Patologías mediadas por la inmunoglobulina E: de la inmunoglobulina E al omalizumab

1. ARTÍCULO DE REVISIÓN
Patologías mediadas por la inmunoglobulina E: de la inmunoglobulina
E al omalizumab
Pathologies mediated by immunoglobulin E: from immunoglobulin E to
omalizumab
Autor: Baquezea Intriago Yorsi Aarón
Estudiante del 4to semestre de la catedra de inmunología de la Universidad Técnica de
Manabí
Coautor: Dr. Cañarte Alcívar Jorge
Docente de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela
de Medicina
Resumen Abstrac
Alrededor del 30-40% de la población
mundial está afectada por una o más
enfermedades alérgicas. La
inmunoglobulina E (IgE) fue
descubierta en 1967 y reconocida como
un mediador fundamental en la alergia.
El omalizumab es un anticuerpo
monoclonal humanizado que reconoce a
la IgE como molécula diana uniéndose a
su fracción constante (Fc). Por su
acción es capaz de limitar el
desencadenamiento de la respuesta
alérgica mediada por los anticuerpos
IgE. Se trata del único anticuerpo
monoclonal del que se dispone en la
actualidad para tratar a los pacientes con
asma grave refractaria al tratamiento
convencional, con excelentes resultados
tanto en ensayos clínicos como en
pacientes de la vida real. Otras
entidades IgE mediadas como la rinitis
alérgica, la poliposis nasal, las
enfermedades de la vía aérea asociadas
a Aspergillus fumigatus y las urticarias
crónicas, han mostrado también
resultados muy prometedores aunque su
uso no esté actualmente autorizado en
estas enfermedades.
About 30-40% of the world population
is affected by one or more allergic
diseases. Immunoglobulin E (IgE) was
discovered in 1967 and recognized as a
fundamental mediator in allergy.
Omalizumab is a humanized
monoclonal antibody that recognizes
IgE as a target molecule binding to its
constant fraction (Fc). By its action it is
able to limit the triggering of the
allergic response mediated by IgE
antibodies. It is the only monoclonal
antibody that is currently available to
treat patients with severe asthma
refractory to conventional treatment,
with excellent results in both clinical
trials and real-life patients. Other IgE
mediated entities such as allergic
rhinitis, nasal polyposis, airway diseases
associated with Aspergillus fumigatus
and chronic urticaria have also shown
very promising results although their
use is not currently authorized in these
diseases. This article reviews the
development of omalizumab, its
mechanisms of action and the results
observed in studies conducted.
Palabras claves: Inmunoglobulina E, omalizumab, alergia, receptores, mastocitos, basófilos.
Introducción

2. Se estima que alrededor del 30-40% de
la población mundial está afectada por
una o más enfermedades alérgicas.
Estas enfermedades alteran la salud y la
calidad de vida de millones de personas
y consumen enormes recursos
económicos destinados al cuidado de la
salud. En España, una de cada 4
personas padece algún tipo de trastorno
alérgico. El asma es una de las
enfermedades crónicas de mayor
prevalencia, que afecta a unos 300
millones de personas en todo el mundo.
En gran parte de estos pacientes la
enfermedad se puede controlar con los
fármacos disponibles (glucocorticoides
inhalados, broncodilatadores beta-
adrenérgicos, antileucotrienos). Sin
embargo, existe un grupo de pacientes
que presentan un asma grave refractaria
que no responde al tratamiento
convencional. Son pacientes con
frecuentes exacerbaciones de la
enfermedad que motivan
hospitalizaciones repetidas, lo cual
ocasiona los mayores gastos en salud
derivados del asma. El avance en la
investigación demostró que la
inmunoglobulina E (IgE) ocupa un
lugar fundamental en la patogenia de la
enfermedad alérgica y en otras en las
que el mecanismo responsable aún no se
conoce bien. La IgE se constituyó así en
molécula diana para el desarrollo de un
anticuerpo monoclonal anti-IgE dentro
de las nuevas terapias biológicas.
es presentado a las células Th2 por las
células presentadoras de antígenos. Las
células Th2 pueden evolucionar
selectivamente hacia la activación de las
células B y la consiguiente producción
de IgE específico al antígeno en
cuestión. La reexposición al mismo
antígeno produce una respuesta aguda
desencadenada por una reacción
cruzada al unirse el antígeno a los
anticuerpos específicos unidos sobre
receptores de basófilos y mastocitos.
(Adaptado de imágenes cedidas por
Novartis y autorizadas para publicar).
objetivo de esta presentación es revisar
el desarrollo y el lugar alcanzado por el
omalizumab en las enfermedades
mediadas por la IgE.
Desde hace mucho tiempo múltiples
investigadores deseaban descubrir cuál era
el componente que producía reacciones de
hipersensibilidad inmediata (alergias) y no
fue hasta en 1967 que Kimishigue y
Terucolo descubrieron a este componente y
en 1968 la OMS designó oficialmente a esta
inmunoglobulina de clase E, como quinto
isotipo inmunoglobulínico (Juárez, Pomaa,
& Rajal, 2015)
Es una proteína plasmática responsable de
la respuesta anafiláctica, alérgica y defensa
antiparasitaria, especialmente de los
helmintos (Bertha Vega Robledo, n.d.)

3. La inmunoglobulina E, tiene
concentraciones séricas muy bajas en el
plasma sanguíneo, pero tiene una gran
importancia por su participación en los
trastornos alérgicos, para ello cuenta con
receptores en células como basófilos y
mastocitos que al entrar en contacto con el
antígeno liberan el contenido que se
encuentra dentro de sus gránulos
citoplasmáticos desencadenando la reacción
hipersensible (Bertha Vega Robledo, n.d.).
En cuanto a su estructura molecular, se
compone de dos cadenas ligeras y dos
cadenas pesadas épsilon con cinco
dominios respecto de las otras
inmunoglobulinas, el cual la hace más
pesada que las demás y le proporciona
mayor flexibilidad y capacidad de ensamble
con el antígeno y sus receptores (Bertha
Vega Robledo, n.d.)
Desarrollo
Las reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad son las respuestas
inmunes específicas, con expresión clínica,
es decir, que producen un cuadro
sintomático; que determinados individuos
elaboran frente a sustancias no infecciosas e
inofensivas para el organismo en la mayoría
de los individuos, como el polen, los ácaros
o la leche (alergenos). (Alvarez, de alba
Galofre, & Carlavilla, n.d.)
Dichas reacciones se caracterizan porque
cuando acontece el primer contacto con el
antígeno, no se origina ningún tipo de
reacción, ningún tipo de síntoma, pero
produce la aparición de células de memoria
sensibilizadas frente a él. Es decir, el
organismo establece una memoria selectiva
de manera que incorpora la composición del
alérgeno en cuestión, de tal forma que tras
una segunda exposición se producirá la
reacción alérgica con sintomatología
clínica. (Alvarez et al., n.d.)
La exposición inicial del individuo a estos
alérgenos origina una respuesta inmune
adaptativa en la que se produce una
activación de linfocitos T, del tipo Th2, que
coordina la síntesis de anticuerpos de
linfocitos B y la activación de distintos
tipos celulares. Esta respuesta no causa
ningún síntoma clínico, pero cualquier
exposición posterior al mismo alérgeno
originará una reacción alérgica con diversos
síntomas, las cuales pueden agravarse con
cada nueva reexposición al alérgeno, ya que
aumenta el número de linfocitos T y B que
reaccionan frente a esa sustancia. (Alvarez
et al., n.d.)
Dentro de su clasificación se pueden
agrupar las reacciones hipersensibles en
cuatro tipos:
-Hipersensibilidad inmediata o alergia
atópica.
Es una reacción frente a alergenos solubles
mediada por IgE. Constituyen reacciones
inflamatorias de instauración inmediata,
aunque a veces semirretardada, causadas
por la liberación masiva de sustancias
vasoactivas (histamina, triptasa,

4. prostaglandinas y leucotrienos)
provenientes de leucocitos basófilos y
mastocitos como consecuencia de la unión
de anticuerpos IgE a determinados
antígenos en la membrana de dichas
células. (Gustavo Romero Valdez, Pereira,
& Atilio Zini Dra Gladys Elizabeth
Canteros, 2007).
-Hipersensibilidad por anticuerpos
citotóxicos.
Son procesos desencadenados por
anticuerpos circulantes preformados que se
unen a una célula diana, fijan el
complemento y la lisan. Como
consecuencia de la activación del
complemento se liberan fragmentos
quimiotácticos (como el C5a) que provocan
la infiltración de polimorfonucleares. Las
células más afectadas por esta reacción
alérgica son los eritrocitos, posiblemente
porque tienen menos proteínas reguladoras
del complemento que otras células. La
alergia a ciertos medicamentos se produce a
veces por este mecanismo. ion), &
RUGELES LÓPEZ, 2006).
-Hipersensibilidad mediada por
inmunocomplejos.
Se producen por depósito de
inmunocomplejos en ciertos tejidos. Los
inmunocomplejos son la unión de un
antígeno con el anticuerpo específico que
normalmente es eliminado durante el
desarrollo de la respuesta inmune por las
células fagocíticas.(Male, n.d.).
-Hipersensibilidad retardada.
Son las reacciones tardías mediadas por
linfocitos T, secretando citocinas y/o
citolisinas en respuesta a un antígeno frente
al que ya se encontraban sensibilizados.
Producen diversos síntomas dependiendo
del tipo de antígeno y de la célula efectora
que intervenga. (Pérez Pimiento, Calvo
Manuel, Lozano Tonkín, & Espinós Pérez,
2002).
Dentro de la amplia gama de la clases de
receptores Fc están los siguientes, que son
considerados los mas importantes y
cruciales en el desencadenamiento de la
respuesta inmunitaria; estás dependen
principalmente de inmunoglobulina que
reconocen (receptores Fc gamma,
receptores Fc alfa)(Mora & Rosales, 2009).
Funciones de los receptores Fc
Los receptores Fc se encuentran en muchas
células del sistema inmunológico,
incluyendo los granulocitos, fagocitos y
linfocitos del sistema inmune innato y
adaptativo. Estos receptores le permiten a
todas estas células reconocer a los
anticuerpos que se encuentran unidos a la
superficie de microorganismos y células
infectadas, ayudando así a las células del
sistema inmunológico a reconocer y
eliminar los agentes patógenos. Después del
reconocimiento del anticuerpo los
receptores Fc son agregados en las
membranas de las células iniciando con esta
agregación las vías de señalamiento que

5. llevan a la activación celular. La activación
de los fagocitos es la principal función que
se le atribuye a los receptores Fc. Otro
proceso que involucra a los receptores Fc es
la citotoxicidad dependiente de anticuerpos
(Gómez Guerrero, 1994).
Activación y liberación de mediadores por
los mastocitos y basófilos.
Los mastocitos y basófilos se ubican en las
zonas de contacto entre el huésped y el
medio ambiente: piel, mucosas y
submucosas de los tractos respiratorios y
gastrointestinales. Ambos tipos celulares
expresan el receptor FcεRI, compuesto por
4 cadenas: una α por la que se une a IgE,
una β que cruza la membrana citoplásmica
y 2 γ, que median la activación de la
cascada de señalización intracitoplásmica
(“full-text,” n.d.).
La unión simultánea del alérgeno a 2 o más
moléculas de IgE unidas a receptores FcεRI
en la superficie del mastocito genera la
agregación de estos receptores, que tiene 3
consecuencias: a) la fosforilación de los
residuos de tirosina de las tirosincinasas
que causa una cascada de señales
intracitoplásmicas, con el resultado final de
la fusión de gránulos intracitoplásmicos con
la membrana plasmática y la liberación de
su contenido al medio extracelular; b)
activación de la adenilciclasa con aumento
del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) y
activación de la proteincinasa A, que tiene
un efecto negativo, en la desgranulación y
por lo tanto es un feedback negativo
(Valdivia-Silva, 2012).
Los mastocitos también se pueden activar
directamente por diversas sustancias
biológicas como neuropéptidos,
quimiocinas y la anafilotoxina C5a de la vía
del complemento (Alberto, Amézquita, &
Vásquez-López, n.d.). Los mediadores
secretados por estas células pueden
clasificarse en preformados y
neosintetizados. (Valdivia-Silva, 2012)
Los preformados se almacenan en los
gránulos: la histamina, la heparina, la
serotonina, las cininas, las proteasas neutras
y los proteoglucanos (Megías, Molist, &
Pombal, n.d.). Todos ellos se liberan
inmediatamente tras la activación celular.
Los neosintetizados se liberan como
consecuencia de la activación celular:
citocinas como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-α) y las interleucinas IL-4, IL-13,
IL-15 e IL-16, diversas quimiocinas, el
PAF, la prostaglandina D2, el leucotrieno
C4, los factores de crecimiento y los
angiogénicos, como el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
y el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF). (“full-text,” n.d.)
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