 400 mg /día durante 7 días,
seguido de 300 a 800 mg /día de dosis
flexible hasta el final del estudio) o placebo.
De los 362 pacientes (176 con quetiapina y
186 con placebo). CONCLUSIONES: La
eficacia de quetiapina en el tratamiento del
trastorno bipolar está bien establecida. En
este estudio quetiapina añadida a litio o
valproíco no muestra mejoría significativa en
comparación con placebo, en las variables
de uso y dependencia de etanol en
pacientes con trastorno bipolar I y
dependencia del alcohol.
• Alcohol. Clin. Exp. Res., 2010 vol.
34(10) pp. 1822-31. A double-blind,
placebo-controlled study with
quetiapine as adjunct therapy with
lithium or divalproex in bipolar I
patients with coexisting alcohol
dependence. Stedman, M; y col

30. Quetiapina: etanol y
otras drogas
• Front Psychiatry, 2011 vol. 2 pp. 22. Evolution
of Substance use, Neurological and
Psychiatric Symptoms in Schizophrenia and
Substance use Disorder Patients: A 12-Week,
Pilot, Case-Control Trial with Quetiapine.
Zhornitsky, S; y col.
• Estudio de casos/control. toxicómanos con [grupo de diagnóstico dual (DD), n
= 26] y sin esquizofrenia [grupo de trastorno por uso de sustancias (SUD), n =
24 ] y en pacientes con esquizofrenia no consumidores (SCZ grupo, n = 23)
sometidos a tratamiento 12 semanas con quetiapina. Los pacientes con DD y
SCZ reciben dosis significativamente más altas de quetiapina (media = 554 y
478 mg / día, respectivamente), en relación con los pacientes SUD (media =
150 mg / día). Los pacientes SUD tienen un menor gasto semanal dedicado a
alcohol y otras drogas y disminución de la gravedad. Los pacientes con DD
tuvieron más parkinsonismo y depresión. Los pacientes SUD tenían más
acatisia al inicio del estudio, en los que mejoró más que en pacientes SCZ, y
ésto se relacionó con el consumo de cannabis.

31. Quetiapina y cocaína
• Bipolar Disord, 2002 vol. 4(6) pp. 406-11.
Quetiapine in bipolar disorder and cocaine
dependence. Brown, ES; y col.
• Se realiza tratamiento con quetiapina durante 12
semanas en 17 pacientes ambulatorios con
trastorno bipolar y dependencia de cocaína. Se
obtienen mejorías significativas desde el inicio
hasta el final en HDRS, YMRS, BPRS y CCQ (p <o
= 0,05). El dinero gastado en cocaína/día y los días/
semana de consumo de cocaína disminuyeron de
forma no significativa y los controles de COC en
orina no cambiaron significativamente. La
quetiapina fue bien tolerado, y no hubo abandonos
de tto debido a efectos secundarios.
CONCLUSIONES: El uso de quetiapina se asoció
con una mejoría sustancial en los síntomas
psiquiátricos y el craving de cocaína. Los
resultados son prometedores y sugieren que se
necesitan ensayos controlados con una mayor
población.
• Hamilton Depression Rating (HDRS), Young Mania
Rating (YMRS), Brief Psychiatric Rating (BPRS)
scales; and Cocaine Craving Questionnaire (CCQ)

32. Quetiapina y anandamida
• J. Psychopharmacol. (Oxford), 2008 vol. 22(3) pp.
262-9. Endogenous cannabinoids in patients with
schizophrenia and substance use disorder during
quetiapine therapy. Potvin, S; y col.
• 29 pacientes (24 completaron el
tratamiento) con trastornos por uso
de sustancias y esquizofrenia (SUD)
fueron tratados con quetiapina
durante 12 semanas. Los niveles de
anandamida basales fueron
significativamente mayores en
pacientes, que en controles,
resultado consistente con estudios
que describen disfunciones del
sistema cannabinoide endógeno en
la esquizofrenia. El tto no provocó
cambios en los niveles de
anandamida

33. Aripiprazol: THC y
etanol
• J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2012 vol. 24(2) pp. E37. Use of
aripiprazole in treatment of cannabis dependence in a patient presenting
with Borderline Personality Disorder. Geoffroy, PA; y col.
• J Clin Psychopharmacol, 2007 vol. 27(5) pp. 519-20. Aripiprazole for
relapse prevention and craving in alcohol-dependent subjects: results
from a pilot study. Janiri, L; y col.

34. APA: Precaución
• La hiperprolactinemia inducida por AP
en los niños tienen un efecto negativo
en la DMO de la columna lumbar
• Eur. J. Endocrinol., 2012 vol. 167(6) pp. 855-63. Bone
mineral density in male adolescents with autism
spectrum disorders and disruptive behavior disorder with
or without antipsychotic treatment. Roke, Y, y col.

35. APA: Quetiapina y QT
• J Pharm Pract, 2011 vol. 24(5) pp. 506-12.
Probable quetiapine-mediated prolongation
of the QT interval. Aghaienia, N; y col
• La prolongación del intervalo QT puede ocurrir tanto en la primera como
en la segunda generación de antipsicóticos. La prolongación del intervalo
QT fue identificada en un paciente adulto que se presentó en Urgencias
con esquizofrenia. En este paciente, el uso de quetiapina fue identificado
como un factor que contribuye a la prolongación del QT. Diagnósticos
psiquiátricos duales, enfermedad cardiovascular preexistente y trastornos
electrolíticos pueden aumentar este riesgo potencial.

36. Parte 2: Teoría
Sistemas de Recompensa Cerebral
y mecanismo acción AP

37. • Hipótesis: ESQ + TUS =
impulsividad ➡ disminución vol
materia gris corteza prefrontal.
Método: 4 grupos (ESQ+TUS,
ESQ+NoTUS, NoESQ+NoTUS y
NoESQ+TUS) Result.: ⬇ vol.
materia gris en todos grupos de
pacientes (salvo sanos), fund en
ambos grupos con TUS. ESQ: ⬇
órbitofrontal lateral y temporal.
TUS: ⬇ órbitofrontal medial,
cingulada anterior y frontopolar.
ESQ+TUS (⬇ cingulada anterior,
frontopolar y parietal sup) que
ESQ+NoTUS (Schiffer B, 2010)

38. Introducción
• J Clin Psychiatry, 2006 vol. 67 Suppl 7 pp. 31-5; quiz 36-7.
Treatment of schizophrenia and comorbid substance abuse:
pharmacologic approaches. Green, AI
• Los trastornos por consumo de sustancias
son frecuentes en los pacientes con
esquizofrenia, y su presencia empeora en
gran medida, el curso de la esquizofrenia.
Se han introducido una serie de teorías
para explicar el aumento de la tasa de
abuso de sustancias en estos pacientes.
Estas teorías incluyen la idea de que el
consumo de sustancias puede
desencadenar los síntomas psicóticos en
personas vulnerables y la idea de que las
sustancias se utilizan para automedicar
síntomas de la esquizofrenia. Se ha
propuesto una hipótesis neurobiológica
para explicar esta comorbilidad: El circuito
de recompensa mesocorticolímbico
subyace al trastorno por consumo de
sustancias en pacientes con esquizofrenia.

50. Interacciones aripiprazol

54. Conclusiones
• Inconclusas: Se necesitan más
estudios
• AP clásicos evitarlos
• El de más eficacia y más complejo
de pautar: Clozapina
• AP ideal en patología dual: Debe
facilitar liberación DA en N.Acc?.,
pocas interacciones, pocos ES
• El AP ideal es contrario a lo que
actualmente conocemos como AP
cuyo mecanismo común es la
reducción DA en sistema
mesolímbico

55. Muchas gracias a todos los presentes
Y ahora me gustaría conocer vuestras opiniones y
experiencia clínica sobre el uso de los distintos
antipsicóticos en patología dual