La FDA emitió una advertencia sobre el aumento de la mortalidad en pacientes con demencia tratados con antipsicóticos atípicos, mostrando un incremento de 1.6 a 1.7 veces en comparación con placebo. Esta advertencia se basa en estudios que revelaron un riesgo elevado de muerte, principalmente por eventos cardíacos e infecciones. La FDA solicita a los fabricantes que incluyan advertencias sobre el uso de estos fármacos en pacientes con demencia, quienes no tienen aprobación para este tratamiento.

1. Antipsicóticos atípicos y demencias Comunicado de la FDA

2. Antecedentes En 11/04/05 la FDA* publica una ADVERTENCIA sobre el aumento de la mortalidad en pacientes portadores de demencia tratados con antipsicóticos atípicos. El MSP publica, más tarde, un comunicado en el que se CONTRAINDICA el uso de antipsicóticos atípicos en pacientes portadores de demencia. * FDA: Food and Drugs Administration

3. Importancia Más del 50% de pacientes con demencia experimentan SPCD (síntomas psicológicos / comportamentales: psicosis, agitación, trastornos del humor). Este porcentaje es mayor entre los pacientes de residencias para la tercera edad. Más del 40% de pacientes de esas residencias reciben antipsicóticos

4. Objetivos 1. Análisis del comunicado de la FDA y su alcance 2. Evidencia sobre los datos de la FDA 3. Evidencias sobre eficacia de los fármacos

5. 1. Comunicado de la FDA

6. Comunicado de la FDA FDA Issues Public Health Advisory for Antipsychotic Drugs used for Treatment of Behavioral Disorders in Elderly Patients The Food and Drug Administration (FDA) today issued a public health advisory to alert health care providers , patients, and patient caregivers to new safety information concerning an unapproved (i.e., “off-label”) use of certain drugs called “atypical antipsychotic drugs.” These drugs are approved for the treatment of schizophrenia and mania, but clinical studies of these drugs to treat behavioral disorders in elderly patients with dementia have shown a higher death rate associated with their use compared to patients receiving a placebo (sugar pill). Today’s advisory applies to such antipsychotic drugs as Abilify (aripiprazole), Zyprexa (olanzapine), Seroquel (quetiapine), Risperdal (risperidone), Clozaril (clozapine) and Geodon (ziprasidone). Symbyax, which is approved for treatment of depressive episodes associated with bipolar disorder is also included in the agency’s advisory.

7. Comunicado de la FDA II FDA Public Health Advisory Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances The Food and Drug Administration has determined that the treatment of behavioral disorders in elderly patients with dementia with atypical (second generation) antipsychotic medications is associated with increased mortality . Of a total of seventeen placebo controlled trials performed with olanzapine (Zyprexa), aripiprazole (Abilify), risperidone (Risperdal), or quetiapine (Seroquel) in elderly demented patients with behavioral disorders, fifteen showed numerical increases in mortality in the drug-treated group compared to the placebo-treated patients. These studies enrolled a total of 5106 patients , and several analyses have demonstrated an approximately 1.6-1.7 fold increase in mortality in these studies. Examination of the specific causes of these deaths revealed that most were either due to heart related events (e.g., heart failure, sudden death) or infections (mostly pneumonia).

8. Comunicado de la FDA III Es una conclusión de la FDA Basada en 17 estudios controlados con placebo 15 muestran una mortalidad 1.6 a 1.7 veces mayor en el grupo que recibió medicación activa (N = 5.106). Causas de muerte: cardiovasculares (Falla Cardíaca, Muerte´Súbita) e infecciosas (en especial Neumonia). El estudio abarca: Aripiprazole, Olanzapina, Quetiapina y Risperidona observándose este efecto con todos, por lo que la FDA lo considera un EFECTO DE CLASE. Lo hace extensivo a otros AP Atípicos aunque no hayan sido estudiados (Clozapina Ziprasidona).

9. Recomendaciones de la FDA Solicita a fabricantes de antipsicóticos atípicos que incluyan una advertencia en un recuadro (“Boxed Warning”). La advertencia debe especificar el riesgo y que los AP Atípicos no están aprobados por la FDA para demencia. La FDA anuncia que estudia la posibilidad de hacerlo extensivo a todos los antipsicóticos (datos limitados sugieren aumento de mortalidad también con los típicos).

10. Prospectos Advertencia en recuadro Contraindicaciones Advertencias Precauciones

11. Prospectos II

12. 2. Evidencias de la FDA 1. Comunicado de la FDA

13. Evidencias de la FDA El comunicado de la FDA no presenta datos bibliográficos. No encontré trabajos que informen específicamente sobre mortalidad por antipsicóticos en demencia en las principales revistas. Hay datos contradictorios con respecto a eventos cerebrovasculares. Hay datos contradictorios en estudios no publicados o publicados en publicaciones “menores”

14. Pitkälä et al. (Finlandia) Mortalidad a 2 años en pacientes con demencia (Atípicos vs. Típicos vs. ninguno). N=425 (255 con Demencia, 106 con Delirium). Mortalidad en 2 años: 47 % en tratados con AP Típicos 22 % en tratados con AP Atípicos 50 % en no tratados con AP Pitkälä KH, Laurila JV, Strandberg TE, Tilvis RS: Behavioral symptoms and the administration of psychotropic drugs to aged patients with dementia in nursing homes and in acute geriatric wards. Int Psychogeriatr 2004; 16:61–74

15. Ejemplo: riesgo de Stroke Wooltorton E: Olanzapine (Zyprexa): increased incidence of cerebrovascular events in dementia trials. CMAJ 2004; 170: 1395 Mecanismos propuestos: Efectos tromboembólicos Efectos cardiovasculares: hipotensión ortostática, arritmias Hiperprolactinemia  aterosclerosis. Sedación excesiva  deshidratación  hemoconcentración

16. Riesgo de Stroke: en contra. Sudeep : Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke:population based retrospective cohort study. BMJ, doi: 10.1136/bmj. 38330.470486.8F (published 24 January 2005) . N = 32.710. Conclusiones: igual riesgo de Stroke para típicos y para atípicos. Hermann : Herrmann N, Mamdani M, Lanctôt KL. Atypical antipsychotics and risk of cerebrovascular accidents. Am J Psychiatry 2004;161:1113-5 . N = 1 1.400 pacientes mayores de 66 años tratados con AP Atípicos. Conclusiones: No se detectó un mayor riesgo de Stroke.

17. 3. Evidencia de eficacia de los fármacos 2. Evidencias de la FDA 1. Comunicado de la FDA

18. Evidencias de eficacia Hay cuestionamientos sobre la eficacia de los AA en los síntomas psiquiátricos de la demencia. No hay estudios controlados que tomen como referencia medidas de calidad de vida. No hay estudios comparativos entre ambulatorios y pacientes en casas de salud.

19. Estudios doble ciego, controlados con placebo de antipsicóticos para tratamientos de síntomas psiquiátricos en demencias Clive et al. “The Relationship Betweeen Antipsychotic Treatment and Quality of Life…”. J Clin Psych 2004;65 Suppl 11. 65 / 57 / 43 / 36 Olanzapina 5, 10, 15 206 Street, 2000 72 / 69 / 61 Risperidona/Halo 344 De Deyn, 1999 68 / 61 Risperidona 435 Katz, 1999 Sin diferencias Olanzapina 238 Satterlee, 1995 32 / 31 Haloperidol 149 Teri, 2000 59 / 47 Tioridazina 53 Barnes, 1982 65 / 36 Haloperidol 61 Petrie, 1982 89 / 67 Haloperidol 18 Sugarmann, 1964 Sin diferencias Cloropromazina 32 Abse et al, 1960 %Med/%Placebo Medicación N Estudio

20. Ejemplo: Quetiapina. Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimer’s disease: randomised double blind placebo controlled trial Clive Ballard, Marisa Margallo-Lana, Edmund Juszczak, Simon Douglas, Alan Swann, Alan Thomas, John O’Brien, Anna Everratt, Stuart Sadler, Clare Maddison, Lesley Lee, Carol Bannister, Ruth Elvish, Robin Jacoby BMJ, doi:10.1136/bmj.38369.459988.8F (published 18 February 2005) N = 93 pacientes con Demencia, cursando agitación. No hay diferencias entre Quetiapina, Rivastigmina y placebo. La Quetiapina se asoció con una declinación cognitiva acelerada.

21. Conclusiones Se presentó información contradictoria con implicancias médico-legales: mal manejo de la información en el MSP, seguido de rápida rectificación. Se necesita una evaluación crítica de la información aportada por la FDA. Se necesita una evaluación crítica de los datos sobre eficacia de AP en demencias.