Asci25sep2012 3

CREAN UNA ESCALA UNICA DE VALORACION DE
RIESGO PARA MULTIPLES AFECCIONES
CARDIOMETABOLICAS

Amsterdam, Países Bajos

En el presente análisis, se describe la creación y validación de una
ReSIIC editado en:
escala que no incluye parámetros de laboratorio para identificar
aquellas personas con potencial alto riesgo de evolución a diabetes
Atención Primaria
tipo 2, insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o su
Epidemiología
asociación.
Cardiología
Diabetes Care 35(4):741-748 Abr, 2012
Endocrinología y
Metabolismo
Autores:
Geriatría
Alssema M, Newson RS, Dekker JM
Medicina Familiar
Medicina Interna
Institución/es participante/s en la investigación:
Nefrología y Medio
VU University Medical Center
Interno
Diabetología
Título original:
Nutrición
One Risk Assessment tool for Cardiovascular Disease, Type 2
Salud Pública
diabetes, and Chronic Kidney Disease

Título en castellano:
Una Herramienta para la Evaluación de Riesgo de Enfermedad
Cardiovascular, Diabetes Tipo 2 e Insuficiencia Renal Crónica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:
2.53 páginas impresas en papel A4

Introducción
Las enfermedades cardiometabólicas crónicas, como la diabetes tipo 2, la insuficiencia renal
crónica (IRC) y la enfermedad cardiovascular (ECV) son causas relevantes de comorbilidad y
mortalidad prematura. Asimismo, estas afecciones provocan repercusiones sobre la calidad de
vida y generan costos elevados para el sistema de salud, pero se admite que la terapia precoz en
personas de alto riesgo reduce el impacto de estas enfermedades y resulta rentable.
La ECV, la IRC y la diabetes tipo 2 comparten numerosos factores de riesgo, por lo cual se
postulan oportunidades comunes para la prevención. En este sentido, los puntajes para
determinar el riesgo son herramientas útiles para identificar a los pacientes con mayor
probabilidad de sufrir estas afecciones. Sin embargo, la aplicación de diferentes escalas para
definir el riesgo de estas enfermedades por separado podría resultar ineficiente y confusa.
Asimismo, se reconoce que la utilización de escalas simples que no requieran parámetros
bioquímicos podría ser especialmente útil para la prevención primaria y para las iniciativas de
salud pública. No obstante, no se dispone en la actualidad de un sistema de puntuación en el que

se combinen los criterios de valoración de las tres afecciones. En este modelo se describe una
herramienta simplificada de estratificación del riesgo de morbimortalidad para la ECV, la IRC,
la diabetes tipo 2 o la superposición de estas enfermedades.

Pacientes y métodos
El grupo de estudio se conformó a partir de las cohortes que participaron de tres estudios
poblacionales holandeses: el Rotterdam Study (n = 7 983), el Hoorn Study (n = 1 074) y un
subgrupo de participantes del ensayo Prevention of Renal and Vascular End-Stage Diabetes
(PREVEND; n = 3 432). Del grupo combinado de 12 489 personas, se seleccionaron los
individuos de raza blanca, de entre 25 y 85 años, sin ECV (cardiopatía isquémica, arteriopatía
periférica, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular), diabetes tipo 2 o IRC (tasa de
filtrado glomerular < 15 ml/min/1.73 m2). La cohorte final de análisis de la cual se dispuso de
datos de seguimiento quedó integrada por 6 780 enfermos.
Se definió como criterio de valoración el diagnóstico, durante el seguimiento, de muerte súbita,
diabetes tipo 2, IRC (filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m2) o ECV mortal o no mortal
(infarto de miocardio, angioplastia coronaria percutánea, cirugía de revascularización
miocárdica, angina de pecho, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, insuficiencia
cardíaca, cirugía arterial periférica). Se incorporaron al modelo de análisis las variables para las
que se postuló valor predictivo para las tres enfermedades: edad, tabaquismo, uso de
antihipertensivos o hipolipemiantes, índice de masa corporal, circunferencia de cintura,
antecedentes personales de diabetes gestacional y antecedentes familiares de diabetes, infarto o
accidente cerebrovascular a una edad temprana. Estos parámetros se procesaron en forma
específica para el sexo en un modelo de regresión logística, con exclusión final de las variables
con un nivel de p > 0.05. La capacidad de este modelo se evaluó en función de su
discriminación para el criterio de valoración individual y combinado con análisis de curvas de
eficacia diagnóstica (ROC).

Resultados
Según señalan los autores, que la proporción de participantes que evolucionó con afecciones
cardiometabólicas crónicas fue de 36.4% en los varones y de 34.3% en las mujeres. Entre los
pacientes que presentaron alguna de las enfermedades, el 82% evolucionó con una sola afección,
el 38% presentó ECV mortal o no mortal, en el 22% se diagnosticó diabetes tipo 2 y el 22%
evolucionó con IRC. En el restante 18% se superpusieron al menos dos de las enfermedades. Al
considerar la totalidad de los pacientes con diabetes tipo 2 y con IRC, se determinó que el 37.5%
y el 54% de los episodios correspondían a casos de novo al inicio del estudio, respectivamente.
La media del seguimiento se extendió por 6.9 ± 1.1 años.
Se destaca que casi todas las variables analizadas se asociaron significativamente con el criterio
de valoración, con la excepción del antecedente de tabaquismo sin consumo actual, el
antecedente de diabetes gestacional y el uso de hipolipemiantes. Estos parámetros se excluyeron
del modelo. Mediante pruebas específicas se demostró una adecuada calibración tanto para
mujeres como para varones, si bien la capacidad de discriminación para el criterio combinado de
valoración definida por la curva ROC era levemente superior para las mujeres. Asimismo, se
comprobó una adecuada validación interna del modelo mediante técnicas ajustadas de bootstrap.

Mediante la aplicación del modelo, se asignaron puntajes para la edad, el índice de masa
corporal (inferior a 25 kg/m2, entre 25 y 29.9 kg/m2 y al menos 30 kg/m2), la circunferencia de

cintura (inferior a 94 cm, entre 94 y 101.9 cm, al menos 102 cm), el uso de antihipertensivos, el
tabaquismo actual y los antecedentes familiares de infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular o diabetes. Para un puntaje umbral de al menos 35 puntos, se definió un riesgo
para los eventos del criterio combinado de valoración del 50% en varones y del 47% en mujeres
en un seguimiento a 7 años, en comparación con tasas respectivas de 11% y 9% para puntajes
menores. La sensibilidad y especificidad del umbral de 35 puntos se estimó en 85% y 55% para
los varones y en 90% y 49% para las mujeres, en ese orden. Cuando se seleccionó un umbral
más elevado (40 puntos), el riesgo de eventos del criterio de valoración para varones y mujeres
se calculó respectivamente en 54% y 52%, en comparación con 15% y 11% para un puntaje por
debajo de ese valor. La sensibilidad y la especificidad para ese umbral fueron de 75% y 66%
para varones y de 83% y 62% para mujeres, en ese orden.
Cuando se aplicó un ajuste para los eventos graves de ECV, se verificó una mayor
discriminación de las curvas ROC en las mujeres, sin variaciones en los valores informados para
los varones. En cambio, no se reconocieron cambios en la discriminación al restringir la
definición de IRC en función de la presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria. Por otra
parte, la exclusión de los pacientes con diagnóstico de novo de diabetes tipo 2, IRC o ambas
redujo la capacidad de discriminación del modelo para el criterio combinado de valoración en
varones y mujeres. Sin embargo, esta exclusión no generó repercusiones en la capacidad de
discriminación para la ECV e incluso pareció optimizar la eficiencia del modelo en la
estimación de riesgo de mortalidad atribuida a ECV en las mujeres.

Discusión y conclusiones
En el presente análisis se describe la creación y validación de una escala que no incluye
parámetros de laboratorio para identificar a aquellas personas con potencial alto riesgo de
evolución a diabetes tipo 2, IRC, ECV o la asociación de cualquiera de ellas.
Este sistema de puntuación, según afirman los investigadores, es la primera herramienta que
permite estimar el riesgo de múltiples afecciones cardiometabólicas. Si bien la definición para el
criterio combinado de valoración puede considerarse heterogénea, se destaca que el modelo
logró una estimación adecuada del riesgo para cada criterio individual. Por otra parte, los
sistemas de puntuación disponibles para definir el riesgo de ECV incluyen parámetros
mensurables, como la medición de la presión arterial. Si bien la determinación de la presión
arterial es sencilla y no invasiva, se la define como poco apropiada cuando los pacientes
informan su valor en forma subjetiva. Asimismo, se dispone de una escala previa de estimación
de riesgo de diabetes tipo 2 (finnish score), cuyo rendimiento fue algo superior al del presente
modelo en un ensayo anterior, como probable consecuencia de la exclusión de los participantes
con IRC, diabetes tipo 2 y ECV inicial en este análisis.
Se señala que la edad fue el parámetro predictivo más significativo de enfermedades
cardiometabólicas crónicas. Sin embargo, los modelos predictivos basados sólo en la edad se
asocian con un menor rendimiento en comparación con la escala definida en este estudio. Se
hace énfasis en la necesidad de medidas preventivas que abarquen también a los individuos más
jóvenes con factores de riesgo presentes y tratables.
Se reconocen las limitaciones metodológicas del análisis, como la ausencia de validación
externa y de calibración para otros grupos poblacionales. Se cita que, en investigaciones futuras,
se requiere definir la concordancia entre esta escala combinada y los sistemas de puntuación ya
existentes.
De este modo, los autores aseguran que, por primera vez, se dispone de un sistema de

estratificación de riesgo que no incluye parámetros de laboratorio, el cual permite la
identificación de individuos con alto riesgo de ECV, diabetes tipo 2, ECV o la asociación de
estos procesos. En este contexto, concluyen señalando que esta escala podría simplificar la
prevención de las enfermedades cardiometabólicas crónicas en la atención primaria de la salud.

ADVIERTEN SOBRE LAS CONDUCTAS INADECUADAS
COMPARTIDAS POR PADRES Y PEDIATRAS ANTE LA
PRESENCIA DE FIEBRE EN LOS NIñOS

Florencia, Italia

Los padres reconocen a los pediatras como su principal fuente de
información acerca de la fiebre; de este modo, las conductas
inadecuadas compartidas por unos y otros parecen exponer a los
niños al riesgo de sobredosis de antitérmicos. ReSIIC editado en:

BMC Pediatrics 12(1):97-97 Jul, 2012 Pediatría
Medicina Familiar
Autores:
Chiappini E, Parretti A, de Martino M Atención Primaria
Educación Médica
Institución/es participante/s en la investigación: Enfermería
University of Florence Epidemiología
Farmacología
Título original:
Parental and Medical Knowledge and Management of Fever in
Italian Pre-school Children

Conocimiento y Enfoque Parental y Médico de la Fiebre en Niños
Italianos en Edad Preescolar


Introducción
Se denomina “fobia a la fiebre” (FF) a los temores infundados de los padres en relación con la
presencia de este síntoma, en asociación con diferentes conceptos erróneos vinculados con su
enfoque y su papel en las enfermedades. Se dispone de escasos estudios en los cuales se evalúe
el conocimiento y el abordaje de la fiebre en forma simultánea por parte de los padres y los
pediatras. Se postula que los temores y las actitudes del médico pediatra ante la presencia de
fiebre desempeñan un papel relevante en relación con la FF de los padres.

Se señala que el sistema italiano de salud asegura la cobertura de todos los pacientes desde el
nacimiento hasta los 14 años, con seguimiento por parte del mismo profesional durante ese
lapso. Por lo tanto, el pediatra de familia ejerce una función estratégica en términos de la
confianza de los padres. Sobre la base de estos datos, se llevó a cabo una evaluación de los
conocimientos y del abordaje de la fiebre por parte de los padres y los pediatras de niños de
edad preescolar.

Se aplicaron cuestionarios elaborados sobre la base de otras encuestas similares y de las
normativas británicas e italianas más recientes vinculadas con el enfoque de los pacientes
pediátricos febriles. Se propuso la participación de los padres de los niños de 0 a 6 años que
asistían a 12 guarderías de un municipio de Florencia (Italia). El cuestionario administrado a los
padres consistía en 18 preguntas vinculadas con la fiebre y su enfoque; del mismo modo, se
solicitó información demográfica. Por otra parte, el cuestionario dirigido a los profesionales de
salud fue similar al utilizado para los padres, si bien constaba de 16 preguntas, de las cuales
ocho eran idénticas a las propuestas para el grupo familiar. Los datos obtenidos se procesaron
mediante pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05 en
dos dimensiones.

Resultados
En total, 388 familias aceptaron la realización del cuestionario. La mayor parte de los
participantes eran de sexo femenino (86.9%) y de origen italiano (86.1%). El 69.8% de los
padres tenía entre 31 y 40 años y la mayor parte de las familias tenía dos hijos (69.8%). La
proporción de participantes con un nivel educativo elevado era de 56.2%.
De acuerdo con los investigadores, todos los participantes consideraron que la fiebre podía
asociarse con al menos un efecto deletéreo; en este contexto, la mayor parte de los participantes
señaló que la fiebre podía vincularse con dos reacciones perjudiciales en el 29.6% de los casos.
Entre esos presuntos efectos se destacaron las convulsiones (82.2%), la deshidratación (44.8%),
la confusión (22.4%), las lesiones cerebrales (7.7%) y la mortalidad (3.8%). Por otra parte,
aunque se manifestó que la información acerca de la fiebre procedía de múltiples fuentes, los
padres señalaron a los pediatras como su principal referencia; asimismo, alrededor de la mitad
de los participantes empleaban la información señalada en las instrucciones de preparación de
los fármacos. Se acota que ninguno de los participantes manifestó emplear datos procedentes de
medios como la televisión o Internet para el enfoque de la fiebre en los niños.
En otro orden, el 77.8% de los padres utilizaba medios físicos para el control de la fiebre. En
relación con el uso de fármacos, el 96.6% y el 29.1% empleaban paracetamol o ibuprofeno, en
orden respectivo. El uso combinado o alternante de ambos fármacos fue informado por el 21%
de las familias. Se advirtió que el 0.5% de los participantes utilizaba aspirina como antipirético,
mientras que el 0.7% recurría a la dipirona o los esteroides. Los autores señalan que el 6.7% de
los participantes recurría al uso de cucharas de té o de mesa para cuantificar la dosis de los
fármacos, sin utilización de las medidas estandarizadas para las formulaciones de solución oral.
El 51.0% de los padres administraba supositorios rectales en forma habitual; en el 18.3% de los
casos, se fundamentó el uso de esta estrategia por su mayor facilidad de administración en
comparación con los productos indicados por vía oral. Otros fundamentos de la utilización de la
vía rectal por parte de los padres incluyeron la presunción de una mayor eficacia o rapidez de
acción (19.8%), la recomendación por parte de los pediatras (11.3%) y la imposibilidad para la

administración por vía oral, como consecuencia, entre otros casos, de vómitos (30.9%).
Por otra parte, un total de 480 pediatras completaron el cuestionario asignado. De acuerdo con
los datos obtenidos, el 64% de los profesionales consideraba que la temperatura corporal debía
estimarse por vía rectal en los niños menores de un año, mientras que el 80.8% de los médicos
encuestados proponía la determinación axilar en los pacientes de mayor edad. El dispositivo más
utilizado para la medición de la fiebre fue el termómetro digital (63.5%), si bien la
determinación de la temperatura timpánica con un termómetro infrarrojo resultó la alternativa
recomendada por el 48.3% de los pediatras para el ámbito hospitalario. Los autores agregan que
los pediatras definían como fiebre una temperatura por encima de 37ºC en el 14.3% de los casos,
mientras que consideraban los umbrales de 37.5ºC y 38ºC en el 32.7% y 41.2%, en ese orden.
La indicación de antipiréticos por parte de los profesionales en presencia de una temperatura
superior a 38.5ºC, 38ºC o 39ºC se estimó en 69%, 17.7% y 11.6%, respectivamente. En cambio,
el 65% de los encuestados informó que recomendaban el uso de medios físicos sólo si la
temperatura no lograba reducirse mediante la indicación de fármacos. El producto de primera
elección fue el paracetamol (96.4%), mientras que el ibuprofeno fue considerado el fármaco de
segunda línea por el 91.6% de los profesionales. Aunque ninguno de los pediatras declaró como
productos de primera elección la aspirina o los corticoides, los autores advierten que el 1.4% de
los encuestados proponían su uso como eventuales antipiréticos de segunda elección.
La administración de paracetamol por vía oral fue la alternativa preferida por el 73.1% de los
pediatras, en contraposición a la vía rectal, la cual sólo fue considerada como opción en
presencia de vómitos por el 56.2% de los médicos. De todos modos, un 24.3% de los sujetos
encuestados reconoció que su preferencia por la vía rectal en virtud de su mayor practicidad.
Además, el 56.8% de los pediatras manifestó que brindaba información para el abordaje de la
fiebre ante las primeras vacunas. En contraposición a lo propuesto en las normativas actuales, el
60.6% de los médicos recomendaba la administración profiláctica de paracetamol o ibuprofeno
para la prevención de las convulsiones febriles.
Se destaca que tanto los padres como los pediatras optaban por umbrales similares de
temperatura para la administración de antipiréticos. No se reconocieron diferencias entre las
familias y los médicos en relación con el tipo de termómetro utilizado, el sitio de elección para
registrar la temperatura y el antipirético de elección. Se advirtió que algunas conductas erróneas
se describieron en forma similar en los profesionales y los padres, entre las que sobresalían el
uso de medios físicos para el descenso de la fiebre, la indicación alternante de paracetamol e
ibuprofeno y el uso de aspirina o corticoides como antitérmicos de segunda línea. En cambio, el
73.1% de los pediatras prefería el uso de antipiréticos por vía oral, en comparación con el 48.7%
de los padres (p < 0.0001). La proporción de padres que optaban por la vía rectal de indicación
de antifebriles como consecuencia de su mayor practicidad de administración resultó
significativamente mayor que la informada entre los profesionales (51% contra 24.3%; p <
0.001).

Discusión
En el presente estudio, en el cual se analizaron los conceptos y las conductas acerca de la fiebre
en 388 padres y 488 pediatras, se advirtió una acentuada falta de conocimientos en relación con
los riesgos del uso inadecuado de antipiréticos. Un tercio de los padres presumía que la
utilización de dosis excesivas de antitérmicos no se asociaba con riesgos; por otra parte, la mitad
de los pediatras empleaban dosis excesivas de paracetamol cuando se indicaba este producto por
vía rectal. Pese a lo recomendado en las normativas vigentes, se destaca la similitud entre

profesionales y padres en términos del uso de medios físicos para reducir la fiebre, la indicación
de aspirina o esteroides como posibles alternativas, el uso combinado o alternado de
paracetamol e ibuprofeno, el uso frecuente de paracetamol por vía rectal y la indicación de
antipiréticos para la prevención de las convulsiones febriles.
Según afirman los expertos, estas coincidencias resultan congruentes con el hallazgo de que la
mayoría de los padres recurre a los pediatras como fuente principal de información acerca de la
fiebre. En cambio, difiere de los ensayos estadounidenses, canadienses o israelíes, en los cuales
se ha expresado que una mayor proporción de padres obtiene información de parte de amigos o
de los medios.
En coincidencia con modelos previos, los autores advierten que ciertas conductas inadecuadas
(uso alternado de antipiréticos, administración rectal de fármacos, indicación profiláctica de
antitérmicos para las convulsiones febriles) son recomendadas por una proporción relevante de
profesionales. Si bien los antitérmicos se consideran fármacos seguros y eficaces, su uso
inapropiado puede relacionarse con la aparición de efectos tóxicos. En consecuencia, los
investigadores aseguran que estos resultados adquieren importancia en términos de la
implementación de intervenciones educativas dirigidas a los pediatras, con el fin de modificar
las conductas y mejorar los conocimientos de los padres acerca de la fiebre.

Conclusiones
En el contexto de la elevada prevalencia de FF, la mayor parte de los padres considera a la fiebre
como un síntoma deletéreo. Por otra parte, los padres reconocen a los pediatras como su
principal fuente de información acerca de este tema; de este modo, las conductas inadecuadas
compartidas por ambos grupos parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis de
antitérmicos. La implementación de programas educativos podría representar una opción para
modificar el conocimiento y mejorar el enfoque de la fiebre.

RIESGO FAMILIAR DE INFARTO DE MIOCARDIO Y DE ReSIIC editado en:
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR Y FACTORES DE
RIESGO PARA DICHOS FENOTIPOS Cardiología
Medicina Interna
Birmingham, EE.UU.
Atención Primaria
El riesgo familiar de accidente cerebrovascular y de infarto de Bioquímica
miocardio se asocia fuertemente con la mayoría de los factores de Diabetología
riesgo vinculados con cada una de estas enfermedades. La Diagnóstico por
individualización de las contribuciones específicas e inespecíficas Laboratorio
de los fenotipos clásicos e intermedios permitiría comprender Endocrinología y
mejor los mecanismos que participan en la transmisión hereditaria Metabolismo
de estos trastornos. Epidemiología
Genética Humana
Stroke 43(4):974-979 Abr, 2012 Geriatría
Medicina Familiar
Autores: Nefrología y Medio

Arnett DK, Howard G, Kennedy RE

University of Alabama at Birmingham

Título original:
Interno
Association Between Family Risk of Stroke and Myocardial
Neurología
Infarction with Prevalent Risk Factors and Coexisting Diseases
Salud Pública
Toxicología
Asociación entre el Riesgo Familiar de Accidente Cerebrovascular
y de Infarto de Miocardio, los Factores Prevalentes de Riesgo y las
Enfermedades Coexistentes


Introducción
En la transmisión del riesgo familiar de accidente cerebrovascular (ACV) y de infarto agudo de
miocardio (IAM) intervienen numerosos factores. Si bien los estudios sugirieron la agregación
del ACV a nivel familiar, la magnitud del riesgo varía considerablemente y podría ocurrir
exclusivamente en ciertos subgrupos. Asimismo, los trabajos genéticos mostraron resultados
contradictorios y los hallazgos genómicos no se confirmaron en todas las investigaciones. No
obstante, destacan los expertos, sólo en unos pocos estudios se consideraron los factores
cardiovasculares de confusión y los fenotipos intermedios. De hecho, el ACV isquémico
comparte muchos factores predisponentes con el IAM, tales como la hipertensión arterial, la
diabetes y la hipercolesterolemia; todos ellos tienden a agruparse en familias y todos tienen
componentes genéticos considerables. Al menos dos trabajos demostraron que en la transmisión
hereditaria del riesgo de ACV participan mecanismos genéticos que influyen sobre los factores
específicos de riesgo y en los fenotipos intermedios.
Una revisión sistemática de estudios familiares y en gemelos reveló que el antecedente familiar
de ACV isquémico representa un factor moderado de riesgo de ACV; de igual forma, en una
revisión sistemática de trabajos que evaluaron el antecedente familiar de IAM, hipertensión
arterial o diabetes como factores de riesgo de ACV, el antecedente familiar de IAM o de
hipertensión fue más frecuente entre los sujetos con ACV, respecto de los controles. En cambio,
el antecedente familiar de diabetes no se relacionó con el riesgo de ACV. Los resultados de la
revisión, sin embargo, son difíciles de interpretar por la heterogeneidad importante entre los
estudios y por aspectos metodológicos; además, en la mayoría de ellos no se tuvo en cuenta la
cantidad de personas afectadas en la familia.
En dos estudios poblacionales y en dos trabajos prospectivos de cohortes hospitalarias, el
antecedente familiar de ACV o de IAM también se relacionó con los fenotipos intermedios; aun
así, debido a que los últimos sólo incluyeron pacientes con ataque isquémico transitorio, los
resultados podrían no ser aplicables al resto de los enfermos. El objetivo de la presente
investigación fue analizar la participación de los fenotipos intermedios en la transmisión
familiar del ACV y del IAM mediante el análisis de las asociaciones entre el riesgo familiar y la

presencia de factores específicos de riesgo en una única cohorte de gran tamaño. De esta forma
se evitaron los efectos asociados con la heterogeneidad y con el sesgo de publicación, presentes
en las investigaciones anteriores de esta naturaleza.

El estudio se llevó a cabo en el contexto del Reasons for Geographic and Racial Differences in
Stroke (REGARDS), una investigación nacional de cohorte que abarcó 30 329 individuos
afroamericanos y caucásicos de 45 años o más; se excluyeron los hispanos y los latinos. El 21%
se seleccionó a partir del llamado “stroke belt” (que abarca las regiones costeras de Carolina del
Norte, Carolina del Sur y Georgia), el 35% de las restantes regiones de los mismos estados y de
Alabama, Mississippi, Tennessee, Arkansas y Louisiana y el 44% restante, de los estados
contiguos. En la estratificación de los participantes se tuvo en cuenta la edad y del sexo.
Mediante una entrevista telefónica se obtuvo información demográfica y médica, en tanto que
los parámetros clínicos esenciales se obtuvieron con evaluaciones realizadas en el propio
domicilio de los pacientes.
La salud cardiovascular se valoró mediante dos secciones, la de los factores convencionales de
riesgo y la de las enfermedades cardiovasculares. Los primeros incluyeron la hipertensión
arterial (presión arterial sistólica y diastólica > 140 y 90 mm Hg, respectivamente), la diabetes
(glucemia en ayunas > 126 mg/dl, glucemia en muestras obtenidas sin ayuno > 200 mg/dl), la
dislipidemia (niveles séricos de colesterol total > 200 mg/dl; colesterol asociado con
lipoproteínas de baja densidad [LDLc] > 160 mg/dl; colesterol asociado con lipoproteínas de
alta densidad [HDLc] < 55 mg/dl en las mujeres y < 45 mg/dl en los hombres), el tabaquismo, la
presencia de fibrilación auricular y de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) en el
electrocardiograma, el sobrepeso u obesidad y los niveles plasmáticos altos de la proteína C-
reactiva. Los autores señalan que dichos factores además de representar elementos
convencionales de riesgo cardiovascular han definido fenotipos particulares, en los estudios de
transmisión hereditaria. En los casos se evaluó la enfermedad cardíaca (referencia de IAM, de
cirugía de derivación coronaria con injerto, angioplastia o procedimientos con stents o hallazgos
compatibles con IAM en el electrocardiograma), la enfermedad renal crónica (índice de filtrado
glomerular estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease < 60 ml/min/1.73 m2)
y el ACV.
Los participantes aportaron datos sobre los antecedentes familiares de ACV e IAM mediante
cuestionarios especiales; para el presente trabajo no se efectuaron distinciones entre el ACV
hemorrágico e isquémico. Se obtuvieron datos familiares de 57 269 miembros de 13 995
participantes del REGARDS.
Para cada participante se calculó el índice de riesgo familiar para el IAM y para el ACV, en
forma separada, mediante el Stratified Log-rank Family Score (SLFS) que brinda datos sobre la
gravedad del riesgo al considerar la edad al momento del evento, las diferencias por sexo y las
relaciones entre los miembros de la familia. Los autores destacan que el SLFS incorpora
aspectos genéticos y ambientales, de forma tal que no valora directamente la herencia. Se
calcularon individualmente los puntajes de riesgo para diez parientes de primer grado (padres,
madres y hasta cuatro hermanos y cuatro hermanas) y se generaron curvas de supervivencia
(libre de ACV y libre de IAM) en función de la edad, para cada integrante de la familia. El
SLFS para la totalidad de la familia es la media de los puntajes individuales de riesgo para todos
los integrantes; los puntajes posibles son de -1.0 (riesgo bajo, familias sin eventos en el
transcurso de un amplio período) a 1 (riesgo elevado, familias con múltiples eventos a edades

jóvenes).
La variable primaria de análisis fue el riesgo familiar, valorado con el SLFS en cuartiles;
mediante modelos de regresión logística se analizó la relación entre el SLFS y la prevalencia de
factores de riesgo y de enfermedades en los casos, con ajuste según la edad, el sexo y la raza; el
primer cuartil representó la categoría de referencia para el cálculo de los odds ratio (OR).

Resultados
La edad promedio de los participantes fue de 66 años; alrededor de la tercera parte era de raza
negra. La dislipidemia (76.7%), la obesidad (74.2%) y la hipertensión arterial (55.8%) fueron
los factores de riesgo vascular más comunes.
Se registró una relación significativa entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y el IAM
pero la correlación entre ambos factores sólo fue moderada (coeficiente de Pearson = 0.18; p <
0.0001): si bien fue común que las familias con antecedentes de ACV en los parientes de primer
grado también presentaran antecedente de IAM, la asociación entre dichos eventos no fue fuerte.

Se observó una tendencia monotónica neta para la hipertensión arterial, la HVI y la diabetes y el
aumento de los SLFS para el ACV. Las diferencias fueron particularmente importantes para la
hipertensión arterial (probabilidad 16%, 23% y 43% mayor en los cuartiles 2, 3 y 4,
respectivamente, respecto del primer cuartil del SLFS de ACV) y para la HVI (riesgo 22%, 32%
y 42% más alto en los cuartiles 2, 3 y 4, respectivamente). En cambio, el incremento fue menos
importante para la diabetes (7%, 18% y 26% en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primero). La
probabilidad de fibrilación auricular también se elevó en los cuartiles mayores del SLFS (23%
de aumento del riesgo entre el cuarto cuartil y el primero; p = 0.033). Aunque se registraron
diferencias significativas en los riesgos de tabaquismo (p = 0.016) como función del SLFS de
ACV no se observó un patrón neto entre los cuartiles del riesgo de ACV y la probabilidad de ser
fumador actual. No se encontraron asociaciones significativas entre la dislipidemia (p = 0.14), el
sobrepeso o la obesidad (p = 0.074) y los niveles altos de la PCR (p = 0.19) y el SLFS de ACV.
Las vinculaciones entre el SLFS de IAM y la prevalencia de todos los factores de riesgo
cardiovascular aumentaron significativamente (p < 0.0062) para todos ellos, con excepción de la
HVI (p = 0.12) y la PCR alta (p = 0.11). La probabilidad para cada factor de riesgo en particular
aumentó en los cuartiles más altos del SLFS; el fenómeno fue especialmente marcado para la
hipertensión (25%, 38% y 57% de aumento en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primer cuartil),
la dislipidemia (incremento de 12%, 11% y 38%, respectivamente) y la fibrilación auricular
(aumento de 24%, 29% y 36% en el mismo orden). La diabetes, el tabaquismo actual, el
sobrepeso o la obesidad y la HVI se asociaron con aumentos del riesgo de 26%, 25%, 22% y
24%, respectivamente. En los modelos que evaluaron cada uno de los SLFS de ACV y de IAM
y la prevalencia de enfermedad cardíaca y ACV se observaron fuertes asociaciones (p < 0.0004
en todos los casos); por el contrario, ninguno de los puntajes familiares de riesgo se vinculó
significativamente con la enfermedad renal crónica.

Discusión
Tanto el ACV como el IAM son entidades complejas en las que participan numerosos factores
ambientales y genéticos, de manera tal que la transmisión hereditaria sin duda refleja los
patrones de herencia de los factores de riesgo y los fenotipos intermedios. En el presente trabajo,
los autores demostraron que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia sustancialmente con
una mayor prevalencia de numerosos factores de riesgo. Por ejemplo, el antecedente familiar de

ACV incrementa considerablemente el riesgo de que el individuo sea hipertenso o diabético y de
que tenga HVI. También se asocia, aunque menos fuertemente, con la presencia de fibrilación
auricular y de tabaquismo. Las correlaciones entre los factores de riesgo y la historia familiar de
IAM fueron aun más fuertes. Además de confirmar interacciones ya conocidas, tales como la
existente entre la hipertensión arterial y el riesgo de ACV, el presente estudio pone de
manifiesto nuevas correlaciones entre otros factores de riesgo (por ejemplo diabetes) y el
antecedente familiar de ACV. En comparación con estudios anteriores, añaden los autores, el
SLFS aplicado en la presente investigación brinda una ventaja adicional en términos de la
valoración del riesgo familiar ya que elimina muchos factores de sesgo, inevitables cuando se
utilizan las metodologías convencionales, que pueden motivar subestimaciones o
sobrestimaciones del riesgo global. Si bien no se dispuso de información sobre el tipo de ACV,
se sabe que la hipertensión arterial se asocia por igual con los dos subtipos de ACV. Otra
limitación del estudio tuvo que ver con la imposibilidad de separar la participación de procesos
ambientales o genéticos. Sin embargo, señalan los expertos, el antecedente familiar brinda
información sobre la transmisión de trastornos que se heredan con un patrón complejo no
mendeliano y por lo tanto representa una valoración integral del riesgo asociado con los dos
tipos de factores.
Los hallazgos en conjunto confirman que en la transmisión del riesgo de ACV y de IAM
participan la herencia de factores de riesgo y los fenotipos intermedios. No obstante, las
asociaciones moderadas entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y para el IAM indican
que los mismos fenotipos intermedios podrían vincularse con un trastorno o el otro, en
diferentes familias (influencia específica de la enfermedad sobre los factores inespecíficos de
riesgo). Dichas influencias específicas tienden a agregarse en familias y pueden ser ambientales
o genéticas.

Conclusiones
Los hallazgos del estudio indican que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia fuertemente
con la prevalencia de diversos factores de riesgo; el fenómeno, concluyen los autores, tiene una
importancia decisiva para comprender los mecanismos que participan en la agregación familiar
del ACV y del IAM.

InSIIC editado en:

Medicina
Farmacéutica

Farmacología
Infectología
Oftalmología

Institución principal: University of Karachi

Correspondencia: SG Musharraf, University of Karachi, 75270, Karachi Pakistán
Patrocinio: No declarado.
Conflicto de interés: No declarado.
Agradecimientos: No declarado.

El acetato de prednisolona es un corticosteroide que se utiliza en el contexto del tratamiento del
cáncer, así como se lo emplea como terapia inmunosupresora en el marco de afecciones
alérgicas y de reacción por hipersensibilidad. Por otra parte, el cloranfenicol es un antibiótico de
amplio espectro que puede utilizarse en el abordaje de infecciones provocadas por clamidias y
gérmenes grampositivos y gramnegativos a nivel conjuntival superficial. La asociación de
antibióticos y corticosteroides se utiliza con frecuencia en el enfoque de las infecciones
oculares; esta combinación se encuentra disponible en diversas presentaciones, entre las que se
citan ungüentos, gotas oftálmicas y suspensiones. Sin embargo, la asociación de prednisolona y
cloranfenicol no ha sido oficializada en algunas farmacopeas. En este contexto, se reconoce que
no se han publicado ensayos acerca de la determinación simultánea de la presencia de estos
fármacos y de sus productos de degradación mediante técnicas de densitometría con
cromatografía de capas delgadas (TLC). Este recurso se ha definido como una herramienta que
permite el análisis simultáneo de numerosas muestras al utilizar pequeñas alícuotas de la fase
móvil de la formulación evaluada. Por consiguiente, se verifica una optimización tanto del
tiempo empleado en la determinación como de los costos involucrados.

En el presente estudio, se describen los resultados de un método de densitometría con TLC que
permite la cuantificación de prednisolona, cloranfenicol y sus productos de degradación en
preparados de uso oftálmico en forma rápida y reproducible. Con este objetivo, se lograron
condiciones uniformes de degradación mediante el mantenimiento a 80ºC de las soluciones
combinadas de ambos fármacos con sintetizadores paralelos. Se emplearon modelos de
hidrólisis en entorno ácido, alcalino o neutro, así como métodos de oxidación y de degradación
bajo calor húmedo o seco. Según lo informado por los investigadores, la separación de los
componentes se completó en dispositivos recubiertos con gel de silicio mediante la adición de
una solución de cloroformo en metanol. Con la técnica de densitometría con TLC fue posible
definir el análisis cuantitativo de las soluciones oftálmicas, con reconocimiento simultáneo de
las longitudes de onda máximas, en términos densitométricos, para el acetato de prednisolona
(243 nm) y el cloranfenicol (278 nm). Por otra parte, se demostró que la aplicación de este
modelo de densitometría con TLC permitía la identificación de una asociación lineal de los
coeficientes de correlación para ambos fármacos en un intervalo de concentraciones entre 200 y
6 000 ng por área.

En consecuencia, los expertos aseguran que esta demostración de la susceptibilidad de la
prednisolona y el cloranfenicol a la degradación en diferentes entornos resulta adecuada para
determinar los cambios en sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas de estas
formulaciones en función del tiempo. Con esta finalidad, se define a las técnicas de
densitometría con TLC como un recurso simple y reproducible, que puede indicarse para el
análisis simultáneo de los 2 componentes activos, incluso en presencia de los productos de
degradación de estos fármacos.

DETERMINAN LA EFICACIA DE LOS ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES 5-HT<SUB3 PARA LA PROFILAXIS DE LAS
NAUSEAS

Delhi, India ReSIIC editado en:

En las pacientes sometidas a cirugía de mama con anestesia general, los antagonistas de los receptores 5-HT3 son Anestesiología
superiores en eficacia a otros fármacos y el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos en el período Farmacología
posquirúrgico. También disminuyen la necesidad de medicación de rescate.
Anestesiología
Journal of Postgraduate Medicine 58(1):23-31 Ene, 2012 Cardiología
Cirugía
Autores: Farmacología
Gota VS, Kannan S, Singhai AK Medicina Farmacéutica
Medicina Interna
Institución/es participante/s en la investigación: Neurología
Institute of Liver and Biliary Sciences Obstetricia y
Ginecología
Título original: Oftalmología
5HT3 Antagonists for Prophylaxis of Postoperative Nausea and Vomiting in Breast Surgery: A Meta-Analysis Oncología
Otorrinolaringología
Antagonistas 5-HT3 para la Profilaxis de las Náuseas y los Vómitos en la Cirugía Mamaria: Metanálisis


Introducción
Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes luego de la cirugía por cáncer de mama; otras
intervenciones asociadas con estos síntomas incluyen la cirugía intraabdominal, los
procedimientos ginecológicos, la corrección del estrabismo y la cirugía otorrinolaringológica.
En las pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de náuseas y vómitos en el período
posquirúrgico (NVPQ) es de hasta un 80%; la edad, la obesidad, la técnica anestésica, el dolor
en el posoperatorio, la fase del ciclo menstrual y los factores psicológicos son algunos de los
aspectos que influyen en la aparición de NVPQ.
El droperidol y la metoclopramida son fármacos habitualmente usados para el tratamiento de las
NVPQ; sin embargo, estos agentes se asocian con sedación y efectos extrapiramidales que
complican su utilización. Asimismo, el droperidol se ha vinculado con la aparición de arritmias,
en asociación con la prolongación del QT. Los antagonistas de los receptores serotoninérgicos
5HT3 (antagonistas 5HT3) se utilizan en la práctica desde principios de la década del noventa; no
obstante, el costo elevado ha limitado su aplicabilidad. En una revisión sistemática, el
ondansetrón y el droperidol fueron igual de eficaces, pero superiores, a la metoclopramida. En el

metanálisis, el ondansetrón se toleró muy bien. Las normativas de 2003 recomiendan la
utilización de los antagonistas 5HT3 como fármacos de primera línea para evitar las NVPQ en
pacientes sometidos a intervenciones con anestesia general. Sin embargo, por el momento, no se
han especificado las diferencias clínicas entre los distintos fármacos de esta clase, el modo de
administración y las combinaciones óptimas de estos agentes con otras sustancias antieméticas.
En ausencia de recomendaciones puntuales, no se dispone de un agente estándar para la
prevención de las NVPQ en las mujeres sometidas a cirugía mamaria. El objetivo del presente
metanálisis fue comparar la eficacia de dichos fármacos respecto del placebo y de las restantes
clases de agentes habitualmente usadas para evitar las NVPQ en mujeres sometidas a cirugía
mamaria.

Materiales y métodos
Para el estudio se aplicó el sistema Preferred Reporting in Systematic Review and Meta-
Analysis (PRISMA); los artículos se identificaron a partir de PubMed y el Cochrane Central
Register of Controlled Trials hasta junio de 2010. Se incluyeron trabajos aleatorizados y
controlados, realizados en pacientes sometidas a cirugía mamaria bajo anestesia general, que
compararon los antagonistas 5HT3 respecto de placebo u otros grupos activos en la prevención
de las NVPQ. En cualquier caso, la terapia antiemética se debió administrar en forma
profiláctica y no para el tratamiento de las NVPQ. Se identificaron 19 artículos aptos para la
revisión.
La variable primaria de evaluación fue la incidencia de NVPQ; la frecuencia de náuseas o
vómitos por separado y la utilización de medicación de rescate por NVPQ graves fueron algunos
de los parámetros secundarios de análisis. Se efectuaron evaluaciones en subgrupos particulares
de enfermas según la edad (50 años o menos y más de 50 años), la duración de la cirugía (menos
de 2 horas, 2 a 3 horas y más de 3 horas) y el momento en el cual se indicó la profilaxis
antiemética (durante la inducción o al final de la anestesia). En la mayoría de los trabajos, la
evolución se determinó en las 24 horas posteriores a la cirugía.
Se tuvieron en cuenta las intervenciones (dosis y momento de administración), las características
demográficas (edad y peso) y las variables de evolución consideradas. En tres investigaciones se
compararon más de un esquema de antagonistas 5HT3 respecto de placebo; en estos casos se
incluyó aquel que mostró mayor eficacia, por ejemplo, tropisetrón en dosis de 5 mg; granisetrón
en dosis de 40 µg/kg y granisetrón, 2 mg. La calidad metodológica de los estudios se conoció
con el método propuesto por Jadad y colaboradores; se calcularon los odds ratio para los
distintos esquemas y la heterogeneidad estadística (I2). Todas las estimaciones se valoraron con
modelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

Resultados
Los 19 estudios (puntaje Jadad > 3) incluidos en el metanálisis abarcaron a 2 053 enfermas; 8
estudios fueron de dos ramas; 9 tuvieron 3 ramas y en 2 se compararon 4 esquemas
profilácticos. En general, se dispuso de 15 estudios con 19 comparaciones en 1 393 pacientes
tratadas con antagonistas 5HT3 o placebo y 7 trabajos con 9 comparaciones en 661 enfermas que
recibieron antagonistas 5HT3 u otros fármacos.
Once de 16 investigaciones utilizaron la profilaxis antiemética durante la inducción de la

anestesia y, en 5, esta se indicó al final de la cirugía. Tres estudios no aportaron información al
respecto. Diecisiete de los 19 estudios fueron a doble ciego; en general, la variable de evolución
se analizó a las 24 horas. Los agentes inhalatorios fueron el isoflurano (n = 15 estudios), el
sevoflurano en 3 trabajos y el halotano en un ensayo. En 15 investigaciones, se utilizaron
opioides durante la intubación y como terapia de mantenimiento.

Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de placebo
Seis estudios compararon la eficacia del ondansetrón; 8 estudiaron el granisetrón y, en los 4
ensayos restantes, se evaluaron otros fármacos de la misma clase, respecto del placebo.
En 4 de los primeros 6 estudios, el ondansetrón fue superior en eficacia al placebo. Los datos
globales revelaron una reducción de la incidencia de NVPQ en las pacientes tratadas con
ondansetrón (OR = 0.20; n = 411; 6 estudios). Para el granisetrón, los resultados fueron
similares (OR = 0.21; n = 470; 8 estudios). Los otros antagonistas 5HT3 también fueron más
eficaces que el placebo en la prevención de las NVPQ (OR = 0.13; n = 512; 4 investigaciones).
La probabilidad de NVPQ se redujo en un 82% mediante el uso de antagonistas 5HT3 (OR =
0.18; n = 1 393; 15 estudios), independientemente de la edad de las enfermas, de la duración de
la cirugía y del momento en el cual se indicó la profilaxis. Se registró heterogeneidad importante
entre los estudios (I2 = 44%; p = 0.02). La heterogeneidad fue esencialmente atribuible a dos
trabajos que compararon ondansetrón con placebo.
La correlación entre el riesgo basal y el efecto del tratamiento se analizó con gráficos de
L’Abbe. El análisis de regresión mostró que el riesgo basal de NVPQ influyó en la eficacia de
los antagonistas 5HT3 (pendiente = -2.79); el resultado indica que la profilaxis es beneficiosa;
incluso, en los casos asociados con un leve incremento basal del riesgo.
La probabilidad de náuseas disminuyó considerablemente en un 49% con el tratamiento con
antagonistas 5HT3 (OR = 0.51; n: 791; 10 estudios). Sin embargo, solo se comprobó un efecto
significativo con el granisetrón (OR = 0.44; n = 320; 6 estudios).
Los antagonistas 5-HT3 también fueron más útiles que el placebo para evitar los vómitos (OR =
0.31; n = 1 294; 14 estudios) y en la reducción de la medicación antiemética de rescate (OR =
0.18; n = 1 332; 15 investigaciones). El granisetrón y el ondansetrón fueron más eficaces que el
placebo para prevenir los vómitos, una ventaja que no se comprobó con otros fármacos de la
misma clase. La frecuencia de efectos adversos fue similar en las mujeres tratadas con
antagonistas 5HT3 y con placebo.

Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de controles activos
En 661 mujeres se comparó la eficacia de los antagonistas 5HT3 respecto de otros fármacos. Con
excepción del dolasetrón por vía intravenosa, los restantes antagonistas 5HT3 fueron superiores
en eficacia a los otros agentes en la prevención de las NVPQ (OR = 0.65; 7 estudios). No se
registró heterogeneidad importante entre los estudios. Los antagonistas 5HT3 fueron igual de
útiles que los otros fármacos en términos de la disminución de la necesidad de medicación
antiemética de rescate (OR = 0.59; n = 387; 5 trabajos).

Comparación de granisetrón respecto de otras combinaciones
Tres estudios compararon el granisetrón en forma aislada respecto de granisetrón más
dexametasona o granisetrón y droperidol; las combinaciones fueron superiores al tratamiento
exclusivo con granisetrón; el OR global fue de 0.25 (n = 266; 3 estudios).
El gráfico en embudo no reveló asimetría para ninguna comparación. Cuando se excluyeron los

3 trabajos con valores alejados de los intervalos de confianza, el OR global para las NVPQ fue
de 0.16 (n: 909; 14 trabajos); en este caso, la heterogeneidad no fue significativa (I2 = 0%; p =
0.82).
En un paso posterior, los autores repitieron los análisis eliminando un estudio a la vez; de esta
forma, se observó que uno de los estudios ejerció una influencia decisiva en la evolución cuando
se compararon antagonistas 5HT3 con controles activos.

Discusión
Los resultados del presente análisis indican que los antagonistas 5HT3, especialmente
ondansetrón y granisetrón, son superiores al placebo en la prevención de las NVPQ. Otros
fármacos de la misma clase, ramosetrón, tropisetrón y dolasetrón, podrían ser, incluso, más
útiles en este contexto. Asimismo la combinación de antagonistas 5HT3 con dexametasona o
droperidol es eficaz.
Las normativas de la Society for Ambulatory Anesthesia de 2007 recomiendan la utilización de
fármacos con mecanismos distintos de acción, para evitar las NVPQ en los adultos. El
droperidol, por ejemplo, es un antagonista dopaminérgico y de allí la utilidad cuando se lo usa
en forma combinada con ciertos antagonistas 5HT3, los cuales a diferencia del droperidol,
ejercen más acción contra los vómitos que contra las náuseas. Por el momento, los mecanismos
responsables de la mayor eficacia de los antagonistas 5TH3 en combinación con dexametasona
no se conocen.
Los autores señalan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. Aunque el gráfico en
embudo no sugirió sesgo de publicación, este modelo podría no ser adecuado para los trabajos a
pequeña escala. Además, solo se analizaron las intervenciones farmacológicas. Aunque no se
tuvieron en cuenta las dosis de los diversos agentes, estas fueron semejantes en todos los
estudios. De hecho, con excepción de una investigación, el ondansetrón se utilizó en dosis de 4
mg; los autores señalan que un metanálisis previo en más de 12 000 enfermos sugirió que 4 mg
son igual de eficaces que 8 mg. La dosis de granisetrón fue de 1 a 3 mg o de 40 µg/kg por vía
intravenosa, en tanto que el dolasetrón se indicó en dosis de 12.5 o 50 mg; un estudio anterior
reveló que ambos esquemas se asocian con la misma eficacia. El ramosetrón se utilizó en dosis
de 0.1 mg y 0.3 mg; por el momento, no se dispone de recomendaciones específicas para este
agente.
Los beneficios de los antagonistas 5HT3 fueron mayores en las pacientes con riesgo basal más
alto de presentar NVPQ. Se sabe que la menor edad y la mayor duración de la intervención
aumentan sustancialmente el riesgo de NVPQ. En cuanto al momento óptimo para la
administración de la profilaxis, las recomendaciones de la American Society of Health-system
Pharmacists no coinciden con las pautas establecidas por otros grupos. En el presente trabajo, la
edad de las enfermas, la duración de la cirugía y el momento en el cual se administró la
profilaxis no se asociaron con consecuencias importantes en términos de la eficacia de los
antagonistas 5HT3. Los resultados obtenidos en esta ocasión son aplicables a todas las pacientes
sometidas a cirugía mamaria.

Conclusión
Los datos en conjunto indican que los antagonistas 5HT3 deberían considerarse los fármacos de
primera línea para la prevención de las NVPQ en el contexto de la cirugía mamaria bajo
anestesia general. A la luz de estas observaciones, la realización futura de estudios controlados
con placebo no parece estar justificada.

UNA NUEVA VACUNA PODRIA SER UTIL EN LOS
PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Estocolmo, Suecia

La vacuna CAD106 se asocia con un buen perfil de seguridad y
con respuesta aceptable de anticuerpos contra el péptido amiloide
beta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
ReSIIC editado en:
Lancet 11(7):597-604 Jul, 2012
Farmacología
Autores: Neurología
Andreasen N, Graf A, Winblad D
Anatomía Patológica
Institución/es participante/s en la investigación: Bioquímica
Karolinska University Hospital Diagnóstico por
Laboratorio
Título original: Genética Humana
Safety, Tolerability, and Antibody Response of Active ABeta Geriatría
Immunotherapy With CAD106 in Patients With Alzheimer's Medicina Farmacéutica
Disease: Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in- Inmunología
Human Study Medicina Interna

Seguridad, Tolerabilidad y Respuesta de Anticuerpos de la
Inmunoterapia Activa Aß con CAD106 en Pacientes con
Enfermedad de Alzheimer: Primer Estudio Aleatorizado, a Doble
Ciego y Controlado con Placebo en Seres Humanos


Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurológico degenerativo cuya prevalencia está
en aumento, se asocia con consecuencias muy desfavorables. Aunque la etiología es
multifactorial, diversos trabajos demostraron que la agregación del péptido amiloide ß (Aß)
tiene una participación fisiopatológica decisiva, de allí que se ha prestado especial atención a
aquellas intervenciones que bloquean la formación de agregados y el depósito de Aß. Los
estudios con ratones transgénicos revelaron que la inmunización dirigida al péptido Aß retrasa la
progresión de la enfermedad. Respecto de la inmunoterapia pasiva, la inmunización activa
induce la producción sostenida de anticuerpos en el curso del tiempo, un fenómeno que permite
prolongar los intervalos entre las administraciones.

Sin embargo, el primer trabajo clínico de fase II con pacientes con EA que recibieron
inmunoterapia activa con AN1792 (Aß1-42) debió interrumpirse prematuramente porque el 6% de
los participantes presentó meningoencefalitis, posiblemente como consecuencia de la respuesta
específica de linfocitos T contra el Aß. Aun así, los estudios anatomopatológicos de los
pacientes inmunizados con AN1792 mostraron reducción de las placas de amiloide en el
cerebro; además, los enfermos que crearon anticuerpos específicos tuvieron menor deterioro
funcional. Asimismo, los niveles de proteínas tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fueron
más bajos en los pacientes vacunados en comparación con los sujetos que recibieron placebo. En
conjunto, los resultados avalan la utilidad de la inmunoterapia, siempre y cuando se pueda
anular la respuesta mediada por linfocitos T.
El CAD106 es un nuevo preparado para inmunoterapia que tiene por objetivo inducir la
formación de anticuerpos contra un fragmento pequeño de Aß (Aß1-6), un epitope para los
linfocitos B sin capacidad de estimular los linfocitos T. El péptido se conjuga con un
transportador que consiste en 180 copias de la proteína de cubierta del bacteriófago Qß. En dos
modelos murinos transgénicos de EA, la inmunización con CAD106 evitó en hasta un 80% la
acumulación cerebral de placas de amiloide. En el presente estudio se analiza por primera vez la
eficacia, seguridad y tolerabilidad y la respuesta inmunológica humoral desencadenada por
CAD106 en sujetos con EA leve a moderada.

El estudio de fase 1, a doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas de duración se llevó
a cabo en dos centros de Suecia. Abarcó pacientes de ambos sexos de 50 a 80 años con 16 a 26
puntos en la Mini-Mental State Examination (MMSE) y EA probable. En cambio, fueron
excluidos los sujetos con otros trastornos neurodegenerativos asociados con demencia y los
enfermos con depresión, esquizofrenia o antecedentes de enfermedad cerebrovascular en el año
previo al estudio. Los pacientes en tratamiento estable con inhibidores de la colinesterasa,
memantina o ambos desde al menos tres meses antes, como también los individuos tratados con
antidepresivos, desde cuatro semanas o más antes de la aleatorización pudieron participar en el
estudio.
En la primera cohorte, los enfermos fueron aleatoriamente asignados a recibir tres inyecciones
subcutáneas de CAD106 (50 µg) o placebo; una vez corroborada la seguridad y tolerabilidad del
preparado, los sujetos de la segunda cohorte recibieron tres inyecciones de CAD106 (150 µg) o
placebo. Los pacientes fueron seguidos durante dos años, después de completadas las 52
semanas originales de la investigación.
Las inyecciones se administraron por vía subcutánea en las semanas 0, 6 y 18 en la primera
cohorte y en las semanas 0, 2 y 6 en la segunda cohorte, ya que se constató una reducción en el
título de anticuerpos entre las semanas 6 y 18. Aunque se planificó una fase de extensión para la
segunda cohorte en la cual los enfermos recibirían una cuarta dosis de 150 µg de CAD106 o
placebo en la semana 54, sólo dos pacientes ingresaron en esta fase como consecuencia de la
aparición de un caso de meningitis entre los 77 monos estudiados en las investigaciones del
patrocinador.
Los objetivos principales de la investigación fueron determinar la seguridad y tolerabilidad de la
inmunoterapia con CAD106 y valorar la respuesta de anticuerpos específicos contra Aß. Las
características de los anticuerpos en suero y la concentración plasmática y en LCR de los
marcadores asociados con la enfermedad fueron variables secundarias de evaluación. También
se analizó el efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA.

Los pacientes fueron sometidos a examen físico, resonancia magnética nuclear (RMN),
electrocardiograma y electroencefalograma, con el propósito fundamental de detectar posibles
efectos adversos.
Los niveles de anticuerpos en sangre y LCR se conocieron con enzimoinmunoensayo; la
respuesta se definió en presencia de un incremento significativo del título de IgG específica
contra Aß, respecto de la concentración basal (niveles superiores a 16 unidades en al menos una
determinación). Las respuestas contra Aß y Qß mediadas por linfocitos T se estudiaron en
células mononucleares de sangre periférica, obtenidas antes y dos semanas después de la tercera
inmunización con CAD106. La reactividad de los anticuerpos para las placas de amiloide se
confirmó en muestras de placas cerebrales de ratones transgénicos y en secciones del hipocampo
de un paciente con EA.
Al momento del rastreo y en dos momentos adicionales se valoraron diversos biomarcadores en
LCR y plasma (Aßx-40, Aßx-42, Aß1-42, proteína tau y proteína tau fosforilada, entre otros)
mediante ELISA. El efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA se analizó con la
Neuropsychological Test Battery, la MMSE, la Clinical Dementia Rating, la Alzheimer’s
Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) y con RMN volumétrica. El
área bajo la curva de IgG Aß, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la
Cmáx se determinaron con métodos no compartimentales.

Resultados
Los pacientes fueron enrolados en 2007; el seguimiento de seguridad de dos años se completó
en 2010. Ambas cohortes incluyeron 31 enfermos; en la primera de ellas, 24 pacientes fueron
tratados con CAD106 y siete recibieron placebo, en tanto que en la segunda cohorte, 22 sujetos
integraron el grupo activo, y cinco, el grupo placebo.
Las características demográficas fueron similares en los enfermos de ambos grupos; en las dos
cohortes, el porcentaje de enfermos tratados con CAD106 portadores del gen ApoE?4 fue mayor
respecto de los grupos placebo (92% en comparación con 57% en la primera cohorte y 77%
respecto de 20% en la segunda cohorte).
Globalmente, el 97% de los pacientes (56 de 58) presentó efectos adversos; en la primera
cohorte, los más comunes fueron la rinofaringitis, la fatiga y la cefalea, mientras que en la
segunda cohorte, las manifestaciones colaterales más frecuentes fueron el eritema y dolor en el
sitio de la aplicación, los escalofríos, la fatiga, la fiebre y la cefalea. En la segunda cohorte, la
frecuencia de efectos adversos aumentó entre la primera y la segunda aplicación (23% a 64%)
pero disminuyó después de la tercera inyección (46%).
Durante el período de 52 semanas, 9 enfermos presentaron efectos adversos graves; en la fase de
seguimiento de dos años, cuatro pacientes tratados con CAD106 en la primera cohorte y dos
enfermos de la segunda cohorte (uno de cada grupo) tuvieron efectos adversos graves; sin
embargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapia.
No se registraron diferencias importantes en los signos vitales y en los estudios de sangre y
orina entre los sujetos tratados con CAD106 o placebo.
En un paciente del grupo activo de cada cohorte se comprobaron cambios meníngeos en la RMN
de la semana 52; los hallazgos se vincularon con la punción lumbar o con trauma cerebral menor
pero ninguno se consideró compatible con meningitis. Un enfermo tratado con 50 µg de
CAD106 presentó un hematoma subdural crónico, antes de la semana 26.
Ningún hallazgo en la RMN se asoció con cambios en el LCR, sugestivos de inflamación; sólo
en un paciente de la primera cohorte tratado con CAD106, el recuento de células mononucleares

en LCR en la semana 26 fue de 8/µl, sin efectos clínicos. El evento no fue atribuido al
tratamiento. No se registraron diferencias electroencefalográficas entre los grupos.
En 18 de los 24 enfermos de la primera cohorte y en todos los pacientes de la segunda cohorte
tratados con CAD106 se comprobó IgM Aß; el 67% de los primeros y el 82% de los segundos
respondieron, en términos del título de anticuerpos IgG. A la octava semana, el título máximo
promedio de IgG fue de 23.1 unidades en la primera cohorte y de 44 unidades en la segunda
cohorte (diferencia no significativa). La concentración volvió a valores por debajo del límite
inferior de cuantificación, 8 a 14 semanas después de la tercera aplicación de CAD106, en la
mayoría de los enfermos. Tres sujetos asignados a placebo presentaron IgG Aß en momentos
puntuales y en uno de ellos, el título fue equivalente al que definió la “respuesta”. Los niveles de
IgG Qß fueron significativamente más altos en los individuos de la segunda cohorte, en
comparación con los de la primera. Los anticuerpos Aß y Qß no fueron cuantificables en
ninguna de las muestras de LCR. Los ensayos in vitro revelaron la producción de interferón alfa,
inducido por Aß1-42 y Aß1-6; el tratamiento con CAD106 no aumentó la proporción ni la magnitud
de dicha respuesta. No se registraron cambios en la liberación de interleuquina 4.
En los estudios anatomopatológicos, las muestras de suero de los enfermos se fijaron
específicamente en las placas de amiloide de los ratones transgénicos y del paciente con EA.
Los anticuerpos reconocieron oligómeros de Aß y reaccionaron en forma óptima con el epitope
Aß1-6. No se encontraron diferencias en los marcadores de la EA en LCR, entre las cohortes o los
grupos de tratamiento; tampoco se observaron correlaciones entre dichos parámetros y la Cmáx de
IgG Aß. En la segunda cohorte se registró una diferencia significativa entre el grupo activo y
placebo en términos de la concentración plasmática de Aß1-40 libre en la semana 14 (p = 0.028) y
en la semana 26 (p = 0.0037).
En la totalidad de los enfermos se comprobó una correlación inversa entre el Aß1-40 y la Cmáx de
IgG Aß. En algunas muestras se registró un descenso de los niveles de Aß libre en plasma, en
paralelo con el aumento de la concentración total de Aß.

Discusión
Los hallazgos de la presente investigación sugieren que la vacuna CAD106 se asocia con un
perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EA leve a moderada. Durante
el año de estudio y en los dos años siguientes, ningún paciente inmunizado presentó efectos
adversos autoinmunitarios. Cabe recordar que la vacuna utilizada con anterioridad, AN1792,
suscitó preocupación por la posible asociación con meningoencefalitis aséptica subaguda; a
pesar de ello, en los estudios preclínicos y en los seres humanos redujo la acumulación cerebral
de amiloide. Desde la evaluación de dicha vacuna, la CAD106 es el primer nuevo intento de
inmunoterapia; los resultados del estudio sugieren que la inmunización es segura; de hecho no
se registró ningún caso de meningitis aséptica, meningoencefalitis o edema vasogénico. Más
aun, los resultados sugieren que la vacuna no induce respuestas mediadas por linfocitos T.
Las dos dosis utilizadas de CAD106 se asociaron con un buen perfil de seguridad y se toleraron
bien; la aplicación de 150 µg indujo reacciones locales leves. La fiebre y los escalofríos son
efectos adversos sistémicos, esperables en el contexto de las terapias de esta naturaleza.
En la mayoría de los pacientes, la inmunización con CAD106 se asoció con la producción de
anticuerpos contra Aß y Qß; la concentración máxima de IgG contra Aß se registró hacia la
octava semana en las dos cohortes; los niveles se mantuvieron por encima del umbral definitorio
de respuesta hasta por 20 semanas. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran ayuda para
confirmar las observaciones y para conocer la aplicabilidad de los resultados en otras

poblaciones. Aunque el estudio no estuvo diseñado para detectar diferencias en la evolución de
la enfermedad, el perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad, la ausencia de reacciones
autoinmunitarias y el índice elevado de respuesta son hallazgos sumamente prometedores en el
contexto de la inmunoterapia activa para los pacientes con EA leve a moderada, concluyen los
expertos.

EVALUAN LA TOLERABILIDAD A LARGO PLAZO DEL
DONEPECILO EN DOSIS DE 23 MG EN LOS PACIENTES
CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MODERADA A
GRAVE

Phoenix, EE.UU.

La fase de extensión de un año con el tratamiento con 23 mg
diarios de donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer
moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo
plazo.

BMC Research Notes Jun, 2012
ReSIIC editado en:
Autores:
Moline M, Tariot P, Salloway S
Salud Mental
Banner Alzheimer's Institute

Título original:
Long-Term Safety and Tolerability of Donepezil 23 mg in Patients
With Moderate to Severe Alzheimer's Disease

Seguridad y Tolerabilidad a Largo Plazo del Donepecilo en Dosis
de 23 mg en los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer
Moderada a Grave


Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por el deterioro progresivo de las habilidades
cognitivas y funcionales. Si bien los tratamientos disponibles brindan beneficios sintomáticos, se
ven limitados en cuanto a su magnitud y duración, con declinación posterior. Los tratamientos

actuales comprenden los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el clorhidrato de donepecilo,
y el antagonista del receptor del glutamato memantina. A fin de lograr un tratamiento
sintomático más eficaz, que se mantenga en el tiempo para evitar la declinación posterior, se
elaboró una formulación con una dosis más alta de donepecilo, de 23 mg/día.
La formulación de 23 mg consta de un comprimido tipo matriz que brinda una absorción
sistémica más gradual y un mayor tiempo hasta la concentración máxima en comparación con
las formulaciones de liberación inmediata. La Food and Drug Administration (FDA) de los
Estados Unidos aprobó el donepecilo a 23 mg/día basados en los resultados de un estudio a
doble ciego, aleatorizado y controlado, de 24 semanas de duración con 1 467 pacientes con EA
moderada a grave. En esa investigación se demostró el beneficio cognitivo cuando la dosis de
donepecilo se aumentó a 23 mg/día, en comparación con 10 mg/día de donepecilo.
En este artículo se presentan los resultados de la fase de extensión de tipo abierto, de un año de
duración, de ese estudio que evaluó la seguridad y tolerabilidad de 23 mg/diarios de donepecilo
en pacientes con EA durante el tratamiento a largo plazo.

Métodos
La investigación correspondió a la fase de extensión de tipo abierto de 12 meses, del ensayo
aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos de 24 semanas de duración. Se realizó entre
2007 y 2010 y comprendió 179 sitios en Asia, Europa, Norteamérica, Oceanía, Sudáfrica y
Sudamérica.
La población del estudio a doble ciego incluyó hombres y mujeres de entre 45 y 90 años con
diagnóstico probable de demencia tipo Alzheimer según los criterios del National Institute of
Neurological and Communicative Diseases and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related
Disorders y del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuarta
edición. Un puntaje de 0–20 (deterioro moderado a grave) según la Mini-Mental State
Evaluation (MMSE); un puntaje de 90 o menos en la Severe Impairment Battery (SIB) al inicio
y en la pesquisa, y un puntaje menor de 12 en la escala de depresión de Cornell para la
demencia.
Los participantes eran físicamente saludables. Los pacientes habían recibido previamente 10
mg/día de donepecilo una vez por día durante 12 semanas o más. Se permitió la utilización de
memantina (20 mg/día o menos) si la dosis se mantuvo estable por tres meses o más. Los
participantes se dividieron al azar en una relación 2:1 para recibir el comprimido de dosis alta de
donepecilo (23 mg una vez por día) o permanecer con la dosis estándar de 10 mg/día. Los
pacientes que completaron la fase a doble ciego fueron elegibles para participar en la fase de
extensión de un año si cumplían los siguientes criterios: ausencia de efectos adversos graves y
de antecedentes de efectos adversos graves relacionados con la medicación durante el estudio a
doble ciego y no más de tres días transcurridos luego de completado ese estudio. Durante la fase
de extensión, todos los participantes recibieron donepecilo a 23 mg/día, independientemente de
la dosis recibida durante el estudio a doble ciego.
Las evaluaciones se seguridad se realizaron al inicio de la fase de extensión (visita final de la
fase a doble ciego) y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Se registraron los efectos adversos emergentes con
el tratamiento (aquellos que comenzaron después de la primera dosis de medicación en la fase
de extensión o que se iniciaron en la fase a doble ciego y cuya gravedad aumentó durante la fase
de extensión), los efectos adversos graves y la medicación concomitante. Los investigadores
fueron los encargados de evaluar la gravedad de los efectos adversos (leves, moderados, graves)
y su posible o probable atribución a la droga en estudio. En cada consulta se registraron los

signos vitales, el peso, se realizaron exámenes físicos y neurológicos, electrocardiogramas de 12
derivaciones y se tomaron muestras de sangre y orina para los estudios de laboratorio.
La seguridad de analizó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de 23 mg/día
de donepecilo durante la fase de extensión y contaban con al menos una evaluación de seguridad
luego de la basal. Se definieron dos subgrupos de participantes durante la fase de extensión
según si habían recibido 10 mg/día de donepecilo (subgrupo 10-23) o 23 mg/día de donepecilo
(subgrupo 23-23) durante la fase a doble ciego.
Los datos se presentaron mediante estadísticas descriptivas.

Resultados
La media de la edad de los participantes fue de 74.3 ± 8.6 años, el 63.7% era de sexo femenino y
el 74.7% de origen caucásico. Poco más de un tercio de los participantes recibió
concomitantemente memantina al inicio de la fase de extensión.
En total, se enrolaron 915 de los 1 084 pacientes que completaron el estudio a doble ciego
(84.4%) y 902 se incluyeron en el análisis de seguridad. No se analizaron las razones para la
falta de incorporación en la fase de extensión. De la población de seguridad, 570 (63.2%)
pacientes se encontraban en el subgrupo 23–23, y 332 (36.8%) en el subgrupo 10–23. La media
de la duración del tratamiento en la fase de extensión fue de 10.3 ± 3.5 meses; mientras que la
media cuando se combinaron el estudio a doble ciego y la fase de extensión fue de 15.9 ± 3.4
meses. La media de la tasa de adhesión terapéutica para la población de seguridad fue del
96.1%. En total, hubo 268 interrupciones del tratamiento (29.7%), de las cuales 123 (13.6%) se
debieron a un efecto adverso. Globalmente, 674 pacientes (74.7%) experimentaron al menos un
efecto adverso; en 320 de ellos (47.5%) al menos un efecto adverso se consideró como
posiblemente o probablemente relacionado con la droga en estudio. En la mayoría de los
participantes con uno o más efectos adversos (552 de 674; 81.9%) estos fueron leves o
moderados. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia del 3% o más) fueron el
descenso del peso, caídas, excitación, infección urinaria, agresión, diarrea, náuseas,
hipertensión, síncope, depresión y aumento del peso. La incidencia de pacientes con efectos
adversos asociados con los inhibidores de la acetilcolinesterasa fueron: disminución de peso
(11.2%), pérdida de peso de 7% o más (11.1%), diarrea (4.3%), náuseas (3.5%), síncope (3.1%),
vómitos (2.7%), anorexia (2.4%), bradicardia (1.2%) y sangrado gastrointestinal (GI) (0.8%,
tales como hemorragia GI, hematemesis, hematoquecia, melena, sangrado rectal y hemorragia
GI del tracto superior).
Los pacientes en el subgrupo 10–23 tuvieron tasas más elevadas de efectos adversos
colinérgicos (náuseas, vómitos, diarrea) durante las primeras cuatro semanas del estudio, que
aquellos del subgrupo 23–23. Las interrupciones del tratamiento debido a un efecto adverso
correspondieron al 4.8% en el subgrupo 10–23 y al 2.3% en el subgrupo 23–23. Luego de un
incremento inicial en los efectos adversos y de las interrupciones del tratamiento con el
incremento de la dosis en el subgrupo 10–23, la incidencia de pacientes con nuevos efectos
adversos y de interrupciones debidas a éstos disminuyó rápidamente y permaneció baja y similar
en ambos subgrupos durante el resto de la investigación.
En 136 pacientes (15.1%) se informaron efectos adversos graves. Entre ellos los más frecuentes
fueron síncope, infección urinaria y caídas. De los efectos adversos graves producidos en más
del 1% de los casos, sólo el síncope se observó en un mayor porcentaje de participantes en el
subgrupo 10–23 (1.8%) que en el subgrupo 23–23 (1.1%). En total, 48 pacientes (5.3%)
interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos graves. La incidencia de muerte fue

del 2.1% (n = 19); aunque sólo un fallecimiento, atribuido a hematemesis, se consideró como
probablemente relacionado con el medicamento. Durante la investigación, no se registraron
cambios en los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el examen físico, el examen
neurológico o los hallazgos electrocardiográficos.

Discusión y conclusión
Comentan los autores que los resultados del estudio de extensión de tipo abierto de 1 año de
duración demostraron que el donepecilo a 23 mg/día fue generalmente bien tolerado. No se
observó un incremento de la intolerancia con el tratamiento con 23 mg de donepecilo en la fase
de extensión de 12 meses en los pacientes que ya lo habían tomado en la fase a doble ciego de 6
meses. Los efectos adversos más frecuentes fueron los asociados con la EA per se como pérdida
de peso, caídas o excitación y aquellos relacionados típicamente con los inhibidores de la
colinesterasa como síntomas GI. Más del 80% de los efectos adversos fueron leves a moderados
y la tasa de efectos adversos graves fue similar a la del estudio a doble ciego. La pérdida de peso
fue el efecto más frecuentemente encontrado durante la fase de extensión; pero en ausencia de
un grupo control no fue posible atribuirlo a la droga en estudio. La anorexia y la pérdida de peso
son importantes en los pacientes con EA y se asocian con la mortalidad. En investigaciones
previas, el efecto del donepecilo sobre el peso fue similar al del placebo. El mayor porcentaje de
pérdida de peso encontrado en este ensayo probablemente se deba al mayor período de
observación, a la dosis más alta de donepecilo y a la gravedad de la enfermedad.
La bradicardia y el sangrado GI son efectos adversos potencialmente graves que se asociaron
con los inhibidores de la colinesterasa; pero su tasa fue muy baja en la fase de extensión.
La mortalidad global de esta fase de extensión de un año de duración fue de 2.1%, congruente
con la encontrada en el estudio a doble ciego de 6 meses (0.9%) y con la mortalidad esperada en
los ancianos con EA moderada a grave.
En los pacientes que pasaron de una dosis más baja a una más alta se observa un incremento en
los efectos adversos colinérgicos con los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Luego de un pico
inicial, la probabilidad de experimentar un efecto adverso GI fue baja y similar en ambos
subgrupos.
En conclusión, la fase de extensión de un año con el tratamiento con donepecilo a 23 mg/día en
pacientes con EA moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo.

CORRELACIONAN LOS BAJOS NIVELES DE VITAMINA ReSIIC editado en:
D CON EL DETERIORO DE LA FUNCION COGNITIVA
Neurología
Hamilton, Canadá Endocrinología y
Metabolismo
En este metanálisis se postula una probable asociación entre los
menores niveles de vitamina D y la presencia de deterioro Atención Primaria
cognitivo, que requiere confirmación en futuros ensayos para Bioquímica
definir su eventual repercusión clínica. Diagnóstico por
Laboratorio

Neurology 79(13):1397-1405 Sep, 2012

Autores:
Balion C, Griffith LE, Raina P

McMaster University
Medicina Interna
Título original:
Salud Mental
Vitamin D, Cognition, and Dementia: A Systematic Review and
Meta-Analysis

Vitamina D, Cognición y Demencia: una Revisión Sistemática y
Metanálisis


Introducción
Se presume que la insuficiencia de vitamina D podría constituir un factor de riesgo modificable
para la demencia. Se reconoce que el cerebro puede sintetizar la forma activa de esta molécula
(1.25-di-hidroxi-vitamina D), a predominio del hipotálamo y de las neuronas de la sustancia
nigra. Se señala que numerosos genes son regulados por la acción de la vitamina D, tanto
mediante mecanismos paracrinos como autocrinos. Desde una perspectiva funcional, se admite
que la vitamina D se asocia con efectos neuroprotectores mediados por la modulación de la
producción de factor de crecimiento nervioso, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado de la
glía, óxido nítrico sintasa y colina acetiltransferasa.
En dos revisiones sistemáticas recientes se ha señalado una asociación entre los niveles de la
vitamina D y el desempeño cognitivo, si bien se admitió que la información era insuficiente para
llegar a una conclusión, en el marco de limitaciones metodológicas. En el presente ensayo, se
presenta un metanálisis de la bibliografía disponible acerca de la correlación entre la
concentración de vitamina D, la función cognitiva y la demencia.

Métodos
Se llevó a cabo una revisión sistemática con protocolo prospectivo para la identificación de los
principales estudios relacionados con la vitamina D y la función cognitiva en las bases de datos
Medline, EMBASE, AMED, PsychINFO y Cochrane Central. Se incluyeron ensayos en inglés,
en los cuales se correlacionaba a la vitamina D con la cognición en pacientes adultos, con
aplicación de pruebas neuropsicológicas validadas. Se consideraron los protocolos controlados y
aleatorizados, los estudios de cohortes, los ensayos de casos y controles, y los estudios
transversales.
Para la evaluación de la calidad metodológica, se analizaron los dominios relacionados con los
participantes, el criterio de valoración, la exposición, el análisis estadístico y la modalidad de
distribución aleatoria en los ensayos que incluían ese parámetro. En cada estudio principal, se

evaluó el efecto estimado de la asociación entre la vitamina D y la función cognitiva.
Se definió como heterogeneidad relevante a la presencia de un nivel de I2 > 50%. Se aplicaron
pruebas de metanálisis de efectos aleatorios para la media ponderada de la diferencia. En un
primer modelo, se comparó la concentración de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D) entre los
pacientes con enfermedad de Alzheimer y los participantes del grupo control. En un segundo
metanálisis, se compararon los promedios del puntaje de la prueba Mini Mental State
Examination (MMSE) entre los individuos con niveles de vitamina D, ya sea inferiores, o bien
no menores de 50 nmol/l; la elección de ese umbral se debió a su habitual aplicación para definir
la deficiencia de vitamina D. En los casos en los que no fue posible explicar la heterogeneidad
mediante el diseño de estudio, las técnicas de análisis bioquímico, la distribución por sexos y el
ajuste por factores de confusión, se optó por la realización de análisis de sensibilidad para
determinar la repercusión de la exclusión de estudios específicos del modelo final.

Resultados
Se incluyeron en el análisis definitivo un total de 37 estudios, correspondientes a 21 ensayos
transversales, 10 estudios de casos y controles, 1 modelo de comparación, 2 cohortes
prospectivas y 3 ensayos controlados y aleatorizados. La cantidad de participantes en cada
estudio oscilaba entre 27 y 17 099; en 30 de los informes solo se habían incluido sujetos de edad
avanzada. Los criterios de exclusión diferían entre los distintos protocolos.
En la totalidad de los estudios se había determinado la concentración de 25(OH)D, con la
excepción de un ensayo en el cual se habían cuantificado los niveles de 1.25(OH)D. En cuatro
de los artículos, se verificaron determinaciones de ambas formas moleculares. El método más
utilizado para la medición de los niveles de vitamina D había sido el radioinmunoanálisis. Se
habían aplicado diferentes umbrales para la definición de la deficiencia, insuficiencia o
suficiencia de vitamina D, así como se había estratificado a las concentraciones en cuartilos o
quintilos para investigar el vínculo entre esta hormona y la función cognitiva.

En 14 ensayos, el criterio principal de valoración cognitivo había incluido el diagnóstico de
demencia, en general a partir de la definición del manual DSM o de los criterios del National
Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and
Related Disorders Association. Además, en los 24 estudios que habían incluido una prueba de
función cognitiva, se confirmó la aplicación del MMSE en la mitad de los casos.
En la mayoría de los protocolos, la relación entre la vitamina D y la función cognitiva había sido
evaluada, ya sea por la comparación entre la media de la concentración de esta molécula entre
pacientes con demencia y sujetos de control, o bien mediante la comparación en el promedio del
puntaje de las pruebas neuropsicológicas entre subgrupos definidos por el nivel de vitamina D.
En 24 de los estudios, se habían efectuado ajustes estadísticos al menos en función de la edad y
el sexo; en 12 ensayos se incluyeron ajustes por otras variables, como la estación del año, la
exposición solar, el centro de participación, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el índice de
masa corporal, el uso de vitaminas y los niveles de parathormona, entre otros.
En el análisis de los estudios transversales y de casos y controles (6 ensayos; n = 888), se
demostró que la media de la concentración de 25(OH)D era menor en los pacientes con
enfermedad de Alzheimer en comparación con el grupo control, si bien se comprobó la
presencia de heterogeneidad significativa (I2 = 0.96) mediada por el método aplicado para la
determinación de la vitamina D. Mediante la exclusión de los ensayos que aplicaron técnicas de
unión competitiva a proteínas (CPBA) para estimar el nivel de vitamina D, la diferencia global

en la concentración de este parámetro entre sujetos con enfermedad de Alzheimer y el grupo
control fue de -6.2 nmol/l (intervalo de confianza del 95% [IC]: -10.6 a -1.8; p = 0.53; I2 <
0.01). Se comprobaron resultados similares cuando se comparó a los sujetos con cualquier forma
de demencia y los participantes del grupo control en este modelo restringido de análisis
(diferencia global: -6.3 nmol/l; IC 95%: -10.6 a -2.0; I2 < 0.01; p = 0.70). Asimismo, en 8 de
estos ensayos (n = 2 749), se obtuvo información acerca de los puntajes medios de MMSE en
función de la concentración de 25(OH)D por debajo o por encima de un umbral de 50 nmol/l. Al
considerar estos protocolos en su conjunto, se verificó un mayor puntaje de MMSE en los
individuos con niveles más elevados de 25(OH)D, si bien se demostró heterogeneidad
significativa (I2 = 0.65). En ninguna de las pruebas iniciales se verificó la causa de
heterogeneidad; en coincidencia, la inclusión de los estudios en los cuales se empleaban otros
parámetros cognitivos no se asoció con variaciones en los resultados. Igualmente, en 7 de esos 8
estudios se compararon los datos de los valores más reducidos (inferiores a 25 nmol/l) contra los
más elevados (no menores a 50 nmol/l). La media de la diferencia en el puntaje MMSE fue de
1.4 puntos (IC 95%: 0.6 a 2.1), con heterogeneidad significativa (I2 = 0.50).
En el análisis de los 2 estudios de cohortes, se comprobó que, pese a las características similares
de ambos ensayos, los resultados fueron disímiles. También, en 2 de los 3 estudios aleatorizados
y controlados se había indicado como intervención la administración de un suplemento con
diversos nutrientes, además del uso de vitamina D. En el restante ensayo, solo se había indicado
la terapia con esta sustancia (9 000 UI de vitamina D2 por 8 a 40 semanas, en comparación con
placebo); no se reconocieron diferencias significativas en los parámetros cognitivos evaluados,
aunque el número de participantes fue muy reducido.

Discusión
Los autores señalan que, en función de los resultados de esta revisión sistemática con
metanálisis, los individuos con enfermedad de Alzheimer presentaron un menor nivel circulante
de 25(OH)D en comparación con el grupo control. Asimismo, los puntajes de MMSE resultaron
inferiores en los pacientes con menores concentraciones de 25(OH)D. Se advierte que los
protocolos incluidos se caracterizaron por diferencias en los grupos de estudio, la cantidad de
participantes, el diseño, las pruebas cognitivas, los factores de confusión, los métodos
estadísticos y la forma de medición de la vitamina D, entre otros. Estos resultados difieren de los
informados en dos revisiones sistemáticas previas, pero se postula que, en el presente ensayo, se
consideró la inclusión de una mayor cantidad de estudios.

Los investigadores aseguran que en este metanálisis, en el cual se asoció la función cognitiva
(definida por el puntaje de MMSE) con los niveles de 25(OH)D, se obtuvo información que
permite postular una correlación entre estas variables. Se admite que la mayoría de los estudios
no aplicaron modelos de regresión para definir las características de esa asociación. En los cinco
protocolos en los que se instrumentaron estas técnicas, se demostró una relación lineal en tres
ensayos, pero esta correlación no se comprobó en los dos modelos restantes. Se plantea la
hipótesis de una asociación no lineal, como la informada entre la vitamina D y su efecto sobre
las concentraciones de parathormona en modelos previos.
Asimismo, destacan que la metodología utilizada para cuantificar los niveles de 25(OH)D
constituyó una causa relevante de heterogeneidad, dado que la técnica de CPBA explicó la
presencia de esta limitación estadística al comparar a los pacientes con enfermedad de
Alzheimer con los participantes del grupo control. Si bien se hace hincapié en la necesidad de

estandarización de los métodos de medición de los niveles de 25(OH)D, se admite la necesidad
de considerar la técnica de análisis al comparar los resultados de los estudios. Además, se
advierte que la concentración de vitamina D puede variar en función de la estación del año, dado
que gran parte de la síntesis endógena sucede durante la exposición de la piel a la radiación
ultravioleta. Las fuentes exógenas de vitamina D proceden de la dieta, los alimentos fortificados
o los suplementos. Otros factores que pueden modificar la concentración de vitamina D incluyen
la pigmentación cutánea, la edad y el sexo femenino. En la mayoría de los estudios evaluados en
esta revisión, no se detallaron estas covariables. Igualmente, los individuos con deterioro
cognitivo tienden a un peor estado nutricional y a una menor exposición solar. Estas
limitaciones agregan incertidumbre a los resultados y no permiten descartar un proceso de
causalidad inversa como explicación alternativa.

Conclusiones
Los investigadores mencionan que en esta revisión sistemática se ha obtenido la suficiente
información científica para fundamentar nuevas investigaciones para definir la eventual relación
causal entre los niveles de vitamina D y el deterioro cognitivo.

ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN
LOS EFECTOS ANTIDEPRESIVOS DE LA
LAMOTRIGINA EN RATAS

Beijing, China

La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14
días normalizó la menor expresión del factor de crecimiento
vascular del endotelio (VEGF), asociada con la exposición a
situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos
antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo
cuando los animales fueron tratados con el antagonista del VEGF-
ReSIIC editado en:
Flk-1, SU5416.

European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012

Autores:
Sun R, Li T, Li N

General Hospital of PLA

Título original:
VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine

El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina


Introducción
La prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. La
mayoría de los estabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía y
acelerar la secuencia cíclica de las fases de depresión y manía. En diversos estudios previos se
comprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerce ciertos efectos antidepresivos en
los enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía.
Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios,
posiblemente como consecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva.
En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejores
modelos murinos de depresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento con
antidepresivos. Mediante la aplicación de este modelo, en un trabajo previo los autores
demostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 21 días
revierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y los
comportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación.
Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no se
conocen; en este contexto se postuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresión
de ciertos factores neurotróficos en diversas regiones corticales y límbicas y que los
antidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dos estudios
previos, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópico
derivado de cerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo.
Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimiento
vascular del endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrés
y la depresión. El VEGF interviene en las acciones neurogénicas y sobre el comportamiento de
ciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina y desipramina. En la presente
investigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectos antidepresivos
de la lamotrigina.

En los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primer
grupo de experimentos se analizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento con
lamotrigina, en tanto que en el segundo grupo de ensayos se valoró el efecto de la infusión del
antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina.
Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal.
El tratamiento con lamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y se
prolongó por 14 días. El antagonista selectivo del VEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por vía
intraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seis días antes del inicio
de la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó una
cánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversos
estresantes de intensidad leve e impredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, esta
prueba se asoció con comportamiento depresivo. Se utilizaron diez estímulos estresantes
diferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entre otros (dos

por día, durante 21 días).
La prueba de preferencia por la sucrosa (PPS) consistió en la exposición durante 48 horas (en
los días 20 y 21) a solución de sucrosa al 1%; posteriormente los animales fueron dejados sin
agua durante 4 horas (día 22) y a la exposición durante 1 hora a dos botellas distintas, una con
agua y otra con solución de sucrosa. En esta fase se determinó el consumo de agua y de sucrosa.
La preferencia por la sucrosa se definió según el cociente entre el consumo de sucrosa y el
consumo total (de sucrosa y agua) durante la hora de exposición.
En la prueba de supresión de la alimentación (Novelty-suppressed feeding test [NSFT]) del día
23, los animales fueron privados de alimentos durante 12 horas y colocados en una jaula de
mayor tamaño, con una pequeña cantidad de alimentos en el centro. Los animales exploraron el
ambiente durante 8 minutos; se determinó el tiempo que transcurrió hasta que consumieron el
alimento.
En el primer grupo de experimentos (sin cirugía), las ratas fueron sacrificadas al día 24; los
cerebros se removieron y la corteza frontal y el tejido del hipocampo se separaron y
homogeneizaron para la determinación del contenido de VEGF mediante enzimoinmunoensayo.
Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de Fisher y de ANOVA.

Resultados
El tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento de la expresión del VEGF en la
corteza frontal y en el hipocampo, en los animales expuestos a la PECI y en las ratas sin estrés.
El estrés ejerció efectos significativos en la corteza frontal (p < 0.01) y en el hipocampo (p <
0.05): la PECI redujo considerablemente la expresión de VEGF en las dos regiones cerebrales.
El efecto de la lamotrigina también fue sustancial en ambas regiones (p < 0.01 en los dos casos).
Los animales expuestos a la PECI tratados con lamotrigina presentaron un incremento
significativo de la expresión de VEGF en comparación con los animales expuestos a estrés
crónico, tratados con vehículo (p < 0.05 en corteza frontal e hipocampo); el nivel de expresión
fue similar al registrado en los animales no estresados. La lamotrigina también indujo un
incremento de la expresión del VEGF en las ratas no estresadas (p < 0.05 en ambas regiones).
El tratamiento crónico con lamotrigina indujo efectos antidepresivos intensos en la PPS y en la
NSFT; en la primera de ellas se comprobó una interacción significativa entre el estado de estrés
y el tratamiento farmacológico (p < 0.05); el estrés indujo anhedonia importante. El efecto del
fármaco también fue significativo (p < 0.05). Los análisis posteriores confirmaron que los
animales expuestos a la PECI y tratados con lamotrigina presentaron un aumento sustancial de
la preferencia por la sucrosa en comparación con los animales que recibieron vehículo (p <
0.01); el nivel fue semejante al observado en los animales no estresados (p = 0.72). La
lamotrigina no modificó la preferencia por la sucrosa en los animales sin estrés. No se
registraron diferencias en el consumo total de líquidos.
En la NSFT, la interacción entre la situación de estrés y el tratamiento farmacológico fue
significativa (p < 0.05). El efecto del estrés fue importante (p < 0.05), lo que confirma que el
estrés induce ansiedad en las ratas. El efecto del tratamiento también fue considerable (p <
0.01). En los animales expuestos a estrés y tratados con lamotrigina se comprobó una reducción
sustancial de la latencia hasta la alimentación, respecto de las ratas expuestas a estrés, no
tratadas con lamotrigina (p < 0.01). La lamotrigina no modificó el tiempo de latencia hasta la
alimentación en los animales no estresados. No se registraron diferencias significativas en el
consumo de alimentos.
El bloqueo de la señalización del VEGF-Flk-1 por el inhibidor SU5416 suprimió por completo

los efectos antidepresivos de la lamotrigina en la PPS y en la NSFT. En el primer caso, la
interacción entre la infusión y el tratamiento fue significativa (p < 0.01). Los animales expuestos
a estrés crónico, tratados con lamotrigina, presentaron un aumento considerable de la
preferencia por la sucrosa, en comparación con las ratas que recibieron vehículo (p < 0.01). El
efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo mediante la infusión
intracerebral del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.
Las ratas expuestas a estrés y tratadas con lamotrigina presentaron una reducción significativa
de la latencia hasta la alimentación (p < 0.01) en la NSFT. El efecto antidepresivo de la
lamotrigina se suprimió por completo en los animales que recibieron el antagonista del VEGF-
Flk-1.

Discusión
La lamotrigina se asocia con efectos antidepresivos, un fenómeno que quedó confirmado en el
presente estudio en un modelo murino de estrés crónico. El fármaco indujo un incremento en la
expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y revirtió por completo la
deficiencia del factor, en los animales sometidos a estrés. Además, la infusión intracerebral del
inhibidor de la señalización del VEGF-Flk-1 suprimió por completo los efectos antidepresivos
de la lamotrigina. El estrés crónico se asocia con anhedonia grave y ansiedad; la lamotrigina
evitó ambos trastornos en la NSFT, un modelo adecuado para evaluar estas respuestas.
La mayoría de los trabajos anteriores prestaron especial atención al BDNF; en ellos, la
lamotrigina indujo un aumento del ARN mensajero del BDNF y de la expresión de la proteína
en diversas regiones corticales y límbicas. Por primera vez, el presente estudio demuestra que la
lamotrigina activa el VEGF, otro factor neurotrófico importante en el cerebro. Diversos trabajos
demostraron que el VEGF ejerce efectos neuroprotectores y que modula la actividad sináptica.
Los autores recuerdan que el VEGF se une a dos receptores de tirosina: Flk-1 y Flt-1; el primero
de ellos se expresa fundamentalmente en el cerebro, especialmente en las células endoteliales y
en las células progenitoras neurológicas en el hipocampo. En los efectos de los antidepresivos
participan las vías de señalización dependientes del VEGF-Flk-1. Tal como se observó con la
fluoxetina, el presente trabajo indica que el tratamiento crónico con lamotrigina induce un
aumento de la expresión del VEGF, tanto en el hipocampo como en la corteza frontal, dos
regiones involucradas en los circuitos neurológicos de la depresión.
En el estudio, el bloqueo de la vía del VEGF-1 Flk-1 mediante la infusión intraventricular, en el
sistema nervioso central, del inhibidor selectivo SU5416 eliminó por completo los efectos
antidepresivos de la lamotrigina, tal como ocurrió en trabajos previos con fluoxetina y
desipramina, en modelos experimentales de depresión. Los expertos recuerdan que en el
cerebro, el VEGF se une predominantemente a los receptores Flk-1. En los estudios futuros sería
de especial interés analizar simultáneamente la participación del BDNF y del VEGF, ya que
muy posiblemente ambos intervengan en las acciones antidepresivas de la lamotrigina.
Los resultados en conjunto indican que el tratamiento crónico con lamotrigina aumenta la
expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y atenúa los cambios asociados con
el estrés crónico; los hallazgos sugieren nuevos mecanismos neurobiológicos que ayudan a
comprender el efecto antidepresivo de la lamotrigina, concluyen los expertos.

ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS ReSIIC editado en:
ANTIDEPRESIVOS DE LA LAMOTRIGINA EN RATAS

Beijing, China

La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14 días normalizó la
menor expresión del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), asociada
con la exposición a situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos
antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo cuando los animales
fueron tratados con el antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.

European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012

Autores:
Sun R, Li T, Li N

General Hospital of PLA

Título original:
VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine

El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina

Introducción
La prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. La mayoría de los
estabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía y acelerar la secuencia cíclica de las fases
de depresión y manía. En diversos estudios previos se comprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerce
ciertos efectos antidepresivos en los enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía.
Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios, posiblemente como
consecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva.
En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejores modelos murinos de
depresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento con antidepresivos. Mediante la aplicación de este
modelo, en un trabajo previo los autores demostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg
durante 21 días revierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y los
comportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación.
Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no se conocen; en este contexto se
postuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresión de ciertos factores neurotróficos en diversas regiones
corticales y límbicas y que los antidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dos
estudios previos, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópico derivado de
cerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo.
Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimiento vascular del endotelio
(VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrés y la depresión. El VEGF interviene en las

acciones neurogénicas y sobre el comportamiento de ciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina y
desipramina. En la presente investigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectos
antidepresivos de la lamotrigina.

En los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primer grupo de experimentos se
analizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento con lamotrigina, en tanto que en el segundo grupo de
ensayos se valoró el efecto de la infusión del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina.
Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal. El tratamiento con
lamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y se prolongó por 14 días. El antagonista selectivo del
VEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por vía intraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seis
días antes del inicio de la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó una
cánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversos estresantes de intensidad leve e
impredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, esta prueba se asoció con comportamiento depresivo. Se
utilizaron diez estímulos estresantes diferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entre
otros (dos por día, durante 21 días).
La prueba de preferencia por la sucrosa (PPS) consistió en la exposición durante 48 horas (en los días 20 y 21) a
solución de sucrosa al 1%; posteriormente los animales fueron dejados sin agua durante 4 horas (día 22) y a la
exposición durante 1 hora a dos botellas distintas, una con agua y otra con solución de sucrosa. En esta fase se determinó
el consumo de agua y de sucrosa. La preferencia por la sucrosa se definió según el cociente entre el consumo de sucrosa
y el consumo total (de sucrosa y agua) durante la hora de exposición.
En la prueba de supresión de la alimentación (Novelty-suppressed feeding test [NSFT]) del día 23, los animales fueron
privados de alimentos durante 12 horas y colocados en una jaula de mayor tamaño, con una pequeña cantidad de
alimentos en el centro. Los animales exploraron el ambiente durante 8 minutos; se determinó el tiempo que transcurrió
hasta que consumieron el alimento.
En el primer grupo de experimentos (sin cirugía), las ratas fueron sacrificadas al día 24; los cerebros se removieron y la
corteza frontal y el tejido del hipocampo se separaron y homogeneizaron para la determinación del contenido de VEGF
mediante enzimoinmunoensayo. Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de Fisher y de ANOVA.

Resultados
El tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento de la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el
hipocampo, en los animales expuestos a la PECI y en las ratas sin estrés. El estrés ejerció efectos significativos en la
corteza frontal (p < 0.01) y en el hipocampo (p < 0.05): la PECI redujo considerablemente la expresión de VEGF en las
dos regiones cerebrales. El efecto de la lamotrigina también fue sustancial en ambas regiones (p < 0.01 en los dos casos).
Los animales expuestos a la PECI tratados con lamotrigina presentaron un incremento significativo de la expresión de
VEGF en comparación con los animales expuestos a estrés crónico, tratados con vehículo (p < 0.05 en corteza frontal e
hipocampo); el nivel de expresión fue similar al registrado en los animales no estresados. La lamotrigina también indujo
un incremento de la expresión del VEGF en las ratas no estresadas (p < 0.05 en ambas regiones).
El tratamiento crónico con lamotrigina indujo efectos antidepresivos intensos en la PPS y en la NSFT; en la primera de
ellas se comprobó una interacción significativa entre el estado de estrés y el tratamiento farmacológico (p < 0.05); el
estrés indujo anhedonia importante. El efecto del fármaco también fue significativo (p < 0.05). Los análisis posteriores
confirmaron que los animales expuestos a la PECI y tratados con lamotrigina presentaron un aumento sustancial de la
preferencia por la sucrosa en comparación con los animales que recibieron vehículo (p < 0.01); el nivel fue semejante al
observado en los animales no estresados (p = 0.72). La lamotrigina no modificó la preferencia por la sucrosa en los
animales sin estrés. No se registraron diferencias en el consumo total de líquidos.
En la NSFT, la interacción entre la situación de estrés y el tratamiento farmacológico fue significativa (p < 0.05). El

efecto del estrés fue importante (p < 0.05), lo que confirma que el estrés induce ansiedad en las ratas. El efecto del
tratamiento también fue considerable (p < 0.01). En los animales expuestos a estrés y tratados con lamotrigina se
comprobó una reducción sustancial de la latencia hasta la alimentación, respecto de las ratas expuestas a estrés, no
tratadas con lamotrigina (p < 0.01). La lamotrigina no modificó el tiempo de latencia hasta la alimentación en los
animales no estresados. No se registraron diferencias significativas en el consumo de alimentos.
El bloqueo de la señalización del VEGF-Flk-1 por el inhibidor SU5416 suprimió por completo los efectos
antidepresivos de la lamotrigina en la PPS y en la NSFT. En el primer caso, la interacción entre la infusión y el
tratamiento fue significativa (p < 0.01). Los animales expuestos a estrés crónico, tratados con lamotrigina, presentaron
un aumento considerable de la preferencia por la sucrosa, en comparación con las ratas que recibieron vehículo (p <
0.01). El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo mediante la infusión intracerebral del
antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.
Las ratas expuestas a estrés y tratadas con lamotrigina presentaron una reducción significativa de la latencia hasta la
alimentación (p < 0.01) en la NSFT. El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo en los animales
que recibieron el antagonista del VEGF-Flk-1.

Discusión
La lamotrigina se asocia con efectos antidepresivos, un fenómeno que quedó confirmado en el presente estudio en un
modelo murino de estrés crónico. El fármaco indujo un incremento en la expresión del VEGF en la corteza frontal y en
el hipocampo y revirtió por completo la deficiencia del factor, en los animales sometidos a estrés. Además, la infusión
intracerebral del inhibidor de la señalización del VEGF-Flk-1 suprimió por completo los efectos antidepresivos de la
lamotrigina. El estrés crónico se asocia con anhedonia grave y ansiedad; la lamotrigina evitó ambos trastornos en la
NSFT, un modelo adecuado para evaluar estas respuestas.
La mayoría de los trabajos anteriores prestaron especial atención al BDNF; en ellos, la lamotrigina indujo un aumento
del ARN mensajero del BDNF y de la expresión de la proteína en diversas regiones corticales y límbicas. Por primera
vez, el presente estudio demuestra que la lamotrigina activa el VEGF, otro factor neurotrófico importante en el cerebro.
Diversos trabajos demostraron que el VEGF ejerce efectos neuroprotectores y que modula la actividad sináptica. Los
autores recuerdan que el VEGF se une a dos receptores de tirosina: Flk-1 y Flt-1; el primero de ellos se expresa
fundamentalmente en el cerebro, especialmente en las células endoteliales y en las células progenitoras neurológicas en
el hipocampo. En los efectos de los antidepresivos participan las vías de señalización dependientes del VEGF-Flk-1. Tal
como se observó con la fluoxetina, el presente trabajo indica que el tratamiento crónico con lamotrigina induce un
aumento de la expresión del VEGF, tanto en el hipocampo como en la corteza frontal, dos regiones involucradas en los
circuitos neurológicos de la depresión.
En el estudio, el bloqueo de la vía del VEGF-1 Flk-1 mediante la infusión intraventricular, en el sistema nervioso
central, del inhibidor selectivo SU5416 eliminó por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina, tal como
ocurrió en trabajos previos con fluoxetina y desipramina, en modelos experimentales de depresión. Los expertos
recuerdan que en el cerebro, el VEGF se une predominantemente a los receptores Flk-1. En los estudios futuros sería de
especial interés analizar simultáneamente la participación del BDNF y del VEGF, ya que muy posiblemente ambos
intervengan en las acciones antidepresivas de la lamotrigina.
Los resultados en conjunto indican que el tratamiento crónico con lamotrigina aumenta la expresión del VEGF en la
corteza frontal y en el hipocampo y atenúa los cambios asociados con el estrés crónico; los hallazgos sugieren nuevos
mecanismos neurobiológicos que ayudan a comprender el efecto antidepresivo de la lamotrigina, concluyen los expertos.

EFICACIA DEL TRATAMIENTO CORTICOIDEO TOPICO PROLONGADO PARA
PREVENIR LA REGRESION DESPUES DE LA CIRUGIA LASIK PARA
HIPERMETROPIA
(especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción
La ablación con láser excimer de la córnea es la opción quirúrgica más usada en la actualidad
para la corrección de los defectos refractivos en un rango bajo o moderado, tanto para miopía,
hipermetropía y astigmatismo. Actualmente, el abanico de posibilidades en cuanto a técnicas es
amplio y variado, siendo las más usadas PRK (que está experimentando cierto resurgimiento),
LASIK (la más usada para casi todos los pacientes por el momento), LASEK (queratomileusis
subepitelial asistida por láser) y, desde 2005, INTRALASIK en España.

La cirugía LASIK para cualquier tipo de paciente implica la realización de una queratectomía
(creación de un disco corneal o flap) para la posterior ablación de la córnea y la consiguiente
corrección del defecto refractivo existente.

En el caso de LASIK para hipermetropía y astigmatismo hipermetrópico, la ablación se realiza
de forma periférica, de manera que en la hipermetropía pura se ablaciona en forma esférica la
córnea y en el astigmatismo hipermetrópico se ablaciona en forma de casquetes o riñones en el
meridiano necesario. La finalidad del LASIK hipermetrópico es aplanar la córnea periférica para
incurvar la central y aumentar el poder dióptrico y conseguir que las imágenes se enfoquen en la
retina de una forma nítida.1

Es sabido que en el tratamiento posoperatorio del LASIK se emplean colirios corticoideos
durante una semana habitualmente, con una función fundamentalmente antiinflamatoria. Pero los
corticoides tienen otras muchas funciones, entre ellas, las de modulación o retraso de la
cicatrización.2

De hecho, los corticoides se han empleado en PRK por su capacidad para frenar parte de la
regresión refractiva que puede suceder en estos ojos, por disminución de la regeneración de
colágeno.2

Siendo esto así, y dada la ausencia de trabajos que estudien la capacidad moduladora de los
corticoides en cuanto a la regulación de la regeneración epitelial y así conseguir evitar la
regresión y mejorar los resultados visuales en la cirugía LASIK hipermetrópica, hemos realizado
este estudio para comprobar si ocurre en este supuesto. Material y métodos
Se realizó un estudio prospectivo y enmascarado sobre un total de 210 ojos de pacientes
operados con LASIK hipermetrópico o astigmatismo hipermetrópico. Las cirugías fueron
realizadas por 2 cirujanos que emplearon la misma técnica quirúrgica (JMR y MAT). En todos
los casos se empleó el microqueratomo M2 de Moria. El láser usado en todos los casos fue el
Technolas 217C de Bausch and Lomb.

El estudio preoperatorio realizado en todos los pacientes incluyó refracción subjetiva (apoyada
en el autorrefractómetro ARK 700 Nidek) y objetiva con proyector Indo Nidek CP 670,
topografía con el topógrafo de reflexión EyeSys de Topcon, paquimetría de contacto con el
paquímetro DGH 5100, tonometría con tonómetro de aplanación, pupilometría medida en
condiciones mesópicas con pupilómetro tipo Colvard, biomicroscopia con lámpara de hendidura.

El plan quirúrgico consistió en la corrección de la hipermetropía total en los pacientes mayores
de 40 años, de la manifiesta más una dioptría en los pacientes de 30 a 40 años y de la manifiesta
más una dioptría y media en los pacientes de 20 a 30 años.

La refracción subjetiva se llevó a cabo por un método de visión binocular consistente en
emborronar la visión del ojo no explorado con lente positiva, procediendo a la refracción del ojo
contralateral, hasta encontrar la lente positiva de mayor graduación compatible con la mejor
agudeza visual (AV).

La comprobación de la AV espontánea se realizó utilizando la tabla ETDRS autoiluminada (con
escala logMAR y decimal equivalente incorporada en la misma tabla) al día, al mes y a los 3
meses, expresando los resultados en escala decimal. Se consideraron los resultados de la AV
subjetiva, con corrección a los 3 meses y sin ella.

Se incluyeron los pacientes consecutivos que acudieron a la consulta con la intención de ser
operados por su defecto refractivo y que, tras explicarles los motivos del estudio, aceptaron
voluntariamente la participación en éste.

De esta manera, para facilitar la estructuración del estudio, los pacientes fueron distribuidos de
forma aleatoria (seleccionando de la misma forma un ojo de cada paciente) en dos grupos; un
grupo control y un grupo de estudio, cada uno de los cuales se subdividió en función de la edad
(> 20 y < 40, > 40 y < 60 años) y en función del equivalente esférico (> 0 y < 2 , > 2 y < 4 , > 4 y
< 6 DE). El número de pacientes fue el mismo en cada uno de los subgrupos, de manera que
hubo 26 pacientes en el subgrupo de > 0 y < 2 y > 20 y < 40 (tanto en el grupo control como en
el de estudio), 5 pacientes en el subgrupo de > 0 y < 2 y > 40 y < 60 (tanto en el grupo control
como en el de estudio), 30 pacientes en el subgrupo > 2 y < 4 y > 20 y < 40 ( tanto en el grupo
control como en el de estudio), 19 pacientes en el subgrupo > 2 y < 4 y > 40 y < 60 (tanto en el
grupo control como en el de estudio), 4 pacientes en el subgrupo de > 4 y < 6 y > 20 y < 40
(tanto en el grupo control como en el de estudio) y 21 pacientes en el subgrupo de > 4 y < 6 y >
40 y < 60 (tanto en el grupo control como en el de estudio).

La técnica quirúrgica fue la misma en todos los casos: limpieza de la piel con betadine diluido,
colocación de campo estéril y aislamiento de pestañas, colocación de blefarostato, marcado con
violeta de genciana en varios puntos, lavados de fondo de saco y secado, colocación de anillo de
succión, comprobación de presión intraocular, ensamblaje de microqueratomo M2 de Moria,
queratectomía, levantamiento del flap, fotoablación, reposición del flap y limpieza de entrecara y
comprobación de correcta aposición de los bordes.

En el tratamiento posoperatorio se administró ciprofloxacino tópico (oftacilox, ciprofloxacino
clorhidrato 0.35%, equivalente a 0.35 de ciprofloxacino base), cuatro veces al día durante una
semana, tanto en el grupo control como en el de estudio, y dexametasona tópica (maxidex:
dexametasona 1 mg, suspensión oftálmica), cuatro veces al día durante una semana, en el grupo
control y de estudio y posteriormente su sustituyó en el grupo estudio por fluorometalona (1
mg/ml suspensión oftálmica), tres veces al día durante una semana, dos veces al día durante una
semana y luego una vez al día durante otra semana para después suspenderlo.

Se tomó la tensión intraocular antes y después de la cirugía LASIK (en todas las visitas) con el
tonómetro de aplanación de Goldmann, sin encontrar diferencias significativas en ninguna de las
visitas.

El análisis estadístico se realizó utilizando el programa StatView SE + GraphicsTM (Abacus
Concepts Inc., Cupertino, CA).

En la estadística descriptiva los parámetros cuantitativos se expresaron por el valor de la media
(desviación estándar [DE]), ocasionalmente seguido del rango entre paréntesis.

En la valoración estadística se empleó la t de Student, tanto en su variante pareada como no
pareada, según procediera. Se consideraron diferencias significativas los valores de p inferiores a
0.05.

Resultados
La edad media global en los pacientes menores de 40 años fue de 31.8 ± 5.3 años (rango de 21 a
39 años), mientras que en los mayores de 40 años, la edad media global fue de 45.8 ± 3.5 años
(rango de 41 a 59 años). En el grupo estudio, la media fue de 31.7 ± 5.6 años (rango de 22 a 38
años) y de 31.89 ± 5.2 años (rango de 21 a 39 años) en los pacientes menores de 40 años y de
45.5 ± 3.5 años (rango de 41 a 58 años) y de 46.4 ± 3.7 años (rango de 42 a 57 años) en los
mayores de 40 años.

El equivalente esférico medio preoperatorio en el grupo estudio fue de 3.17 DE ± 2.82 DE
(rango: 0.35 a 6 dioptrías) y de 3.39 DE ± 2.65 DE (rango: 0.45 a 5.75 dioptrías) en el grupo
control. En cada grupo se desglosan los casos por grupos de dioptrías: mayor o igual que 2 y
menor de 4 y mayor o igual que 4 y menor de 6. También por edad: mayor o igual que 20 y
menor que 40 y mayor o igual que 40 y menor de 60. Tal y como se puede ver en las tablas 1 y 2.

También se desglosan en AV con corrección (CC) preoperatoria en cada grupo (de estudio y
control) y dentro de ellos en cada subgrupo (dioptrías y edad). Así, nos encontramos con que la
AV media global preoperatoria en el grupo de estudio fue de 0.98 ± 0.2 y de 0.97 ± 0.17 en el
grupo control.

De igual modo se evalúa la AV sin corrección (SC) posoperatoria en cada grupo y subgrupo y la
refracción manifiesta media a los 3 meses de la cirugía. Así, nos encontramos con los siguientes
valores de AV SC media global: 0.85 ± 0.21 en el grupo de estudio y 0.9 ± 0.23 en el grupo
control.

Asimismo, la AV CC posoperatoria fue de 0.89 ± 0.15 en el grupo de estudio y de 1 ± 0.19 en el
grupo control. El equivalente esférico medio fue de 0.62 DE ± 0.68 DE en el grupo de estudio
(con rango de 0.05 a 1.5 dioptría) y de 0.6 DE ± 0.3 DE (con rango de 0.22 a 1.15 dioptría) en el
grupo control, y mostrando los resultados en cada subgrupo dióptrico y etario. No se encontraron
diferencias estadísticamente significativas (p = 0.6).

Por lo que se refiere a las medidas de tensión ocular, en ninguna de las visitas se detectó una
cifra superior a 21 mm Hg en ningún ojo, aun sabiendo, como refiere Zadok en su trabajo, que
tras el LASIK hipermetrópico se producen infraestimaciones de la tensión ocular sin encontrar
relación con las dioptrías corregidas, con la zona óptica ni el diámetro del flap. Los valores
medios encontrados fueron de 15.5 ± 3.2 mm Hg (rango: 11 a 20 mm Hg) en el grupo control y
de 15.8 ± 3.5 mm Hg (rango: 11 a 21 mm Hg) en el grupo de estudio, en la toma preoperatoria.
La toma posoperatoria a los 3 meses fue de 13.1 ± 3.3 mm Hg (rango: 9 a 18 mm Hg) en el
grupo control y de 13.3 ± 3.4 mm Hg (rango: 9 a 19 mm Hg) en el grupo de estudio.

Después de analizar estadísticamente todos estos valores no se encontraron diferencias
significativas entre los grupos control y de estudio.

Discusión
El procedimiento LASIK para hipermetropía y astigmatismo hipermetrópico bajo es, en general,
seguro, eficaz y predecible. Para niveles moderados de dioptrías, los resultados son todavía
satisfactorios. Pero, aun con esto, los resultados son peores que en la miopía, encontrando en las
distintas series de trabajos publicados una tasa de retratamientos de alrededor del 20% de los
casos tratados.3 Estos casos candidatos a retratamiento, lo son por la mayor incidencia de
regresión existente, que aumenta lógicamente cuanto mayor es el número de dioptrías tratadas y
mayor es la curvatura corneal central final. También se pueden producir hipercorrecciones.

El perfil de ablación para la hipermetropía requiere una transición suave para prevenir un cambio
abrupto en el borde periférico, como indica Chen.4

Teóricamente, una gran zona óptica reduciría la presencia de halos y glare y, además, reduciría la
incidencia de regresión.5 Las zonas ópticas empleadas son de 6 mm con una zona de transición
de 9.5 mm en las hipermetropías puras y mayores (tanto en una zona como en la otra) en los
pacientes con astigmatismo al utilizar la técnica de los cilindros cruzados, descomponiendo la
graduación en 2 cilindros.

Otros factores que influyen en la regresión serían el número de dioptrías a corregir (a mayor
número de dioptrías, mayor regresión) y la curvatura corneal posoperatoria (a mayor
queratometría final, mayor regresión).6

Aunque existen estudios contradictorios en este punto, porque mientras que Esquenazi y
Mendoza afirman que las córneas por encima de 45 DE tienen menor predictibilidad y eficacia
en cuanto a resultado final que las córneas planas, Dizten reporta una hipocorrección y mayor
regresión en córneas planas, Patel y Alió dicen que la hiperplasia epitelial aparece en
aproximadamente un 9.5% del grosor y que la modificación en la curvatura de la superficie
corneal posterior sería la responsable en mayor grado de los cambios hipermetrópicos inducidos
y por tanto de la regresión que se pueda producir; factor éste que debería ser mucho más tenido
en cuenta y estudiado a la hora de valorar tratamientos y resultados.7

Otros factores relacionados con la regresión serían el sexo femenino y los síntomas de ojo seco,
o aquellos pacientes con alteraciones en la película lagrimal (poca estabilidad y poco volumen).8

En observaciones histológicas realizadas existe una región hipocelular en el estroma anterior
ablacionado con láser tras PRK y la posterior migración de fibroblastos produce una
hipercelularidad, con el consiguiente haze. En LASIK, esta reacción queda limitada al punto de
entrada del microqueratomo en el borde del flap, quedando una zona acelular en la interfase
anterior. La visualización de queratocitos (y la consiguiente reacción estromal) es mayor en PRK
que en LASIK.9 Según el trabajo de Schmidinger,11 sería la proliferación de fibroblastos en
mayor o menor cuantía la responsable de la regresión estromal. En otro trabajo se concluye que
la respuesta de los queratocitos (y la consiguiente producción de colágeno) en la ablación
estromal es mayor en córneas tratadas con PRK que en córneas tratadas con LASIK, y que en
éstas sólo se produce un epitelio más grueso (hiperplasia epitelial) en el área alrededor del borde
del flap,10 con lo que queda claro que es la hiperplasia epitelial, y no la regeneración de colágeno
en la cirugía LASIK, la responsable de la regresión hipermetrópica en los casos en los que se
produce. Los corticoides actuarían a nivel molecular por control de la síntesis de proteínas. Sus
efectos antiinflamatorios incluyen la inhibición de la producción de fosfolipasa A2 (fundamental
en la síntesis celular), con reducción en la liberación de derivados del ácido araquidónico:
prostaglandinas y leucotrienos (mediadores de la inflamación en cualquier tejido).

Es conocido que en PRK el tratamiento corticoideo mantenido durante un tiempo prolongado
puede disminuir la regresión que experimentarían algunos ojos, al disminuir la producción de
fibras de colágeno.12 El tratamiento corticoideo prolongado puede tener efectos secundarios

graves a largo plazo, como hipertensión ocular o glaucoma (5% de los pacientes con
“hiperrespuesta” en tratamientos a 4 semanas, según el estudio de Armaly, y 6% de éstos, según
el estudio de Becker) o la evolución de catarata subcapsular posterior fundamentalmente (riesgo
ínfimo en tratamiento de 4 semanas; una con un corticoide alta potencia y 3 con otro de potencia
intermedia).

El propósito del trabajo fue prolongar el uso de corticoides tópicos en un grupo de pacientes
operados con LASIK hipermetrópico para modular la liberación de sustancias inflamatorias e
intentar reducir la migración epitelial que contribuyesen a la regresión, de manera que se
consiguiesen mejores resultados refractivos en estos pacientes.

En nuestro estudio, no encontramos efectos beneficiosos en cuanto a la corrección refractiva por
tener el tratamiento corticoideo durante un tiempo más prolongado del habitual.

De nuestro estudio se puede concluir que prolongar el tratamiento corticoideo en el
posoperatorio no disminuye la regresión de la corrección óptica obtenida mediante LASIK para
corregir defectos hipermetrópicos, por lo que a la vista de nuestros resultados no encontramos
motivo alguno para aconsejar un tratamiento corticoideo prolongado.

Bibliografía del artículo Bibliografía
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Highlights of Ophtalmology International 88, 2000.
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12. Machat JJ, Slade SG, Probst LE. El arte del LASIK. 2a ed. Thorofare: SLACK Incorporated;
1999. p. 3-4.

EVALUAN EL VALOR PRONOSTICO DE LOS
BIOMARCADORES DE MUERTE CELULAR EN LOS
PACIENTES CON SEPSIS GRAVE

Manchester, Reino Unido

Los resultados de esta investigación demostraron el potencial de
los biomarcadores de muerte celular (citoqueratina escindida 18
[CK18] total, CK18 escindida por caspasa y ADN nucleosomal) en
los pacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales,
aquellos con pronóstico adverso.

Clinical Drug Investigation 32(3):179-187, 2012
ReSIIC editado en:
Autores:
Dive C, Greystoke A, Moore D

Paterson Institute for Cancer Research

Título original:
A Pilot Study Assessing the Prognostic Value of CK18 and nDNA
Biomarkers in Severe Sepsis Patients

Estudio Piloto que Evaluó el Valor Pronóstico de los
Biomarcadores CK18 y ADNn en Pacientes con Sepsis Grave


Introducción
La sepsis representa más de un cuarto de las internaciones en las unidades de cuidados
intensivos (UCI) en los adultos. Se estima que en los EE.UU. más de 750 000 personas
presentan sepsis grave cada año, con una mortalidad del 28% a al 50%. Si bien su tratamiento
representa un desafío, su identificación temprana y la institución de una terapia dirigida pueden

mejorar el pronóstico.
En la evaluación de la sepsis se utilizan sistemas de puntaje pronósticos con variables
fisiológicas, como la Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE II). Sin
embargo, el sistema APACHE no se diseñó para valorar los resultados individuales o controlar
la respuesta al tratamiento. Durante la sepsis grave hay una respuesta inflamatoria sistémica
exagerada a la infección, que determina un cambio de la homeostasis debido a la alteración de la
cascada de la inflamación, la coagulación y la fibrinólisis. Como consecuencia, se produce
hipoxia, muerte celular y, en última instancia, insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. El
daño tisular provoca la liberación de citoquinas inflamatorias que exacerban el síndrome séptico.

En diversas investigaciones se propusieron distintos biomarcadores para controlar el proceso
fisiopatogénico y predecir el curso clínico y el pronóstico, como citoquinas (interleuquinas 6 y
10), factores de la coagulación (proteína C activada), biomarcadores de muerte celular
(citoqueratina escindida 18 [CK18]) y procalcitonina. Los marcadores circulantes de apoptosis
permiten vigilar el daño celular en curso durante la sepsis y actúan como biomarcadores
pronósticos, predictivos y farmacodinámicos en esta situación. Se propuso la detección de los
productos circulantes CK18 como un medio para cuantificar y determinar el mecanismo de
muerte celular. El biomarcador CK18 se expresa ampliamente en el epitelio, pero no en las
células hematopoyéticas y durante la apoptosis es escindido por las caspasas, con el
consiguiente colapso del citoesqueleto y la formación de cuerpos apoptóticos. La apoptosis
macrofágica luego de la fagocitosis de los fragmentos celulares da lugar a la liberación de ADN
nucleosomal (ADNn) ligado a las proteínas histonas en la circulación. Los niveles circulantes de
ADNn pueden utilizarse como forma de determinar la magnitud de la muerte celular y su
ventaja radica en que no se limita a la muerte celular epitelial.
El objetivo de esta investigación fue determinar la utilidad de los niveles circulantes de ADNn,
de CK18 soluble total (formas intactas y escindidas por caspasa liberados durante la muerte
celular apoptótica y no apoptótica) y de CK18 escindidos por caspasa (específicos de apoptosis)
como biomarcadores de muerte celular para brindar información clínica que permita orientar el
tratamiento de la sepsis en pacientes internados en la UCI.

El estudio no fue de intervención. Se incluyeron adultos (18 años o más) internados en la UCI
con diagnóstico de sepsis grave en 5 centros académicos de los EE.UU. Los criterios de
inclusión específicos de sepsis fueron evidencia clínica de infección, presencia de al menos tres
de cuatro criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, disfunción del sistema
cardiovascular (más disfunción en un sistema/órgano adicional) o del sistema respiratorio (más
2 disfunciones en un órgano/sistema adicional).
Fueron excluidos los pacientes con una supervivencia esperable de menos de 90 días debido a
una condición clínica de difícil tratamiento o aquellos con muerte inminente (dentro de las 24
horas del diagnóstico de sepsis). Todos los participantes recibieron el tratamiento estándar de
rutina para sepsis, determinado por el médico tratante.
En todos los pacientes con diagnóstico confirmado de sepsis grave se recogieron los datos
demográficos, los antecedentes médicos, los signos vitales, los puntajes en el sistema APACHE
y en el Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA). Se tomaron muestras de sangre para la
determinación de los niveles plasmáticos de CK18 soluble total (medidos por
enzimoinmunoensayo [ELISA] M65®), de las concentraciones de CK18 escindidos por caspasa

(medidos por ELISA M30-Apoptosense® que detecta un nuevo epítopo de CK18 escindido por
caspasas) y de ADNn (medido por ELISA). Las muestras se recolectaron dentro de las 2 horas
de obtenido el consentimiento (basal, tiempo 0) y a los 2, 4 y 8 días.
En un grupo de voluntarios sanos (controles; edad entre 28 y 68 años) reclutados del Reino
Unido como miembros de un panel de control sano proveniente de un laboratorio farmacéutico
se obtuvieron muestras de sangre y se realizaron determinaciones similares a las de los pacientes
con sepsis, para utilizar como comparación.
Las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba de la U de Mann-Whitney para las
variables continuas y de ?2 para las categóricas. Se consideraron significativos valores de p de
0.05 o menos.

Resultados
En 22 pacientes con diagnóstico de sepsis grave se obtuvieron las muestras de sangre para la
determinación de los biomarcadores de muerte celular. La media de edad de los enfermos fue de
60.3 años y la media del puntaje en el APACHE II al inicio, de 24.4 (7 a 50); más de la mitad de
los participantes tuvo shock séptico y un tercio, insuficiencia en 3 sistemas orgánicos. Tres
pacientes murieron dentro de los 28 días de la internación en la UCI. El grupo control consistió
en 17 personas sanas, con una edad promedio de 41.2 años.
En los pacientes con sepsis, al inicio, las medianas de las concentraciones de CK18 total, de
CK18 escindida por caspasa y de ADNn circulante fueron de 955 (rango intercuartiles: 558 a
1679) unidades/l, 258 (174 a 548) unidades/l y 0.51 (0.31 a 1.08) unidades/l, respectivamente.
En el grupo control, las concentraciones de estos biomarcadores fueron significativamente
inferiores. En los pacientes con sepsis que sobrevivieron, los niveles plasmáticos de los tres
biomarcadores disminuyeron dentro de las 48 horas de instaurado el tratamiento para la sepsis,
mientras que se observaron incrementos en los 3 sujetos que fallecieron dentro de los 28 días del
ingreso en la UCI. Cuando se compararon los grupos de pacientes con sepsis sobrevivientes y
los fallecidos, se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los valores
iniciales y a los 2 días de CK18 total y CK18 escindida por caspasas (p < 0.05), sin cambios
significativos en las concentraciones de ADNn. La comparación de los puntajes en el sistema
APACHE II entre los sujetos sobrevivientes y los fallecidos no aportó información predictiva
útil acerca del pronóstico. Los enfermos que requirieron soporte de la función renal presentaron,
al inicio, niveles plasmáticos de ADNn y de CK18 total significativamente más elevados (p de
0.05 o menor) que los que no lo necesitaron.

Comentan los autores que los resultados de su investigación demostraron el potencial de los
biomarcadores de muerte celular (CK18 total, CK18 escindida por caspasa y ADNn) en los
pacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales, aquellos con pronóstico adverso.
Estos biomarcadores también podrían ser de utilidad para la clasificación de la sepsis y para
orientar las intervenciones terapéuticas, ya que reflejan la fisiología y la disfunción orgánica. Sin
embargo, el número de pacientes evaluados fue escaso y se necesitan estudios prospectivos
grandes para establecer la validez clínica de estos biomarcadores en la sepsis grave.
En la presente investigación, las concentraciones de CK18 total, de CK18 escindida por
caspasas y de ADNn aumentaron significativamente en los pacientes con sepsis grave en
comparación con los controles sanos, hallazgo que concuerda con ensayos anteriores. En las
personas fallecidas, los niveles de estos biomarcadores aumentaron con el tiempo, a diferencia

del descenso observado en los sobrevivientes, que fue evidente dentro de las 48 horas. No
obstante, el escaso número de participantes y la baja tasa de mortalidad hicieron necesaria la
realización de más estudios con muestras de gran tamaño para confirmar los hallazgos.
Los pacientes con sepsis que requirieron soporte de la función renal presentaron concentraciones
plasmáticas iniciales de ADNn y de CK18 total significativamente superiores a las de aquellos
que no lo necesitaron, posiblemente por la disminución de su capacidad de excreción de estas
moléculas circulantes. El método de ELISA empleado para las determinaciones es accesible y
rápido, y puede representar una mejor opción que las técnicas basadas en la reacción en cadena
de la polimerasa.
Como ya se mencionó, la principal limitación de este ensayo fue el escaso número de
participantes. El número de defunciones (n = 3) fue inferior al esperado para la sepsis grave, lo
cual puede reflejar la tendencia hacia un tratamiento más intensivo en los últimos 5 años.
En conclusión, los niveles de CK18 total y escindidos por caspasas y de ADNn pueden
detectarse en el plasma de los pacientes con sepsis grave y son significativamente más elevados
en comparación con los controles sanos. También hubo diferencias entre las personas que
sobrevivieron y aquellas que no lo hicieron. A pesar de las limitaciones de esta investigación,
los hallazgos obtenidos indicaron que la medición de los marcadores de apoptosis puede ser útil
para controlar la progresión de la sepsis, pero se requieren más estudios a fin de determinar su
valor pronóstico. Además, se abre un campo de investigación para la elaboración de nuevos
tratamientos, así como para evaluar si los actuales modulan estos biomarcadores e influyen
sobre los resultados clínicos.

REVISAN EL PAPEL DE LA VITAMINA B12 EN LOS
TRASTORNOS NEUROPSIQUIATRICOS

Baltimore, EE.UU.

La deficiencia de vitamina B12 es una causa frecuente de síntomas
neuropsiquiátricos en las personas de edad avanzada; por lo
general es secundaria a síndromes de mala absorción. La
determinación de los niveles de homocisteína y ácido
ReSIIC editado en:
metilmalónico suele ser más confiable para conocer el estado
vitamínico.

European Neuropsychopharmacology 24(1):5-15 Dic, 2012

Autores:
Regenold WT, Lachner C, Steinle NI

University of Maryland School of Medicine

Título original:

The Neuropsychiatry of Vitamin B12 Deficiency in Elderly
Patients

Neuropsiquiatría y Deficiencia de Vitamina B12 en Pacientes de
Edad Avanzada


Introducción
Se estima que alrededor del 40% de los sujetos de edad avanzada tiene deficiencia de vitamina
B12 (cobalamina), un trastorno que puede ocasionar síntomas neuropsiquiátricos. La elevada
prevalencia de la deficiencia vitamínica obedece esencialmente a los trastornos
gastrointestinales, frecuentes en esta población y a la utilización de drogas que afectan la
farmacocinética de la cobalamina.
La deficiencia de la vitamina B12 puede asociarse con cambios metabólicos subclínicos, con
manifestaciones clínicas y con daño neurológico irreversible (lesiones periventriculares de la
sustancia blanca). Existen numerosos indicios que vinculan la deficiencia de la vitamina B12 con
los trastornos cognitivos, del estado de ánimo y la psicosis. En las fases tempranas, la
deficiencia es tratable pero el diagnóstico rara vez se efectúa en esta etapa, como consecuencia
de la falta de criterios específicos definitorios y por los múltiples factores asociados con
resultados falsos. Sin embargo, la detección temprana y el tratamiento oportuno son
fundamentales para evitar las lesiones neurológicas irreversibles. A partir de una búsqueda en
PubMed, los autores identificaron los trabajos relacionados con la epidemiología, el diagnóstico,
la clínica y el tratamiento de la deficiencia de cobalamina; en esta revisión resumen los
hallazgos más importantes al respecto.

Metabolismo de la cobalamina y fisiopatología
La cobalamina es una familia de moléculas integradas por un anillo tetrapirrólico con cobalto al
cual se unen cadenas laterales de nucleótidos. La cobalamina es sintetizada por bacterias
anaeróbicas; también está presente en los alimentos de origen animal y en los cereales
fortificados. La ingesta recomendada de vitamina B12 en las personas de más de 14 años, según
la Recommended Daily Allowance (RDA), es de 2.4 µg/día. Los adultos norteamericanos
ingieren en promedio 5 a 30 µg/día pero sólo 1 a 5 µg se absorben correctamente. Cualquier
defecto en el proceso de absorción es causa de deficiencia de cobalamina; el 50% al 90% de los
depósitos corporales están en el hígado; los cuales mantienen un nivel adecuado de la vitamina
por largos períodos, a pesar de que la ingesta o la absorción sean insuficientes.
La cobalamina de la dieta se une a las proteínas; la liberación tiene lugar en el estómago, en
presencia de ácido clorhídrico y pepsina. Las proteínas R son glucoproteínas secretadas por las
glándulas salivales y las células parietales que se fijan a la cobalamina libre en el estómago. El
factor intrínseco (FI) se une débilmente a la cobalamina en presencia de proteínas R. En el
duodeno, los complejos de cobalamina y proteínas R son fragmentados por las enzimas
pancreáticas; así, la cobalamina se une con mayor afinidad al FI. Los complejos de cobalamina y
FI son captados por endocitosis por las células de la mucosa del íleon distal. En el interior de las

células, la cobalamina se separa del FI y, una vez libre, se une a proteínas transportadoras,
transcobalamina I, II y III, para su pasaje al hígado.
Alrededor del 1% al 5% de la cobalamina libre se absorbe en la mucosa intestinal mediante
difusión pasiva; este fenómeno facilita la absorción de dosis altas de cobalamina en
suplementos, incluso en presencia de trastornos que comprometen el proceso. La absorción
enterohepática de cobalamina es otra fuente importante de cobalamina. La cobalamina, liberada
en la bilis, es reabsorbida en el íleon. Las formas activas de la cobalamina (metilcobalamina y
adenosilcobalamina) son cofactores enzimáticos, con efectos fisiológicos celulares y
mitocondriales. Por ejemplo, añaden los autores, la metilcobalamina en el citoplasma es un
cofactor para la metionina sintasa, una enzima que participa en la conversión de homocisteína
(HC) a metionina y en la transformación de metil-tetrahidrofolato, la principal forma circulante
del folato, en tetrahidrofolato, la forma activa del folato, necesaria para la síntesis de nucleótidos
y ADN. En las mitocondrias, la adenosilcobalamina interviene en la conversión de la
metilmalonil coenzima A (CoA) a succinil CoA, necesaria para el metabolismo de los lípidos y
proteínas.
Cuando se comprometen los procesos metabólicos mencionados se produce un aumento de los
niveles séricos de HC y ácido metilmalónico (AMM), respectivamente. La HC es neurotóxica
por el estímulo excesivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). También ejerce
efectos deletéreos sobre la vasculatura al activar los sistemas de la coagulación. El AMM afecta
la síntesis normal de grasas en las membranas de las neuronas. Los niveles de HC y AMM se
incrementan antes de que descienda la concentración plasmática de la vitamina B12 y de que
aparezcan las manifestaciones clínicas asociadas. Los síntomas neuropsiquiátricos aparecen
antes que los signos hematológicos y suelen ser la manifestación inicial de la deficiencia de
cobalamina.

Deficiencia de vitamina B12
Los niveles normales de vitamina B12 son de 180 pg/ml a 900 pg/ml. Sin embargo, por múltiples
factores, la concentración plasmática adecuada no descarta la deficiencia vitamínica. En la
medida que los niveles en suero disminuyen, la cobalamina tisular contribuye a mantener
durante cierto tiempo la concentración plasmática normal. En cambio, la determinación de la
HC y del AMM y la medición de la cobalamina unida a la TC II (holo-TC) representan
mediciones más precisas para conocer el estado de la vitamina. En un estudio reciente en
personas de edad avanzada, la holo-TC fue el factor que mejor predijo la deficiencia de
cobalamina.

Epidemiología y etiología de la deficiencia de la vitamina B12
Se estima que entre el 3% y el 40% de los adultos de edad avanzada presentan deficiencia de
vitamina B12; la prevalencia varía considerablemente en función del nivel socioeconómico, la
edad y la dieta. Por ejemplo, en un estudio, los hombres blancos ancianos presentaron con
mayor frecuencia deficiencia de vitamina B12 en comparación con las ancianas de raza negra o
asiática. La alta prevalencia de trastornos gastrointestinales y el uso habitual de fármacos que
interfieren con la absorción o el metabolismo de la vitamina son los factores más importantes de
riesgo de deficiencia vitamínica en las personas de edad avanzada. En la actualidad se estima
que los síndromes de mala absorción representan la principal causa de deficiencia de vitamina
B12 (60% a 70% de los casos); la anemia perniciosa (pérdida de la secreción del FI por
mecanismos inmunológicos) es responsable en el 15% a 20% de los casos.

El estado adecuado de la vitamina depende no sólo del aporte sino también de la absorción
adecuada. La gastritis atrófica asociada con mala absorción de la cobalamina proveniente de la
dieta, la gastritis crónica, la utilización de fármacos que aumentan el pH gástrico (antagonistas
de los receptores de histamina e inhibidores de la bomba de protones), los procesos
autoinmunitarios (anemia perniciosa y síndrome de Sjögren), el síndrome posterior a la
gastrectomía, la desnutrición, el alcoholismo crónico, los trastornos asociados con mala
absorción intestinal (pancreatitis crónica, enfermedades de Crohn y de Whipple, enfermedad
celíaca, amiloidosis, escleroderma, linfomas intestinales y crecimiento bacteriano excesivo), el
tratamiento con ciertos fármacos (metformina, antiácidos, colchicina, colestiramina,
anticonvulsivos, antibióticos) y los factores genéticos (deficiencia de transcobalamina II) son
algunos de los trastornos que pueden inducir deficiencia de la vitamina.

Fisiopatología en el sistema nervioso central
La cobalamina tiene un papel decisivo para el funcionamiento cerebral. La deficiencia se asocia
con disfunción cerebral, daño estructural y manifestaciones neuropsiquiátricas. Los mecanismos
involucrados incluyen anormalidades en la producción de monoaminas, ya que la cobalamina y
el folato estimulan la síntesis de tetrahidrobiopterina, necesaria para la síntesis de dichos
neurotransmisores; trastornos en la síntesis del ADN y efectos tóxicos sobre los vasos y daño de
la mielina, secundario al incremento de la HC y del AMM, respectivamente. La deficiencia de
cobalamina también induce, en forma indirecta, deficiencia funcional de folato.
Los trastornos de la metilación, un proceso necesario para la producción de neurotransmisores,
fosfolípidos y nucleótidos en el sistema nervioso central, participarían en la depresión asociada
con la deficiencia de la vitamina B12. La cobalamina, recuerdan los autores, también es
importante para la síntesis de S-adenosilmetionina, con efectos antidepresivos.
La deficiencia de cobalamina y la hiperhomocisteinemia (HHC) asociada estarían involucradas
en la aparición de los trastornos cognitivos. La HHC aumenta el riesgo de demencia mediante el
efecto agonista sobre los receptores NMDA, el flujo intracelular excesivo de calcio y la muerte
celular; por el estado de hipometilación, responsable del daño del ADN y de la apoptosis; por la
inhibición de la neurogénesis en el hipocampo; mediante la reducción de la función inhibitoria
del ácido gamma aminobutírico (GABA) y por las anormalidades en la barrera hematoencefálica
y la toxicidad sobre las células endoteliales. La deficiencia de cobalamina también se asocia con
efectos dañinos sobre la mielina. Sin embargo, señalan los expertos, en ausencia de HHC, la
participación de la deficiencia de cobalamina en la demencia todavía es tema de debate.
En los estudios por imágenes, los niveles bajos de vitamina B12 y la HHC se asocian con
leucoencefalopatía periventricular o encefalopatía aterosclerótica subcortical, atrofia cerebral e
infartos cerebrales. Sin embargo, ninguna de estas anormalidades es específica.

Síntomas neuropsiquiátricos
Por lo general preceden a las anormalidades hematológicas; incluyen síntomas motores,
sensitivos y autonómicos, trastornos cognitivos y del estado de ánimo y psicosis. La prevalencia
estimada de manifestaciones neuropsiquiátricas, en los enfermos con deficiencia de vitamina
B12, es de un 4% a un 50%. Los síntomas más comunes incluyen las parestesias, la ataxia, la
pérdida de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria, los trastornos de la memoria, el delirio, la
demencia, la depresión, la manía, las alucinaciones y los cambios de la personalidad y del
comportamiento.

Síntomas neurológicos
La degeneración combinada subaguda medular, en los pacientes con anemia perniciosa, se ha
considerado por mucho tiempo el trastorno neurológico clásico de la deficiencia de la vitamina
B12; la entidad obedece a la degeneración de la mielina. Como se mencionó, los síntomas
neurológicos, tales como parestesias, ataxia, incontinencia vesical e intestinal, anormalidad en
los reflejos, atrofia óptica, hipotensión ortostática y trastornos autonómicos, pueden aparecer en
ausencia de manifestaciones hematológicas. El tratamiento temprano con cobalamina puede
inducir la reversión de dichas anormalidades.

Psicosis
La psicosis puede ser el primer síntoma de la deficiencia de vitamina B12; se manifiesta en forma
de delirios, alucinaciones visuales y auditivas, habla incoherente y pensamiento desorganizado.
Ya a principios de la década de 1980 se documentaron cambios electroencefalográficos (EEG) y
síntomas psicóticos en asociación con la deficiencia de cobalamina que respondieron
favorablemente al tratamiento con vitamina B12. Un estudio sugirió una asociación entre la
psicosis y la deficiencia de cobalamina.

Trastornos del estado de ánimo
Diversos trabajos revelaron una vinculación entre la deficiencia de la vitamina B12 y la depresión
en las personas de edad avanzada. Los niveles bajos de folato y la HHC se han asociado con el
mismo trastorno. Sin embargo, en un estudio transversal en pacientes de más de 55 años con
síntomas depresivos, la deficiencia de la vitamina B12 fue un factor predictivo independiente de
depresión, en tanto que los trastornos del folato y de la HC se asociaron con enfermedad
cardiovascular.
Otra investigación en 700 mujeres de la comunidad mostró el doble de riesgo de depresión en
las participantes con deficiencia de vitamina B12 (aumento de los niveles de AMM). En otro
estudio transversal en 669 pacientes de China de edad avanzada, los niveles de la vitamina B12 <
180 pmol/l se asociaron con los síntomas depresivos (odds ratio [OR] = 2.68),
independientemente de la concentración de folato y de HC. Un estudio reciente, transversal y
prospectivo, con 521 pacientes coreanos de más de 65 años sin depresión reveló que los niveles
bajos de vitamina B12 y folato y la HHC son factores predictivos de aparición de depresión en
años posteriores de la vida. Los resultados en conjunto ponen de manifiesto la importancia de la
valoración del estado de la vitamina y el tratamiento apropiado en la práctica diaria. En un
estudio prospectivo naturalista con 115 enfermos con trastorno depresivo mayor, los niveles
adecuados de vitamina B12 se asociaron con una mejor respuesta al tratamiento antidepresivo.
Por el momento, sin embargo, la profilaxis de la depresión con vitamina B12 no está indicada.

Manía
A pesar de la falta de estudios precisos, en opinión de los autores, es muy probable que la
deficiencia de la vitamina B12 se asocie con manía, ya que los trastornos de la sustancia blanca
se relacionan con el trastorno bipolar. Aunque sin duda se requiere más investigación al
respecto, el rastreo del estado vitamínico parece razonable, especialmente en ausencia de
trastornos psiquiátricos y de antecedentes familiares de trastorno bipolar.

Trastornos cognitivos
Los niveles séricos bajos de la vitamina B12 se vinculan con menor funcionamiento cognitivo en

las personas sanas de edad avanzada. Numerosos trabajos encontraron asociaciones entre la
deficiencia de la vitamina B12 y los trastornos cognitivos, como alteración de la memoria, déficit
de atención y demencia. Según los hallazgos de un estudio, la demencia asociada con la
deficiencia de la vitamina B12 puede distinguirse de la demencia de la enfermedad de Alzheimer
mediante la evaluación neuropsicológica. Sin embargo, por el momento, la información no es
categórica; más aun, en los pacientes con EA, los niveles bajos de vitamina B12 se han asociado
con trastornos cognitivos. Un aspecto que merece especial atención en este contexto es la
causalidad, ya que los cambios nutritivos asociados con la demencia pueden inducir deficiencia
de la vitamina B12. Sin embargo, los estudios al respecto mostraron resultados contradictorios; la
asociación sería más probable en presencia de HHC, un factor conocido de riesgo de disfunción
cognitiva.
La reversibilidad de la demencia con al aporte de vitamina B12 es otro tema de debate. La
respuesta al tratamiento suele ser mejor en los pacientes con anemia perniciosa, siempre y
cuando la terapia se realice antes de que se produzcan cambios neurológicos irreversibles. La
gravedad y duración de los síntomas, la presencia de enfermedades intercurrentes y el
tratamiento adecuado son factores importantes en la respuesta a la terapia. Las normativas
vigentes recomiendan el rastreo de la deficiencia vitamínica en los enfermos con trastornos
cognitivos.

Delirio
El delirio se caracteriza por fluctuaciones en el nivel de conciencia, con déficit de atención. La
deficiencia de la vitamina B12 se ha vinculado con menor atención, con cambios agudos del
estado mental, con modificaciones cognitivas agudas y con anormalidades en el EEG. En un
estudio con pacientes con demencia leve a moderada y niveles bajos de vitamina B12, el riesgo
de delirio disminuyó significativamente luego del aporte de la vitamina. Sin embargo, a largo
plazo no se comprobaron mejorías importantes en la función cognitiva o en los problemas
conductuales.

Diagnóstico
El rastreo de la deficiencia de vitamina B12 está particularmente indicado en los grupos de
riesgo: personas de edad avanzada, veganos, alcohólicos, desnutridos y pacientes con trastornos
gastrointestinales, síntomas neuropsiquiátricos y enfermedades autoinmunitarias. La
macrocitosis en presencia o ausencia de anemia y los neutrófilos hipersegmentados son
trastornos orientadores. Se debe prestar especial atención a los fármacos que recibe el enfermo.
En los pacientes de edad avanzada con niveles de vitamina B12 < 350 pg/ml está indicada la
determinación de AMM. Aunque la concentración de la HC puede ser más sensible para detectar
deficiencia de vitamina B12, también puede reflejar deficiencia de folato; los niveles altos de
AMM se asocian con una sensibilidad similar pero con mayor especificidad. La holo-TC es un
marcador útil. La deficiencia de la vitamina debe sospecharse en presencia de niveles séricos <
350 pg/ml y cuando la HC y el AMM están aumentados o cuando sólo se comprueba incremento
de la HC en ausencia de deficiencia de folato o aumento aislado del AMM en ausencia de
enfermedad renal o depleción de volumen.
Aunque diversas situaciones pueden asociarse con resultados falsos, los niveles normales de HC
y de AMM prácticamente descartan la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, los estudios de
laboratorio siempre deben ser evaluados en el contexto de las manifestaciones clínicas; de
hecho, se han descrito pacientes que mejoraron clínicamente con el aporte de vitamina B12 a

pesar de presentar niveles normales de la vitamina, de HC y de AMM. Cuando se sospecha
anemia perniciosa se deben buscar anticuerpos contra el FI y contra las células parietales. En
ocasiones, el abordaje que consiste en el aporte de prueba de vitamina B12 (en los sujetos con
niveles séricos son < 350 pg/ml) sería un enfoque rentable.

Tratamiento
Una revisión sistemática reveló la misma eficacia cuando se utiliza vitamina B12 por vía oral o
intramuscular. Sin embargo, el tratamiento por vía oral es más favorable en términos de costos y
eficacia y es mejor aceptado por los enfermos. La dosis recomendada para la terapia oral es de
125 µg a 1 000 µg/día de cianocobalamina cristalina; otros grupos recomiendan el uso de 1 000
a 2 000 µg/día. Cuando el tratamiento por vía oral o transnasal es ineficaz, está indicada la
administración intramuscular de cianocobalamina en dosis de 100 a 1 000 µg/mes, en forma
indefinida. Otro esquema consiste en la terapia diaria durante una semana seguida de la
administración semanal durante un mes y, luego, mensualmente. Cuatro a seis semanas después
de comenzado el tratamiento se deben controlar los niveles séricos de la vitamina, del AMM y
de la HC. La terapia es segura pero los enfermos con anemia grave pueden presentar
hipopotasemia.

Pronóstico
La mejoría o la desaparición de las manifestaciones neuropsiquiátricas en respuesta al
tratamiento dependen de la gravedad y duración de los síntomas y del diagnóstico clínico. Se ha
sugerido que la terapia temprana se asocia con mejor evolución por la ausencia de cambios
irreversibles en el cerebro. Algunos estudios demostraron la reversión parcial de las lesiones de
la sustancia blanca, luego del tratamiento con cobalamina.

Síntesis
La deficiencia de la vitamina B12 es un trastorno relativamente común entre los pacientes
ancianos que, por lo general, pasa inadvertido. Los trastornos neuropsiquiátricos pueden
aparecer antes que las anormalidades hematológicas y la deficiencia de la vitamina es posible
incluso en presencia de niveles séricos “normales”. De allí la importancia de determinar la
concentración de HC y AMM, con el propósito de reducir el índice de resultados falsos
negativos. La detección temprana y el tratamiento adecuado son fundamentales para evitar el
daño neurológico irreparable; en este contexto, la terapia oral suele ser igual de eficaz que el
aporte por vía parenteral, incluso en los pacientes con anemia perniciosa. El objetivo del
tratamiento es mantener los niveles de la vitamina B12 entre 400 y 500 pg/ml, concluyen los
autores.

LOS BENEFICIOS CARDIOVASCULARES SUPERAN EL ReSIIC editado en:
RIESGO DE NUEVOS CASOS DE DIABETES EN LA
TERAPIA CON ESTATINAS Atención Primaria

Boston, EE.UU. Diabetología
Endocrinología y
En la prevención primaria, los beneficios de la terapia con Metabolismo

estatinas, en términos de las menores tasas de eventos
cardiovasculares y mortalidad, parecen superar el riesgo de nuevos
casos de diabetes, incluso en los individuos con mayor riesgo de
progresión a esta enfermedad.

Lancet 380(9841):565-571 Ago, 2012

Autores:
Glynn RJ, Pradhan A, Ridker PM Geriatría
Medicina Interna
Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Familiar
Brigham and Women's Hospital Farmacología
Epidemiología
Título original: Nutrición
Cardiovascular Benefits and Diabetes Risks of Statin Therapy in Cardiología
Primary Prevention: An Analysis from the JUPITER Trial

Beneficios Cardiovasculares y Riesgo de Diabetes en la Terapia
con Estatinas para la Prevención Primaria: Análisis del Estudio
JUPITER


Introducción
La terapia con estatinas se asocia con la reducción de los eventos cardiovasculares. No obstante,
los datos obtenidos en ensayos clínicos y metanálisis sugieren que este tratamiento se asocia con
mayor riesgo de aparición de diabetes, tanto en forma global (hazard ratio [HR]: 1.09; intervalo
de confianza del 95% [IC]: 1.02 a 1.17) como para las dosis intensificadas (HR: 1.12; IC: 1.04 a
1.22). Como consecuencia, las autoridades de regulación han solicitado notificar este riesgo en
la información adjunta al envase de las estatinas. De todos modos, estas modificaciones han sido
motivo de debate, en especial en términos de la comparación entre los beneficios
cardiovasculares de estos fármacos, por un lado, y el riesgo de la aparición de diabetes, por el
otro. En este contexto, los datos del estudio Justification for Use of Statins in Prevention: an
Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) constituyen una oportunidad para la
evaluación directa de esta discusión.

Métodos
El JUPITER consistió en un ensayo aleatorizado, controlado y a doble ciego, en el cual se
comparó la eficacia de la terapia con 20 mg diarios de rosuvastatina contra el uso de placebo en
términos de la reducción de la incidencia de los primeros eventos cardiovasculares en sujetos
sanos con un nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) inferior a 3.7
mmol/l (130 mg/dl) y niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad no menores de 2 mg/dl.
Uno de los criterios secundarios de valoración consistió en definir el efecto de la rosuvastatina

sobre la incidencia de diabetes tipo 2, por lo cual se excluyeron del protocolo original los sujetos
diabéticos.
No obstante, se reconoció que muchos participantes del estudio JUPITER se caracterizaban por
tener factores de riesgo para diabetes, como síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa,
índice de masa corporal > 30 kg/m2 o un nivel inicial de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 6%.
Para el presente análisis se dividió a los participantes en función de la ausencia o de la presencia
de al menos uno de estos factores de riesgo.
Se realizó un seguimiento de los pacientes por hasta 5 años para determinar la incidencia de
eventos vasculares, nuevos casos de diabetes u otros eventos adversos. Los criterios principales
de valoración incluyeron los primeros eventos de infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular, internación por angor inestable, revascularización arterial o mortalidad por
causa cardiovascular. Entre los criterios secundarios predefinidos se mencionan el
tromboembolismo venoso, los nuevos casos de diabetes confirmados por el médico tratante y la
mortalidad por todas las causas.
Para definir los beneficios netos sobre la letalidad y el riesgo cardiovascular, así como del riesgo
de diabetes, se aplicaron modelos de regresión proporcional de Cox para el cálculo de los HR y
los IC del 95%. Se permitió que los datos individuales de cada paciente se integraran tanto al
análisis de riesgo cardiovascular como al de riesgo de diabetes si ambos parámetros se
notificaban durante el seguimiento.

Resultados
Se incluyeron los datos de 17 603 participantes. Los individuos con al menos un factor de riesgo
para la aparición de diabetes (n = 11 508) con mayor probabilidad fueron mujeres y tuvieron
niveles iniciales más elevados de presión arterial, HbA1c, glucemia y trigliceridemia. En cambio,
la prevalencia de tabaquismo resultó superior entre los 6 095 pacientes sin factores de riesgo
para diabetes. De acuerdo con las expectativas, aquellos sujetos con al menos un factor de riesgo
para esta enfermedad presentaron mayor incidencia de diabetes durante el seguimiento (1.88
caso por cada 100 personas al año contra 0.18 evento por cada 100 pacientes al año; HR: 10.5;
IC: 7.0 a 15.8; p = 0.001). En general, se advirtió que la incidencia de diabetes resultó
significativamente mayor entre los sujetos que recibieron rosuvastatina (270 contra 216 casos en
el grupo placebo; HR: 1.25; IC: 1.05 a 1.49; p = 0.01), con una media transcurrida entre el
comienzo del estudio y el diagnóstico de la enfermedad de 84.3 y 89.7 semanas, en orden
respectivo. Casi la totalidad del exceso de riesgo de diabetes vinculado con la terapia con
rosuvastatina se describió en aquellos participantes con alteraciones iniciales de la glucemia en
ayunas.
Por otra parte, en los enfermos con al menos un factor de riesgo para la aparición de diabetes, la
distribución aleatoria para recibir rosuvastatina se asoció con una reducción del 39% en el
criterio principal de valoración del estudio (HR: 0.61; IC: 0.47 a 0.79; p = 0.0001), del 36% en
los eventos de tromboembolismo venoso (HR: 0.64; IC: 0.39 a 1.06; p = 0.08) y del 17% en la
mortalidad por todas las causas (HR: 0.83; IC: 0.64 a 1.07; p = 0.15), así como con un
incremento del 28% en la incidencia de diabetes (HR: 1.28; IC: 1.07 a 1.54; p = 0.01). De este
modo, se evitaron 134 eventos cardiovasculares graves o casos de mortalidad por cada 54
nuevos casos de diabetes en individuos con al menos un factor de riesgo para esta enfermedad.
En relación con los individuos sin factores iniciales de riesgo para diabetes, la distribución
aleatoria para recibir rosuvastatina se vinculó con una reducción del 52% en términos del
criterio principal de valoración (HR: 0.48; IC: 0.33 a 0.68; p = 0.0001), del 53% en los eventos

de tromboembolismo venoso (HR: 0.47; IC: 0.21 a 1.03; p = 0.05) y del 22% en la mortalidad
por todas las causas (HR: 0.78; IC: 0.59 a 1.03; p = 0.08), así como la ausencia de mayor riesgo
de diabetes (HR: 0.99; IC: 0.45 a 2.21; p = 0.99).
Se agrega que, en individuos sin factores de riesgo de diabetes, se evitaron 86 eventos
cardiovasculares graves o casos de mortalidad sin nuevos casos diagnosticados de diabetes.
Asimismo, los beneficios relativos atribuidos a la rosuvastatina en relación con la incidencia
acumulativa de eventos cardiovasculares o mortalidad fueron similares en los sujetos con
factores de riesgo para diabetes o sin ellos. Además, el riesgo de diabetes asociada con la terapia
con rosuvastatina no se modificó de forma destacada en función de la cantidad de factores
identificados de riesgo.
Se enfatizó en que los beneficios y los riesgos relativos de la terapia con rosuvastatina fueron, en
general, congruentes para todos los componentes individuales de los criterios principales y
secundarios de valoración del estudio JUPITER, así como en cada uno de los subgrupos
definidos por los factores de riesgo de diabetes. Los participantes con estos factores de riesgo o
sin ellos presentaron tasas similares de efectos adversos atribuidos al tratamiento. Asimismo, los
valores de glucemia en ayunas determinados en los participantes de ambos grupos de
tratamiento no difirieron en forma significativa. Se destaca que, al considerar la totalidad de los
pacientes en quienes se diagnosticó diabetes durante el seguimiento (n = 486), la reducción del
riesgo cardiovascular resultó similar para los sujetos que recibieron rosuvastatina (HR: 0.63; IC:
0.25 a 1.60) cuando se los comparó con lo informado para la totalidad de la cohorte del estudio
JUPITER (HR: 0.56; IC: 0.46 a 0.69).

Si bien el estudio JUPITER consistió en el primer protocolo controlado con placebo en el cual
se describió de manera formal un mayor riesgo de diabetes en los pacientes tratados con
rosuvastatina, en evaluaciones post hoc de ensayos previos se señaló que este efecto parecía
observarse con todas las estatinas y que se incrementaba en función de la dosis. Mientras que en
el marco de la prevención secundaria este riesgo es reducido, en comparación con la
minimización de los eventos cardiovasculares, en la prevención primaria de sujetos de bajo
riesgo existe debate acerca de los beneficios absolutos de las estatinas en comparación con el
riesgo de diabetes.
En el presente análisis se postula que el riesgo de diabetes asociado con el uso de estatinas
podría limitarse a sujetos con alteraciones de la glucemia en ayunas, síndrome metabólico,
obesidad grave o incremento de los valores de HbA1c, que constituyen factores de riesgo
reconocidos de diabetes. Asimismo, se afirma que, en el estudio JUPITER, los beneficios sobre
el riesgo cardiovascular y la mortalidad superaron el riesgo de diabetes tanto en la totalidad de
los participantes como en el subgrupo de individuos con mayor riesgo de aparición de esta
enfermedad. Sin embargo, los autores señalan que estos beneficios se describieron en el
contexto del riesgo de diagnóstico de diabetes entre 5 y 6 semanas antes de lo informado para
los individuos que recibieron placebo. Se desconoce si este hallazgo se vincula con relevancia
clínica, dado que la mayor parte de los pacientes con diabetes recibe terapia con estatinas.
Los autores aseguran que los datos reunidos podrían resultar útiles para la práctica cotidiana, ya
que se verificó que, en el contexto de la prevención primaria, las estatinas parecen asociarse con
efectos beneficiosos netos. Por otra parte, dado que el mayor riesgo de diabetes asociado con
este tratamiento parece limitado a los individuos con factores de riesgo para esta enfermedad, no
resultaría necesario el control de los niveles de glucemia antes de la indicación de este

tratamiento en sujetos con valores iniciales normales o en ausencia de componentes del
síndrome metabólico. Los expertos concluyen que estos datos podrían reducir los temores
relacionados con el riesgo de prescripción de estatinas en el marco de la reducción del riesgo
vascular, en conjunto con la dieta, el ejercicio y la cesación del hábito de fumar.

INVESTIGAN LA InSIIC editado en:
ASOCIACION ENTRE EL
CONSUMO DE VITAMINAS Gastroenterología
Y EL RIESGO DE Nutrición
HEPATOCARCINOMA
Atención Primaria
Nashville, EE.UU. Medicina Familiar
Oncología
La administración de vitamina Salud Pública
E, a partir de los alimentos o

Institución principal: Vanderbilt Epidemiology Center
Correspondencia: X Shu, Vanderbilt Epidemiology Center, TN 37203-1738, Nashville EE.UU.
Patrocinio: NIH, entre otros.
Conflicto de interés: El Dr. Zhang recibe honorarios de Fogarty International Center.
Agradecimientos: NIH, entre otros.

El hepatocarcinoma es una de las causas de mortalidad por cáncer más relevantes en todo el
mundo. Se estima que el 85% de los casos se diagnostica en naciones no industrializadas; esta
enfermedad se caracteriza por un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia inferior al 15%
en un seguimiento de 5 años. Se considera a la hepatitis crónica por virus B como el principal
factor de riesgo para el hepatocarcinoma en los seres humanos. Esta infección viral es endémica
en África y Asia, con especial énfasis en China. Entre otros factores relacionados con esta
neoplasia se señala a la exposición prolongada a la aflatoxina y al alcoholismo crónico. Se
señala que la inflamación persistente se vincula con alteraciones del ADN, estimulación del
crecimiento de las células tumorales y, probablemente, inducción de la carcinogénesis. Se
postula que ciertos factores de la dieta, como las vitaminas A y E, el hierro, el cobre, el zinc y el
selenio reducen la susceptibilidad del hospedero a la infección persistente, con minimización del
riesgo de hepatocarcinoma.
En este estudio, se llevó a cabo un análisis de la ingestión de vitaminas a partir de la dieta y de
suplementos en relación con el riesgo de hepatocarcinoma en una cohorte de 132 837 sujetos
que participaron de los ensayos Shanghai Women’s Health Study (1997 a 2000) y Shanghai
Men’s Health Study (2002 a 2006). Se incluyeron datos obtenidos mediantes cuestionarios
validados acerca de los contenidos de la dieta y se efectuó un seguimiento individualizado de los
registros, con el objetivo de comparar la incidencia de hepatocarcinoma entre los sujetos que

ingerían grandes cantidades de vitaminas, en relación con aquellos que no lo hacían. Mediante
pruebas estadísticas, se exploró la presencia de potenciales factores de confusión (edad, índice
de masa corporal, ingresos económicos del grupo familiar, nivel educativo, antecedentes
familiares de hepatocarcinoma y antecedentes personales de hepatitis viral, hepatopatía crónica,
cirrosis, diabetes y litiasis biliar). No se consideraron en el ajuste estadístico el tabaquismo y el
consumo de alcohol, dada su falta de asociación con el hepatocarcinoma en la población
asiática.

De acuerdo con los investigadores, después de una media de seguimiento de 10.9 años para las
mujeres y de 5.5 años para los varones, la incidencia respectiva de hepatocarcinoma se estimó
en 118 y 149 casos. Se advirtió una asociación inversa entre la dosis diaria ingerida de vitamina
E y el riesgo de esta enfermedad, significativa para las mujeres y con una tendencia no
significativa para los varones. Del mismo modo, el consumo de suplementos de este producto se
correlacionó de forma inversa con la incidencia de hepatocarcinoma (hazard ratio: 0.52;
intervalo de confianza del 95%: 0.30 a 0.90). Mediante ajustes estadísticos, se verificó que estas
asociaciones no se modificaban en función de los antecedentes familiares de la enfermedad. Por
el contrario, la utilización de complejos multivitamínicos o de vitamina C se asoció con un
mayor riesgo de la enfermedad en aquellos individuos con hepatopatía o con antecedentes
familiares de hepatocarcinoma. Se advirtió la obtención de vitamina C u otras vitaminas a partir
de la dieta no se asociaron con un incremento del riesgo de esta neoplasia.

Se cita que la vitamina E es un antioxidante de características liposolubles; todos los subtipos de
vitamina E se asociaron con un menor riesgo de hepatocarcinoma en el grupo de estudio, en
coincidencia con lo informado en numerosos ensayos experimentales en función de sus efectos
preventivos sobre las alteraciones del ADN. Por consiguiente, los resultados logrados en este
ensayo permiten afirmar que la administración de esta vitamina, a partir de los alimentos o
mediante suplementos, se vincula con la reducción de la probabilidad de esta afección, en forma
independiente del sexo. En cambio, se admite que la correlación positiva entre el uso de
vitamina C y los suplementos multivitamínicos y el hepatocarcinoma podría deberse a una
relación causal inversa, dado que los sujetos con hepatopatías y antecedentes familiares de
hepatocarcinoma suelen utilizar polivitamínicos con una frecuencia más elevada.

EL INDICE DE MASA CORPORAL MATERNO ReSIIC editado en:
CONSTITUYE UN FACTOR PREDICTIVO PARA
HIPOGLUCEMIA NEONATAL EN PACIENTES CON Obstetricia y
DIABETES GESTACIONAL Ginecología
Diabetología
Barcelona, España
Pediatría
Un índice de masa corporal materno pregestacional elevado ha sido Nutrición
vinculado con hipoglucemia neonatal en la población general. Esta Endocrinología y
asociación también estaría presente en pacientes con diabetes Metabolismo
mellitus gestacional. Medicina Familiar

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(5):1623-
1628 May, 2012

Autores:
Corcoy R, Aulinas A, García-Patterson A

Hospital "Santa Creu i Sant Pau"

Título original:
Maternal Body Mass Index Is a Predictor of Neonatal
Hypoglycemia in Gestational Diabetes Mellitus

El Índice de Masa Corporal Materno Es un Factor Predictivo para
Hipoglucemia Neonatal en la Diabetes Mellitus Gestacional


Introducción
La obesidad materna se asocia con un incremento en el riesgo de complicaciones perinatales,
tales como hipertensión inducida por el embarazo, diabetes mellitus gestacional (DMG), parto
por cesárea, aborto, parto prematuro, macrosomía fetal, malformaciones congénitas, necesidad
de internación en la unidad de cuidados intensivos neonatales y muerte perinatal.
Ya desde la década de 1980 la obesidad materna ha sido asociada con hipoglucemia neonatal
(HN). En 2006, se verificó que el índice de masa corporal (IMC) pregestacional era un factor
predictivo independiente para HN en la población general. En un estudio reciente del que
participaron mujeres con DMG, la obesidad materna se vinculó con HN. Esta asociación
presentó una tendencia lineal con las distintas categorías de IMC. No obstante, en dicho estudio
no se realizaron ajustes por potenciales factores de confusión.
En este contexto, se llevó a cabo un estudio con el fin de evaluar el IMC pregestacional como
factor predictivo para la HN en mujeres con DMG, además de analizar la influencia de
potenciales factores de confusión.

Métodos
Se diseñó un ensayo retrospectivo a partir de la información proveniente de la base de datos de
un hospital de alta complejidad. A los fines del estudio, se analizaron todas las historias clínicas
de embarazadas con DMG (embarazos simples y múltiples) que dieron a luz en dicho centro
entre enero de 1986 y diciembre de 2006, con una edad gestacional mayor de 22 semanas.
Se utilizó un protocolo diagnóstico universal en dos pasos para la DMG, y se calculó el IMC
pregestacional a partir del peso materno autoinformado previo al embarazo. El incremento de
peso durante la gestación fue definido como la diferencia entre el peso registrado antes del parto
y el peso autoinformado antes del embarazo. El control glucémico se llevó a cabo mediante la

medición de la glucemia promedio semanal y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) mensual.
Asimismo, se calculó un promedio de estos parámetros en forma trimestral, aunque sólo se
consideraron las mediciones del tercer trimestre ya que las del primero y el segundo trimestres
no estaban disponibles para todas las pacientes.
Un parto prematuro fue definido como aquel ocurrido antes de las 37 semanas. Un neonato
grande para la edad gestacional fue definido como aquel con un peso al nacer mayor del
percentil 90, mientras que un neonato con un peso al nacer menor del percentil 10 fue
considerado como pequeño para la edad gestacional. Un puntaje de Apgar anormal fue definido
como aquel menor de 7 al minuto de nacer.
En 1996 se implementó un protocolo de control glucémico intensivo durante el trabajo de parto
y el parto con el fin de ayudar a prevenir la HN. En neonatos no complicados, el protocolo de
monitoreo de la glucemia neonatal debía comenzar inmediatamente después del nacimiento, con
ocho controles durante el primer día y dos durante el segundo. La frecuencia de los controles
podía incrementarse según la necesidad de cada caso. Un neonato era considerado
hipoglucémico cuando dos o más valores de glucemia se encontraban por debajo del valor
umbral (< 1.11 mmol/l en las primeras 48 horas para neonatos pretérmino o con un peso < 2 500
g; < 1.67 mmol/l en las primeras 48 horas para neonatos de término y con un peso > 2 500 g, o <
2.22 mmol/l luego de 48 horas para todos los neonatos).
Además del IMC materno, se consideraron otras variables como factores predictivos potenciales
de HN (edad gestacional y valores de glucemia en la prueba de tolerancia oral a la glucosa,
tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento, glucemia capilar y niveles de HbA1c
promedio en el tercer trimestre, tratamiento con insulina, aumento de peso durante el embarazo,
embarazos múltiples y sexo del neonato). Otras variables fueron consideradas como pasos
intermedios entre el IMC materno y la HN dado que se asociaron con HN y son más prevalentes
en mujeres con DMG. Entre estos se incluye el parto por cesárea, la hipertensión materna, los
neonatos grandes o pequeños para la edad gestacional, el puntaje de Apgar alterado y el parto
prematuro.

Resultados
Un total de 2 092 neonatos (1 925 de embarazos simples y 167 de embarazos múltiples) fueron
incluidos en el análisis. La prevalencia de HN fue del 3%.
En el análisis bivariado, los neonatos con HN difirieron de los que no presentaban esta
característica en los siguientes parámetros: IMC pregestacional, glucemia promedio en el tercer
trimestre, tratamiento con insulina, hipertensión, parto por cesárea y puntaje de Apgar alterado
al minuto. Las diferencias se produjeron tal como se esperaba, con excepción de la glucemia
promedio en el tercer trimestre, la cual resultó ser más baja en las madres de neonatos con HN.
En el análisis de regresión logística en el que se utilizó el IMC como una variable de 4
categorías y sin incluir pasos intermedios, el IMC resultó ser un factor predictivo significativo
para la HN, con una asociación no lineal. No obstante, al incluir los pasos intermedios, el IMC
pregestacional dejó de ser significativo.
Dado que el odds ratio de la primera y segunda categorías y el de la tercera y cuarta categorías
eran muy similares, se agruparon las cuatro categorías en dos (< 25 y > 25 kg/m2) y se llevó a
cabo un análisis de regresión logística utilizando el IMC como una variable de dos categorías.
También en este caso el IMC resultó ser un factor predictivo significativo para la HN pero, a
diferencia del análisis mencionado anteriormente, al incluir los pasos intermedios en el modelo,
el IMC pregestacional continuó siendo un factor predictivo significativo para la HN.

Asimismo, en el análisis de sensibilidad que incluyó sólo embarazos simples, el IMC
pregestacional materno siguió siendo significativo en la regresión logística para predecir HN,
aunque con coeficientes más bajos.

El principal hallazgo del presente estudio es que en las mujeres con DMG, un IMC
pregestacional materno de al menos 25 kg/m2 constituye un factor predictivo independiente para
HN. Esta asociación es independiente de variables potenciales intermedias que han sido
incluidas en el modelo.
Los autores destacan que ésta es la primera vez que se aborda el tema específicamente en
mujeres con DMG y realizando el ajuste por potenciales factores de confusión. Los resultados
del estudio coinciden con los de un ensayo previo llevado a cabo en mujeres con DMG en el que
se describió un incremento lineal de la HN con las distintas categorías de IMC, pero en el cual
no se realizaron ajustes por factores de confusión potenciales.
Los resultados del presente trabajo también concuerdan con la información disponible para la
población obstétrica general, en la cual el IMC pregestacional ha sido vinculado positivamente
con la HN. Es de destacar que la asociación informada para la población obstétrica general no es
lineal y presenta un umbral de más de 30 kg/m2, a diferencia de lo hallado en el presente estudio
en el que se describió un umbral más bajo (25 kg/m2).
Por otra parte, aún se desconocen los mecanismos por los cuales existe la mencionada
asociación. Los sujetos obesos presentan niveles más elevados tanto de glucemia como de
ácidos grasos libres y aminoácidos. Los aminoácidos y los ácidos grasos libres de los
triglicéridos alcanzan al feto y actúan como estímulo para la secreción de las células beta. Por lo
tanto, los autores sugieren que la sobrealimentación materna existente en la obesidad puede
influenciar la secreción de insulina fetal al aumentar la disponibilidad de lípidos, aminoácidos y
glucosa. En este sentido, los hallazgos informados en el presente trabajo han sido ajustados
según los valores glucémicos de la prueba de tolerancia oral a la glucosa, los niveles de HbA1c
del tercer trimestre y la glucemia promedio, por lo que la influencia del IMC sobre la HN es
independiente de la glucemia materna.
Además del IMC pregestacional, el análisis de regresión logística que incluyó pasos intermedios
indicó que la edad gestacional al momento del diagnóstico, la hipertensión materna y el parto
por cesárea también constituyen factores predictivos positivos para la HN. Los últimos dos
factores concuerdan con lo informado en estudios previos. Por su parte, el hallazgo de la edad
gestacional al momento del diagnóstico como factor predictivo para HN podría tener que ver
con un retraso en el diagnóstico subyacente a la mencionada asociación.
La relación entre el incremento del IMC materno y la HN parece estar bien establecida en la
población general. Aunque la información disponible es más limitada para el caso de las
pacientes con DMG, los hallazgos del presente estudio parecen indicar que dicha asociación
también estaría presente en esta población.
En conclusión, el IMC resultó ser un factor predictivo independiente para la HN en esta cohorte
de pacientes con DMG.

CONTINUA EL DEBATE ACERCA DE LOS COXIB ReSIIC editado en:

Bordeaux, Francia

El retiro del rofecoxib del mercado mundial en 2004 y los aspectos
relacionados con la seguridad de otros inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 (especialmente el valdecoxib) preocupan a los
médicos, las compañías farmacéuticas y las autoridades
reguladoras.
Farmacología
Drug Safety 28(3):183-189, 2005
Cardiología
Autores: Epidemiología
Bannwarth B Gastroenterología
Medicina Farmacéutica
Institución/es participante/s en la investigación: Medicina Interna
Department of Rheumatology, Pellegrin Hospital and Division of Ortopedia y
Theapeutics, Victor Segalen Univesity, Bordeaus, Francia Traumatología
Reumatología
Título original:
[Do Selective Cyclo-Oxygenase-2 Inhibitors Have a Future?]

¿Tienen Futuro los Inhibidores de la Ciclooxigenasa-2


En 2004 el rofecoxib fue retirado del mercado mundial por el laboratorio fabricante, decisión
basada en un análisis interino del estudio (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx
[APPROVe]), el cual fue diseñado para evaluar la eficacia del rofecoxib 25 mg/día en la
prevención del los pólipos intestinales en 2 600 pacientes con antecedentes de adenomas
colorrectales. Los datos recogidos a lo largo de los 3 años del estudio indicaron que los
pacientes después de 18 meses de tratamiento tenían un riesgo del doble para presentar eventos
cardiovasculares comparados con los que recibieron placebo. La tasa de infartos de miocardio
confirmados y de accidentes cerebrovasculares fue del 3.5% en los tratados con rofecoxib y del
1.9% en los que recibieron placebo (aumento del riesgo absoluto 1.6%, IC95 0.3-2.8).Evidencia
previa de la cardiotoxicidad del rofecoxibAntes de la publicación de los resultados del ensayo
Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR), muchos estudios farmacológicos habían
planteado interrogantes en cuanto al riesgo potencial protrombótico de la inhibición de la
ciclooxigenasa 2.En el estudio VIGOR se concluyó que el riesgo de eventos cardiovasculares
trombóticos fue similar entre el rofecoxib y el placebo o los antiinflamatorios no esteroides
(AINE) diferentes del naproxeno, pero significativamente superiores en comparación con
éste.Sin embargo, los análisis post hoc pudieron haber subestimado la magnitud del riesgo
cardiovascular del rofecoxib por dos razones: el bajo riesgo cardiovascular de la población
estudiada y que los eventos cardiovasculares no fueron criterios de valoración específicos en los
estudios preliminares. Por consiguiente, los estudios farmacoepidemiológicos observacionales

retrospectivos fallaron en la detección de hallazgos consistentes.La publicación de un
metaanálisis acumulativo algunas semanas después del retiro del rofecoxib del mercado reavivó
la polémica. Este metaanálisis incluyó todos los estudios controlados y aleatorizados de adultos
con trastornos musculoesqueléticos crónicos que compararon rofecoxib en dosis de 25 mg/día
con otros AINE o placebo y utilizó información relevante provista por la FDA. El análisis del
criterio de valoración primario (infarto de miocardio, IAM) se basó en 64 eventos, con 52
pacientes tratados con rofecoxib y 12 con placebo. Hacia finales del 2000 (52 IAM, 20 742
pacientes), el riesgo relativo (RR) fue de 2.30 y un año después (643 IAM, 21 432 pacientes) de
2.24.El riesgo trombótico como un efecto de claseEn los principios de los ’90, se creía que la
inhibición de la COX-2 se relacionaba con propiedades analgésicas y antiinflamatorias, mientras
que la inhibición de la COX-1 con los efectos adversos más importantes de los AINE. Pero el
defecto original de los inhibidores de la COX-2 fue haber sido desarrollados sobre la base de
este atractivo paradigma antes de haber sido rigurosamente probados. Al mismo tiempo que se
aprobaron los dos primeros coxib, celecoxib y rofecoxib, en 1999 se comunicó que la COX-2
era una fuente principal de prostaciclina (PGI2).Debido a que las plaquetas maduras expresan
únicamente COX-1, la fuente del tromboxano A-2 (TXA2), se podía esperar que los coxib, a
diferencia de los AINE convencionales, afectaran el equilibrio entre los eicosanoides
antitrombóticos (PGI2) y los trombóticos (TXA2), promoviendo de esta manera la aparición de
eventos adversos cardiovasculares.De ser esto así, el riesgo cardiovascular pudiera ser un efecto
de clase aplicable a todos los inhibidores selectivos de la COX-2. De acuerdo con otro
metaanálisis, el valdecoxib se asoció con el doble de IAM y ACV que el placebo (RR 2.19) en
los estudios controlados de 2 000 pacientes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria.Por
el contrario, el estudio Celecoxib Long term Artritis Safety Study (CLASS), realizado con 8 059
pacientes con osteartritis (72%) o artritis reumatoidea (28%) demostró la falta de diferencias
significativas de los eventos cardiovasculares entre celecoxib, ibuprofeno y diclofenac. A
diferencia del rofecoxib, el celecoxib pierde su selectividad por la COX-2 cuando se lo
administra en dosis supraterapéuticas (las utilizadas en el estudio CLASS fueron de 800
mg/día).Hay que resaltar que este estudio no mostró que el celecoxib tuviera un perfil de
seguridad para las complicaciones de las úlceras gastrointestinales superior al del ibuprofeno o
al del diclofenac.Por último, tanto los coxib como los AINE tradicionales son capaces de inducir
un aumento de la presión arterial dependiente de las dosis.Al inhibir la PGI2, manteniendo la del
TXA2, los coxib pueden exacerbar un estado trombótico especialmente en los síndromes
clínicos asociados con la activación plaquetaria como angina inestable, enfermedad obstructiva
arterial periférica o isquemia cerebral, o en situaciones donde el riesgo de trombosis venosa
profunda sea elevado como la inmovilización posquirúrgica.El futuro de los inhibidores
selectivos de la COX-2El primer problema con el cual lidiar es el relativo a las drogas ya
aprobadas. Respecto del celecoxib, todavía hay pocas pruebas de que el perfil de seguridad
cardiovascular y gastrointestinal difiera marcadamente de los AINE tradicionales. No se han
planteado dudas respecto de la seguridad del etoricoxib, aunque se aguardan los resultados del
estudio MEDAL para evaluar sus efectos cardiovasculares.El destino del valdecoxib/parecoxib
es mucho más debatible. Además del aumento del riesgo de IAM y ACV, ha habido informes de
casos serios de hipersensibilidad, algunos fatales, como el eritema multiforme y la necrolisis
epidérmica tóxica. Tampoco se confirmó que provea protección contra las complicaciones
gastrointestinales.También ha habido preocupación respecto del lumiracoxib, para el cual el
estudio TARGET mostró que disminuía un 66% el riesgo de las complicaciones
gastrointestinales en comparación con el ibuprofeno y el naproxeno, pero se mostró un aumento

de casos de IAM en comparación con este último.ConclusiónLa historia de los coxib es útil
para recordar a los médicos que deben tener en cuenta que el perfil de efectos adversos de una
droga nueva no está completamente delineado cuando la droga se introduce en el mercado.Por
último, existe una paradoja relacionada con los AINE. Las gastropatías asociadas con su uso son
una causa principal de iatrogenia, lo que resulta en aumentos significativos de la morbilidad,
internaciones y mortalidad, además de producir un impacto importante sobre los presupuestos de
salud. Pero si bien los AINE difieren en su gastrotoxicidad, aquellos retirados del mercado lo
fueron por otras razones de seguridad: hipersensibilidad (alcoflenac, zomepirac), síndrome de
flanco doloroso (suprofeno), hepáticas (benoxaprofeno, bromfenac, ibufenac, pirprofeno),
dermatológicas (benoxaprofeno, fenclofenac, isoxicam), médula ósea (oxifenbutazona) y
cardiovasculares (rofecoxib).

ETORICOXIB ES BIEN TOLERADO EN EL
TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS

Rahway, EE.UU.

En este estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con
placebo, se comparó una dosis diaria de etoricoxib con tres dosis
diarias de ibuprofeno y con un placebo.

Mayo Clinic Proceedings 80(4):470-479 Abr, 2005
ReSIIC editado en:
Autores:
Reumatología
Wiesenhutter CW, Boice JA, Ko A, y colaboradores
Atención Primaria
Farmacología
Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, EE.UU.
Medicina Familiar
Título original:
Medicina Interna
[Evaluation of the Comparative Efficacy of Etoricoxib and
Ibupofren for Treatment of Patients with Osteoarthritis: A
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial]

Evaluación de la Eficacia Comparativa del Etoricoxib y el
Ibuprofeno para el Tratamiento de los Pacientes con Artrosis: Un
Ensayo Controlado con Placebo, a Doble Ciego y Aleatorizado


IntroducciónLa artrosis es una patología de alta prevalencia, que afecta sobre todo rodillas,
caderas, columna vertebral, manos y pies. Es una enfermedad degenerativa, localizada y crónica,

caracterizada por pérdida progresiva del cartílago articular, engrosamiento subcondral y
osteofitosis, que conlleva a un cuadro de dolor crónico, rigidez y dolor articular y, en los
estadios avanzados, pérdida de función y discapacidad. Esto implica una reducción significativa
de la calidad de vida de los pacientes de todas las edades. Los factores de riesgo para la artrosis
son la obesidad y las lesiones articulares previas, laborales o deportivas, como la del ligamento
cruzado anterior. En este punto, los autores señalan que la obesidad alcanzó proporciones
epidémicas en los EE.UU. y que es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de artrosis
de rodilla y cadera, articulaciones que soportan la mayor parte del peso corporal. Dado el
carácter epidémico de la obesidad y el envejecimiento de la población, no hay duda de que la
prevalencia de la artrosis sintomática, con la importante carga económica y social que
representa, seguirá en aumento. En realidad, se espera que hacia el año 2020, la artrosis sea la
cuarta causa de discapacidad.El acetaminofeno y diversos abordajes no farmacológicos como el
ejercicio y medidas para mejorar la biomecánica articular pueden ser efectivos como primera
línea de tratamiento de los pacientes con artrosis. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y
los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 pueden brindar un mayor alivio del
dolor. Aunque los primeros pueden ser muy efectivos para el manejo del dolor y otros síntomas
artrósicos, conllevan un elevado riesgo de toxicidad gastrointestinal por inhibición de la COX-1,
lo cual en general limita su uso.El etoricoxib es un inhibidor potente no selectivo de la COX-2 y
presenta un bajo riesgo de toxicidad gastrointestinal. Un estudio inicial de 14 semanas demostró
que 30 mg diarios de etoricoxib administrados en una única dosis diaria producen efectos
considerables en el aspecto clínico en los pacientes con artrosis. El objetivo de los autores en
este ensayo clínico fue examinar el perfil de seguridad y eficacia de 30 mg de etoricoxib en una
toma diaria, al compararlo con el ibuprofeno, comúnmente prescrito, administrado en 3 dosis
diarias de 800 mg y con placebo, en pacientes con artrosis de rodilla y cadera. Pacientes y
métodosEste estudio se realizó entre febrero y noviembre de 2003 en 61 centros médicos de
todo el territorio de los EE.UU. Se convocaron sujetos saludables de ambos sexos, mayores de
40 años, con un diagnóstico clínico y radiográfico de gonartrosis (articulación tibio-femoral) o
artrosis de cadera realizado por lo menos 6 meses antes y pacientes con síntomas de artrosis en
las articulaciones de estudio diagnosticados en forma reciente, que habían cumplido con los
criterios de la clase funcional I, II o III de la American Rhumatism Association por lo menos
durante los últimos 6 meses. En pacientes que presentaron afección conjunta de caderas y
rodillas, se consideró la articulación más dolorosa. A los pacientes que, de manera habitual,
recibían AINE para aliviar su dolor se les solicitó su interrupción para dar lugar a un "acceso" de
dolor artrósico antes de comenzar el estudio. Además, se les pidió abstenerse de cualquier
tratamiento analgésico farmacológico local. Criterios de exclusión. Se excluyeron los pacientes
con antecedentes tales como lesión articular o patología reumatológica, autoinmune o
musculoesquelética que podrían haber confundido o interferido con las evaluaciones de
eficacia.Diseño del estudio. El estudio, controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciego, se
llevó a cabo durante 12 semanas en 61 centros sanitarios. Los pacientes que participaron, entre
40 y 89 años, fueron asignados de forma aleatoria a recibir placebo, 30 mg diarios de etoricoxib
en una única dosis diaria o 2 400 mg de ibuprofeno repartidos en tres tomas diarias. Como
analgésico de rescate se utilizó acetaminofeno. Durante toda la investigación se evaluaron la
eficacia y los efectos adversos. Evaluación de la eficacia. Los criterios de valoración primarios
de la eficacia fueron el dolor y la función física, evaluados por 3 subescalas pertinentes. Los
criterios de valoración secundarios fueron la respuesta al tratamiento, la rigidez articular, el
dolor al caminar sobre una superficie plana, la sensibilidad articular, la proporción de los

pacientes que interrumpieron el estudio por falta de eficacia y de los que utilizaron
acetaminofeno como rescate.Evaluación de la seguridad y tolerabilidad. La seguridad clínica y
la tolerabilidad fueron evaluadas en base a los resultados del examen físico, de las pruebas de
laboratorio y de la presentación de efectos adversos (EA) durante todo el estudio. Para evaluar
su incidencia, se utilizó como criterio de valoración la toxicidad gastrointestinal y la biosíntesis
de prostaglandinas renales con sus posibles consecuencias como hipertensión arterial (HTA),
edema, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, etcétera. El objetivo principal de
este estudio fue mostrar la mayor eficacia clínica de 30 mg/d de etoricoxib comparado con
placebo y con tres tomas diarias de 800 mg de ibuprofeno, así como evaluar la seguridad y
tolerabilidad del etoricoxib administrado durante 12 semanas. ResultadosPacientesDe un total
de 862 pacientes evaluados en el inicio, 528 cumplieron con los criterios de inclusión y fueron
asignados a un grupo de tratamiento. Las características iniciales fueron similares entre todos los
participantes: la mayoría eran mujeres, con una edad media de 62 años; el tiempo de evolución
de la artrosis había sido de 7.8 años; presentaban artrosis de rodilla y, aproximadamente, el 91%
recibía AINE de manera habitual y el 40.9% tenía antecedentes de HTA. Cabe señalar que en el
grupo etario de estudio, la HTA se presenta con alta asiduidad. La razón más frecuente para la
interrupción del tratamiento asignado en el estudio fue la falta de eficacia y el mayor porcentaje
correspondió al grupo placebo.EficaciaEl máximo de eficacia fue alcanzado aproximadamente a
las 2 semanas de comenzado el estudio en ambos grupos de tratamiento activo, con posterior
mejoría leve y sostenida en todos los criterios de valoración primarios durante las 12 semanas.
Los autores señalan que los dos tratamientos activos fueron significativamente más efectivos
que el placebo, en todos los criterios de valoración primarios. En el análisis de los criterios de
valoración secundarios, el etoricoxib y el placebo mostraron una eficacia comparable y superior
a la del placebo. Seguridad y tolerabilidadEn general, 30 mg/día de ibuprofeno y 2 400 mg/día
de etoricoxib fueron seguros y bien tolerados. Los autores señalan que la incidencia de EA en
los pacientes que recibían ibuprofeno fue significativamente mayor que en los pacientes del
grupo placebo. Se consideró que sólo un EA serio de los presentados, en el grupo ibuprofeno,
estaba relacionado con la medicación. Asimismo, la proporción de pacientes del grupo
ibuprofeno que suspendieron el estudio por los EA fue igual al doble que en los grupos placebo
o etoricoxib. La interrupción del tratamiento por síntomas digestivos o dolor abdominal fue
similar entre el placebo y el etoricoxib, pero mayor en el grupo ibuprofeno; proporciones
similares se observaron con respecto al edema o la HTA. Ninguno de los pacientes de este
estudio experimentó insuficiencia cardíaca congestiva ni edema pulmonar. El EA que se verificó
en los valores de laboratorio, que se presentó con mayor frecuencia, fue un incremento en los
valores de nitrógeno ureico o creatinina séricos y un descenso de los niveles de hemoglobina.
Sólo dos pacientes, ambos en el grupo de ibuprofeno, suspendieron el estudio por este tipo de
EA. DiscusiónLos autores emplearon criterios de valoración aprobados para mostrar la eficacia
de 30 mg diarios de etoricoxib en una única dosis diaria, en el tratamiento de los signos y
síntomas de los pacientes con artrosis, en quienes antes del estudio se inducía un exceso de dolor
artrósico. Los resultados de este estudio confirman la eficacia clínica superior de 30 mg diarios
de etoricoxib, comparado con el placebo, para el tratamiento de los pacientes con artrosis de
cadera y rodilla. El máximo de eficacia se alcanzó alrededor de las 2 semanas de iniciado el
tratamiento, tanto con el etoricoxib como con el ibuprofeno, y esta mejoría se sostuvo durante
las 12 semanas del estudio. Los autores señalan que el etoricoxib alivia la rigidez articular
matutina, lo cual evidencia su eficacia sostenida durante las 24 horas del intervalo interdosis.En
general, tanto el etoricoxib como el ibuprofeno fueron bien tolerados. Sin embargo, la incidencia

de EA y la interrupción del tratamiento por este motivo fueron significativamente mayores en el
grupo de pacientes tratados con ibuprofeno, comparado con el grupo del etoricoxib. La
tolerabilidad gastrointestinal y general que el etoricoxib presentó en este ensayo son coherentes
con los resultados de otros estudios. La incidencia de HTA y edema como EA de la medicación
fue baja en el grupo que recibía 30 mg/d de etoricoxib y mayor en el aspecto numérico en los
que recibían 2 400 mg/d de ibuprofeno. ConclusionesPara el tratamiento de los pacientes con
artrosis, el tratamiento con 30 mg/d de etoricoxib es bien tolerado y brinda una eficacia
terapéutica sostenida, superior a la del placebo y comparable a la de 2 400 mg diarios de
ibuprofeno.

NIVELES DE HOMOCISTEINA, VITAMINA B12 Y ACIDO FOLICO EN SANGRE
MATERNA Y DE CORDON EN LA HIPERTENSION GESTACIONAL
(especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción Se han analizado diversos marcadores
de preeclampsia inminente en una variedad de poblaciones de pacientes, con resultados
generalmente poco satisfactorios. Estos marcadores suelen elegirse para realizar pruebas basadas
en consideraciones fisiopatológicas. El mecanismo posiblemente responsable de la patogénesis
de la hipertensión inducida por el embarazo (HIE) parece ser la reducción de la perfusión
uteroplacentaria como resultado de la invasión anormal del citotrofoblasto a las arteriolas
espiraladas. La isquemia placentaria conduce a la activación/disfunción generalizada del
endotelio vascular materno, que se traduce en una mayor formación de endotelina y tromboxano,
el aumento de la sensibilidad vascular a la angiotensina II y la disminución de la síntesis de
vasodilatadores como el óxido nítrico y la prostaciclina. La hiperhomocisteinemia, una dolencia
que en los últimos estudios epidemiológicos ha demostrado asociarse con un mayor riesgo de
enfermedad vascular, surge de la alteración del metabolismo de la homocisteína. La producción
excesiva de homocisteína se asocia con lesiones del músculo liso vascular en la enfermedad
aterotrombótica.1 Se cree que la hiperhomocisteinemia promueve el daño oxidativo de las células
endoteliales y estimula la agregación plaquetaria. Ambos efectos están implicados en la
fisiopatología de la preeclampsia.2 Algunos investigadores han evaluado la relación entre el
folato materno y los niveles de vitamina B12 en relación con el riesgo de preeclampsia. Los
expertos están estudiando los factores de riesgo intrauterinos de la aparición de hipertensión y
enfermedades cardiovasculares en la infancia. Diversos estudios epidemiológicos muestran que
el ambiente uterino desfavorable está asociado con alteraciones neonatales como hipoglucemia,
hipocalcemia, trombocitopenia y trastornos del metabolismo lipídico.3 Sin embargo, la
información existente sobre los factores de riesgo cardiovascular que pueden detectarse en la
sangre del cordón umbilical de los neonatos hijos de madres con preeclampsia es muy limitada.
El presente estudio fue diseñado para investigar la relación entre la concentración de
homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en el suero materno y en el suero venoso del cordón
umbilical de los recién nacidos.

Materiales y métodos El presente estudio se llevó a cabo en el Departamento de Obstetricia y
Ginecología y el Departamento de Bioquímica del Pandit Bhagwat Dayal Sharma Post
Graduate Institute of Medical Sciences, Rohtak, India. El estudio se realizó a fin de evaluar las
concentraciones séricas de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en 50 embarazadas
normotensas (grupo I) y compararlas con las concentraciones de homocisteína, vitamina B12 y

ácido fólico de 50 mujeres con hipertensión inducida por el embarazo (HIE, grupo II). También
se estudiaron los niveles de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en la sangre del cordón
umbilical de los hijos recién nacidos de madres hipertensas, los cuales se compararon con los de
los neonatos hijos de embarazadas normotensas. Criterios de exclusión
Las mujeres con antecedentes de hipertensión arterial crónica, cualquier tipo de alteración
metabólica antes o durante el embarazo, presencia de factores de alto riesgo como anemia,
cardiopatías, diabetes, enfermedad renal o que utilizaron cualquier tipo de suplemento vitamínico
fueron excluidas del estudio.

En ambos grupos, luego del nacimiento de los neonatos se extrajeron de forma aséptica 5 ml de
sangre venosa materna de la vena antecubital y 10 ml de sangre del cordón umbilical desde el
extremo placentario. Se determinaron las concentraciones séricas de ácido fólico, homocisteína y
vitamina B12 mediante inmunoensayo competitivo con técnicas de quimioluminiscencia
directa.4-6 Los datos fueron recopilados como medias ± DE, y se realizaron las pruebas de la t de
Student y análisis de regresión.

Observaciones
La edad gestacional promedio al momento del parto fue de 38.58 ± 0.89 semanas para las
mujeres del grupo I y de 38.29 ± 1.75 semanas para las del grupo II, respectivamente. La Tabla 1
muestra los resultados clínicos de ambos grupos.

Los valores medios de homocisteína y de ácido fólico fueron mayores en la sangre materna de
las embarazadas hipertensas, en comparación con la de las normotensas (p < 0.001 y p > 0.05,
respectivamente). El valor medio de vitamina B12 fue menor en la sangre materna de las
embarazadas hipertensas, en comparación con la sangre de las normotensas (p > 0.05). Los
valores promedio de homocisteína y ácido fólico fueron mayores en la sangre del cordón
umbilical de las embarazadas hipertensas que en la sangre del cordón de las embarazadas
normotensas (p < 0.001 y p < 0.01, respectivamente). El valor promedio de la vitamina B12 fue
menor en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas en comparación con la
sangre del cordón de las normotensas (p < 0.01). Se encontró una asociación positiva entre la
homocisteína fetal y la edad gestacional del feto en el momento del parto en el grupo II (r =
0.311, p < 0.05, Figura 1). Se observó una asociación negativa entre los niveles de homocisteína
y ácido fólico de las madres en el grupo II, que fue estadísticamente significativa (r = - 0.314, p
< 0.05). No se encontró relación entre los niveles de homocisteína y ácido fólico de la madre y
de la sangre del cordón umbilical en el grupo I y la sangre del cordón umbilical en el grupo II.

En el grupo I, los incrementos en los niveles de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en la
sangre del cordón umbilical, en comparación con los niveles maternos, fueron del 4.57%, 49.9%
y 42.4%, respectivamente. En el grupo II, los aumentos en los niveles de homocisteína y
vitamina B12 en la sangre del cordón umbilical, en comparación con los niveles maternos,
fueron del 5.69% y 27.5%, respectivamente, mientras que los niveles de ácido fólico mostraron
una reducción del 4.8% en comparación con los niveles maternos.

Discusión La homocisteína se forma durante el metabolismo de la metionina dietaria y sus
incrementos en plasma son generalmente causados ??por defectos nutricionales o genéticos en la
coenzima responsable del metabolismo de la homocisteína. El folato, la vitamina B12 y la
vitamina B6 son necesarios para el metabolismo de la homocisteína, y su carencia puede
producir el aumento de la concentración de homocisteína. El valor medio de homocisteína fue

mayor en la sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación el valor hallado en
las embarazadas normotensas (19.67 ± 7.5 mmol/l y 10.28 ± 3.76 /mmol/l, respectivamente, p <
0.001). Está descrito que las concentraciones de homocisteína materna antes del parto están
estrechamente relacionadas con los niveles previos a la concepción y con las concentraciones de
homocisteína que pueden detectarse en la sangre del cordón umbilical. También se han
informado niveles altos de homocisteína en las mujeres con preeclampsia en comparación con
los controles.1 En el presente estudio, el valor medio de vitamina B12 fue menor en la sangre
materna de las embarazadas hipertensas, en comparación con el de las embarazadas normotensas
(175.30 ± 49.49 pg/ml y 179.27 ± 82.95 pg/ml, respectivamente, p > 0.05). Por el contrario,
Obeid y colaboradores han informado niveles séricos altos de homocisteína y bajos de vitamina
B12 en la sangre materna de las embarazadas normales.7 Okuda y col. han comunicado niveles
significativamente más altos de vitamina B12 en las embarazadas, en comparación con las no
embarazadas.8 Durante los períodos de rápida proliferación celular, como es el caso del
desarrollo fetal y el crecimiento placentario, se requiere un suministro especialmente adecuado
de folato y cobalamina. En el presente estudio, el valor medio de ácido fólico fue mayor en la
sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación con el detectado en la sangre
materna de las embarazadas normotensas (14.49 ± 6.76 ng/ml y 12.56 ± 7.2 ng/ml,
respectivamente, p > 0.05). En los últimos años, varios grupos de investigadores han propuesto
que el incremento de los niveles de homocisteína circulante materna podría estar involucrado en
la patogénesis de la enfermedad vascular uteroplacentaria asociado con la HIE.5,6 Poco se sabe
acerca de los niveles de homocisteína en el feto, el papel potencial de la homocisteína durante la
vida intrauterina, el mecanismo responsable de su transporte fetoplacentario y la medida en que
está controlado por factores internos (como el estado nutricional y la genética del feto) o por
factores externos (es decir, factores que influyen sobre la homocisteína materna).9-10 En el
presente estudio, el valor medio de homocisteína fue mayor en la sangre del cordón umbilical de
las embarazadas hipertensas, en comparación con el determinado en las embarazadas
normotensas (20.79 ± 6.43 µmol/l y 10.75 ± 4.08 mmol/l, respectivamente, p < 0.001). El
aumento de homocisteína en la sangre del cordón umbilical fue del 4.57% en las embarazadas
normotensas y del 5.69% en las mujeres con HIE. Se observó una correlación positiva
significativa entre los niveles de homocisteína en sangre materna y del cordón umbilical en
ambos grupos (p < 0.001). Ophir y col. informaron niveles más altos de homocisteína en los
neonatos hijos de mujeres con preeclampsia que en hijos nacidos luego de embarazos sin
complicaciones. Molloy y col. demostraron que los niveles maternos de homocisteína son
predictores primarios de la homocisteinemia del feto en desarrollo.10 Se ha informado que los
niveles de vitamina B12 y folato son bajos en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas
normales. En el presente estudio, el folato y la vitamina B12 maternos fueron más bajos en la
sangre del cordón umbilical de las embarazadas normotensas (p < 0.001). Hubo un incremento
del 49.9% en la concentración de vitamina B12 en sangre de cordón umbilical y del 42.4% en los
niveles de ácido fólico en sangre de cordón en las embarazadas normotensas. En las mujeres con
HIE, las concentraciones de vitamina B12 y ácido fólico en sangre del cordón umbilical
correspondieron al 27.5% y 42.4% de los valores maternos. En este ensayo, el valor promedio de
vitamina B12 fue menor en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas que en
la de las normotensas (223.64 ± 79.57 pg/ml y 268.82 ± 94.39 pg/ml, respectivamente, p < 0.01).
Obeid y col. informaron haber detectado niveles séricos bajos de vitamina B12 y ácido fólico en
sangre de cordón umbilical, en comparación con los niveles observados en la sangre materna.7
Por otra parte, Okuda y col. también observaron niveles bajos de vitamina B12 en sangre de

cordón umbilical en comparación con los valores maternos.8 En el presente estudio se detectó una
correlación positiva entre la homocisteína en sangre de cordón umbilical y la edad gestacional,
en el grupo II. Estos hallazgos son consistentes con los de Dodds y col.11 Se informó que la
incidencia de retraso del crecimiento intrauterino se incrementa cuando las concentración de
folato materno y en el cordón umbilical son bajas y las de homocisteína materna son altas.11,12
Hasta el momento no se sabe si la relación entre el aumento de homocisteína y la preeclampsia
es causal o si la hiperhomocisteinemia es un marcador de otras alteraciones u otros factores de
riesgo relacionados con la preeclampsia. Se cree que el incremento de las concentraciones de
homocisteína promueve la lesión o disfunción de las células endoteliales vasculares
características de la preeclampsia.12 También se piensa que la disfunción difusa de las células
endoteliales se asocia con la permeabilidad vascular, que es importante en la patogénesis de la
preeclampsia. El aumento de los niveles de homocisteína se asocia con disfunción endotelial y
aterotrombogénesis.13 La disfunción de las células endoteliales inducida por la elevación de la
homocisteinemia puede estar mediada por la generación de especies reactivas del oxígeno. Los
niveles elevados de homocisteína en el embarazo pueden constituir un factor de riesgo de
preeclampsia. Además, la deficiencia de folato y los niveles altos de homocisteína podrían estar
involucrados en el daño vascular fetal. El deterioro de la función endotelial vascular persiste
durante toda la infancia hasta la vida adulta, y puede predisponer al sujeto a padecer
enfermedades cardiovasculares.14 Puesto que la vida fetal es un período crítico para la aparición
de factores de riesgo cardiovascular, la modificación del ambiente uterino podría prevenir los
efectos a largo plazo de la exposición a HIE dentro del útero, que suele producir enfermedades
crónicas en los adultos. Los resultados del presente estudio sugieren que el riesgo cardiovascular
de las madres con preeclampsia podría comenzar intraútero.

Los hallazgos de este ensayo también sugieren que las alteraciones bioquímicas de los fetos se
producen en el contexto de una disfunción de las células endoteliales, y que también pueden
desencadenarla. Los niveles elevados de homocisteína, ácido fólico y vitamina B12 durante el
embarazo pueden constituir un factor de riesgo de preeclampsia. Además, la vida fetal es un
período crucial para la aparición de factores de riesgo cardiovascular. Las modificaciones en el
ambiente uterino, en términos de suplementos con ácido fólico y vitamina B12, pueden ser útiles
para disminuir los efectos perjudiciales de la homocisteína sobre el endotelio vascular, la
aparición de preeclampsia y el riesgo cardiovascular en el futuro.

INVESTIGAN LOS InSIIC editado en:
CAMBIOS DE LA
CONCENTRACION DE Oftalmología
ADRENOMEDULINA EN Diabetología
PACIENTES CON Diagnóstico por
RETINOPATIA DIABETICA Laboratorio
PROLIFERATIVA
Bioquímica
Diabetología
Beijing, China Endocrinología y
Metabolismo
Los pacientes con retinopatía

Institución principal: Peking University Third Hospital
Correspondencia: Y Xu, Peking University Third Hospital Department of Ophthalmology,
100191, Beijing China
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Conflicto de interés: No se declara
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La adrenomedulina (ADM) es un péptido multifuncional con propiedades vasodilatadoras. Un
aumento significativo de esta sustancia ha sido hallado en el humor vítreo de pacientes con
retinopatía diabética proliferativa, lo que podría estar indicando una correlación entre la ADM y
la gravedad de la retinopatía.

La ADM presenta múltiples acciones biológicas, entre las que se incluyen la vasodilatación y la
regulación de la glucemia y de la secreción de insulina. Asimismo, el péptido ha sido asociado
estrechamente con la fisiopatología de muchos trastornos vitreorretinales.

La retinopatía diabética proliferativa (RDP) se caracteriza por la formación de membranas
fibrovasculares en la superficie retiniana, el nervio óptico y el humor vítreo, lo que puede tener
graves consecuencias, tales como hemorragia vítrea, desprendimiento de retina traccional,
edema macular diabético y glaucoma neovascular. La hipoxia tisular es una característica
patológica típica de la microangiopatía diabética y constituye el estímulo para la angiogénesis.
Se ha postulado que la hipoxia en las células del epitelio pigmentario estimula la expresión de
ADM.

En este contexto, se llevó a cabo un estudio para medir los niveles de ADM en plasma, humor
vítreo y membranas fibrovasculares de pacientes con RDP con el fin de investigar los cambios
que se producen en este parámetro en distintas condiciones patológicas. En el estudio
participaron 23 pacientes con RDP y 9 sujetos control. Los participantes con RDP fueron
divididos según los siguientes criterios: pacientes con hemorragia vítrea o sin ella, y pacientes
con edema macular o sin él. Se extrajeron muestras de sangre, así como muestras de humor
vítreo y de membrana fibrovascular (estas últimas, durante la vitrectomía), las cuales fueron
analizadas mediante la técnica de radioinmunoensayo.

De acuerdo con los resultados del estudio, los pacientes del grupo con RDP tuvieron una
concentración de ADM más elevada que los del grupo control, tanto a nivel plasmático como
del humor vítreo y de la membrana fibrovascular. En el análisis de subgrupos, no se hallaron
diferencias significativas entre los pacientes que tenían hemorragia vítrea y los que no la tenían,
ni entre los que presentaban edema macular y los que no lo presentaban, en relación con la
concentración de ADM en plasma y en la membrana fibrovascular. Por su parte, en el humor
vítreo no se halló diferencia entre los pacientes con hemorragia vítrea o sin ella; no obstante, los
participantes del subgrupo con edema macular mostraron un nivel más elevado de ADM que los
que no presentaban esta complicación.

Al año de seguimiento, de un total de 20 pacientes del grupo con RDP, 12 presentaban una
situación retiniana estable con buena agudeza visual. Los 8 restantes debieron ser sometidos a
una segunda cirugía debido a hemorragia vítrea recurrente, desprendimiento de retina o
glaucoma neovascular. En estos últimos, la concentración de ADM en el humor vítreo resultó
significativamente más alta que en los que presentaron buenos resultados retinianos.

Se cree que la ADM circulante se origina en los vasos. De hecho, las células del endotelio
vascular y del músculo liso expresan receptores de ADM. La proximidad entre el humor vítreo y
los vasos retinianos hace posible que el daño de la barrera retiniana interna sea el origen de la
elevación de los niveles de ADM en el humor vítreo. No obstante, en el presente estudio, los
niveles de ADM del humor vítreo en pacientes con hemorragia vítrea no difirieron de los de
aquellos que no presentaban este tipo de hemorragia. Más aún, no se halló correlación entre los
niveles plasmáticos de ADM y los de las muestras de humor vítreo, por lo que los autores
sugieren que la ADM sérica tendría su origen en el endotelio vascular, mientras que la ADM del
humor vítreo podría ser producida localmente.

Por otra parte, los niveles de ADM del humor vítreo de pacientes con edema macular resultaron
ser más altos que los de aquellos sin edema macular, por lo que se sugiere que los cambios en la
ADM del humor vítreo podrían constituir un indicador del daño microvascular que se produce
con la progresión de la RDP.

En conclusión, de los resultados del estudio los autores deducen que sería más útil medir los
niveles de ADM del humor vítreo que los del plasma o de la membrana fibrovascular, y que este
parámetro podría jugar un importante papel, tanto diagnóstico como pronóstico, en la RDP.

DETERMINAN LA RESPUESTA RADIOLOGICA DE LOS
ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES
TRATADOS CON RADIOTERAPIA ESTEREOTAXICA NO
FRACCIONADA
ReSIIC editado en:
Munich, Alemania
Diagnóstico por
Imágenes
La resonancia magnética tridimensional con contraste con cortes
Medicina Nuclear
de 1.6 mm es especialmente útil para determinar con precisión la
reducción del tamaño de los adenomas hipofisarios no
Endocrinología y
funcionantes, luego de la radioterapia estereotáxica fraccionada. La
Metabolismo
reducción del volumen del adenoma, después de la radioterapia, se
Neurocirugía
correlacionó en forma inversa con el volumen tumoral inicial.
Oftalmología
Oncología
International Journal of Radiation Oncology Biology Physics
82(3):1262-1267 Mar, 2012

Autores:
Kopp C, Theodorou M, Grosu AL

Technische Universität München

Título original:
Tumor Shring Age Assessed By Volumetric MRI In Long-Term
Follow-Up After Fractionated Stereotactic Radiotherapy of
Nonfunctioning Pituitary Adenoma

Reducción del Tamaño Tumoral Valorada con Resonancia
Magnética Volumétrica en el Seguimiento a Largo Plazo de los
Adenomas Hipofisarios no Funcionantes Sometidos a Radioterapia
Estereotáxica no Fraccionada


Introducción
Los adenomas hipofisarios no funcionantes (AHNF) son los tumores más comunes de la
hipófisis; son lesiones benignas que surgen en el lóbulo anterior de la glándula. Los trastornos
visuales y la insuficiencia hipofisaria son manifestaciones clínicas frecuentes asociadas con los
AHNF. Con excepción de los prolactinomas, que suelen responder al tratamiento médico, la
cirugía representa la opción terapéutica de primera línea para los AHNF y para los tumores
funcionantes. Sin embargo, señalan los autores, la extirpación completa a menudo no es posible
como consecuencia de la extensión del tumor en el seno cavernoso o en la duramadre. En los
pacientes con enfermedad residual o recurrente luego de la cirugía suele estar indicada la
radioterapia. Dicho abordaje se asocia con una excelente evolución, con índices de control
tumoral de hasta un 99% a los 5 años y de 91% a los 10 años.
La radioterapia estereotáxica permite administrar dosis elevadas de radiación en el tumor y
preservar los tejidos circundantes. La radioterapia estereotáxica en una única fracción se utiliza
en pacientes seleccionados, mientras que la radioterapia estereotáxica fraccionada (REF) puede
utilizarse, independientemente del tamaño del tumor y de la proximidad con el aparato óptico.
En los pacientes con AHNF, el principal objetivo del tratamiento a largo plazo es evitar el
crecimiento tumoral, con preservación de la función glandular y oftálmica.
Según los hallazgos de diversos estudios, los índices de hipopituitarismo son del 5% al 29%. El
agravamiento de los síntomas preexistentes puede obedecer a la compresión del tumor sobre las
estructuras adyacentes (tallo hipofisario y estructuras ópticas) o a la radioterapia; la causa
precisa a menudo es difícil de precisar. En este contexto, la valoración del volumen tumoral
durante el seguimiento, especialmente mediante resonancia magnética nuclear (RMN), tiene una
importancia decisiva ya que permite conocer la respuesta radiológica del tumor. Los índices de
respuesta radiológica luego de la radioterapia de la hipófisis son del 86% al 98%, según el
momento en el que se realiza la determinación y la definición de la respuesta.
Habitualmente, la regresión radiológica de los tumores sólidos se establece sobre la base de los
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST); sin embargo, señalan los expertos,

para los tumores benignos no se dispone de criterios específicos. En un estudio reciente que
analizó la evolución de la REF en pacientes con adenomas hipofisarios resistentes al tratamiento
convencional, los investigadores aplicaron tres diámetros ortogonales para la medición del
volumen de los tumores a partir de la RMN. En el caso de tumores multilobulados se utilizó el
diámetro más largo, en una dimensión. Ninguno de los criterios aplicados, sin embargo, es
suficiente para la evaluación de los tumores irregulares, señalan los expertos. Por este motivo,
en la presente investigación se valoró cuantitativamente la reducción de los adenomas
hipofisarios, luego de la REF, mediante RMN tridimensional (RMN 3D). La valoración de la
respuesta tumoral radiológica sería fundamental en los AHNF, mientras que en los adenomas
funcionales, la determinación de los niveles hormonales representa el principal criterio para
evaluar la respuesta.

El estudio abarcó 16 pacientes (9 hombres) de 57 años en promedio, sometidos a REF por
AHNF entre 2000 y 2008. Todos los enfermos habían sido sometidos a cirugía; 8 pacientes
presentaron enfermedad residual y otros 8, enfermedad recurrente. En 8 sujetos se había
realizado una única intervención quirúrgica antes de la radioterapia (7 con abordaje
transesfenoidal y uno, con craneotomía osteoplástica); los restantes enfermos fueron sometidos a
más de un procedimiento quirúrgico. La dosis promedio de la radioterapia fue de 49.4 Gy; 13
pacientes recibieron 50.4 Gy y 3 enfermos fueron tratados con 45 Gy. La mediana del
seguimiento fue de 63 meses (28 a 100 meses).
La RMN se utilizó para la planificación de la radioterapia y para evaluar el control tumoral en el
curso del tiempo. Se obtuvieron imágenes ponderadas en T1 luego de la administración de
gadolinio y ácido dietileno-triamino-penta-acético en dosis de 0.1 mmol/kg. Se efectuaron cortes
de 1.6 mm de espesor, entre el foramen magno y el vértice, perpendiculares al campo magnético
principal. Sobre la base de las imágenes ponderadas en T1 se calculó el volumen tumoral global
(VTG) sin el agregado de los márgenes de seguridad. Los bordes de las lesiones se delinearon en
cada corte de la RMN, previa y posterior a la radioterapia. Los volúmenes se calcularon en
forma computarizada.
Para todos los enfermos se revisaron los informes radiológicos desde el inicio de la radioterapia;
durante los primeros dos años, la RMN se realizó cada 6 meses; posteriormente los controles
fueron anuales. Si bien no se aplicó un protocolo estandarizado se utilizaron las imágenes
ponderadas en T1 en al menos dos planos. Se establecieron tres grupos evolutivos: enfermedad
estable, en ausencia de reducción del VGT; enfermedad progresiva, cuando se constató
crecimiento tumoral y remisión parcial cuando el tamaño del tumor se redujo. El análisis
estadístico se realizó con pruebas de Wilcoxon.

Resultados
Ningún enfermo tuvo progresión del adenoma hipofisario. Todos los pacientes fueron sometidos
a REF con una dosis promedio de 49.4 Gy. Antes de la REF, el volumen tumoral promedio de
los 16 AHNF fue de 7.4 ml. En todos se comprobó una reducción de por lo menos 0.9 ml. Luego
de una mediana de seguimiento de 63 meses, la disminución absoluta del volumen fue de 3.8 ml
en promedio (0.9 ml a 12.4 ml), con una reducción relativa (respecto del volumen previo a la
REF) de 51% (22% a 95%; p < 0.001).
Se constató una correlación entre el tiempo que transcurrió luego de la REF y la magnitud de la
reducción relativa del tumor (p = 0.039). La primera disminución se comprobó a los 28 meses

de la radioterapia. Todos los enfermos presentaron una reducción relativa del tamaño tumoral de
por lo menos 22%. La disminución tumoral promedio fue de 26%, 47% y 62% a = 36, 36 a 72
meses y más de 72 meses, luego de la REF (p = 0.106).
La reducción del volumen del adenoma, después de la REF, se correlacionó en forma inversa
con el VTG inicial (p = 0.001); en cambio, la edad, el sexo y el número de intervenciones antes
de la REF no influyeron en la evolución de los tumores.
En el 31% de los enfermos, los informes de la RMN revelaron una disminución del tamaño
(remisión parcial). En los 11 enfermos restantes (69%), el tamaño de los AHNF no se modificó.
La RMN 3D con contraste mostró una disminución del volumen en el 100% de los casos.

Discusión
En los pacientes con adenomas hipofisarios se recomienda la radioterapia luego de la resección
quirúrgica con el objetivo de controlar el crecimiento tumoral. En la presente investigación, los
autores analizaron la reducción del tamaño de los AHNF después de la REF mediante RMN
volumétrica; los resultados de los diversos estudios son difíciles de comparar por los distintos
criterios aplicados para definir la disminución del volumen tumoral. La serie presentada en esta
ocasión abarcó 16 enfermos seguidos durante una mediana de 63 meses; todos los pacientes
habían sido sometidos a cirugía, en al menos una oportunidad. Los hallazgos sugieren que la
REF es un abordaje terapéutico eficaz en los sujetos con AHNF; de hecho, a lo largo del
seguimiento no se comprobaron recurrencias. Por su parte, se comprobó una reducción relativa
promedio de 51% del volumen tumoral, luego del tratamiento. En una investigación previa en
pacientes sometidos a radiocirugía con cuchillo de rayos gamma, luego de una observación
promedio de 36 meses, se comprobó una disminución del 41% y el 77% de las lesiones presentó
una reducción de por lo menos un 25%.
Mediante la RMN convencional a menudo es difícil establecer con precisión el tamaño o el
volumen de la lesión. Los autores señalan que en la mayoría de los trabajos, el volumen tumoral
se estimó a partir del diámetro mayor o con la fórmula de Lundin. En cambio, en el presente
estudio se utilizó un protocolo estandarizado de RMN 3D con contraste, con la obtención de
imágenes ponderadas en T1; los cortes de 1.6 mm minimizaron los errores en el cálculo
volumétrico. Por primera vez se realizó un seguimiento de los adenomas hipofisarios sometidos
a radioterapia estereotáxica. Se encontró una correlación entre el tiempo transcurrido luego de la
REF y la reducción relativa del tumor, tal como refirieron con anterioridad otros grupos.
Posiblemente, señalan los expertos, la disminución progresiva del volumen de las lesiones en el
curso del tiempo tenga que ver con el daño que la radiación ejerce sobre el ADN; en este
contexto, la disminución celular sólo sería notable en los ciclos posteriores de división celular.
En los tumores de crecimiento lento, por ejemplo en los adenomas hipofisarios, los efectos
citotóxicos de la radioterapia se observarían incluso más tardíamente. La vasculopatía también
participaría en la reducción del volumen tumoral luego de la REF.
Los AHNF tienden a recidivar mucho tiempo después del tratamiento; las recurrencias
habitualmente son asintomáticas de modo tal que el control con estudios de imágenes es
decisivo. A pesar de ello todavía no se establecieron los intervalos óptimos para la repetición de
la RMN. La mayoría de los enfermos evaluados en esta ocasión fueron controlados entre 28 y 72
meses después de la radioterapia; en algunos de ellos el intervalo fue de 100 meses, una ventaja
indudable en este sentido. La reducción relativa del volumen tumoral fue de 26%, 47% y 62% a
los = 36, 36 a 72 y > 72 meses, respectivamente, luego de la radioterapia. Los resultados
sugieren que la disminución del volumen de las lesiones puede ocurrir incluso a los 6 años de

terminada la radioterapia.
Se comprobó una discordancia entre los resultados obtenidos con la RMN volumétrica y los
informes diagnósticos de la RMN. De hecho, es posible que algunos cambios sutiles en el
diámetro de los tumores se reflejen en modificaciones volumétricas importantes. Por lo tanto, la
RMN 3D con contraste sería más sensible para detectar cambios en el tamaño de los tumores y
podría ser, así, el procedimiento de elección para el seguimiento de los AHNF tratados con REF
ya que brindaría información adicional a la que se obtiene con los estudios convencionales
utilizados para determinar la respuesta radiológica. En el presente estudio se comprobó una
reducción del volumen en todos los adenomas, lo cual representa una respuesta radiológica del
100%, concluyen los expertos.

REVISION SOBRE EL USO DE MELATONINA EN LOS
TRASTORNOS DEL SUEñO EN PACIENTES CON
TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA

Caen, Francia

Un alto porcentaje de los pacientes con trastornos del espectro
autista presentan dificultades del sueño. Una opción de tratamiento
es la administración de melatonina.

Sleep Medicine Reviews 15(6):379-387 Dic, 2011
ReSIIC editado en:
Autores:
Salud Mental
Guénole F, Godbout R, Baleyte JM
Neurología
Atención Primaria
Chu de Caen
Pediatría
Título original:
Melatonin for Disordered Sleep in Individuals with Autism
Spectrum Disorders: Systematic Review and Discussion

Melatonina en los Desórdenes del Sueño en Individuos con
Trastornos del Espectro Autista: Revisión Sistemática y
DiscusiónRevisión y Discusión


Introducción

Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de enfermedades del neurodesarrollo.
Entre ellas se incluyen el trastorno autista (TA), el síndrome de Asperger (SA) y el autismo
atípico (AA). Estas enfermedades se caracterizan por presentar síntomas nucleares que se
diferencian en negativos y positivos. Los síntomas negativos afectan el campo social, de la
comunicación y de la imaginación. Por el contrario, los síntomas positivos se manifiestan en
comportamientos repetitivos e intereses limitados. Los TEA presentan una heterogeneidad
clínica que abarca desde rasgos leves de la personalidad hasta deterioro grave de la
funcionalidad. La prevalencia mundial de los TEA es de 6 a 7 por 1 000 individuos, y es por lo
menos 5 veces más frecuente en los hombres. Las causas exactas de los TEA son aún
desconocidas, aunque se demostró una importante susceptibilidad genética, junto con
alteraciones anatómicas y funcionales del cerebro.
Los desórdenes del sueño son frecuentes en los pacientes con TEA; su prevalencia es entre el
43% y el 83%. La falta de descanso puede generar somnolencia diurna, deterioro cognitivo y
escaso funcionamiento durante el día. Las alteraciones en el sueño de estos pacientes afectan
también el descanso de sus padres y aumentan el estrés familiar. Los autores refieren que en
múltiples estudios se han intentado evaluar los problemas del sueño asociados con los TEA. Las
alteraciones más frecuentes son la larga latencia del sueño, los despertares nocturnos frecuentes
y el despertar temprano. Las dificultades del sueño en los TEA estarían causadas por una
alteración del ritmo circadiano.
La melatonina (MEL) es una hormona endógena, secretada por la glándula pineal. La liberación
de MEL es inhibida por la luz y el máximo de concentración se comprueba por la noche. La
MEL es un importante sincronizador del ritmo circadiano; por lo tanto, se propone su uso como
tratamiento en los trastornos del sueño. Generalmente, se indica MEL de liberación inmediata
(LI), aunque también se encuentra disponible en una formulación de liberación controlada (LC).
En la mayoría de los estudios, los individuos con TEA presentan una liberación reducida de
MEL. Por lo tanto, a pesar de una falta de consenso formal en su uso, ésta es indicada para el
tratamiento de las dificultades del sueño, incluso en personas con TEA, con buenos resultados.
Los autores abordan este tema mediante una revisión de la bibliografía científica publicada.

Métodos
Se realizó una búsqueda computarizada en Pubmed y se revisaron todas las publicaciones hasta
noviembre de 2010. También, se efectuó una búsqueda manual de libros sobre el tema.

Resultados
Resultados de la búsqueda
La búsqueda inicial computarizada generó 43 resultados, de los cuales fueron seleccionados sólo
10 artículos, ya que los 33 restantes no eran específicos de los TEA. Asimismo, se seleccionaron
de la búsqueda manual 2 ensayos. De los 12 estudios elegidos, 4 son casos reportados, 3 son
estudios retrospectivos, 2 son ensayos abiertos y los 3 restantes, ensayos controlados con
placebo.

Casos publicados
Los autores encontraron 4 casos publicados. En el primero, analizaron los datos de una
actigrafía en un niño de 14 años con TA y discapacidad intelectual grave. El paciente presentaba
latencia del sueño y sueño polifásico. Luego de un mes de tratamiento con 6 mg de MEL de LI a
las 21, los problemas del sueño mejoraron moderadamente. Luego, la MEL fue indicada a las 23

y las dificultades del sueño mejoraron significativamente. Los casos informados también
refirieron un aumento de la duración del descanso. Estas mejoras fueron registradas hasta los 4
meses de seguimiento. Los participantes no refirieron efectos adversos.
En un estudio más reciente, los investigadores evaluaron un niño de 12 años con SA que
presentaba un trastorno del sueño complejo, caracterizado por una latencia crónica del sueño y
parasomnias (terrores nocturnos y sonambulismo). El tratamiento indicado fue 5 mg de MEL de
LC, 30 minutos antes de acostarse. El sueño se normalizó, desaparecieron las parasomnias y no
presentó efectos adversos, incluso durante los 6 meses de seguimiento.
En los otros 2 casos se evaluaron niños con TA o SA, con un trastorno del sueño resistente. Los
resultados demostraron que el uso de MEL de LI mejoró el sueño por muchos meses, y no se
detectaron efectos no deseados.

Estudios retrospectivos
Fueron considerados 3 estudios retrospectivos. En el primer estudio, los investigadores revisaron
9 casos de niños con TA, entre los 2 y 11 años, que fueron tratados por problemas crónicos con
el sueño. Los pacientes comenzaron con MEL en dosis entre 2.5 y 5 mg/día, 45 minutos antes de
acostarse. Los padres de los participantes manifestaron una mejoría en la duración del descanso
en 5 casos (56%), con ausencia de efectos adversos.
En otro estudio fueron evaluados 107 niños y adolescentes con TEA de acuerdo con los criterios
de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV)
(71% presentaban TA, 5% tenían SA y 19%, AA). La edad de los pacientes fue de 2 a 18 años;
la mayoría eran hombres (80%). El 42% de los participantes estaba libre de medicación antes de
comenzar el tratamiento con MEL. Los investigadores indicaron MEL (de LI en el 91% de los
casos) entre 30 y 60 minutos antes de acostarse. La dosis inicial fue de 1 mg a 1.5 mg, llegando
hasta 6 mg en los casos en que fuera necesario. Luego, el sueño fue evaluado durante muchos
meses e, incluso, durante años. La mayoría de los padres informó una mejora en el sueño: el
25% refirió una mejoría total y el 60%, una parcial. En el 6.5% de los casos no se detectaron
efectos beneficiosos de la MEL después de transcurridos entre 3 y 12 meses, a pesar del
aumento de la dosis. Según los datos facilitados por los padres, se detectaron efectos adversos en
3 niños: somnolencia por la mañana (n = 1), obnubilación (n = 1) y aumento de la enuresis
nocturna (n = 1). A pesar de que el 25% de los participantes presentaba antecedentes de
epilepsia, no se informó un aumento del número de las convulsiones o aparición de éstas. Los
autores destacan que de los 45 niños que comenzaron el estudio libres de medicación, el 91%
recibió en los meses siguientes medicación psicotrópica y el 18% fue tratado con
carbamazepina, lo que podría haber disminuido los niveles plasmáticos de MEL.
En el último estudio retrospectivo analizado participaron 9 pacientes adultos (entre 19 y 52
años) con diagnóstico de TA y discapacidad intelectual de moderada a grave. Antes de
comenzar con la MEL, los trastornos que presentaban los pacientes durante el día habían sido
tratados con psicotrópicos, pero los problemas del sueño continuaron. Ninguno de los pacientes
recibió hipnóticos durante el tratamiento con MEL. Los pacientes comenzaron con 3 mg de
MEL de LI 45 minutos antes de acostarse, y la dosis fue aumentada hasta 6 mg a 9 mg cuando
fue clínicamente necesario. La latencia del sueño disminuyó en un caso, la duración del sueño se
prolongó en 3 pacientes, 2 individuos no presentaron más sonambulismo y en 2 sujetos
desaparecieron los despertares tempranos. No se informaron efectos adversos. De todas formas,
los autores aclaran que no se utilizaron herramientas validadas para evaluar el sueño.

Ensayos abiertos
Los autores consideraron 2 ensayos abiertos. En el primero participaron 15 niños y adolescentes
con SA entre 6 y 17 años. El 87% de los individuos eran hombres. Todos los participantes
fueron diagnosticados según los criterios del DSM-IV, presentaban trastornos del sueño graves
al menos por 3 meses. Los pacientes comenzaron con 3 mg/día de MEL de LI, por 14 días, 30
minutos antes de acostarse. Ninguno recibió otra medicación psicotrópica durante el estudio. El
sueño fue evaluado en 3 ocasiones mediante actigrafía por 72 horas: antes del tratamiento, 10
días luego del comienzo de la medicación, y 3 semanas luego de finalizada ésta. La somnolencia
diurna y el comportamiento de los niños fueron evaluados con la Karolinska Sleepiness Scale
(KSS) y la Child Behaviour Check List (CBCL), respectivamente. Los resultados de la actigrafía
demostraron que el tratamiento con MEL se asoció con la reducción significativa de la latencia
del sueño y de la actividad nocturna. De todas formas, el número de despertares aumentó
significativamente, sin afectar el tiempo total de descanso ni su eficacia. Al finalizar la toma de
MEL, se registró una reducción de la duración del sueño y mayor actividad nocturna. Los
autores aclaran que la KSS no está validada para el uso en niños, ni para los TEA. También,
señalan que se demostró una mejora del comportamiento diurno mediante la CBCL, pero estos
cambios no se debieron a factores relacionados con el autismo. Se informó la aparición de
efectos adversos en 3 niños (20%): 2 refirieron cansancio, uno de los cuales también presentó
cefaleas durante los 2 primeros días de tratamiento; el tercer niño no continuó el estudio debido
a somnolencia diurna intensa, mareos y diarrea, que se detuvieron inmediatamente de
abandonado el ensayo.
El segundo fue un estudio a largo plazo en el que participaron 29 niños entre 2 y 9 años (86%
varones), diagnosticados con TA según los criterios del DSM-IV y con trastornos del sueño. Se
descartaron comorbilidades en todos los pacientes; ninguno había recibido medicación por lo
menos en los 6 meses previos, ni tampoco habían recibido tratamiento con MEL previamente.
Comenzaron con 3 mg de MEL de LC a las 20, por 6 meses. Las dosis fueron ajustadas durante
el seguimiento hasta 6 mg/día. El sueño fue evaluado mediante diarios del sueño y el Children
Sleep Habits Questionnaire (CSHQ); ambos fueron contestados por los padres de los
participantes. Los investigadores monitorizaron los potenciales efectos adversos, incluso
mediante pruebas de sangre y orina. Realizaron evaluaciones en 7 oportunidades: al inicio; al
mes, a los 3 y 6 meses luego del comienzo con MEL, y en el primer mes y a los 12 y 24 meses
después de terminado el tratamiento con MEL. En los casos clínicamente necesarios, los
pacientes retomaron el tratamiento con MEL luego de un mes de terminado éste. El 69% de los
pacientes (n = 20) completó el estudio. Mediante el CSHQ se comprobó que la MEL mejoró la
latencia del sueño, el sonambulismo y la duración del sueño. Mediante el uso de diarios del
sueño se comprobó el aumento de las horas del sueño y el descenso de los despertares
nocturnos. No se registraron efectos adversos. De todas formas, las mejoras del sueño
generalmente disminuyeron luego de terminado el tratamiento con MEL. Los niños mantuvieron
las mejorías en el sueño luego de haber finalizado el tratamiento, especialmente los que
obtuvieron un bajo puntaje en el CHSQ. Esto sugiere que los participantes con trastornos más
graves del sueño necesitarían un tratamiento más prolongado con MEL.

Ensayos controlados con placebo
Los autores consideraron 3 ensayos controlados con placebo. En el primero, evaluaron los
problemas del sueño en individuos con TEA. Este fue un ensayo cruzado, a doble ciego y
aleatorizado. Participaron 11 niños y adolescentes entre 4 y 16 años (63% varones), que

recibieron 5 mg de MEL de LI o placebo, en 2 períodos de 4 semanas, separados por una
semana de reposo farmacológico. Todos los participantes presentaban problemas crónicos del
sueño y resistentes al tratamiento (que no fue especificado). Todos los participantes tenían
diagnóstico de TEA, pero los criterios no fueron consensuados. Algunos pacientes estaban en
tratamiento con fármacos sedativos, aunque ninguno había recibido MEL previamente. Se
evaluó la respuesta con diarios del sueño, antes del tratamiento y durante éste. El 64% de los
niños terminó el estudio (n = 7). Los investigadores comprobaron que tanto la MEL como el
placebo redujeron el tiempo de latencia del sueño y los despertares nocturnos y prolongaron
tiempo de descanso. Pero los resultados también demostraron que estas mejorías fueron más
significativas con MEL. No se registraron efectos adversos.
En el segundo ensayo, participaron 18 niños y adolescentes entre 2 y 15 años (88% varones) que
no estaban en tratamiento. Los pacientes tenían diagnóstico de TEA (TA o AA) y presentaban
trastornos del sueño no especificados. El estudio fue un ensayo cruzado, a doble ciego y
aleatorizado, de 4 semanas. Mediante la Autism Diagnostic Observation Schedule y la Autism
Diagnostic Interview-Revised 8 pacientes recibieron el diagnóstico de TEA. Los 10 niños
restantes habían desarrollado una discapacidad asociada con el síndrome del cromosoma X
frágil. Luego de una semana de evaluación, los pacientes recibieron 3 mg de MEL de LI o
placebo, 30 minutos antes de acostarse, por 2 períodos de 2 semanas consecutivas. El sueño fue
monitorizado constantemente con actigrafía. Debido a la falta de datos, sólo 12 pacientes fueron
incluidos en el estudio, 8 de los cuales recibieron MEL (66%). Los resultados demostraron una
mejora leve, pero significativa, del tiempo de sueño con MEL (+21 minutos), junto con una
reducción del tiempo de latencia (-28 minutos). El número de despertares nocturnos no varió de
manera estadísticamente significativa. No se informaron efectos adversos durante el estudio.
En el último ensayo seleccionado participaron 20 niños y adolescentes entre 4 y 16 años con
diagnóstico de TEA (el 70% presentaba TA, el 10% tenía SA y el 20%, AA) según la décima
edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10). Estos pacientes también
presentaban insomnio. El estudio realizado fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado.
Los participantes recibieron 2 mg de MEL de LI o placebo por 2 períodos de 3 meses, separados
por un mes de reposo farmacológico. La MEL fue administrada 30 a 40 minutos antes de
acostarse, y la dosis se aumentó, según la necesidad clínica, hasta 10 mg/día. Las
modificaciones del sueño fueron evaluadas antes y durante el tratamiento, con diarios del sueño
completados por los padres de los pacientes. Las dificultades de la conducta en los niños y el
estado general de salud de los padres fueron evaluados con la Developmental Behaviour
Checklist y el Goldenberg´s Health Questionnaire, respectivamente. El 80% (n = 16) de los
participantes terminó el estudio. En comparación con placebo, la MEL generó un menor tiempo
de latencia del sueño (-52 minutos contra -10 minutos) y mayor tiempo de sueño (+56 minutos
contra +8 minutos). El número de despertares nocturnos no varió de manera significativa con
MEL. El agente no generó efectos adversos graves y su perfil de tolerancia fue el mismo que el
placebo.

Discusión
Todos los estudios analizados en esta revisión demostraron una mejoría en el sueño asociada
con el tratamiento con MEL en niños y adolescentes con TEA. De todas formas, estos estudios
fueron realizados sólo en niños y adolescentes, y participó un número reducido de pacientes. Por
lo tanto, a pesar de los resultados alentadores, la eficacia de la MEL para los trastornos del
sueño en individuos con TEA no puede todavía ser considerada basada en la evidencia.

A continuación, se señalan los problemas conceptuales y metodológicos para crear un nuevo
encuadre para futuras investigaciones.

Heterogeneidad clínica de los TEA
El primer desafío metodológico es la heterogeneidad clínica de los TEA. Los autores sugieren
concentrarse en las categorías más importantes, como el TA y el SA, o estudiar los pacientes
seleccionados con dimensiones clínicas bien definidas y específicas, o por endofenotipos
fisiopatológicos. También señalan que, ya que la discapacidad intelectual y la epilepsia estarían
relacionadas con una variación en la incidencia y la naturaleza de los trastornos del sueño en los
pacientes con TEA, se estima que su influencia en la eficacia del tratamiento con MEL debe ser
examinada específicamente en ensayos futuros.

Desde problemas del sueño hasta trastornos del sueño
Los problemas del sueño en pacientes con TEA incluyen posiblemente distintos tipos de
categorías dentro de los trastornos del sueño; por lo tanto, se recomienda una evaluación
completa del individuo. En esta evaluación se aconseja utilizar los códigos diagnósticos del
DSM-IV, la ICD-10 o la International Classification of Sleep Disorders-2. Se destaca que esto
es aun más importante, ya que muchos de los problemas del sueño en pacientes con TEA pueden
incluir combinaciones de disomnias, parasomnias y alteraciones del sueño y la vigilia. En
consecuencia, en los trabajos futuros de investigación debería realizarse polisomnografía o
actigrafía para una mejor evaluación de los efectos de la MEL.
Los problemas del sueño más frecuentes en pacientes con TEA son las dificultades crónicas al
inicio del sueño y en el mantenimiento de éste. Esto puede suceder con repercusiones diurnas o
sin éstas. Estas características pertenecen a la denominación de “insomnio crónico”.

Diseños experimentales y medidas de resultados
Los autores recomiendan que en investigaciones futuras se realicen protocolos experimentales
que aíslen las variables independientes relevantes, se definan las variables dependientes
necesarias y se controlen los posibles factores de confusión. Asimismo, aconsejan que en los
trabajos futuros se consideren el funcionamiento diurno, la calidad de vida, el estrés y las
relaciones familiares.

Efectos hipnóticos contra cronobióticos
En la mayoría de los estudios considerados en esta revisión, el fármaco utilizado fue la MEL de
LI. Debido a que esta sustancia presenta una vida media corta, se indica frecuentemente para la
inducción del sueño. Por el contrario, la MEL de LC es más útil para el mantenimiento del
sueño. De todas formas, deberían investigarse aún más las diferencias de los efectos de la MEL
de LI y la de LC. Los autores proponen investigar los efectos de la MEL sobre el ritmo
circadiano, considerando los cronotipos individuales.

Dosis de MEL
No hay una dosis establecida de MEL. Las dosis más bajas podrían ser necesarias para la
inducción del sueño, mientras que para la fragmentación del sueño y los despertares tempranos
se indicarían dosis mayores. Los estudios considerados en este trabajo utilizaron un rango de
dosis entre 0.75 y 10 mg/día. Debido a esto, los autores proponen que en los trabajos futuros se
considere una dosis eficaz para cada problema del sueño.

Efectos adversos
Sólo 6 de los 205 pacientes en los trabajos revisados presentaron potenciales efectos adversos
asociados con el tratamiento con MEL. Estos efectos no deseados incluyen somnolencia diurna
(n = 2), obnubilación (n = 1), mareos (n = 1), aumento de la enuresis nocturna (n = 1), cansancio
(n = 2), cefalea (n = 1) y diarrea (n = 1). Estos síntomas se presentaron más frecuentemente
durante los primeros días de tratamiento y tuvieron una regresión total en pocos días. Solamente
un paciente no continuó un estudio debido a los efectos adversos. De todas formas, la tolerancia
a la MEL por vía oral parece ser satisfactoria en individuos con TEA. Sin embargo, en un solo
estudio se controlaron los efectos adversos con una medida estandarizada.
En 2 encuestas se informaron trastornos de conducta, como irritabilidad o hiperactividad, en
niños con autismo en tratamiento con MEL. En un estudio se comprobó el aumento de la
frecuencia de las convulsiones en la población pediátrica con TEA en tratamiento con MEL. No
obstante, esto no se observó en otro estudio de cohorte.

Conclusión
La MEL resultó eficaz en el tratamiento de los problemas del sueño en pacientes con TEA.
Igualmente, son necesarios más estudios a largo plazo sobre el tema. Resulta especialmente
interesante investigar la posible interacción de la MEL con las funciones reproductivas y de
inmunocompetencia.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL BELIMUMAB EN EL
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
ReSIIC editado en:
Auckland, Nueva Zelanda
Farmacología
Reumatología
El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo
IgG1lambda dirigido contra el factor activador de los linfocitos B,
Bioquímica
creado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, que
Dermatología
persiste en actividad a pesar de la terapia estándar óptima. Este
Diagnóstico por
fármaco se asoció con índices significativamente superiores de
Laboratorio
respuesta a la semana 52 respecto del placebo.
Epidemiología
Infectología
Biodrugs 26(3):195-199, 2012
Inmunología
Autores:
Medicina Interna
Burness CB, McCormack P, Scott LJ
Nefrología y Medio
Interno
Neurología
Adis, a Wolters Kluwer Business
Salud Mental
Título original:
Belimumab: A Guide to its Use in Systemic Lupus Erythematosus

Belimumab: Guía para su Uso en el Lupus Eritematoso Sistémico


Bases científicas para la creación del fármaco
El lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmunitaria que compromete
múltiples órganos, afecta principalmente a las mujeres; si bien puede diagnosticarse a cualquier
edad, suele iniciarse entre los 15 y los 45 años. La presencia de linfocitos B autorreactivos
explica la aparición de diversos autoanticuerpos, por ejemplo, contra el ADN bicatenario, las
ribonucleoproteínas, la subunidad C1q del sistema del complemento y los fosfolípidos. Dichos
autoanticuerpos se asocian con daño de las células y los tejidos del organismo de manera directa
o mediante la formación de complejos inmunes.
Los antiinflamatorios no esteroides, los antipalúdicos y los corticosteroides por vía oral
representan las opciones terapéuticas tradicionales para los enfermos con LES. En los pacientes
con LES grave se agregan inmunosupresores y agentes citotóxicos (azatioprina, mofetil
micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato y mostaza nitrogenada). Sin embargo,
con ninguno de ellos se obtuvo el control completo de la enfermedad y todos tienen un perfil
desfavorable de seguridad.
El factor activador de los linfocitos B (BLyS B [lymphocyte stimulator]) es una citoquina que
cumple un papel esencial en la homeostasis y la supervivencia de las células B. BLyS se une a
tres receptores en la superficie de estas células, entre ellos, el receptor 3 (BR3). La inhibición de
la unión de BLyS a BR3 promueve la apoptosis y evita la diferenciación y maduración de los
linfocitos B. El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1lambda dirigido
contra BLyS, creado para el tratamiento del LES.

Mecanismo de acción e indicaciones
El belimumab se une con elevada afinidad y selectividad al BLyS soluble; en los pacientes con
LES se asocia con una reducción significativa del número de linfocitos B (CD20+) circulantes.
Está indicado por vía intravenosa para los enfermos con LES activo, a pesar de la terapia
convencional recomendada en cada país. En el contexto del tratamiento con belimumab y en los
30 días previos, los pacientes no deben recibir vacunas atenuadas; aunque los datos son
insuficientes, cabe la posibilidad de que el fármaco interfiera en la respuesta a la inmunización.
Aun así, la información sugiere que la respuesta a las vacunas administradas antes del
tratamiento con belimumab no se ve significativamente comprometida.

Eficacia del belimumab
En 2 estudios internacionales, a doble ciego (BLISS-52 y BLISS-76), en pacientes con serología
positiva y con LES en actividad a pesar de la terapia estándar, el índice de respuesta SLE
Responder Index (SRI) a las 52 semanas de tratamiento con belimumab, en dosis de 10 mg/kg
en infusión intravenosa de una hora, en los días 0, 14 y 28 y luego cada 4 semanas, fue
significativamente superior al observado con el placebo.
En el BLISS-52, la superioridad del SRI respecto del placebo se constató a partir de la semana

16 de terapia, aunque la diferencia en la semana 20 no fue significativa. Por el contrario, en el
BLISS-76, la diferencia entre el belimumab y el placebo no fue estadísticamente significativa
hasta la semana 52. En el BLISS-76, el beneficio no persistió en la semana 76.
El belimumab también fue más eficaz que el placebo en la mayoría de los parámetros
secundarios de análisis: mejoría en la actividad de la enfermedad, reducción de 4 puntos o más
en el Safety of Estrogen in Lupus National Assessment (SELENA-SLEDAI score) a las 52
semanas en el BLISS-52 (58% en comparación con 46%; p = 0.0024) y en el BLISS-76 (47% y
35%, respectivamente; p = 0.006), y en el cambio promedio en el Physician Global Assessment
en la semana 24 en el BLISS-52 (-0.50 respecto de -0.35; p = 0.0003). Sin embargo, el mismo
parámetro de análisis no difirió significativamente entre el grupo de tratamiento activo y el de
control en la semana 24 en el BLISS-76 (-0.44 y -0.49, respectivamente).
La calidad de vida, valorada con el Short Form 36, no fue sustancialmente distinta en la semana
24 en ninguna de las 2 investigaciones; no obstante, en el BLISS-52 se comprobó una mejoría
superior en la semana 52 (4.19 en comparación con 2.84 puntos; p < 0.05).
También en el BLISS-52, el intervalo hasta la primera exacerbación del LES (valorada con el
SLE Flare Index) aumentó significativamente de 84 días con el placebo a 119 días en los
enfermos que recibieron belimumab en dosis de 10 mg/kg (p < 0.01). Además, el fármaco
redujo considerablemente el riesgo de exacerbaciones graves en el transcurso de las 52 semanas
del estudio (hazard ratio [HR]: 0.57; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.39 a 0.85; p < 0.01).
Por el contrario, en el BLISS-76, el intervalo hasta la primera exacerbación fue semejante en
ambos grupos (84 días en el grupo de tratamiento activo y 82 días en el grupo placebo); más
aún, el riesgo de exacerbaciones graves no se redujo sustancialmente a la semana 52 (HR: 0.72;
IC: 0.50 a 1.05; p = 0.08) ni a la semana 76 (HR: 0.77; IC: 0.54 a 1.09; p = 0.13). Los autores
destacan que alrededor del 90% de los enfermos que respondieron en la semana 52 (SRI) no
presentaron exacerbaciones graves en los últimos 6 meses de tratamiento.

Perfil de tolerabilidad del belimumab
El fármaco por lo general es bien tolerado. Un 93% de los enfermos asignados a belimumab y
92% de los sujetos de los grupos placebo presentaron algún efecto adverso durante el
tratamiento; se produjeron efectos adversos graves en el 22.6% y 21.5% de los enfermos
tratados con belimumab y con placebo, respectivamente. Las manifestaciones colaterales más
frecuentes (presentes en el 10% o más de los pacientes) fueron cefaleas, infecciones
respiratorias de las vías aéreas superiores, artralgias, náuseas, infecciones urinarias, diarrea,
fatiga e hipertermia.
El 69.9% de los enfermos tratados con belimumab en dosis de 10 mg/kg y el 66.7% de los
sujetos asignados a placebo presentaron infecciones; las más comunes (presentes en el 5% o más
de los participantes) fueron las respiratorias en las vías aéreas superiores, las urinarias, la
rinofaringitis, la sinusitis, la bronquitis, la gripe y la gastroenteritis. En el 5.2% de los enfermos
de ambos grupos las infecciones fueron graves.
El 16.8% y 14.7% de los pacientes tratados con belimumab y placebo, respectivamente, tuvieron
reacciones asociadas con la infusión, algunas por hipersensibilidad; la mayoría de ellas fueron
leves a moderadas y, por lo general, aparecieron durante la primera o la segunda infusión. Dos
pacientes presentaron una reacción de hipersensibilidad grave al recibir la primera infusión de
belimumab. Sin embargo, como el 13% de los enfermos habían recibido tratamiento previo con
paracetamol y difenhidramina, la verdadera incidencia de reacciones adversas asociadas con la
infusión fue difícil de establecer. Aun así, la eficacia del tratamiento previo para reducir la

frecuencia o la gravedad de las reacciones asociadas con la infusión todavía no se conoce.
El 14.8% de los enfermos tratados con belimumab y el 12.1% de los sujetos asignados a placebo
presentaron eventos psiquiátricos: 5.2% y 3.7%, respectivamente, presentaron depresión y 6.5%
y 5.3%, en el mismo orden, tuvieron insomnio.
Durante las fases de enmascaramiento doble de los trabajos clínicos se produjeron 6 defunciones
en el grupo de tratamiento activo y 3 en el grupo placebo; 3 de las primeras obedecieron a
infecciones. El índice de mortalidad fue 1.8 vez más alto en los enfermos que recibieron
cualquier dosis de belimumab en comparación con los asignados a placebo (0.79 y 0.43 por 100
pacientes/año, respectivamente). Se diagnosticaron tumores malignos en el 0.4% de los sujetos
asignados a belimumab y en el 0.3% de los que recibieron placebo, con un índice de 0.48 por
100 pacientes/año después de la exposición a cualquier dosis del fármaco. A largo plazo, el
belimumab por lo general fue bien tolerado; la frecuencia de efectos adversos, efectos adversos
graves, infecciones e infecciones graves se mantuvo estable en el curso de los 6 años.

Estado actual del belimumab
La aprobación reciente del fármaco para el tratamiento de los enfermos con LES activo podría
significar cambios importantes en la estrategia terapéutica aplicada a estos pacientes. En los
estudios BLISS-52 y BLISS-76, el belimumab en infusión intravenosa, en la dosis recomendada,
aumentó considerablemente el índice de respuesta SRI en la semana 52 respecto del placebo. Sin
embargo, la superioridad no persistió en la semana 76.
En ambas investigaciones, el fármaco fue bien tolerado. Por el momento, el belimumab no está
recomendado en los enfermos con compromiso neurológico grave, nefritis lúpica activa grave,
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B y C,
hipogammaglobulinemia o con deficiencia de IgA, entre otras situaciones. Además, concluyen
los autores, todavía no se han establecido con precisión la eficacia y la seguridad del fármaco a
largo plazo, especialmente en los sujetos con daño renal o neurológico grave. Es de esperar que
las fases de extensión abierta de los estudios aporten información definitiva.

VENTAJAS DE LA COMBINACION DE LOSARTAN E
HIDROCLOROTIAZIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA
HIPERTENSION ARTERIAL MATINAL
ReSIIC editado en:
Kurume, Japón
Cardiología
La hipertensión matinal se asocia con mayor riesgo de eventos Farmacología
cardiovasculares; la combinación de losartán e hidroclorotiazida es
más eficaz para su control que el losartán solo en dosis altas. Endocrinología y
Metabolismo
Hypertension Research 35(7):708-714 Jul, 2012 Epidemiología
Medicina Familiar
Autores:
Imaizumi T, Kai H, Ueda T


Kurume University School of Medicine

Título original:
Losartan/Hydrochlorothiazide Combination vs. High-Dose
Losartan in Patients with Morning Hypertension. Prospective,
Randomized, Open-Labeled, Parallel-Group, Multicenter Trial

La Combinación de Losartán e Hidroclorotiazida frente a Losartán
en Dosis Altas en Pacientes con Hipertensión Arterial Matinal.
Estudio Prospectivo, Aleatorizado, Abierto, de Grupos Paralelos y
Multicéntrico


Introducción
Los eventos cardiovasculares (CV), como el accidente cerebrovascular o el infarto agudo de
miocardio, tienen lugar con más frecuencia por la mañana y, según un estudio reciente,
aproximadamente el 65% de los pacientes hipertensos tratados presenta niveles elevados de
presión arterial (PA) por la mañana.
Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) comprenden
el uso de combinaciones de antihipertensivos cuando la monoterapia no logra los objetivos
terapéuticos. Una combinación recomendada es la de un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA) con dosis bajas de tiazidas, ya que sus mecanismos de acción son
complementarios, además de resultar eficaz y ser bien tolerada. Otra opción reside en el uso de
dosis altas de un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). Sin embargo, hay
pocos datos acerca de la combinación de un ARA II y una tiazida para el control de la HTA de
la mañana.
En este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y multicéntrico, los autores analizaron la
eficacia y la seguridad de una combinación fija de losartán e hidroclorotiazida en comparación
con dosis altas de losartán en el tratamiento de pacientes con HTA matinal. Se seleccionaron
pacientes con HTA en tratamiento antihipertensivo, pese a lo cual presentaban HTA por la
mañana, que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de
hidroclorotiazida o 100 mg de losartán.

Métodos
El estudio fue prospectivo, de 3 meses de duración, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y
multicéntrico. Los participantes eran pacientes ambulatorios con HTA matinal pese a
encontrarse en tratamiento antihipertensivo.
La HTA matinal se definió antes un valor de PA sistólica (PAS) > 135 mm Hg, un valor de PA
diastólica (PAD) > 85 mm Hg o ambas en 7 días distintos, en autocontroles domiciliarios, dentro
de un período de al menos un mes (período de preinclusión). Los criterios de exclusión fueron
HTA secundaria, HTA maligna o no controlada (por ejemplo, PAD > 120 mm Hg), diabetes no
controlada con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 9% o antecedentes de gota o

uricemia > 8 mg/dl, creatinina > 2 mg/dl, potasemia > 5.5 mmol/l, daño hepático (por ejemplo,
niveles de alanino aminotransferasa o gamma glutamiltranspeptidasa por encima de 3 veces el
límite superior normal), uso de tiazidas, ARA II o IECA por encima de las dosis estándares o
contraindicaciones para el uso de tiazidas o de ARA II.
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de
hidroclorotiazida (terapia combinada) o 100 mg de losartán (terapia de dosis altas), por la
mañana. Si ya recibían IECA o ARA II, el fármaco empleado se cambió por la terapia
combinada o la terapia de dosis altas; si no recibían ninguno de ellos, alguno de los fármacos
previos se reemplazó por uno de las drogas en estudio. El resto del tratamiento previo no se
modificó.
Al inicio del estudio se llevó a cabo una evaluación clínica (antecedentes médicos,
medicaciones) y pruebas de laboratorio. Se registraron los valores de PA, la adhesión y los
eventos adversos (EA) en cada visita (cada 4 semanas). Después de 3 meses de tratamiento se
repitieron las pruebas de laboratorio. La adhesión se evaluó semicuantitativamente: un mes;
80% o más; 2 meses, 50% al 80%; 3 meses, < 50%. Los EA incluyeron PA elevada refractaria
(por ejemplo PAD > 120 mm Hg), síntomas de hipotensión de difícil tratamiento (como
desmayos, mareos), hiperpotasemia (potasio > 6 mmol/l), alteraciones en los parámetros de
laboratorio (por ejemplo, duplicación de los niveles de creatinina o transaminasas) y otras
situaciones que los médicos tratantes considerasen relevantes.
Los pacientes debían controlar diariamente su PA en su domicilio, temprano a la mañana (dentro
de la hora de haber despertado), después de orinar, antes de tomar la medicación, antes de
desayunar y después de un reposo de 1 a 2 minutos en posición sentada. Se registraron los
valores de las primeras determinaciones tomadas cada mañana y cada tarde. Las
determinaciones de los 7 días previos a cada visita clínica se promediaron para obtener valores
matinales y vespertinos. La PA se determinó en el consultorio mediante un esfigmomanómetro
después de 5 minutos de descanso, en posición sentada, con intervalos de 1 a 2 minutos, al
menos en 2 oportunidades.
Las determinaciones bioquímicas y de albúmina urinaria se efectuaron al inicio y a los 3 meses
de tratamiento. Se calculó la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) y el índice urinario de
albúmina/creatinina.
Los criterios principales de valoración fueron los niveles de PAS matinales y el logro de los
objetivos de PA por la mañana (PAS < 135 mm Hg y PAD < 85 mm Hg). Los criterios
secundarios fueron los niveles vespertinos de PAS y el logro de los objetivos de PA vespertinos
(PAS < 135 mm HG y PAD < 85 mm Hg); los niveles clínicos de PA y el logro de objetivos de
PA en la clínica (PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg) y modificaciones en los niveles de
potasio, ácido úrico, péptido natriurético auricular tipo B, TFGe y secreción urinaria de
albúmina. Los criterios de seguridad fueron la adhesión al tratamiento y la prevalencia de EA.
Los resultados se expresaron como promedios ± desviación estándar. Se consideraron
significativos valores de p < 0.05.

Resultados
En total, 216 pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia combinada (n = 107) o la terapia
de dosis altas (n = 109). La media de edad de los participantes fue de 67.8 años (intervalo: 37 a
92; el 50% fueron hombres). La PA matinal fue significativamente más alta que la vespertina (p
< 0.001).
Inicialmente, los niveles de PA y las tasas de logro de objetivos de PA fueron similares en

ambos grupos de tratamiento. Los grupos tuvieron características semejantes, salvo la
prevalencia del sexo masculino, los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja
densidad (LDLc) y el uso de beta bloqueantes (BB), que fueron algo más elevados en el grupo
de terapia combinada. Durante el período de preinclusión, el promedio de fármacos
antihipertensivos fue de 1.63 ± 0.81 en el grupo de terapia combinada y de 1.57 ± 0.67 en el de
terapia de dosis altas (diferencia no significativa [NS]). El 93.6% y el 94.4% de los participantes
recibía IECA o ARA II en cada grupo, respectivamente (NS).
Durante el seguimiento, el 53.2% de los participantes del grupo que recibió terapia combinada y
el 52.3% de los del grupo de terapia de dosis altas no recibían antihipertensivos concomitantes
(NS). La frecuencia de coadministración de bloqueantes de los canales de calcio, alfa
bloqueantes, BB, diuréticos de asa y bloqueantes de aldosterona fue similar en ambos grupos.
Seis pacientes (5.5%) en el grupo de terapia combinada y 5 (4.7%) sujetos del grupo de terapia
de dosis altas se retiraron del estudio o se perdieron en el seguimiento, principalmente por
cambios de residencia. El seguimiento se interrumpió por EA en 4 pacientes (3.7%) que recibían
terapia combinada y en 5 (4.7%) asignados a terapia de dosis altas (NS). Sin embargo, no se
detectaron EA graves en ninguno de los dos grupos.
La terapia combinada redujo de 150.3 ± 10.1 mm Hg a 131.5 ± 11.5 mm Hg (p < 0.001) la PAS
matinal después de 3 meses de tratamiento. Los niveles de PAS matinal posteriores al
tratamiento fueron más bajos en el grupo de terapia combinada en comparación con el de terapia
de dosis altas (p < 0.001). La terapia combinada también elevó la tasa de logro de objetivos de
PA matinal a 58.7%, y la de dosis altas, a 27% (p < 0.001).
Los niveles de PAS vespertina se redujeron de 141.6
± 13.3 mm Hg a 125.3 ± 13.1 mm Hg (p < 0.001) con la terapia combinada y de 138.9 ± 9.9 mm
Hg a 131.4 ± 13.2 mm Hg con la de altas dosis (p < 0.01). Si bien los niveles de PAS fueron
similares entre ambos grupos, la terapia combinada generó un mayor descenso de la PAS
vespertina (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA mejoraron de 24.2% a 79% con la
terapia combinada y de 28.3% a 61.7% con la de altas dosis (p < 0.001 con ambas). Después del
tratamiento, la tasa de logro de objetivos de PA vespertina fue mayor con la terapia combinada
que con la de dosis altas (p < 0.05).
La terapia combinada redujo de 147.0 ± 14.3 mm Hg a 128.6 ± 14.7 mm Hg (p < 0.001) la PAS
clínica y la de dosis altas, de 147.5 ± 13.8 mm Hg a 140.0 ± 15.2 mm Hg (p < 0.05). Los niveles
de PAS posteriores al tratamiento fueron más bajos con la terapia combinada (p < 0.001). Las
tasas de logro de objetivos de PA en la clínica aumentaron de 25.6% a 75.6% con la terapia
combinada y de 22.8% a 51.3% con la de dosis altas (p < 0.001 para ambas). La terapia
combinada mejoró las tasas de logro de objetivos de PA posterior al tratamiento más que la de
dosis altas (p < 0.01).
El índice urinario de albúmina/creatinina disminuyó con la terapia combinada (p < 0.05), pero
no se modificó con la de dosis altas. Los niveles de ácido úrico descendieron con la terapia de
dosis altas (p < 0.001) y no se modificaron con la combinada. No hubo diferencias en la TFGe,
los valores de HbA1c, potasio, péptido natriurético atrial tipo B u otros parámetros bioquímicos.

Discusión
Este estudio indicó que los pacientes con HTA matinal en tratamiento antihipertensivo, que
recibieron terapia combinada con 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 100 mg de
losartán, redujeron sus niveles de PAS matinal y mejoraron sus tasas de logro de objetivos de
PA. La terapia combinada redujo la PAS matinal y la PAS clínica más que la de dosis altas. La

terapia combinada también redujo el índice urinario de albúmina/creatinina, mientras que la
terapia de dosis altas disminuyó los niveles de ácido úrico. Ambos tratamientos resultaron
seguros y fueron bien tolerados. Este es el primer estudio que respaldó la eficacia y la seguridad
de la combinación de losartán más hidroclorotiazida para pacientes con HTA matinal a pesar de
su tratamiento antihipertensivo, según las determinaciones domiciliarias de PA.
Las determinaciones domiciliarias demostraron ser superiores a las de consultorio para predecir
daño hipertensivo de órgano blanco y pronóstico. Un estudio reciente confirmó que la PA
matinal determinada por autocontrol domiciliario es similar a la monitorización ambulatoria de
la PA; es por ello que en Japón las recomendaciones de diagnóstico y tratamiento de la HTA
incluyen esta estrategia. En las poblaciones de mediana edad y ancianas, la PAS muestra una
asociación más congruente con el pronóstico cardiovascular que la PAD. La población que
participó en este estudio tuvo un promedio de edad de 67.8 años y el 98% era mayor 45 años,
por lo que se consideraron principalmente los niveles de PAS. Más del 90% de los participantes
recibía previamente un IECA o un ARA II.
Si bien la terapia combinada y la de dosis altas redujeron la PA matinal y mejoraron el logro de
los objetivos de PA, la primera se asoció con mejoras más notables. Esta superioridad también
se reflejó en las determinaciones clínicas de PA. Entre las posibles razones de esta superioridad
se propone, primero, que un ARA II y una tiazida ejercen efectos sinérgicos en el descenso de la
PA por mecanismos de acción complementarios, y los efectos del ARA II no dependen de la
dosis. Segundo, la combinación de 50 mg de losartán con 12.5 mg de hidroclorotiazida tiene
mayor duración de acción y mayor índice pico-valle del efecto antihipertensivo en comparación
con 100 mg/día de losartán. Además, la sensibilidad a la sal se asocia con un patrón non-dipper
del ritmo circadiano de la PA y, en algunos pacientes, este patrón contribuye a la HTA matinal;
así, la terapia combinada tiene la ventaja de controlar la HTA matinal.
La secreción urinaria de albúmina es un factor pronóstico reconocido de riesgo cardiovascular y
daño renal. Diversos estudios a largo plazo demostraron un efecto antiproteinúrico del losartán.
En éste, el tratamiento durante 3 meses con 100 mg/día de losartán no modificó este parámetro
en los pacientes con HTA matinal. Esto podría explicarse porque la mayoría de los pacientes ya
recibía previamente un IECA. Por el contrario, la terapia combinada modificó notablemente el
índice. La hidroclorotiazida pudo haberlo afectado al disminuir la TFGe, aunque ésta no se
modificó después de 3 meses de tratamiento. Entonces, el efecto podría atribuirse a una mayor
acción antihipertensiva de la terapia combinada.
El aumento de los niveles de ácido úrico es una de las preocupaciones asociadas con las tiazidas,
ya que un incremento mayor de 1 mg/dl es un factor de riesgo para eventos coronarios
independiente del control de la PA. En el presente ensayo, los sujetos tratados con dosis altas de
losartán mostraron un descenso del ácido úrico, y en su mayoría habían recibido un ARA II
durante el período de preinclusión. Este hallazgo respalda que el losartán es el único ARA II que
reduce la uricemia mediante efectos inhibitorios sobre la reabsorción tubular renal. La terapia
combinada no incrementó los niveles de ácido úrico, lo que sugiere que el losartán inhibió el
efecto de la hidroclorotiazida en este sentido.
La adhesión fue muy elevada en ambos grupos de tratamiento, lo que coincide con otros
estudios. Además los autocontroles domiciliarios podrían incrementar la adhesión al tratamiento
mediante el aumento de la motivación.
El grupo que recibió terapia combinada incluyó más hombres; esta diferencia pudo haber
afectado los resultados del estudio; sin embargo, no se verificaron diferencias de sexo en los
efectos de la terapia combinada o la de dosis altas en los criterios principales de valoración

(niveles de PAS matinal y logro de objetivos de PA).
Como limitaciones se menciona que para confirmar la superioridad de la terapia combinada en
términos de mayor reducción de eventos cardiovasculares que la de dosis altas en los pacientes
con HTA matinal, se necesita un estudio a largo plazo, a gran escala y aleatorizado. Segundo,
los EA de las tiazidas, como la intolerancia a la glucosa, son motivos de preocupación, por esto
se requiere un tiempo de observación prolongado para evaluar los EA metabólicos. La
administración nocturna de antihipertensivos parece mejorar el control de la PA con más
eficacia que la administración matinal. La factibilidad de la administración nocturna de la
terapia combinada deberá ser confirmada en estudios futuros.
En conclusión, la combinación de losartán en dosis habituales con dosis bajas de
hidroclorotiazida es más eficaz para el control de la HTA matinal y para reducir la excreción
urinaria de albúmina que las dosis altas de losartán. Estos beneficios pueden atribuirse a los
efectos sostenidos de la terapia combinada.

DESCRIBEN LOS FACTORES VINCULADOS CON EL
CONTROL METABOLICO EN RESPUESTA AL
TRATAMIENTO CON INSULINA GLARGINA Y
EXENATIDA

Dallas, EE.UU.

Respecto de la terapia óptima con insulina glargina en forma
aislada, el agregado de exenatida se asocia con mejor control de la
glucemia, en términos de los niveles de la hemoglobina glucosilada
(HbA1c), y del peso corporal, independientemente de la HbA1c
basal, de la duración de la diabetes y del índice de masa corporal.

Diabetes Care 35(5):955-958 May, 2012 ReSIIC editado en:

Autores:
Hoogwerf BJ, Shenouda SK, Rosenstock J

Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City

Título original:
Baseline Factors Associated With Glycemic Control and Weight
Loss When Exenatide Twice Daily Is Added to Optimized Insulin
Glargine in Patients With Type 2 Diabetes

Factores Basales Asociados con el Control de la Glucemia y la
Pérdida de Peso cuando se Agrega Exenatida Dos Veces por Día a
la Terapia Óptima con Insulina Glargina en Enfermos con Diabetes

Tipo 2


Introducción
La combinación de insulina glargina y exenatida (un agonista de los receptores para el péptido 1
similar al glucagón [GLP-1]) ha sido recientemente aprobada en los Estados Unidos. En un
trabajo reciente, la administración de exenatida dos veces por día, en combinación con la terapia
óptima con insulina glargina, se asoció con mejoras más importantes de los valores de
hemoglobina glucosilada (HbA1c), con reducción del peso y con menor demanda de insulina en
comparación con el tratamiento con placebo más insulina glargina. En el presente análisis
exploratorio post hoc se analizó la respuesta al tratamiento, en relación con los niveles basales
de la HbA1c, la duración de la diabetes y el índice de masa corporal (IMC) en pacientes tratados
con insulina glargina más exenatida o placebo durante 30 semanas.

Diseño de la investigación y métodos
El trabajo original abarcó enfermos tratados con 20 unidades o más de insulina glargina por día,
aisladamente o en combinación con metformina o pioglitazona. Los participantes tenían niveles
de HbA1c de 7.1% a 10.5% e IMC igual o inferior a 45 kg/m2. Al momento de la asignación, la
dosis de insulina glargina no se modificó en los enfermos con HbA1c mayor del 8%; en cambio,
en los pacientes con HbA1c igual o inferior al 8%, la dosis se redujo en 20%. Después de cinco
semanas, los enfermos iniciaron ajustes estructurados semanales de la insulina con el objetivo de
lograr niveles de glucemia en ayunas < 100 mg/dl. En los análisis se consideraron diversos
grupos según la concentración basal de la HbA1c (= 8% y > 8%), la duración de la enfermedad
(< 9, 9 a 15 y > 15 años) y el IMC basal (< 30, 30 a 36 y > 36 kg/m2). En los análisis estadísticos
se aplicaron modelos mixtos para mediciones repetidas.

Resultados
La población con intención de tratar abarcó 137 enfermos tratados con exenatida y 122
pacientes asignados a placebo. Las características basales fueron semejantes en ambos grupos.
Todos los participantes presentaron reducciones significativas de los niveles de HbA1c,
independientemente de la concentración basal, de la duración de la diabetes o del IMC inicial.
Sin embargo, los pacientes asignados a exenatida presentaron reducciones significativamente
mayores de la HbA1c, en comparación con los enfermos tratados con placebo,
independientemente de la HbA1c basal (diferencia promedio de los cuadrados mínimos [DPCM]
en los enfermos con niveles de HbA1c = 8%: -0.52% y en los pacientes con HbA1c > 8%:
-0.75%; p < 0.001). Los sujetos tratados con exenatida con 9 a 15 años o con más de 15 años de
duración de la diabetes presentaron disminuciones más importantes de los valores de HbA1c en
comparación con los individuos del grupo placebo (DPCM, -0.78 y -0.82%, respectivamente; p
< 0.001). En cambio, los enfermos con diabetes de menos de 9 años de duración tuvieron
reducciones menores de la HbA1c (DPCM, -0.31%; p = 0.124). Los enfermos con IMC < 30 y de
30 a 36 kg/m2 tratados con exenatida tuvieron disminuciones mayores de la HbA1c, en
comparación con los sujetos asignados a placebo (DPCM, -0.62% y -0.85%, respectivamente; p
< 0.01); la reducción, en cambio, fue inferior en los pacientes con IMC > 36 kg/m2 (DPCM,

-0.39%; p = 0.05).
Al final del estudio, se registraron disminuciones similares de la glucemia en ambos grupos; sin
embargo, el tratamiento con exenatida se asoció con registros de glucemia posprandial
significativamente más bajos.
En los sujetos que recibieron exenatida se comprobó una correlación leve pero significativa
entre la pérdida de peso y la disminución de la HbA1c (R2 = 0.07; p = 0.002), un fenómeno que
no ocurrió en el grupo placebo (R2 = 0.002; p = 0.637). En ambos grupos se constató una
correlación importante entre el aumento del peso y el incremento de la dosis de insulina (R2 =
0.137 y 0.144, respectivamente; p < 0.001). La correlación, sin embargo, se atenuó cuando se
consideró la dosis diaria total de insulina y no el cambio en la dosis de insulina.
Independientemente de la concentración basal de HbA1c, los pacientes asignados a exenatida
perdieron peso en el transcurso de las 30 semanas del estudio; la disminución del peso fue
significativa en comparación con el grupo control (DPCM, -1.9 kg y -3.0 kg, respectivamente; p
< 0.05). Los sujetos asignados a placebo y con HbA1c basal = 8% no presentaron cambios en el
peso, en tanto que los pacientes con HbA1c > 8% aumentaron de peso.
Los enfermos tratados con exenatida y con diabetes de más de 15 años de duración fueron los
que presentaron la mayor pérdida de peso durante el estudio (DPCM, -3.9 kg; p < 0.001). En
cambio, las diferencias fueron menores en los enfermos con menos de 9 años de diabetes o con
diabetes de 9 a 15 años de duración (DPCM, -2.1 kg y -1.9 kg, respectivamente; p < 0.05). Los
participantes del grupo placebo, con más de 15 años de diabetes, aumentaron de peso.
Los pacientes del grupo activo, con mayor IMC (30 a 36 y > 36 kg/m2) perdieron peso; en los
enfermos asignados a placebo con IMC < 30 y > 36 kg/m2 se observó el efecto opuesto. En los
tres grupos de pacientes según el IMC, tratados con exenatida, se comprobaron reducciones más
importantes del peso respecto del placebo (DPCM, -1.5 kg, -2.9 kg y -3.0 kg en los enfermos
con IMC < 30, 30 a 36 y > 36 kg/m2, respectivamente; p < 0.05).
No se registraron diferencias en la dosis de insulina en asociación con la concentración basal de
HbA1c o con la duración de la diabetes. Sin embargo, la dosis de insulina fue significativamente
inferior en los enfermos que recibieron exenatida, con un IMC basal de 30 a 36 kg/m2 y > 36
kg/m2, respecto de los mismos grupos asignados a placebo (DPCM, -9.2 y -12.2 unidades,
respectivamente; p < 0.05). No se observaron diferencias en la dosis de insulina en los pacientes
con IMC < 30 kg/m2 (DPCM al final del estudio de -1.2 unidades; p = 0.791).

Discusión
El tratamiento intensivo con insulina habitualmente se asocia con aumento de peso; la mejor
comprensión de las relaciones entre los cambios de peso, la mejoría metabólica, los niveles de
HbA1c, la duración de la diabetes y el IMC permitiría, sin duda, optimizar la terapia en cada
enfermo en particular.
Diversos estudios demostraron que la mayor concentración basal de HbA1c dificulta el control
metabólico adecuado; sin embargo, los niveles más altos de HbA1c se asocian con reducciones
más importantes, tal como lo confirma el presente estudio en el cual también se comprobó que,
independientemente de la HbA1c basal, la exenatida se asocia con disminuciones más
importantes de la HbA1c en comparación con el tratamiento exclusivo con insulina glargina.
Algunas observaciones anteriores motivaron la teoría de que la terapia con incretinas es menos
eficaz en los enfermos con diabetes de larga data y, por lo tanto, con menor cantidad de células
beta. Sin embargo, en este trabajo, los pacientes con diabetes de más de 9 años de duración
presentaron mejor respuesta metabólica cuando recibieron exenatida más insulina glargina, en

comparación con sólo insulina. A diferencia de los sujetos asignados a placebo, quienes
presentaron aumento de peso, los enfermos tratados con exenatida tuvieron, al final del estudio,
un descenso del peso; en este contexto se observó una correlación débil pero significativa entre
la disminución de la HbA1c y la pérdida de peso. Las diferencias en la reducción del peso entre
los grupos fueron más importantes en los pacientes con niveles basales más altos de HbA1c, con
mayor IMC y con diabetes de mayor duración. En conclusión, afirman los expertos, los
resultados de la presente investigación indican que el agregado de exenatida a la terapia óptima
con insulina glargina se asocia con disminuciones más importantes de la HbA1c y del peso
corporal, respecto del tratamiento exclusivo con insulina; el beneficio de la terapia combinada se
observó incluso en los sujetos con obesidad moderada y con diabetes de mayor duración.

EVALUAN LA UTILIDAD InSIIC editado en:
DE LA SUPRESION
INTERMITENTE DE Urología
ANDROGENOS EN LA Farmacología
TERAPIA DEL CANCER DE
PROSTATA Endocrinología y
Metabolismo
Geriatría
Oncología
Se postula que, cuando sea

Correspondencia: J Ischia
Conflicto de interés: El Dr. Goldenberg se encuentra vinculado con Sanofi y Abbott (Canadá).

El receptor de andrógenos ha sido el objetivo del tratamiento del cáncer metastásico de próstata
durante décadas. Sin embargo, la privación de andrógenos se ha vinculado con distintas acciones
biológicas, entre las que sobresalen las repercusiones socioeconómicas y la aparición de cáncer
prostático resistente a la castración.
Sobre la base de la información obtenida de modelos preclínicos y clínicos, se especula que la
supresión intermitente de andrógenos (SIA) podría mantener un control óptimo del cáncer de
próstata, al tiempo que permitiría evitar las complicaciones de la terapia antiandrogénica. El
fundamento de la SIA consiste en la administración de períodos (ciclos) de tratamiento de
privación de andrógenos, sucedida de la indicación de fases sin utilización de fármacos para
permitir la recuperación de los niveles de testosterona. Estas etapas de reposo farmacológico se
asociarían con la optimización de parámetros de la calidad de vida, como la libido, la función
sexual y cognitiva y el sentido de masculinidad.
Por otra parte, en modelos de laboratorio, se ha informado que la reintroducción de testosterona
en el entorno celular durante el período de reposo farmacológico permite la activación de vías
dependientes de los andrógenos en las células neoplásicas, las cuales serán controladas durante
el ciclo siguiente de tratamiento activo. Esta modulación biológica de la expresión génica

asegura la diferenciación entre la SIA y la denominada “privación interrumpida de andrógenos”,
en la cual se interrumpe la terapia hormonal después de un período prolongado de castración
química. En esta modalidad de terapia interrumpida, el cáncer de próstata puede convertirse en
una neoplasia independiente de los andrógenos, por lo cual se reduce la probabilidad de disponer
de una nueva proporción de células dependientes de estas hormonas. En ese contexto, la
incorporación de testosterona podría resultar incluso deletérea, con riesgo de incrementar el
crecimiento irrestricto de células independientes de los andrógenos, pero aún sensibles a los
efectos hormonales.
De acuerdo con los resultados de distintos ensayos recientes de fase III, la SIA parece al menos
equivalente a la privación continua de andrógenos en términos del control del cáncer prostático.
Por otra parte, el 52% de los varones con vida sexual activa previa al tratamiento experimentan
una reconstitución de la función eréctil durante la fase de suspensión de la terapia. No obstante,
se señala que la recuperación androgénica es muy acentuada en el primer ciclo de interrupción,
pero este proceso se atenúa en los períodos posteriores. En un estudio se confirmó que la
testosterona se recupera de modo más lento que los niveles de antígeno prostático específico
durante las fases de suspensión de la terapia; estas etapas de reposo farmacológico resultan
progresivamente más breves a lo largo de los ciclos. Esta menor duración de las fases de
suspensión del tratamiento es una consecuencia de la acumulación de células neoplásicas
independientes de los andrógenos, con progresión a un cáncer resistente a la castración química
independientemente de la modalidad terapéutica indicada.
Los expertos postulan que, cuando sea posible, debe ofrecerse la SIA como una alternativa de
tratamiento no inferior a la terapia continua. Asimismo, desde una perspectiva económica, se
describe una probable reducción de los costos ante la administración de menores dosis de
agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas y antiandrógenos, entre otros. De todas
formas, se admite que la repercusión económica de la comparación entre la SIA y el tratamiento
continuo aún debe definirse.
En consecuencia, los investigadores consideran que la SIA podría considerarse como uno de los
tratamientos de los pacientes con cáncer de próstata, aunque se reconoce la demora habitual
observada en medicina para lograr la implementación de cambios en la práctica clínica
cotidiana.

UTILIDAD DIAGNOSTICA DE LAS PRUEBAS ReSIIC editado en:
ESOFAGICAS EN LOS ENFERMOS CON DOLOR
TORACICO RECURRENTE Gastroenterología
Cardiología
Bydgoszcz, Polonia
Administración
El dolor torácico, la acidez esofágica y los espasmos esofágicos en Hospitalaria
el contexto de la prueba con cinta ergométrica se asocian con una Atención Primaria
especificidad superior al 80%, de forma tal que son técnicas útiles Cardiología
para excluir el dolor torácico asociado con el reflujo y el dolor Diagnóstico por
torácico no vinculado con el reflujo, en los enfermos con dolor Imágenes
torácico recurrente. Diagnóstico por

World Journal of Gastroenterology 16(34):4305-4312, 2012

Autores:
Budzynski J

Institución/es participante/s en la investigación: Laboratorio
Dr Jan Biziel University Hospital Epidemiología
Farmacología
Título original: Gastroenterología
Exertional Esophageal pH-Metry and Manometry in Recurrent Medicina Farmacéutica
Chest Pain Medicina Interna

Valoración del pH Esofágico y Manometría en la Prueba de
Ejercicio en Pacientes con Dolor Torácico Recurrente


Introducción
El dolor torácico (DT) recurrente inducido por el esfuerzo es uno de los motivos más frecuentes
de consulta; se asocia con importante morbilidad, con deterioro significativo de la calidad de
vida y con costos sustanciales para los sistemas de salud. El diagnóstico etiológico se complica
porque el síntoma es común a numerosos trastornos, cardíacos y extracardíacos. Por ejemplo, en
un estudio se confirmó DT asociado con reflujo gastroesofágico (RGE) en el 60% de los
enfermos con angiografía coronaria normal y en el 35% de los pacientes con enfermedad
coronaria (EC). Los sujetos con RGE, además, suelen presentar otros múltiples trastornos
cardíacos y no cardíacos, que causan DT.
Por estos motivos, en el abordaje diagnóstico de los sujetos con DT se debe prestar especial
atención a la relación temporal entre los síntomas, los signos electrocardiográficos sugestivos de
isquemia y las anormalidades compatibles con enfermedad esofágica. Estas consideraciones son
particularmente válidas en el contexto de la monitorización del pH esofágico durante 24 horas
(pH/24), de la manometría y de la impedanciometría. Por ejemplo, algunos grupos sugirieron
que los trastornos esofágicos que aparecen durante el ejercicio y con los cambios dinámicos de
la posición del cuerpo aportarían información más útil en este sentido.

El autor recuerda que el esfuerzo puede desencadenar DT de origen cardíaco y esofágico, de allí
que la monitorización simultánea de los hallazgos clínicos, electrocardiográficos,
hemodinámicos y del pH y la presión del esófago durante la prueba de ejercicio sería de especial
ayuda para identificar el DT, secundario a problemas cardíacos o esofágicos. Además, este
abordaje podría ser particularmente útil en los enfermos que no responden al tratamiento
empírico con inhibidores de la bomba de protones (IBP), en presencia o ausencia de EC.
También sería muy informativo en los pacientes con posible isquemia de miocardio, asociada
con lesiones coronarias no obstructivas (angina microvascular) o con isquemia atribuible al

reflejo cardioesofágico, un reflejo vagal visceral que puede activarse por cambios del pH
intraesofágico, la presión o la temperatura.
Los estudios con técnicas invasivas y no invasivas demostraron que este reflejo puede disminuir
la perfusión del miocardio y motivar cambios compatibles con isquemia del miocardio o
arritmias en el ECG. En un estudio, estos efectos fueron confirmados en el 56% de los enfermos
con coronariografía normal, así como también en algunos individuos con estenosis significativa
de las arterias coronarias. Por otra parte, ciertos productos generados durante el metabolismo
anaeróbico del miocardio (por ejemplo, la bradiquinina) y los procedimientos coronarios
invasivos pueden ocasionar trastornos en la motilidad esofágica y reflujo, de forma tal que se
genera un círculo vicioso entre la enfermedad cardíaca isquémica y los trastornos esofágicos.
La activación de los reflejos vagales puede comprometer el equilibrio del sistema nervioso
autonómico. Así, las modificaciones del pH o de la presión en el esófago pueden reducir el
umbral para el dolor. El propósito de la presente investigación fue determinar la eficacia
diagnóstica del estudio de pH y de la manometría esofágica durante la prueba de ejercicio,
respecto de las pruebas de 24 horas, en pacientes con DT recurrente, similar al de la angina de
pecho.

El estudio abarcó 111 enfermos con DT recurrente, similar a la angina de pecho, presuntamente
de origen no cardíaco a pesar del tratamiento empírico con IBP y después de la terapia estándar
destinada a mejorar la reserva coronaria. Todos los participantes habían sido sometidos al
algoritmo de diagnóstico cardiológico convencional (ECG, prueba de ejercicio y angiografía
coronaria). El origen no cardíaco del DT se sospechó al no comprobarse una asociación entre el
síntoma y los cambios isquémicos durante la prueba de ejercicio en cinta ergométrica.
Los participantes tenían entre 40 y 70 años, habían sido sometidos a angiografía coronaria en el
transcurso de tres meses como máximo antes de la evaluación gastroenterológica y presentaban
DT similar a la angina de pecho, de grado II según la clasificación de la Canadian
Cardiovascular Society, persistente a pesar del tratamiento con los fármacos antianginosos (en
los sujetos con lesiones coronarias significativas) y de la terapia durante al menos un mes con
omeprazol en el doble de la dosis (en los sujetos con obstrucción coronaria y sin estenosis
coronaria).
El grupo final de análisis abarcó 46 pacientes con cambios coronarios significativos, más del
50% de ellos con obstrucción vascular pero no aptos para ser sometidos a procedimientos de
revascularización, y 65 enfermos con coronariografía normal y ausencia de lesiones coronarias
obstructivas.
Los estudios diagnósticos –endoscopia esofágica y gástrica con biopsia, pH/24 y manometría–
se realizaron luego de la interrupción del tratamiento; se determinaron los episodios de DT
espontáneo. Durante la prueba de ejercicio (protocolo de Bruce), con registro esofágico
continuo, se registraron los episodios de DT similar a la angina. Mediante un programa
computarizado especial (Gastrosoft) se analizaron las relaciones entre el DT y las anormalidades
esofágicas. Los enfermos tuvieron DT vinculado con el RGE cuando el índice sintomático ([IS]
porcentaje de episodios de DT espontáneo, asociados con el reflujo ácido en la prueba de pH/24)
fue igual o superior al 50%. En cambio, el DT no relacionado con el RGE se estableció cuando
el porcentaje de episodios de dolor espontáneo, vinculado con trastornos de la motilidad
esofágica en la manometría, fue igual o superior al 50%. El reflujo inducido por el ejercicio se
asoció con la disminución del pH esofágico por debajo de 4 por más de 10 segundos durante la

prueba de ejercicio. Los espasmos esofágicos provocados por el ejercicio (EEE) se establecieron
cuando el porcentaje de contracciones simultáneas en la prueba de esfuerzo superó el 55%.
Las comparaciones de las variables clínicas y demográficas entre los pacientes con obstrucción
coronaria y sin estenosis coronaria se realizaron con pruebas de la t y de Fisher. Se calculó la
sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos y los cocientes de probabilidades
(likelihood ratios) de los parámetros estándar de las pruebas diagnósticas. El objetivo fue
determinar la relación entre las anormalidades esofágicas inducidas por el ejercicio (DT, RGE y
EEE) y los trastornos en la prueba de pH/24 y en la manometría. De esta forma se pudo
establecer la utilidad de las primeras en la predicción del DT espontáneo asociado o no
vinculado con el RGE.

Resultados
La prevalencia de anormalidades esofágicas fue similar en los pacientes con enfermedad
coronaria significativa y sin estenosis coronaria. Durante la prueba de pH/24 y la manometría,
68 de los 111 participantes (61%) presentaron DT espontáneo. Once de los 68 enfermos (16%)
tuvieron DT espontáneo relacionado con RGE en tanto que los restantes 57 pacientes (84%)
presentaron DT espontáneo no vinculado con el RGE. La frecuencia fue semejante en los
pacientes con enfermedad coronaria y en los enfermos sin estenosis coronaria.
En sólo 13 de los 111 pacientes (12%), el DT provocado por el ejercicio no se asoció con signos
de isquemia de miocardio y fue significativamente menos frecuente respecto del DT espontáneo
durante la prueba de pH/24 y la manometría esofágica (p = 0.0001). Seis pacientes presentaron
DT en la prueba de ejercicio pero no tuvieron síntomas en la prueba de pH/24 o en la
manometría (5% de todos los participantes y 14% [6 de 43] de los enfermos sin DT espontáneo
durante la monitorización diaria).
Durante la prueba de ejercicio se comprobaron diversas anormalidades esofágicas: RGE
provocado por el ejercicio en 16 de los 111 participantes (14%) y EEE en 23 de los 111
pacientes (21%). El 4% y 12% de ellos, respectivamente, no presentaban anormalidades
esofágicas (esofagitis erosiva, reflujo ácido anormal o espasmos esofágicos difusos). Ninguna de
estas anormalidades se relacionó en forma significativa con la presencia de DT en la prueba de
ejercicio. El DT provocado por el ejercicio se comprobó sólo en el 14% de los episodios de
RGE asociado con el ejercicio y en el 30% de los episodios de EEE (p > 0.05 en ambos casos).
En un paso posterior, el autor evaluó la utilidad clínica del protocolo abreviado de evaluación
esofágica durante la prueba de ejercicio, respecto de las pruebas de 24 horas.
El DT provocado por el ejercicio, el RGE inducido por el ejercicio y los EEE se asociaron con
especificidad y valor predictivo negativo aceptables para descartar el diagnóstico de DT
espontáneo vinculado con el RGE y no relacionado con el RGE; los resultados fueron similares
cuando se compararon los pacientes con enfermedad coronaria o sin estenosis coronaria
significativa.
El rendimiento diagnóstico, la sensibilidad y la especificidad del DT durante la prueba de
ejercicio en la predicción de dolor espontáneo fueron de 28%, 35%y 80%, respectivamente; en
la predicción de DT vinculado con el RGE, fueron de 42%, 0% y 83%, en el mismo orden, y
para predecir DT no vinculado con el RGE, de 57%, 36% y 83%, respectivamente. La
acidificación del esófago (pH < 4 por más de 10 segundos) relacionada con el ejercicio se asoció
con valores similares en la predicción de DT espontáneo asociado con el reflujo (44%, 36% y
92%); lo mismo se observó con los EEE para la predicción de DT espontáneo no vinculado con
el RGE (48%, 23% y 84%, en igual orden).

Discusión
El principal objetivo del presente estudio fue determinar si es posible reemplazar la prueba de
pH/24 y la manometría esofágica con un protocolo breve que consiste en las mismas
determinaciones, sólo en el contexto de la prueba de ejercicio, en el abordaje diagnóstico de los
enfermos con DT no cardíaco, originado en el esófago. Los resultados indican que el objetivo se
cumple sólo en parte, señala el autor.
El diagnóstico de los trastornos esofágicos vinculados con el ejercicio –DT provocado por el
ejercicio, RGE inducido por el ejercicio y EEE– se asociaron con especificidad y valor
predictivo negativo aceptables, de manera tal que serían más útiles para descartar el origen
esofágico del DT similar a la angina de pecho que no responde al tratamiento con IBP que para
confirmarlo. Igualmente, los hallazgos globales sugieren que, en la práctica, la monitorización
del pH de 24 horas y la manometría no aportarían información adicional importante sobre la
causa del DT en los pacientes que no refieren síntomas retroesternales, en el contexto de la
prueba de ejercicio.
En opinión del experto, los resultados obtenidos en la presente ocasión son de gran relevancia
clínica. En primer lugar brindan información importante relacionada con el algoritmo que se
utiliza para la evaluación de los enfermos con DT no cardíaco, tanto en aquellos con enfermedad
coronaria como también en los sujetos sin estenosis coronaria significativa. En segundo lugar,
ponen de manifiesto la importancia del diagnóstico del DT, no atribuible a problemas cardíacos.
De hecho, la falta de dolor en el contexto de la prueba típica de ejercicio predice un bajo
rendimiento diagnóstico de la valoración del pH en 24 horas y de la manometría esofágica, de
forma tal que sería posible acortar el protocolo diagnóstico, con beneficios indudables tanto para
los pacientes como para los sistemas de salud. Además, la aparición de EEE se asocia con
elevada especificidad para descartar la manometría diagnóstica, en el caso del DT no vinculado
con el RGE.
A pesar de las limitaciones del trabajo, las observaciones en conjunto sugieren que la aparición
de DT similar a la angina, la disminución del pH esofágico por debajo de 4 y el aumento del
porcentaje de las contracciones esofágicas simultáneas por encima de 55% durante la prueba de
ejercicio se asocian con especificidad y valor predictivo negativo aceptables para excluir el
origen esofágico del DT, tanto en los enfermos con DT recurrente asociado con RGE o no
vinculado con RGE y en comparación con los resultados que se obtienen con la monitorización
de la función esofágica durante 24 horas. Sin embargo, la menor frecuencia de episodios de
dolor en el curso de la prueba de ejercicio, en comparación con la registrada durante la
monitorización esofágica de 24 horas, limita la utilidad clínica del protocolo abreviado en los
casos de isquemia de miocardio sin diagnóstico previo y en los trastornos esofágicos vinculados
con el ejercicio (RGE y EEE). Aun así, si los resultados se confirman en un mayor número de
enfermos podrían modificar el abordaje diagnóstico de los individuos con DT de posible origen
esofágico.

EVALUAN LA EVOLUCION DE PACIENTES CON
ReSIIC editado en:
TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E
HIPERACTIVIDAD EN EL AMBITO AMBULATORIO

Reus, España

Alrededor de uno de cada tres niños con trastorno por déficit de
atención e hiperactividad no mejora o presenta agravamiento de la
enfermedad. La presencia de dos comorbilidades psiquiátricas y la
ausencia de tratamiento farmacológico incrementan
significativamente el riesgo de evolución desfavorable.

Anales de Pediatría 76(5):250-255 May, 2012

Autores:
Gaviria Gómez AM, Masana Marín A, López Seco F

Universitat Rovira i Virgili

Título original:
Curso del Trastorno por Déficit de Atención y/o Hiperactividad en
Muestra Ambulatoria

Curso del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad en
una Muestra Ambulatoria


Introducción
En España, la prevalencia estimada del trastorno por déficit de atención e hiperactividad
(TDAH) es del 3% al 5% entre los niños en edad escolar, señalan los expertos; la frecuencia es
similar a la referida en otras partes del mundo. En la fisiopatología del TDAH participarían
factores biológicos, genéticos, perinatales y ambientales. En un porcentaje considerable de
niños, el TDAH persiste en la edad adulta con consecuencias muy desfavorables, vinculadas con
el escaso rendimiento académico, la falta de adaptación social, el desajuste laboral y social y la
adicción a drogas. Además, diversos trabajos mostraron que los pacientes con TDAH tienen
mayor riesgo de presentar otras anormalidades psiquiátricas. De hecho, se considera que entre
un 13% y un 51% de los enfermos con TDAH tienen trastornos de internalización, en tanto que
el 43% al 93% presentan, simultáneamente, trastornos de externalización. Asimismo, alrededor
de 65% y 23% de los pacientes tienen trastorno negativista desafiante y trastorno de ansiedad,
respectivamente. Las interacciones genético-ambientales tendrían un papel decisivo en el
pronóstico desfavorable de estos enfermos. Algunos factores, por ejemplo el trastorno de
ansiedad, el cociente intelectual y la gravedad del TDAH complican sustancialmente la
respuesta al tratamiento. Por el contrario, la asistencia apropiada, el uso oportuno de los
fármacos indicados y la participación familiar mejoran la evolución del trastorno.
Los autores señalan que en los centros públicos de atención médica ambulatoria
multidisciplinaria de Tarragona y Reus se brinda asistencia a alrededor de 90 000 menores de 18

años; la prevalencia estimada de TDAH en 2009 fue de 18%, cifra que pone de manifiesto la
importancia que la enfermedad tiene en términos médicos y de salud pública. Sin embargo, se
cuenta con poca información acerca de las características clínicas de los enfermos asistidos en
este ámbito; la cual, empero, es fundamental para la planificación de los abordajes de terapia.
En la presente investigación se evaluó el índice de persistencia o de agravamiento del TDAH y
se analizaron los posibles factores de influencia asociados con dicha evolución. El objetivo
esencial fue identificar aquellos aspectos que con intervenciones puntuales podrían mejorar el
pronóstico de la enfermedad.

La investigación descriptiva abarcó 88 pacientes derivados a centros de salud mental infanto-
juvenil para la evaluación y el tratamiento del TDAH; fueron incluidos los enfermos en
tratamiento activo en enero de 2010, en quienes el diagnóstico de TDAH se realizó entre 1999 y
2008. Los pacientes debían reunir los criterios diagnósticos de TDAH según la Clasificación
Internacional de Enfermedades (CIE-10) con adaptación de los subtipos según el DSM-IV y
debían haber sido tratados en forma estable durante al menos dos años. Se excluyeron los
enfermos con retraso mental, trastorno generalizado del desarrollo, psicosis o trastornos
orgánicos cerebrales.
En España, destacan los autores, los enfermos con TDAH habitualmente son tratados con
fármacos y con técnicas psicoterapéuticas; el abordaje también incluye la psicoeducación y la
orientación a los padres y profesores, métodos cognitivos conductuales e intervenciones
específicamente dirigidas al niño, tales como regulación emocional y autocontrol.
Se tuvieron en cuenta los datos sociodemográficos y familiares. En las instituciones se aplican
protocolos diagnósticos y terapéuticos generales, valoraciones neuropsicológicas (de
inteligencia y atención) y cuestionarios que permiten conocer los síntomas de TDAH, otros
problemas de conducta y los trastornos emocionales.
En términos evolutivos se utilizó la escala de Impresión Clínica Global de Mejoría (ICG-M),
con la cual se determinan las modificaciones respecto del estado basal. La escala tiene una
puntuación de 0 a 7; los puntajes más altos reflejan agravamiento importante de la enfermedad.
En los análisis, según la evolución, los pacientes fueron clasificados en tres grupos: niños con
mejoría clínica (ICG-M de 1 a 3 puntos); pacientes sin cambios (ICG-M de 4 puntos) y
enfermos con agravamiento (progresión del ICG-M de 5 a 7 puntos). Las variables predictivas
de evolución en cada grupo se compararon con pruebas de chi al cuadrado, de ANOVA con
corrección de Bonferroni y de Kruskal-Wallis, según el caso. Mediante modelos de regresión
logística se identificaron los factores predictivos de evolución.

Resultados
Los enfermos fueron seguidos en promedio durante cuatro años (47.5 ± 23.3 meses); el 81.8%
de la muestra fue de sexo masculino. Los pacientes tenían 11.3 ± 2.31 años en promedio (6 a 17
años) en tanto que la edad al momento del diagnóstico fue de 7.5 ± 1.9 años (4 a 12 años).
El 92% de los enfermos presentaba TDAH combinado, el 5.7% tenía TDAH con inatención y el
2.3%, TDAH hiperactivo-impulsivo. El 12.19% de los enfermos no recibía tratamiento
farmacológico. La edad, el sexo, la edad al momento del diagnóstico y el subtipo de TDAH no
influyeron en la evolución. En cambio, la terapia farmacológica ejerció efectos muy
significativos (p = 0.001). Con elevada frecuencia se constataron antecedentes familiares de
trastornos mentales, asociados con pronóstico adverso; los trastornos emocionales representaron

la comorbilidad psiquiátrica más común.
El 69.31% de los enfermos presentó mejoría del TDAH y el 30.6% no mostró cambios o
presentó agravamiento de la enfermedad. Se comprobó mejoría en el 100% de los pacientes con
TDAH e inatención y en el 74.6% de los enfermos con TDAH subtipo combinado; los dos
pacientes con TDAH subtipo hiperactivo-impulsivo permanecieron sin cambios.
Las comorbilidades psiquiátricas, la ausencia de tratamiento farmacológico, las anomalías en la
crianza, las características familiares y ambientales anómalas, los factores estresantes
psicosociales, la adicción a drogas y la presencia de trastorno antisocial en el padre fueron
factores asociados sustancialmente con evolución desfavorable (sin cambios o agravamiento).
Las comorbilidades psiquiátricas, el tratamiento farmacológico, la relación familiar, la crianza
anómala, el ambiente adverso y el estrés psicosocial explicaron el 31.9% de la evolución
adversa. Las variables de mayor influencia en este sentido fueron la ausencia de tratamiento
farmacológico (odds ratio [OR] = 15.82; intervalo de confianza [IC] del 95%: 2.71 a 92.19; p =
0.002) y la presencia de dos comorbilidades psiquiátricas (OR = 4.81; IC 95%: 1.02 a 22.64; p =
0.047).

Discusión
Los hallazgos de la presente investigación indican que uno de cada tres niños con TDAH
evoluciona desfavorablemente; además, ponen de manifiesto la importancia del abordaje
multifacético, del tratamiento farmacológico y del control de los factores de riesgo en términos
de la mejoría clínica.
En comparación con los resultados de otras series, la prevalencia de comorbilidades fue inferior
en esta ocasión, posiblemente como consecuencia de la falta de detección adecuada de los
trastornos psiquiátricos concomitantes. En este contexto, la aplicación de entrevistas
semiestructuradas específicas sería, sin duda, de gran valor, destacan los expertos.
Si bien se ha demostrado que la mayor frecuencia de visitas médicas se asocia con una mejor
evolución, este abordaje no siempre es posible. Un subgrupo de pacientes tiene TDAH grave y
en ellos es necesaria una estrategia terapéutica más intensiva, especialmente destinada a corregir
los factores de riesgo y al tratamiento de las comorbilidades, para lo cual, sin embargo, todavía
no se dispone de pautas específicas.
Tal como lo han sugerido otras investigaciones, la depresión materna (con una prevalencia de
15.9%) no fue un factor predictivo de pronóstico desfavorable. Sin duda, la asistencia regular
influye positivamente sobre la evolución. La falta de tratamiento farmacológico afecta el
pronóstico en forma adversa, incluso en los casos de TDAH leve. Aunque algunos grupos
sostienen que en estos enfermos, la terapia psicológica estructurada sería suficiente y evitaría el
uso de fármacos, esta modalidad terapéutica no es factible en todos los centros; además se
requieren niveles altos de coordinación y de apoyo escolar. Aun así, se necesitan más estudios
para establecer con precisión cuáles son los abordajes más rentables.
El seguimiento prolongado (más de cuatro años, en promedio) y la aplicación de la ICG
representan las principales ventajas del estudio; sin embargo, por el diseño retrospectivo, los
resultados de la investigación no se pueden extrapolar a otras poblaciones.
En conclusión, un porcentaje sustancial de pacientes con TDAH no mejora luego de dos años de
tratamiento ambulatorio; las comorbilidades psiquiátricas, los factores de estrés psicosocial y la
ausencia de tratamiento farmacológico influyen decisivamente en este sentido, concluyen los
autores.

EL ULTRASONIDO EN EL ICTUS AGUDO
Las técnicas neurosonológicas son herramientas fáciles de utilizar y de bajo costo que nos
permiten la valoración urgente del paciente con ictus agudo. Además, tanto la ecografía Doppler
transcraneal (EDTC) como el dúplex transcraneal (DuTC) y el dúplex carotídeo (DC) pueden
realizarse con dispositivos portátiles, lo que favorece su utilización inmediata, incluso en el
Servicio de Urgencias. En el ictus isquémico agudo, la neurosonología permite la monitorización
de las arterias cerebrales intracraneales y extracraneales, facilitando la indicación de terapias de
reperfusión1,2 y ayudando a establecer un pronóstico clínico3-6 en poco tiempo. Además, la EDTC
tiene un efecto terapéutico al potenciar la recanalización tras la administración de activador
tisular del plasminógeno (tPA) intravenoso (IV).7 Por otra parte, el DuTC nos permite, además
del estudio del polígono de Willis, la valoración del parénquima cerebral, por lo que es una
técnica emergente en la monitorización de la evolución de las hemorragias cerebrales, el efecto
masa intracraneal y la hidrocefalia.8-10 El DC, además de diagnosticar estenosis carotídeas y la
presencia de disecciones, nos proporciona información sobre las características de las placas
carotídeas, lo que ayunda a identificar aquellas que son más inestables.11 En el presente trabajo se
revisa la utilidad de la EDTC, el DuTC y el DC en la evaluación del ictus isquémico y
hemorrágico agudo, con especial énfasis en sus nuevas aplicaciones.

La EDTC en la monitorización de la recanalización arterial luego de tratamientos
intravenosos y endovasculares
La monitorización con EDTC en el ictus agudo permite desde evaluar una obstrucción de una
arteria intracraneal hasta medir el grado de flujo residual tras la administración de tPA IV.12-14
Estas variaciones del flujo arterial han sido graduadas, plasmándose en la escala de flujo residual
Thrombolysis in Brain Ischemia (TIBI).15 Dicha escala establece seis grados de flujo sanguíneo:
grado 0 = flujo ausente, grado 1 = flujo mínimo, grado 2 = flujo amortiguado, grado 3 = flujo
disminuido, grado 4 = flujo acelerado y grado 5 = flujo normal.13 La clasificación TIBI puede
utilizarse en todas las arterias intracraneales, en particular en la región donde presuntamente se
encuentra la obstrucción o justo distal a ésta. Los grados de flujo TIBI se correlacionan con la
gravedad del ictus isquémico y se corresponden con los grados de recanalización arterial medida
por angiografía utilizando la escala TIMI.17 Los pacientes con ictus isquémico agudo que
presentan flujo residual en la arteria afectada tienen el doble de probabilidad de recanalización
temprana con tPA IV, mientras que los que no, tienen el 20% menos de probabilidad de
recanalización.18 Además, una oclusión persistente o una reoclusión tras la fibrinolisis se asocia
con un empeoramiento clínico y una peor evolución a largo plazo.5 También se ha descrito que el
lugar de la oclusión arterial, establecida con los grados TIBI, se relaciona con la respuesta clínica
a la fibrinolisis. Los pacientes con menor probabilidad de una repuesta temprana o tardía al
tratamiento fibrinolítico son aquellos en los que no se detecta flujo residual en la arteria
intracraneal o que presentan una oclusión distal de la arteria carótida interna (ACI).6 Por otra
parte, la EDTC ha sido utilizada para monitorizar la recanalización arterial tras la aplicación de
terapias de recanalización endovasculares, como tPA intraarterial (IA), dispositivos de extracción
mecánica como el MERCI y el Penumbra, así como angioplastia con stent intracraneal. La
inyección del contraste IA produce señales de alta intensidad e incrementa la velocidad media de

flujo (VMF). La colocación del dispositivo MERCI provoca señales de corta duración y de alta
intensidad con un decremento transitorio de la VMF del 11.5%. El sistema Penumbra produce
señales de baja intensidad con un gran decremento de la VMF durante la aspiración. El tPA IA
aumenta en un 7.5% la VMF en comparación con el MERCI y el Penumbra. Además, la EDTC
en modo M puede detectar en tiempo real la reoclusión arterial, la embolización arteria-arteria, la
presencia de embolismo aéreo durante el procedimiento y la hiperperfusión tras las terapias
endovasculares.19 Un estudio reciente mostró que el incremento de la velocidad diastólica final
(VDF) mediante EDTC se asociaba con la recanalización/reperfusión completa, la mejoría
neurológica precoz y la evolución funcional favorable, perfilándose como un nuevo factor
predictor del éxito de las terapias de reperfusión.20
Utilidad del DuTC en la monitorización de la recanalización arterial en el ictus isquémico
agudo
En los últimos años han crecido de manera exponencial los estudios que demuestran la utilidad
del DuTC para localizar y establecer el grado de una lesión vascular (oclusión/estenosis).21
Además, varios trabajos han comparado el uso del DuTC en el infarto agudo con técnicas de
imagen convencionales, como angioRM, angioTC e incluso arteriografía cerebral, obteniendo
buenas correlaciones con todos ellos.22-27 La limitación más importante del DuTC es la mayor
frecuencia de ventana temporal inadecuada para realizar el estudio diagnóstico, que se solventa
fácilmente con el uso de ecopotenciadores (EP)23 (Figura 1). Sin embargo, es importante saber
que los EP incrementan la velocidad de flujo en aproximadamente un 30%.

De la misma manera que se han elaborado los criterios TIBI para establecer el grado de flujo
residual mediante la EDTC, una comisión de expertos ha propuesto recientemente los criterios
COGIF (Consensus On Grading Intracranial Flow obstruction) para el DuTC:28 un COGIF 1
implicaría la oclusión completa del vaso y la ausencia de flujo (equivale a TIBI 0); el COGIF 2
supone la ausencia de flujo diastólico (equivale a TIBI 1) y sugiere una canalización parcial; en
el COGIF 3 coexisten bajas velocidades sistólica y diastólica y también sugiere una
recanalización parcial (equivale a los TIBI 2-3), y por último el COGIF 4 corresponde a una
perfusión completa, en donde se diferencian 3 subcategorías: flujo normal, flujo estenótico (con

aumento de velocidades focales) y flujo aumentado en un segmento o hiperperfusión (engloba
los criterios TIBI 4-5) (Figura 2).

Los criterios COGIG también pueden utilizarse para monitorizar la recanalización del vaso en
función de los cambios de la circulación cerebral valorados mediante DuTC. Así,
consideraremos las siguientes situaciones: 1) recanalización: existe una mejora en el grado
COGIF respecto de la situación basal; 2) recanalización parcial: mejora = 1 grado COGIF
respecto del COGIF basal; 3) recanalización completa: mejora desde cualquier grado COGIF
basal hasta un grado COGIF 4 final; 4) no hay cambios: no existe una diferencia entre el grado
COGIF basal y el final; y 5) empeoramiento: deterioro = 1 grado en la escala COGIF que, en
ocasiones, es debido a reestenosis/oclusión del vaso estudiado.28 Los grados COGIF se utilizan,
por el momento, en el ámbito de la investigación y se requieren estudios de validación en la
práctica clínica. Ultrasonido transcraneal terapéutico
El ultrasonido (US) transmite energía mecánica al trombo intraarterial, que puede movilizarlo y
aumentar su superficie de exposición al tPA, favoreciendo su lisis. El ensayo clínico Combined
Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic TPA
(CLOTBUST), demostró que la aplicación continua de ultrasonido mediante EDTC a una
frecuencia de 2 MHz en el punto de la oclusión arterial intracraneal potenciaba de manera segura
la recanalización tras el tPA IV en pacientes con infarto cerebral, con una tendencia no
significativa a una mejor evolución clínica.7 Un estudio analizó los efectos del US con
monitorización por EDTC asociado con microburbujas (MB) de galactosa, un contraste
ecográfico, en la recanalización de la ACM durante la fibrinólisis IV. La tasa de recanalización
con la combinación de tPA + US + MB fue incluso mayor que la obtenida con tPA + US, sin un
aumento en la frecuencia de hemorragias intracraneales, y con una tendencia a una mejor
evolución clínica a corto y a largo plazo. El mecanismo subyacente a estos resultados es que la
destrucción de las MB por el US en la superficie del trombo puede estar asociada con la
fragmentación de éste, su disolución, o ambas.29 Un ensayo clínico reciente analizó la eficacia de
la infusión de MB de gas perflutren con cubierta lipídica combinadas con tPA IV y EDTC en
pacientes con isquemia cerebral aguda. El estudio concluyó que las MB eran seguras a dosis
bajas (1.4 ml); sin embargo, las dosis más altas (2.8 ml) se asociaron con la presencia de
transformación hemorrágica intracraneal grave, por lo que el estudio se interrumpió de manera
prematura.30 Se requieren más estudios para establecer el papel de las MB en la potenciación
segura de la fibrinólisis IV. Por otro lado, varios estudios han analizado la acción del DuTC en la
potenciación de la fibrinólisis sistémica en trombosis agudas de la ACM. Aunque el DuTC
produce una aceleración de la recanalización y una tendencia a un mejor pronóstico, el número
de hemorragias intracraneales sintomáticas y asintomáticas tiende a ser mayor.31 Por ello, son
necesarias más investigaciones que prueben si la aplicación transcraneal prolongada de US
mediante DuTC durante la trombólisis IV es segura.

El DuTC en la valoración del edema cerebral y el efecto masa intracraneal
El pronóstico del paciente con infarto cerebral se relaciona directamente con la aparición de
edema cerebral, sobre todo si se produce a desviación de la línea media. El DuTC nos permite
visualizar el parénquima cerebral y los ventrículos, por lo que se vislumbra como una técnica
potencialmente útil para el diagnóstico y monitorización del edema y el efecto masa cerebral.

Diversos estudios han demostrado la utilidad de esta técnica para detectar y monitorizar en el
tiempo el desplazamiento de la línea media. La medida se lleva a cabo comparando la distancia
desde la calota craneal hasta el III ventrículo en ambos lados de la cabeza, lo que ha mostrado
una excelente correlación con la TC cerebral.9,32 Estudio del hematoma cerebral mediante
DuTC
El DuTC puede evaluar la presencia de hematomas cerebrales, ya que estos se muestran muy
ecogénicos en relación con el resto del parénquima cerebral (Figura 3).

Seidel et al. observaron una alta sensibilidad (90%) y especificidad (97.4%) del DuTC en la
detección de transformación hemorrágica en pacientes con infarto cerebral, tanto en los que
habían recibido trombólisis como en los que no, y demostraron su aparición en las primeras 60
horas tras el inicio de los síntomas.33 Además, el DuTC también ha demostrado su validez en el
diagnóstico y el seguimiento de la evolución de los hematomas intraparenquimatosos a las 6
horas del ingreso, con buena correlación con las imágenes obtenidas mediante TC craneal, tanto
en cada uno de los tres diámetros como en el volumen total (r = 0.82, p = 0.001).34 Esto supone
una ventaja para el seguimiento de los pacientes con hematoma cerebral, ya que permite
evaluarlos a pie de cama, y evitar de esta maneras su traslado a la sala de radiología y la
exposición a radiaciones innecesarias.

Papel del DuTC en la monitorización de la hidrocefalia
El DuTC permite la visualización de los ventrículos cerebrales, abriendo un abanico de
potenciales utilidades en el paciente con ictus. Un estudio reciente analizó su capacidad para
evaluar el aumento de tamaño de los ventrículos en pacientes con hemorragia cerebral e
hidrocefalia a los que se les había colocado un drenaje ventricular o lumbar externo y en los que
se pretende comenzar a cerrar dicho drenaje por mejoría clínica. Un aumento en la anchura del
ventrículo lateral de 5.5 mm tras el cierre del drenaje mostró una alta sensibilidad (100%) y
especifilidad (83%) para la indicación de la apertura de dicho drenaje, con una excelente
correlación con las imágenes de TC cerebral.10 Caracterización de la placa de ateroma
carotídea en el ictus agudo
Hasta hace relativamente poco tiempo, sólo era importante establecer el grado de estenosis de las
placas carotídeas sintomáticas en pacientes con ictus agudo, con el fin de indicar tratamientos
como la endarterectomía carotídea o la angioplastia. Sin embargo, en los últimos años está
cobrando una importancia creciente el analizar también la ecomorfología de la placa, ya que

puede ser un factor pronóstico de recurrencia. La ecogenicidad de la placa de ateroma medida
con DC está relacionada con su composición histológica.35,36 Las placas inestables tienen mayor
contenido lipídico y, con mayor frecuencia, hemorragias intraplaca, características éstas que
están relacionadas con la ecolucencia (baja ecogenicidad). Sin embargo, el tejido fibroso y el
calcio, ambos relacionados con placas estables, son más ecogénicos. La mayor ecolucencia de la
placa se asocia con la aparición de eventos isquémicos neurológicos37 y con un incremento en el
número de embolias luego de endarterectomía o angioplastia con colocación de stent
carotídeo.38,40 El análisis de la ecolucencia de la placa carotídea responsable de una isquemia
cerebral aguda podría ser de utilidad para establecer el mecanismo y el riesgo de un evento
isquémico. Un estudio reciente ha demostrado que los valores bajos en la mediana de la escala de
grises (GSM, del inglés Gray Scale Median) estandarizada de las placas carotídeas con estenosis
del 30% al 99% se correlacionan con los síntomas y la presencia de microembolias en EDTC40
(Figura 4). Además, un estudio realizado en nuestro centro ha mostrado que, en pacientes con
placas de ateroma carotídeas bilaterales, las placas sintomáticas son más ecolucentes, con un
valor umbral de la GSM < 24.5 como factor predictor de síntomas, independientemente del grado
de estenosis.41

Por otro lado, la ecolucencia de la placa carotídea, medida con la GSM estandarizada, se
modifica en las primeras horas o días después de producirse un evento isquémico cerebral, lo que
podría ser un indicador precoz de remodelación.42 Sin embargo, se desconoce la utilidad de la
monitorización de los cambios de ecolucencia de las placas en la predicción de recurrencias.
Conclusión
El uso de técnicas neurosonológicas ha revolucionado el diagnóstico rápido y a bajo costo del
paciente con infarto cerebral agudo, con un efecto terapéutico adicional durante la fibrinólisis.
Asimismo, comienzan a mostrar su utilidad en el diagnóstico de las hemorragias cerebrales y en
la monitorización de sus complicaciones. Por todo ello, las técnicas neurosonológicas deben ser
una parte esencial de la formación y la práctica en el campo de las afecciones cerebrovasculares.

Bibliografía del artículo Bibliografía

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LA IDENTIFICACION DE LOS DISTINTOS FENOTIPOS
DE LA RINITIS CRONICA TIENE IMPORTANTES
REPERCUSIONES EN TERMINOS DE PREVENCION Y
TRATAMIENTO
ReSIIC editado en:
Eskisehir, Turquía
Alergia
Aunque la rinitis alérgica es una de las formas más comunes y
conocidas de rinitis crónica es importante tener en cuenta que un
porcentaje considerable de pacientes con los mismos síntomas y
Atención Primaria
signos tiene rinitis no alérgica y que un número aun mayor
Bioquímica
presenta rinitis mixta. La identificación de estos fenotipos es
Educación Médica
fundamental para garantizar el tratamiento óptimo de estos
Epidemiología
pacientes.
Genética Humana
Inmunología
Current Allergy and Athma Reports 12(2):115-119 Abr, 2012
Medicina Familiar
Neumonología
Autores:
Oftalmología
Cingi C, Catili T
Pediatría
Salud Pública
University of Osmangazi

Título original:
Phenotyping of Allergic Rhinitis

Fenotipos de la Rinitis Alérgica

3 páginas impresas en papel A4

Introducción
Una amplia variedad de alérgenos puede ocasionar rinitis alérgica (RA), una enfermedad de la
mucosa nasal mediada por la inmunoglobulina (Ig) E específica. La exposición a los alérgenos
frente a los cuales el paciente está sensibilizado se asocia con edema y estimulación de las
terminaciones nerviosas por diversos mediadores. El resultado final del proceso es la aparición
de los síntomas característicos de la rinitis: rinorrea acuosa, obstrucción nasal, estornudos y
prurito nasal. La obstrucción nasal, sin embargo, es la manifestación que más molestias ocasiona
y que puede asociarse con trastornos del sueño y con deterioro importante de la calidad de vida.
Al igual que la mayoría de las enfermedades crónicas, la etiología de la RA es multifactorial,
con la participación de factores genéticos y ambientales. Sin embargo, cada uno de los
mecanismos fisiopatogénicos que caracterizan la inflamación de la RA tiene propiedades
moleculares y estructurales propias. Si bien las Ig, las quimioquinas y las células inflamatorias
son similares en todos los pacientes con sensibilización alérgica, las manifestaciones clínicas de
la enfermedad varían considerablemente de un paciente a otro y, de hecho, la RA se expresa con
fenotipos clínicos distintos. En términos clínicos, ciertos interrogantes que aún no tienen
respuesta son particularmente importantes. Por ejemplo, podría ser de gran utilidad comprender
por qué algunos pacientes con RA tienen hiperreactividad bronquial, e incluso asma, y por qué
en ciertos pacientes con RA predomina la rinorrea, mientras que, en otros, la obstrucción nasal
es la principal manifestación. Además, la RA puede comenzar a diferentes edades por motivos
que todavía no se comprenden por completo. Las mismas diferencias son válidas para el
compromiso de la calidad de vida asociada con la enfermedad. Sin duda, los diversos fenotipos
clínicos reflejan influencias genéticas y ambientales. En el presente artículo, los autores
analizaron los distintos fenotipos de la RA, con el propósito de asistir a los profesionales
involucrados en el tratamiento de los pacientes con RA.

Prevalencia de la RA en relación con la edad y el sexo
La prevalencia de RA en los adultos varía según la región geográfica; por ejemplo, un trabajo
realizado en Europa reveló cifras de 17% en Italia, 29% en Bélgica y 21.5% en España. Las
modificaciones occidentales en el estilo de vida posiblemente contribuyeron en el aumento de la
prevalencia de las enfermedades alérgicas en las últimas décadas.
Aunque la RA puede aparecer a cualquier edad, los síntomas por lo general surgen antes de los
30 años; no obstante, la enfermedad es poco frecuente en la etapa preescolar. Numerosos
estudios prospectivos revelaron frecuencias de 5% a 9.6% en los niños de 4 a 5 años y de 7.2% a
8.5% en los niños de 6 a 7 años. Según los resultados de una investigación, el parto pretérmino
reduciría el riesgo de RA en años posteriores de la vida como consecuencia del efecto protector
asociado con la exposición precoz a patógenos ambientales. En otro trabajo, algunos hallazgos
fenotípicos, entre ellos las pruebas cutáneas positivas, las sibilancias recurrentes, el eccema, los
antecedentes familiares y el sexo masculino, fueron factores predictivos independientes de RA a
los 4.5 años. De manera llamativa, en el mismo estudio, la incorporación del pescado en la dieta

durante los años de la etapa preescolar protegió contra la aparición de RA. En concordancia,
otros estudios revelaron un menor riesgo de enfermedades alérgicas en asociación con el mayor
consumo de pescado en los primeros años de la infancia. Aunque la RA afecta por igual a los
adultos de ambos sexos, en la población pediátrica es más frecuente entre los varones, con
algunas excepciones. Por ejemplo, en una investigación prospectiva, la RA, y especialmente la
asociada con sensibilización frente a epitelios de mascotas, fue más frecuente en las niñas, tal
vez como consecuencia de los elementos de decoración que utilizan las niñas en sus
habitaciones y que favorecerían el reservorio de alérgenos.

Subtipos de pacientes con RA
En algunos pacientes con RA predomina la rinorrea, mientras que, en otros, la obstrucción nasal
es el síntoma más importante. Cada uno de estos fenotipos afectaría en forma distinta la calidad
de vida.
En la fisiopatogenia de la obstrucción nasal de la RA participan la reacción de fase precoz y la
reacción de fase tardía. En el primer caso, la histamina es el principal mediador inflamatorio,
asociado con vasodilatación y edema de la mucosa. En la congestión también participan otros
mediadores, entre ellos, los leucotrienos, las prostaglandinas, el factor de necrosis tumoral alfa y
la interleuquina 4. El principal hallazgo de la reacción de fase tardía es el reclutamiento de
células inflamatorias que contribuyen en la persistencia de la congestión nasal.
Se han encontrado diferencias importantes en la mucosa nasal, entre los sujetos sanos y los
pacientes con RA perenne y rinorrea como síntoma predominante. En un trabajo, la estimulación
con bradiquinina se asoció con efectos distintos en los sujetos sanos, en los pacientes con rinitis
no alérgica y en los pacientes con RA. De hecho, se comprobaron niveles más altos de
lactoferrina en la secreción nasal de los pacientes con RA perenne, un fenómeno que sugiere
que, en estos últimos, la secreción glandular es más importante.

Clasificación de la RA y estrategias terapéuticas
Como consecuencia de la amplia diversidad de fenotipos, no siempre es fácil seleccionar el
tratamiento óptimo. Sin embargo, el nuevo sistema de clasificación de la enfermedad ha
contribuido muy favorablemente en este sentido. Históricamente, la RA se clasificaba en
estacional o perenne, mientras que la clasificación actual propuesta por Bousquet y col. en las
normativas Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) es más “funcional” y, por lo
tanto, más adecuada para el tratamiento de los pacientes en la práctica diaria. La consideración
de la gravedad de la enfermedad (leve o moderada a grave) también tiene importancia
terapéutica. El sistema propuesto por las normas ARIA ha sido validado en numerosos trabajos
en adultos y niños. Según estas normativas, la RA se clasifica en función de la duración y la
cronicidad de los síntomas en RA intermitente (síntomas < 4 días por semana o < 4 semanas por
año) y en RA persistente (manifestaciones clínicas > 4 días por semana y > 4 semanas por año)
y según la gravedad de la enfermedad en RA leve (los síntomas no son molestos y no
comprometen la calidad del sueño, las actividades diarias ni el rendimiento escolar y laboral) y
en RA moderada a grave, cuando los síntomas son intensos y afectan considerablemente la
calidad del sueño, la realización de las actividades diarias, el rendimiento escolar y la
productividad laboral. Sin duda, esta clasificación refleja muy bien el deterioro de la calidad de
vida vinculado con la rinitis.

Asma y otras comorbilidades

Uno de los aspectos de mayor relevancia clínica de la RA es su posible asociación con el asma,
la sinusitis y la conjuntivitis. El asma ocasiona morbilidad grave y compromete sustancialmente
la calidad de vida. Aunque se han postulado numerosas hipótesis, los mecanismos exactos que
participan en la aparición simultánea de RA y asma todavía no se conocen con precisión.
Los estudios epidemiológicos revelaron que entre el 15% y 40% de los pacientes con rinitis
tiene el fenotipo asmático; la frecuencia es más alta aún (25% a 40%) en los pacientes con RA
más grave (o persistente) y se reduce (10% a 15%) en los sujetos con RA de menor gravedad (o
intermitente). Un estudio genético reciente reveló las bases moleculares de estas interacciones.
Según los resultados del trabajo, el genotipo CC16 38A/38A (proteína secretoria de las células
de Clara, CC16, secretoglobulina 1A1) se vincula con la aparición precoz de asma en los niños
con RA.
En una investigación en 1 314 recién nacidos sanos, seguidos hasta los 13 años, se comprobó
que los niños con RA en la edad preescolar tuvieron mayor riesgo de sibilancias a los 5 años y a
los 13 años. Los factores ambientales, además de los genéticos, indudablemente influyen en la
evolución. En efecto, los pacientes que presentan sensibilización frente a alérgenos perennes son
más susceptibles a tener asma en comparación con los pacientes con sensibilización a alérgenos
estacionales. Por el momento, sin embargo, se desconoce si los sujetos con sensibilizaciones
múltiples tienen un fenotipo más grave y más comorbilidades, en comparación con los
individuos sensibilizados a un único alérgeno. El conocimiento preciso de la interacción entre la
RA y el asma es fundamental para optimizar el tratamiento y es posible que, en un futuro, la
identificación de los pacientes con RA y fenotipo asmático permita adoptar estrategias
preventivas específicas para evitar o demorar la aparición de asma.

RA, rinitis no alérgica y rinitis mixta
La RA es una de las formas de rinitis crónica. Según el Joint Task on Practice Parameters in
Allergy, Asthma and Immunology, el 43% de los pacientes con rinitis crónica tiene RA, el 23%
de los individuos presenta rinitis no alérgica y el 34% tiene rinitis mixta (RM). Este último
fenotipo debe ser especialmente considerado en el diagnóstico diferencial de los pacientes con
rinitis crónica por las repercusiones terapéuticas. De hecho, en estos casos, el tratamiento difiere
del que se indica habitualmente en los pacientes con RA clásica, mediada por IgE.
En términos generales, es común que los profesionales consideren que todos los pacientes con
rinitis crónica tienen RA porque ésta es la forma más común y conocida. Los medios de
comunicación también han contribuido con esta creencia. Si bien por el momento se dispone de
escasas herramientas para distinguir los distintos fenotipos de rinitis crónica, especialmente
porque las manifestaciones clínicas y los hallazgos en el examen físico son semejantes, los
antecedentes clínicos (el momento de inicio de las manifestaciones clínicas, la duración, la
gravedad y la frecuencia de los síntomas, la exposición a desencadenantes externos y en los
hogares, el antecedente personal y familiar de alergias, la presencia simultánea de asma y los
tratamientos recibidos) pueden ser factores orientadores muy importantes para diferenciar la RA
de la RM. Por ejemplo, la exacerbación sintomática vinculada con la exposición a irritantes
ambientales no alergénicos, tales como perfumes, humo del cigarrillo y productos de limpieza,
es un hallazgo característico de la RM. En un estudio en 650 individuos que completaron un
cuestionario sobre el efecto de 21 factores desencadenantes sobre la gravedad de los síntomas
del tracto respiratorio superior, el 15% presentó el fenotipo de RA pura, otro 15% de los
pacientes tuvo el fenotipo de rinitis no alérgica clásica y el 70%, un fenotipo compatible con
RM.

Conclusiones
La RA representa un importante problema de salud pública en múltiples aspectos. La variedad
de fenotipos refleja la diversidad en términos etiopatogénicos y fisiopatológicos, cuya mejor
comprensión, sin duda, contribuirá a mejorar la estrategia general de tratamiento de estos
pacientes. La presencia simultánea de otras enfermedades, tales como asma y rinosinusitis,
conlleva un mayor desafío terapéutico porque, en estos casos, la calidad de vida se compromete
mucho más todavía. Numerosos estudios moleculares, genéticos y clínicos en pacientes con RA
intentan definir la relación entre la enfermedad del tracto respiratorio superior y el asma e
identificar los factores predictivos de asma, en cuyo caso las repercusiones en el ámbito de salud
pública podrían atenuarse considerablemente. Desde el punto de vista individual,
indudablemente, la información será de gran ayuda para establecer el mejor tratamiento y para
adoptar las medidas preventivas necesarias.

COMPARAN EL USO DE INSULINA EN ADULTOS CON
DIABETES ENTRE 1995 Y 2007

Atlanta, EE.UU. ReSIIC editado en:

En el período de estudio, entre los adultos estadounidenses de 40 Epidemiología
años o más se registró un descenso en la utilización de insulina, Diabetología
independientemente del sexo, la edad, el origen étnico y la
duración de la diabetes. Administración
Hospitalaria
Journal of Diabetes and its Complications 26(1):17-22 Feb, Atención Primaria
2012 Bioquímica
Diabetología
Autores: Diagnóstico por
Ford ES, Giles WH, Li C Laboratorio
Endocrinología y
Institución/es participante/s en la investigación: Metabolismo
Center of Disease Control and Prevention Epidemiología
Farmacología
Título original: Geriatría
Trends of Insulin Use Among US Adults With Type 2 Diabetes: Medicina Farmacéutica
The Behavioral Risk Factor Surveillance System, 1995-2007 Medicina Familiar
Medicina Interna
Título en castellano: Nutrición
Tendencias en la Utilización de Insulina entre los Adultos Oftalmología
Norteamericanos con Diabetes Tipo 2: El Behavioral Risk Factor Salud Pública
Surveillance System, 1995 a 2007


Introducción
Alrededor de 90% a 95% de todos los enfermos con diagnóstico de diabetes tienen diabetes tipo
2, una enfermedad progresiva caracterizada por la deficiencia de insulina y la resistencia a la
hormona, trastornos secundarios a la declinación de la función de las células beta. El control de
la glucemia es esencial en términos terapéuticos y para prevenir las complicaciones a largo
plazo. De hecho, el United Kingdom Prospective Diabetes Study reveló que por cada 1% de
reducción de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), la evolución de la enfermedad
mejora ostensiblemente: reducción de 21% del riesgo de cualquier complicación, de 21% en el
índice de mortalidad vinculada con la diabetes, de 14% para el infarto agudo de miocardio y de
37% para las complicaciones microvasculares.
La insulina fue la primea opción para el tratamiento y sigue siendo la alternativa más eficaz para
lograr el descenso de la glucemia. Según los resultados de varias investigaciones, el tratamiento
con insulina reduce significativamente el riesgo de complicaciones a largo plazo. Si bien los
hipoglucemiantes orales suelen ser eficaces en los enfermos con diabetes tipo 2 de corta
evolución, en la medida que la enfermedad progresa, estos fármacos son menos útiles, motivo
por el cual en la mayoría de los casos es necesario el agregado de insulina. Según las
recomendaciones vigentes, cuando las medidas generales y el tratamiento con metformina en la
dosis máxima tolerada no son suficientes para lograr el control metabólico está indicado el
agregado de insulina o de sulfonilureas.
Sin embargo, en los enfermos con concentración de HbA1c > 8.5% o con síntomas secundarios
(sequedad de la boca y de la piel por deshidratación, pérdida de la energía o del peso), la
insulina representa la estrategia de elección. Diversos trabajos anteriores mostraron diferencias
importantes en el control de la glucemia y en la utilización de insulina en relación con el sexo, la
edad, el origen étnico y el índice de masa corporal (IMC). No obstante, se dispone de poca
información en relación con las tendencias temporales en el uso de insulina en la población
general y en distintas subpoblaciones de pacientes con diabetes. Estos datos, añaden los
investigadores, son de gran importancia para los médicos y para los sistemas de salud. En la
presente investigación, los autores analizaron las modificaciones en la prevalencia del
tratamiento con insulina en sujetos de 40 años o más con diabetes tipo 2, a partir de los datos
proporcionados por el Behavioral Risk Factors Surveillance System (BRFSS), de 1995 a 2007.

El BRFSS, recuerdan los expertos, fue una investigación transversal realizada por los Centers
for Disease Control and Prevention; aplicó un diseño de agrupación que permitió seleccionar
una muestra representativa de adultos (18 años o más) no institucionalizados, de cada estado.
Los datos del BRFSS son utilizados anualmente para conocer la prevalencia de los factores de
riesgo asociados con los hábitos de vida y las enfermedades crónicas en todos los estados y
territorios estadounidenses. Con la finalidad de reducir al máximo posible los errores
diagnósticos entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, en el presente trabajo sólo se
consideraron los enfermos de 40 años o más que participaron en el BFRSS entre 1995 y 2007 y
en quienes la enfermedad se diagnosticó después de los 30 años o antes de los 30 años, pero sin
tratamiento con insulina al momento del estudio.
No se incluyeron mujeres con diabetes gestacional. Para 1995 a 2007 y para 2000 a 2007 se
dispuso de información sobre el uso de insulina y de hipoglucemiantes orales, respectivamente.

Se consideró la utilización de insulina como único tratamiento o en combinación con
hipoglucemiantes.
Se tuvieron en cuenta el sexo, la edad (40 a 49 años; 50 a 64 años y 65 años o más), la raza y
origen étnico, el nivel educativo y el seguro médico. Otras variables analizadas fueron el IMC,
la duración de la diabetes en años (menos de 5, 5 a 14 años y 15 años o más) y la presencia de
complicaciones diabéticas (pie diabético y retinopatía).
La prevalencia de diabetes tipo 2 y el porcentaje de enfermos tratados con insulina por año de
estudio se analizaron en relación con la edad. La proporción de los distintos esquemas de
tratamiento se estimó entre 2000 y 2007, con ajuste según la edad. Se aplicaron índices de
disparidades (ID) para conocer las diferencias en los porcentajes de pacientes tratados con
insulina, según el sexo y la edad.

Resultados
Globalmente, la prevalencia de diabetes (tipo 1 y tipo 2) ajustada por edad aumentó de 7.6% en
1995 a 12.8% en 2007 (p < 0.001); el porcentaje de pacientes con diabetes tipo 2, con ajuste por
edad, fue de 93.6% en 1995 y de 95.5% en 2007 (p = 0.03). La frecuencia de diabetes tipo 2,
según el sexo, se incrementó de 7.3% en 1995 a 12.5% en 2007 (p < 0.001) en tanto que las
proporciones de enfermos con diabetes tipo 2 tratados con insulina (en forma aislada o en
combinación con hipoglucemiantes orales) disminuyó de 36.4% en 1995 a 22.2% en 2007 (p <
0.001). Sin embargo se comprobó un aumento en el porcentaje de pacientes medicados con
insulina en combinación con agentes por vía oral (p = 0.0001); el patrón opuesto se comprobó
para los enfermos tratados exclusivamente con insulina (p < 0.0001) entre 2000 y 2007.
También se constató un leve incremento en la cantidad de enfermos que utilizaban sólo
hipoglucemiantes orales (p = 0.04) en tanto que no se produjeron cambios importantes en el
porcentaje de sujetos sin ningún tipo de tratamiento farmacológico (p = 0.25).
En los modelos con ajuste según el sexo, la edad, la raza, el nivel educativo, el seguro médico, el
IMC y la duración de la enfermedad se comprobaron interacciones significativas entre la
utilización de insulina y diversas variables: sexo (p < 0.001 entre hombres y mujeres); edad (p <
0.001 en cada grupo de edad); raza y origen étnico (p < 0.001 entre los sujetos blancos no
hispánicos y los individuos negros no hispánicos; p = 0.004 entre los hispánicos y p = 0.66 entre
los asiáticos); IMC (p < 0.001 en las tres categorías evaluadas) y duración de la diabetes (p <
0.001 en cada categoría). No se encontraron modificaciones en la prevalencia de utilización de
insulina entre los enfermos con pie diabético y retinopatía; con retinopatía exclusivamente o
sólo con pie diabético, entre 2000 y 2007 (p > 0.05 en todos los casos). En cambio, se observó
una disminución significativa en la frecuencia de uso de insulina entre los enfermos sin
complicaciones diabéticas (p = 0.04).
Se observaron diferencias importantes en el uso de insulina para cada año, en relación con la
raza y el origen étnico; las cuales, sin embargo, tendieron a disminuir en el transcurso del
tiempo.

Discusión
Los hallazgos del presente estudio muestran globalmente una tendencia en descenso en el
porcentaje de enfermos con diabetes tipo 2, tratados con insulina entre 1995 y 2004, con cifras
sostenidas entre 2004 y 2007. La tendencia fue independiente del sexo, de la edad, del origen
étnico, del IMC y de la duración de la enfermedad. Cabe destacar, sin embargo, que en el
período de estudio la prevalencia de la monoterapia con insulina se redujo, en tanto que se

comprobó un aumento en el uso de insulina en combinación con los hipoglucemiantes orales.
Diversos estudios confirmaron la existencia de numerosos obstáculos psicosociales para iniciar
y para continuar la terapia con insulina; algunos de los factores importantes en este sentido
incluyen el temor a las inyecciones, las creencias erróneas en relación con las posibles
consecuencias adversas de la insulina y los efectos adversos asociados con el tratamiento,
especialmente hipoglucemia y aumento del peso. La depresión, un trastorno frecuente entre los
sujetos con diabetes, también influiría en las percepciones acerca del uso de insulina.
Si bien el control estricto de la glucemia reduce el riesgo de complicaciones microvasculares y
macrovasculares, al menos tres estudios recientes no encontraron beneficios importantes a partir
del descenso de la glucemia a valores casi normales, especialmente en los enfermos con diabetes
de larga data, con antecedentes de hipoglucemia grave y con aterosclerosis avanzada. En este
contexto, algunas modalidades de terapia insulínica ciertamente se asocian con mayor riesgo de
hipoglucemia; más aun, algunos trabajos epidemiológicos de Europa sugirieron que algunos
análogos de la insulina incrementarían el riesgo de cáncer. Estos hallazgos podrían explicar, al
menos en parte, las observaciones del presente estudio.
La disminución de la frecuencia de la monoterapia con insulina registrada en esta investigación
coincide con los resultados de los trabajos National Health and Nutrition Examination Surveys
(NHANES), en los cuales la prevalencia de la monoterapia con insulina disminuyó de 24.2%
entre 1988 y 1994 a 16.4% entre 1999 y 2000, en tanto que la terapia combinada con insulina e
hipoglucemiantes aumentó de 3.1% a 11% entre 2000 y 2007. Nuevamente, este fenómeno
podría obedecer al reconocimiento de los posibles efectos adversos de la insulina.
En conclusión, los hallazgos del presente estudio poblacional tienen una relevancia decisiva en
términos clínicos y de salud pública; en el futuro deberán aunarse los esfuerzos para que los
enfermos que requieren tratamiento con insulina no retrasen su inicio; los avances farmacéuticos
en los sistemas de liberación de la hormona sin duda ayudarán a modificar el patrón actual de
prescripciones y a que la terapia con insulina sea mejor aceptada por los pacientes y por los
profesionales, señalan por último los autores.

INFORMAN LOS MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS
RELACIONADOS CON LA INGESTA COMPULSIVA DE
ETANOL
ReSIIC editado en:
Chapel Hill, EE.UU.
Toxicología
La vía de señalización del receptor tipo 1 para la corticorrelina es
relevante para la modulación de la ingesta compulsiva aguda de Neurología
etanol. Las anomalías transitorias en estas vías modularían la Anatomía Patológica
ingesta compulsiva, mientras que las alteraciones definitivas se Bioquímica
vincularían con la dependencia. Endocrinología y
Metabolismo
Alcoholism: Clinical and Experimental Research 36(2):193-196
Feb, 2012

Autores:

Thiele TE

University of North Carolina

Título original:
Commentary: Studies on Binge-Like Ethanol Drinking May Help
to Identify the Neurobiological Mechanisms Underlying the
Transition to Dependence

Comentario: los Estudios sobre el Consumo Compulsivo de Etanol
Serían Utiles para Identificar los Mecanismos Neurobiológicos
Subyacentes de la Transición a la Dependencia


Introducción
La dependencia del alcohol y la recaída de los pacientes en abstinencia alcohólica se reconocen
como problemas graves para la salud pública. Sin embargo, el consumo excesivo de alcohol y la
ingesta aguda compulsiva (IAC) pueden surgir antes de la dependencia, pero no han sido
investigados con la misma magnitud. El National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism ha
definido la IAC como un patrón de consumo de alcohol que provoca niveles de alcoholemia
superiores a 0.08% (80 mg/dl); esta modalidad corresponde a la ingesta de 5 o 4 medidas en 2
horas para varones y mujeres, respectivamente. Mientras que en los Estados Unidos el 90% del
alcohol consumido por los menores de 21 años corresponde a casos de IAC, el 70% de estos
eventos se describe en individuos de al menos 26 años. Por lo tanto, se admite que este patrón de
ingestión de alcohol no se restringe a los sujetos jóvenes, sino que representa una conducta de
riesgo prevalente en los adultos.
La repetición de eventos de IAC se ha vinculado con consecuencias deletéreas a corto y a largo
plazo, entre las que se encuentran las alteraciones del estado de ánimo, el incremento de la
agresividad y las alteraciones del juicio y la capacidad de decisión. Asimismo, el comienzo
precoz de la IAC se ha correlacionado con mayor riesgo de dependencia del alcohol. En
consecuencia, se enfatiza en la importancia de la identificación de las vías neuroquímicas
cerebrales asociadas con la modulación de la IAC, con el fin de orientar la investigación para
posibles terapias farmacológicas.

Datos genéticos y farmacológicos
En un trabajo reciente se ha reconocido la relevancia del sistema del factor liberador de
adenocorticotrofina (CRF [corticotropin-releasing factor]) en el proceso de la IAC de etanol. El
modelo experimental consistió en la administración a ratones de la variedad C57BL/6J de una
solución de etanol al 20% (volumen/volumen), que se inició en las 3 horas previas al anochecer.
Este procedimiento aseguró el consumo de la cantidad necesaria de etanol para inducir una
alcoholemia superior a 80 mg/dl con conductas que sugieren intoxicación. La variedad de

roedores C57BL/6J se caracteriza por ingerir niveles similares de etanol en forma independiente
del aporte concurrente de agua, mientras que esta ingestión excesiva no parece mediada por la
necesidad de un mayor aporte calórico.
Los mutantes de esta variedad de roedores se caracterizan por la producción anómala de CRF o
bien de sus receptores tipo 1 y 2 (CRF1R y CRF2R, respectivamente) o de urocortina tipo 1
(UCN1). De acuerdo con los investigadores del trabajo mencionado, los ratones modificados
genéticamente, con deficiencia de CRF2R y UCN1, no presentaron alteraciones características
de IAC de alcohol. En cambio, en aquellos ejemplares con deficiencia de CRF y CRF1R se
verificó menor ingesta de etanol y niveles más reducidos de alcoholemia, en comparación con
los roedores sin alteraciones genéticas. Así, mientras que los ejemplares no modificados
genéticamente bebieron la cantidad suficiente de etanol para lograr niveles de alcoholemia
compatibles con un modelo de IAC, estas concentraciones circulantes de etanol no se alcanzaron
en los roedores con deficiencia de CRF y CRF1R. Por consiguiente, se postula que tanto la CRF,
como su receptor CRF1R, son necesarios para el patrón de IAC de alcohol, característico de los
roedores sanos de la variedad C57BL/6J.
En modelos previos se ha informado que la administración de un antagonista selectivo del
CRF1R (compuesto CP-154,526) se vinculó con una inhibición de la IAC de alcohol en estos
animales. En cambio, el uso de este fármaco no modificó el consumo no compulsivo cuando se
evaluaron otras formas de administración de alcohol en cantidades moderadas.
De este modo, se estima que la vía de señalización del CRF1R puede modular el consumo de
alcohol con patrón de IAC, aunque no formaría parte de la regulación de otras formas de ingesta
de etanol. Se advierte que tanto el CRF como el UCN1 se unen a los receptores CRF1R y
CRF2R; de esta forma, la utilización de fármacos selectivos para cada receptor no permite
diferenciar la contribución de cada uno de estos ligandos. No obstante, de acuerdo con este
modelo con roedores, el CRF es el agonista principal asociado con la modulación de la IAC de
etanol.

Transición hacia la dependencia
Dado que la administración de un antagonista selectivo del CRF1R se asocia con la reducción
significativa de la IAC de etanol en modelos experimentales, la vía de señalización de este
receptor se activa en presencia de los niveles suficientes de alcohol a nivel circulante o cerebral.
En función de los resultados de los ensayos con roedores C57BL/6J y de otros datos previos, el
autor señala que los antagonistas de los receptores de CRF inhiben el consumo excesivo de
alcohol en animales expuestos a vapores de etanol, si bien no logran modificar la ingesta de
bajos niveles de alcohol en animales no dependientes. Estos procesos podrían atribuirse a
alteraciones alostéricas de las vías de señalización del CRF; en este contexto, los ciclos
repetidos de exposición y abstinencia al etanol provocarían anomalías en la neuroplasticidad de
las regiones cerebrales vinculadas con la modulación de las respuestas neurobiológicas a esta
sustancia. Las similitudes entre los modelos de IAC y de dependencia al etanol permiten
sospechar la superposición de mecanismos en ambos procesos. Se plantea la hipótesis de que la
IAC excesiva en animales no dependientes desencadena alteraciones neuroquímicas transitorias
en ciertas vías de señalización, en forma análoga a la observada en la patogenia de la
dependencia. Estas anomalías transitorias podrían modular la IAC de alcohol, mientras que las
alteraciones definitivas se vincularían con la dependencia. En consecuencia, las alteraciones
transitorias tenderían a empeorar, sin lograr normalizarse, con los episodios repetidos de IAC,
con transición hacia la dependencia con un modelo alostérico.

Conclusiones
En el modelo experimental descrito se propone que la vía de señalización del CRF1R resulta
relevante para la modulación de la IAC de etanol. En esta experiencia, el CRF es el
neuropéptido que se relaciona con este patrón de ingesta de alcohol, mientras que el UCN1 se
vincularía con la modulación de la preferencia por el etanol en animales que consumen este
producto con otros patrones de ingesta. Los fármacos que parecen controlar la IAC etílica
también podrían ser útiles para la protección de los individuos vulnerables con riesgo de
progresión a la dependencia del alcohol. El tratamiento de estos pacientes con conductas de
riesgo, antes de la aparición de la dependencia, parece constituir un enfoque más eficaz que las
terapias ofrecidas a los individuos dependientes.
El autor concluye señalando que los antagonistas del CRF1R, junto con los potenciales
tratamientos para la dependencia y las recaídas, podrían constituir una alternativa terapéutica
interesante para el tratamiento de los pacientes con IAC en forma previa a la instalación de la
dependencia de alcohol.

ADVIERTEN LA InSIIC editado en:
IMPORTANCIA DEL
DIAGNOSTICO PRECOZ Emergentología
DE LA TORSION Urología
TESTICULAR
Cirugía
Pediatría
Enugu, Nigeria

Institución principal: Enugu State University
Correspondencia: SNN Nwosu, Nnamdi Azikiwe University Teaching Hospital, PMB 1534,
Anambra State Nigeria

La torsión testicular se caracteriza por dolor unilateral intenso en el testículo comprometido o en
el escroto homolateral, con posterior aparición de tumefacción. Esta afección requiere del
tratamiento quirúrgico urgente; por lo tanto, el diagnóstico precoz resulta relevante para evitar la
orquidectomía. Se postula que, en todos los niños prepúberes y los varones adultos jóvenes,
debe considerarse el diagnóstico de torsión testicular en presencia de dolor escrotal agudo hasta
demostrar la presencia de otras etiologías.

No obstante, pese a estos parámetros de gravedad, en la bibliografía se dispone de abundante
información acerca de diagnósticos inapropiados y tratamientos erróneos, cuyas consecuencias
provocan la pérdida de la función testicular. En el presente estudio, se describen los resultados

de un análisis de la presentación, la evaluación clínica y el pronóstico de los pacientes con
sospecha de torsión testicular tratados en un hospital de Nigeria durante un período de 10 años.
Se recopilaron datos relacionados con el intervalo transcurrido desde el inicio del dolor escrotal
agudo y la consulta hospitalaria, así como las características clínicas del escroto y del testículo
contralateral. En la cirugía, se procedió a la reparación de la torsión y, en caso de viabilidad, se
efectuó la fijación del órgano con suturas no reabsorsibles. Dado que el 40% de los enfermos
presentaban predisposición anatómica para una torsión testicular contralateral, se completó
asimismo la fijación del testículo sano. En los individuos en los cuales se confirmó durante la
cirugía el diagnóstico diferencial de orquiepididimitis, se evitó la orquidopexia.

De acuerdo con lo señalado por los investigadores, el grupo de estudio estaba integrado por 22
pacientes, con una media de edad de entre 10 y 38 años. En el 72.7% de los casos (n = 16) se
confirmó el diagnóstico de torsión testicular durante el procedimiento quirúrgico, con viabilidad
testicular en 12 de estos enfermos. Se advirtió que la tasa de rescate de los órganos
comprometidos dependía del intervalo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y la
consulta médica.
Si bien se ha informado en estudios previos que la adolescencia es la edad de consulta más
frecuente en los individuos con torsión testicular, la mayor parte de los pacientes descritos en
esta casuística tenían al menos 20 años. Se agrega que el 56% de los enfermos consultaron
dentro de las primeras 6 h de la aparición del dolor escrotal; este subgrupo de participantes fue
sometido a exploración quirúrgica escrotal en menos de 2 h. La consulta precoz y el diagnóstico
temprano se han asociado con la posibilidad de evitar la isquemia testicular y la orquidectomía
innecesaria. Con el fin de realizar un pronto diagnóstico, la ecografía Doppler permite verificar
la disminución o la ausencia de flujo en el testículo comprometido. En el presente análisis, el
25% de los pacientes con confirmación del diagnóstico de torsión se presentó con gangrena
testicular; la totalidad de esos participantes había efectuado la consulta más de 24 h después de
la aparición del dolor.

Se hace énfasis en la importancia de la promoción de la salud, dado que la educación de la
población podría vincularse con la reducción del intervalo que separa la aparición del dolor de la
intervención quirúrgica. De igual forma, se reconoce la relevancia de los programas de
educación médica continua, con énfasis en la rápida derivación quirúrgica de los individuos
jóvenes con dolor escrotal agudo para evitar una orquidectomía innecesaria.

CONFIRMAN LA EFICACIA DE LA PREGABALINA ReSIIC editado en:
PARA MEJORAR LA CALIDAD DEL SUEñO EN
PACIENTES CON FIBROMIALGIA Medicina Interna
Neurología
Detroit, EE.UU.
Atención Primaria
Los pacientes con fibromialgia tratados por 4 semanas con Farmacología
pregabalina presentan beneficios significativos, en comparación Medicina Familiar
con el uso de placebo, en la duración del sueño, definidos por Reumatología
parámetros objetivos en la polisomnografía, además de reducción Salud Mental
del dolor y del cansancio durante el mismo período.

Arthritis Care & Research 64(4):597-606 Abr, 2012

Autores:
Resnick EM, Lankford DA, Roth T

Henry Ford Health System

Título original:
Effect of Pregabalin on Sleep in Patients with Fibromyalgia and
Sleep Maintenance Disturbance: A Randomized, Placebo-
Controlled, 2-Way Crossover Polysomnography Study

Efecto de la Pregabalina sobre el Sueño en Pacientes con
Fibromialgia e Insomnio de Mantenimiento (Persistente?): Estudio
Polisomnográfico Aleatorizado, Controlado con Placebo, de 2
Grupos Cruzados


Introducción
El dolor muscular multifocal es un componente fundamental del diagnóstico de fibromialgia
(FM); asimismo, muchos pacientes manifiestan alteraciones del sueño, cansancio diurno y
astenia. El dolor y las alteraciones del sueño se encuentran interrelacionados, dado que, mientras
que el dolor interfiere con el sueño, el descanso inadecuado puede incrementar la sensación
dolorosa. De todos modos, no se ha efectuado una caracterización completa de las alteraciones
del sueño de los individuos con FM, pero sí se ha informado la existencia de cambios
específicos en las características del sueño en estos pacientes, que incluyen demora en la
conciliación, menor eficacia del sueño y mayor prevalencia de despertares transitorios y de
trastornos respiratorios durante el sueño.
Se advierte que, pese a la elevada proporción de casos de FM, sólo se dispone de tres fármacos
aprobados para el tratamiento: la duloxetina, el milnaciprán y la pregabalina. La pregabalina es
un agonista de los receptores alfa2delta que mejora los síntomas principales de la FM, como el
dolor, el cansancio diurno y las manifestaciones subjetivas de las alteraciones del sueño. No
obstante, no se han llevado a cabo ensayos para determinar el efecto de este fármaco sobre los
parámetros objetivos del sueño en individuos con FM. En modelos previos en los que se
efectuaron estudios por polisomnografía (PSG) se informó que la pregabalina podría mejorar el
sueño en voluntarios sanos y en sujetos con epilepsia.
En este ensayo se presentan los resultados de una evaluación de la eficacia de la pregabalina en
términos de los parámetros de la PSG en pacientes con FM y alteraciones en el mantenimiento
del sueño.

Se realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos cruzados,
en el que participaron pacientes de 19 centros de Canadá, EE.UU. y Alemania. En una fase
inicial de preinclusión, todos los pacientes recibieron placebo; a continuación, el protocolo
comprendió dos etapas de tratamiento, cada una de los cuales incluyó ajustes de la dosis del
producto indicado (hasta el día 14) y una etapa de mantenimiento (hasta el día 29). Entre cada
uno de estos períodos cruzados se instrumentó una fase de reposo farmacológico o de descenso
de la dosificación, durante 2 semanas. Participaron del ensayo individuos de al menos 18 años,
con diagnóstico de FM (de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology) y
alteraciones del sueño, definidas como dificultades en el mantenimiento del sueño por al menos
3 noches por semana, durante un mes como mínimo.
Fueron excluidos los pacientes con alteraciones del sueño de origen primario o por anomalías
circadianas, depresión u otras afecciones psiquiátricas, depuración de creatinina menor de 60
ml/minuto y alteraciones electrocardiográficas, entre otros criterios.
Al comienzo de la primera etapa, los participantes fueron divididos de modo aleatorio para
recibir dos dosis diarias de 75 mg de pregabalina (150 mg/día) o placebo. Hacia el cuarto día, la
dosis se elevó a 300 mg diarios, y en los individuos que toleraron esta posología se indicaron
450 mg diarios a partir del día 8. Se permitió el uso simultáneo de otros fármacos utilizados de
modo previo en dosis estables, sin efectos sobre el sueño. Asimismo, se admitió la indicación de
rescate con paracetamol en dosis de hasta 4 g diarios.
Se definió como criterio principal de valoración, la diferencia en los despertares posteriores a la
conciliación del sueño medidos en minutos (WASO [wake after sleep onset]) entre la
finalización de la primera etapa (día 31) y del segundo período (día 73) en relación con el uso de
pregabalina o de placebo. Las variables determinadas mediante PSG incluyeron los WASO, el
tiempo total del sueño (TST [total sleep time]), el número total de despertares tras la
conciliación del sueño (NAASO [number of awakenings after sleep onset]) y la latencia hasta la
conciliación del sueño (LSO [latency to sleep onset]). Asimismo, se solicitó a los pacientes su
valoración subjetiva de la calidad del sueño, el cansancio durante las 24 horas previas y la
intensidad del dolor en respectivas escalas de 0 a 10 puntos.
Los datos se analizaron con un modelo lineal de efectos mixtos, en el que se definieron como
variables fijas la secuencia, el período y el tratamiento. Se consideró significativo un valor de p
< 0.05.

Resultados
Ciento diecinueve pacientes fueron divididos de modo aleatorio y recibieron al menos una dosis
de tratamiento. Cincuenta y nueve sujetos iniciaron la terapia con pregabalina y pasaron luego a
recibir placebo y otros 60 individuos siguieron el camino inverso. En la cohorte de estudio se
observó un predominio de mujeres (86.6%; n = 103). La media de edad de los participantes fue
de 48.4 años y el promedio de evolución de la FM se estimó en 4.2 años. La media inicial de la
intensidad del dolor se calculó en 6.7 ± 1.6 puntos y se consideró similar en ambas secuencias
de tratamiento. De igual modo, las características iniciales del sueño fueron semejantes en
ambos grupos y las tasas de interrupción del tratamiento no difirieron entre los pacientes que
recibieron pregabalina o placebo. La mediana de exposición al fármaco se estimó en 32 días y la
mayor parte de los pacientes en cada período pudo recibir 300 mg o 450 mg diarios de
pregabalina.
Según manifiestan los investigadores, la terapia durante 4 semanas con pregabalina se asoció

con la reducción de 19 minutos de los WASO en comparación con la administración de placebo
(WASO de 51.5 y 70.7 minutos, respectivamente). La media de la diferencia en este parámetro,
entre la pregabalina y el placebo, fue inferior para el primer período de entrecruzamiento en
comparación con la segunda etapa. Por otra parte, el TST determinado durante la PSG se
incrementó en más de 25 minutos tras la terapia con pregabalina por 4 semanas, en comparación
con la utilización de placebo (396.2 minutos contra 370.6 minutos, en ese orden). Otros
parámetros objetivos del sueño (LSO, NAASO y eficiencia del sueño) también se optimizaron
durante la terapia con pregabalina.
Los autores señalan que tanto los WASO como la LSO, definidos subjetivamente, también se
redujeron en el contexto de la terapia con pregabalina durante 4 semanas. En coincidencia con lo
informado en el PSG, el TST subjetivo se incrementó en más de 25 minutos en los sujetos que
recibieron tratamiento con pregabalina en comparación con la administración de placebo. Esta
terapia también se relacionó con la mejoría de la calidad del sueño y del cansancio asociado con
la FM, definida en forma subjetiva por los pacientes. Se comprobó, además, una esperable
optimización del dolor en el marco del tratamiento con pregabalina.
En un modelo de análisis exploratorio se verificó una correlación leve pero significativa entre
algunas variables subjetivas y ciertos parámetros de la PSG. Los investigadores aseguran que el
dolor diario se correlacionó en forma inversa con el TST, pero en forma directa con la latencia
hasta el sueño persistente y el tiempo total de vigilia. Por otra parte, la calidad subjetiva del
sueño se correlacionó de modo inverso con la latencia hasta el sueño definitivo y el tiempo total
de vigilia. No se demostraron correlaciones significativas entre los estadios del sueño definidos
por la PSG y la expresión subjetiva de la calidad del sueño, el dolor o el cansancio diurno.
Por otra parte, 106 pacientes refirieron 229 reacciones adversas por todas las causas; un 65.2%
de estos efectos se describió durante la terapia con pregabalina. No se informaron reacciones
adversas graves y el patrón de efectos no deseados fue similar con el uso de pregabalina o de
placebo. No obstante, se advirtió que la incidencia de efectos adversos relacionados con el
tratamiento fue mayor en los pacientes tratados con pregabalina en comparación con el placebo
(57.1% contra 20.7%, en ese orden). Los efectos adversos con una incidencia mayor al 5%,
asociados con el uso de pregabalina, incluyeron los mareos, la somnolencia, la cefalea y las
náuseas.

Discusión
Las alteraciones del sueño, la somnolencia diurna y el cansancio son componentes frecuentes de
la FM. En el presente análisis se comprobó que la terapia con pregabalina, en dosis de 300 mg a
450 mg diarios, durante 4 semanas en individuos con FM se asoció con la mejoría significativa
del mantenimiento del sueño, de acuerdo con los parámetros objetivos definidos por la PSG. En
coincidencia con lo informado en otros estudios previos, se verificó, además, la reducción del
dolor diario, así como del cansancio. Los autores señalan que la mejoría simultánea del dolor y
del sueño a lo largo de las 4 semanas podría contribuir a una optimización general de las
manifestaciones diarias de la FM.
El insomnio de fragmentación se reconoce como uno de los componentes relevantes de la FM, si
bien la interrelación entre esta manifestación clínica y el dolor crónico no se conoce por
completo. Los autores manifiestan que este estudio fue el primero en el que se demostró que la
terapia con pregabalina se relacionó con la disminución de las alteraciones del sueño definidas
mediante los WASO informados en la PSG. También se verificó una mejoría de otras variables
objetivas y subjetivas vinculadas con el sueño, además de la reducción del dolor.

Tanto la disrupción del sueño en los períodos de ondas lentas como la interrupción por
despertares nocturnos forman parte de la patogenia del dolor de la FM. Estos componentes
podrían modificar la sensibilidad corporal al dolor. En el presente modelo, el tratamiento con
pregabalina se asoció con el incremento tanto del TST como de la duración del sueño de ondas
lentas, así como con la reducción de los despertares nocturnos. Las alteraciones del sueño que
caracterizan la FM se consideran complejas e incluyen también la menor duración del estadio II
y una elevada frecuencia de patrón cíclico alternante.
Por otra parte, los autores agregan que, en análisis post hoc para definir correlaciones entre los
parámetros objetivos definidos mediante PSG y las estimaciones subjetivas de los pacientes, se
constató una asociación leve pero significativa entre ambos grupos de variables. Asimismo, se
describió una correlación entre el dolor y el TST, la latencia hasta el sueño persistente y el
tiempo total de vigilia, si bien no se verificó una correlación entre el dolor y los WASO. Dado
que se trató de un análisis exploratorio en el marco de la compleja asociación entre el dolor
crónico y las alteraciones del sueño, los autores advierten la necesidad de nuevos estudios antes
de establecer conclusiones definitivas.
En otro orden, los efectos adversos de la terapia fueron similares a los descritos previamente
para el perfil de seguridad de la pregabalina. Los mareos, la somnolencia, la cefalea y las
náuseas resultaron más frecuentes entre los pacientes que recibieron el tratamiento activo en
comparación con los sujetos tratados con placebo. No obstante, las tasas de interrupción de la
terapia fueron semejantes en ambas cohortes. La incidencia de los mareos y la somnolencia
asociados con la pregabalina, a pesar de los beneficios en la calidad y la duración del sueño, han
llevado a plantear la hipótesis de una mayor sensibilidad a los efectos adversos neurológicos en
los pacientes con FM. En función de la demostración de la mejoría objetiva de los parámetros
del sueño y de la reducción leve, aunque significativa, de la LSO, no parece probable que la
mayor somnolencia explique por completo el efecto beneficioso de la pregabalina sobre el
sueño.

Conclusiones
Si bien se admiten las limitaciones metodológicas del análisis, los expertos aseguran que este
estudio fue el primer modelo de evaluación mediante PSG en el que se demostró que los
pacientes con FM, tratados por 4 semanas con pregabalina, presentan beneficios significativos
en la duración del sueño, en comparación con el placebo. Estos pacientes expresaron, además,
reducción del dolor y del cansancio durante el mismo período. Los autores concluyen que la
mejoría del sueño y el dolor en los sujetos con FM podrían contribuir en su conjunto en la
optimización general de las manifestaciones clínicas diarias y en la calidad de vida.

DEMUESTRAN EL EFECTO INMUNOMODULADOR DE ReSIIC editado en:
LA LENALIDOMIDA EN PACIENTES CON MIELOMA
MULTIPLE Hematología
Inmunología
Baltimore, EE.UU.
En este modelo in vivo se demostró la acción inmunomoduladora Bioquímica
de la lenalidomida en términos del incremento de la respuesta Diagnóstico por

inmunitaria global y específica en pacientes con mieloma múltiple,
en el marco de su administración conjunta con una vacuna
neumocócica heptavalente conjugada.

Clinical Cancer Research 18(5):1426-1434 Mar, 2012

Autores:
Noonan K, Borrello I, Rudraraju L

Laboratorio
John Hopkins Medicine
Farmacología
Medicina Interna
Título original:
Lenalidomide-Induced Immunomodulation in Multiple Myeloma:
Impact on Vaccines and Antitumor Responses

Inmunomodulación Inducida por la Lenalidomida en el Mieloma
Múltiple: Repercusión en la Respuesta Antitumoral y a las
Vacunas


Introducción
La talidomida es una droga empleada en la terapia del mieloma múltiple que se asocia con
elevada actividad antitumoral mediada por diversos mecanismos, entre los que sobresale la
inhibición de la angiogénesis y de la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa. Por otra parte, la
lenalidomida en un inmunomodulador que inhibe la respuesta inflamatoria mediada por células
de estirpe mieloide mediante efectos antagonistas contra citoquinas proinflamatorias, como el
factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6. Asimismo, se ha descrito un incremento del
recuento y la funcionalidad de los linfocitos T natural killer, así como mayor producción de
citoquinas por los linfocitos T, entre otros efectos. Si bien se utiliza en la terapia del mieloma, la
repercusión de la administración de lenalidomida sobre la respuesta inmune contra antígenos
específicos no ha sido estudiada.
Por otra parte, aunque las vacunas pueden desencadenar respuestas inmunitarias en estos
pacientes, la ausencia de beneficios clínicos puede atribuirse a la acentuada tolerancia del
sistema inmunitario asociada con el tumor. Por consiguiente, se advierte la necesidad de
establecer estrategias para la modulación de la inmunidad con el fin de mejorar la eficacia de las
vacunas en estos enfermos.
En el presente análisis se describe una evaluación de la utilidad de la lenalidomida para
incrementar la respuesta a la vacunación en el marco de la aplicación de la vacuna heptavalente
contra neumococo (PCV), conjugada con toxina diftérica modificada.


Se llevó a cabo un ensayo abierto, en el cual participaron dos cohortes. La totalidad de los
enfermos recibió lenalidomida en combinación con dos dosis de PCV. La elección de esta
vacuna se atribuyó a su capacidad para inducir tanto la síntesis de anticuerpos antineumocócicos
dependientes de linfocitos T como la síntesis de anticuerpos anti-CRM197. Se incluyeron
sujetos con recidiva de mieloma múltiple que no habían utilizado previamente lenalidomida.
Se indicó en todos los participantes una dosis inicial de 25 mg diarios de lenalidomida entre los
días 1 a 21 de un ciclo total de cuatro semanas. La terapia incluyó seis ciclos. El grupo de
estudio se dividió de modo aleatorio para recibir ya sea la primera dosis de PCV dos semanas
antes del comienzo del tratamiento y la segunda aplicación hacia el día 14 del segundo ciclo
(grupo A), o bien la primera dosis en el día 14 del segundo ciclo y la aplicación restante en el
día 14 del cuarto ciclo (grupo B). Se aplicó un extracto de Candida para evaluar la respuesta de
hipersensibilidad retardada al comienzo de la terapia, antes de cada dosis de vacunación y a las
seis semanas de la última aplicación de PCV, con cuantificación del eritema y la induración a las
48 horas.
La respuesta clínica se evaluó al finalizar cada uno de los ciclos de administración de
lenalidomida y se definió como con respuesta terapéutica a aquellos individuos con una
reducción no menor del 50% de los niveles de paraproteína monoclonal. Mientras que una
disminución inferior se consideró como enfermedad estable, la presencia de progresión se
estableció en caso de incremento de la concentración de paraproteína no menor del 25%. Se
obtuvieron además muestras para la determinación de los niveles de inmunoglobulina G contra
cuatro de los siete serotipos incluidos en la vacuna PCV (6B, 14F, 19F y 23F). Asimismo, se
definieron las respuestas de los linfocitos T contra estos antígenos específicos, con el
reconocimiento de las células CD3 positivas, con expresión de interferón gamma. Por otra parte,
se efectuó una evaluación de los marcadores de superficie celular mediante citometría de flujo.
Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados
Para una distribución inicial de once individuos en cada cohorte, completaron el estudio diez
sujetos en el grupo A y siete pacientes en el grupo B. Se cita que, en la evaluación inicial, los
participantes del grupo B tendían a presentar una respuesta más anérgica a la prueba de
hipersensibilidad en comparación con el grupo A (media del área de induración: 6.29 contra
51.38 mm2, en ese orden). Mientras que en el grupo B se describió un acentuado incremento de
la reactividad, se verificó una reducción de esta respuesta en el grupo A.
Se agrega que la vacuna PCV permite la cuantificación tanto de la respuesta humoral inducida
por los antígenos neumocócicos como de la respuesta celular ante la presencia de la proteína
conjugada diftérica CRM-197. En el grupo A, los anticuerpos se mantuvieron estables o en
descenso tras la administración de las vacunas; como contrapartida, se demostró un incremento
progresivo de estos títulos en el grupo B. Asimismo, mientras que el grupo A no se comprobó
un incremento de la respuesta específica de los linfocitos para el antígeno CRM-197, en los
participantes del grupo B se verificó un incremento en todos los controles, con un valor máximo
obtenido después de la aplicación de la primera dosis de vacunación. Se destaca que, en general,
estas respuestas de los linfocitos T contra antígenos específicos fueron significativamente
mayores en la médula ósea, en comparación con lo informado en las muestras séricas. Esta
diferencia se atribuyó a la capacidad de la médula ósea para actuar como reservorio de linfocitos
T.
Por otra parte, se señala que la respuesta contra antígenos específicos después de la segunda

dosis se atenuó en el grupo A, si bien se conservó estable en el grupo B. En este contexto, se
verificó que los participantes con enfermedad progresiva presentaban una abolición de la
respuesta ante la primera dosis de PCV en comparación con los pacientes que respondieron
(2.6% contra 4.5% en sangre, en ese orden, p = 0.32; 5.8% contra 9.6% en médula ósea,
respectivamente, p = 0.006). Tras la aplicación de la segunda dosis, se comprobó un mayor
descenso de la respuesta en los pacientes con progresión; por el contrario, los enfermos que
respondieron al tratamiento se caracterizaron por una mayor respuesta específica. En el grupo A
se identificó un 30% de pacientes con progresión de la enfermedad y un 60% de participantes
con enfermedad estable. Los respectivos porcentajes en el grupo B se estimaron en 14% y 28%.
Esta distinción en la respuesta clínica a la terapia con lenalidomida podría asociarse con las
correspondientes diferencias en la reactividad contra antígenos específicos, en el marco de una
abolición significativa de la respuesta inmunitaria contra CRM-197 en los individuos con
progresión de la enfermedad.
En otro orden, los autores citan que los parámetros iniciales de la citometría de flujo fueron
similares en ambos grupos, con la excepción de una mayor proporción de linfocitos T de
memoria central (CR450RO+/CD62L+) y un menor recuento de linfocitos T de regulación (TREG)
en la médula ósea de los pacientes del grupo B. Se advirtió que la administración de
lenalidomida se vinculó con un incremento del recuento de los linfocitos T de memoria central
tanto en sangre como en médula ósea, sin cambios en los linfocitos T efectores. No se
comprobaron cambios en los niveles de TREG en ambos grupos. Se verificó en el grupo B un
aumento de la expresión de interferón gamma y del antígeno CD40L en los linfocitos T CD4+,
sin variaciones de estos marcadores en los linfocitos T CD8+; estos cambios permitieron
sospechar que la activación de la respuesta específica de los linfocitos T se correlacionó con la
mayor respuesta clínica al mieloma en este grupo de pacientes. Asimismo, los autores señalan
que los recuentos de linfocitos Th-17 se redujeron en la médula ósea de los participantes del
grupo B, mientras que no se registraron variaciones en los individuos del grupo A.
Se acota que, entre los pacientes del grupo B, se demostró un aumento de la respuesta
inmunitaria específica contra el tumor, expresada por un porcentaje final de células CD3
positivas de 7.7%, en comparación con una proporción inicial de 2.25% (p = 0.003). En cambio,
no se comprobó una inducción significativa de esta respuesta entre los miembros del grupo A.

Discusión
De acuerdo con los investigadores, la respuesta humoral y celular a la administración de las
vacunas fue superior en la cohorte en la cual las dosis se aplicaron en forma concomitante con la
indicación de lenalidomida (grupo B). Se postula que estos resultados fundamentan el papel
inmunoestimulante del fármaco, con incremento global de la inmunidad (mayor reactividad en
la prueba de hipersensibilidad), la actividad de los linfocitos natural killer y el recuento de
linfocitos productores de interferón gamma. Por otra parte, se demostró reducción del número de
linfocitos Th-17, con aumento del recuento de linfocitos T específicos.
En su conjunto, estos datos avalan un efecto antitumoral de la lenalidomida mediada por su
acción sobre el sistema inmunitario. En el presente análisis, se confirmó la presencia de sinergia,
en términos de la respuesta humoral y celular, ante la administración simultánea de la vacuna
PCV y de la terapia con lenalidomida. Estos hallazgos in vivo confirman los informes previos en
los cuales se detalló la acción inmunomoduladora de este fármaco.
En función de la disfunción inmunitaria inducida por el mieloma, se reconoce la importancia del
incremento de la respuesta inmune a la indicación de las vacunas, con la posibilidad de reducir

las complicaciones infecciosas que agregan morbilidad en estos pacientes. La mayor inducción
de respuestas inmunitarias específicas para la vacuna ante la indicación simultánea de
lenalidomida podría atribuirse a la capacidad del fármaco para incrementar la respuesta
inmunitaria global. Los linfocitos T de memoria central se asocian con capacidad de
proliferación rápida en caso de nueva exposición a un antígeno, así como de migración hacia los
tejidos periféricos.
La terapia con lenalidomida se relacionó con un incremento del recuento de estos linfocitos en
ambos grupos, si bien este aumento fue más acentuado a nivel de la médula ósea en los
integrantes del grupo B. Se presume que un recuento significativo de estos elementos podría
asociarse con la producción de una respuesta eficaz ante la administración de las vacunas.
Se advierte que, entre los miembros del grupo B, se reconoció una reducción acentuada del
recuento de linfocitos Th-17, mientras que, entre los pacientes del grupo A, se demostró una
disminución inicial sucedida de un posterior incremento. La síntesis de interleuquina 6 inducida
por el mieloma se relaciona con una progresión de los linfocitos TREG hacia un fenotipo Th-17,
los cuales facilitan un estado inflamatorio crónico, con mayor crecimiento tumoral y
empeoramiento del componente óseo del mieloma. Por consiguiente, el mayor recuento de estos
linfocitos parece asociarse con una mayor probabilidad de progresión de la enfermedad. No se
ha definido si la lenalidomida reduce de forma directa la producción de estas células o si su
menor recuento es el resultado de un mecanismo negativo de retroalimentación ante la
disminución del tamaño tumoral. Asimismo, aunque el papel de los linfocitos TREG en los
pacientes con neoplasias hematológicas no ha sido definido por completo, en el grupo B se
verificó un aumento del recuento de linfocitos TREG y Th1 productores de interferón gamma, con
reducción asociada de las células Th-17. Así, se presume que el incremento de los elementos
TREG en individuos con respuesta clínica al tratamiento podría asociarse con un potencial papel
beneficioso de estos linfocitos en estos pacientes.
Los autores agregan que la mayor respuesta inmunitaria se correlacionó con el incremento de la
inmunidad específica para la vacunación. Por consiguiente, se presume la presencia de una
acción inmunomoduladora de la lenalidomida que excede un simple efecto citotóxico
antitumoral.

Conclusiones
Los autores afirman que, en este modelo in vivo, se demostró una acción inmunomoduladora de
la lenalidomida en términos del incremento de la respuesta inmunitaria global y específica en
pacientes con mieloma múltiple. Se propone la realización de estudios clínicos con este fármaco
en forma conjunta con vacunas contra el cáncer para expandir y confirmar los resultados.

DIFERENCIAS RACIALES EN LA PREVALENCIA, LAS ReSIIC editado en:
REPERCUSIONES Y LA EVOLUCION DE LA
RINOSINUSITIS CRONICA Epidemiología
Charleston, EE.UU.
Administración
La rinosinusitis crónica es una enfermedad frecuente en todos los Hospitalaria
grupos étnicos/raciales de los EE.UU.; sin embargo, el estado de Alergia
salud asociado con la enfermedad y la utilización de recursos Atención Primaria

médicos difieren considerablemente entre los grupos. La
identificación de estas diferencias es de máxima importancia en el
escenario epidemiológico actual, caracterizado por cambios
migratorios importantes y constantes.

American Journal of Rhinology & Allergy 26(2):110-116 Mar,
2012
Diagnóstico por
Autores: Imágenes
Smith TL, Mace JC, Soler ZM Farmacología
Medical University of South Carolina Medicina Interna
Salud Pública
Título original:
Chronic Rhinosinusitis, Race, and the Ethnicity

Rinosinusitis Crónica, Raza y Etnicidad


Introducción
Alrededor del 35% de la población de los EE.UU. pertenece a grupos étnicos o raciales
minoritarios: afroamericanos (12.6%), hispánicos o latinos (16.3%) y asiáticos (4.8%); según las
estimaciones más recientes, dichos porcentajes aumentarán considerablemente en las próximas
décadas, un fenómeno con consecuencias muy relevantes en términos de salud pública. De
hecho, diversos estudios sugirieron diferencias importantes en numerosos índices de salud, por
ejemplo, en la mortalidad infantil, en la mortalidad general y en la incidencia de enfermedad
cardiovascular y cáncer entre los grupos étnicos minoritarios y el resto de la población. Tales
diferencias obedecen a mecanismos complejos, entre los que se incluyen las disparidades
socioeconómicas que determinan, entre otros, el acceso a los sistemas de salud.
Por el momento, la epidemiología de la rinosinusitis crónica (RSC) en relación con las
características étnicas y raciales se conoce muy poco, ya que la mayoría de los estudios al
respecto se limitó a enfermos con sinusitis fúngica alérgica. Sin embargo, la RSC se asocia con
efectos muy adversos sobre la salud general y es posible que las consecuencias sean aun más
desfavorables en los grupos minoritarios.
En el presente estudio, los autores utilizaron los datos proporcionados por diversos registros
nacionales de salud para estimar la prevalencia de RSC en distintos ámbitos con la finalidad de
detectar disparidades entre las minorías étnicas de los EE.UU. Además, efectuaron una revisión
sistemática para conocer la evolución posterior a la cirugía endoscópica de los senos paranasales
(CESPN).


Se utilizaron los datos del National Health Interview Service (NHIS), dirigido por los Centers
for Disease Control and Prevention (CDC). El objetivo del NHIS es monitorizar la salud de los
ciudadanos norteamericanos, no institucionalizados. Para la presente ocasión se consideraron los
sujetos con diagnóstico de “sinusitis” en los 12 meses previos al año de estudio, en 2009. Se
tuvieron en cuenta las características raciales y étnicas referidas por los enfermos, la existencia
de seguro médico, las consultas y los procedimientos quirúrgicos, las consecuencias laborales
asociadas con los problemas de salud y las demoras en la solicitud de asistencia médica, por
cuestiones económicas.
La National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) y la National Hospital Ambulatory
Medical Care Survey (NHAMCS) brindaron información relacionada con las consultas
programadas y de urgencia, atribuibles a RSC. También, se analizó la utilización de antibióticos,
esteroides nasales y descongestivos.
Las diferencias entre los grupos raciales y étnicos se analizaron con pruebas de ?2; las
prevalencias se compararon con las estimaciones nacionales del US Census.
Mediante una búsqueda en la US National Library of Medicine se evaluó la evolución posterior
a la CESPN; los estudios debían referir la calidad de vida o las modificaciones sintomáticas. Se
excluyeron los estudios de casos y controles y las series que abarcaron menos de 20 enfermos.
En un trabajo previo, los autores comunicaron los hallazgos globales de una cohorte de
pacientes adultos con RSC, asistidos en múltiples centros entre 2004 y 2009. El diagnóstico se
basó en los criterios del Task Force, en tanto que los hallazgos de la tomografía computarizada
(TAC) y de la endoscopia se valoraron con las pautas de Lund-Mackay y de Lund-Kennedy,
respectivamente. La calidad de vida específica por enfermedad se valoró antes y después de la
CESPN mediante el Rhinosinusitis Disability Index (RSDI) y la Chronic Sinusitis Survey
(CSS); los puntajes más altos refieren calidad de vida más adversa y más favorable,
respectivamente.
Los hallazgos se compararon entre los sujetos blancos no hispánicos, afroamericanos no
hispánicos, hispánicos, asiáticos y otros grupos. El análisis estadístico se efectuó con pruebas
ANOVA, de la t, de Kruskal-Wallis y de la U de Mann-Whitney. Las frecuencias se compararon
con pruebas de ?2; los parámetros predictivos de la evolución se conocieron con modelos
lineales de regresión.

Resultados
NHIS
En 2009, 27 731 residentes de los EE.UU. participaron en la NHIS: 2 380 sujetos
afroamericanos, 610 individuos hispánicos, 435 sujetos asiáticos y 24 191 habitantes blancos. La
prevalencia de sinusitis fue de 13.8% entre los sujetos afroamericanos y de 13% en los
individuos de raza blanca; en los hispánicos y asiáticos fue de 8.8% y 7%, respectivamente.
Aunque en todos los grupos los sujetos que refirieron tener RSC tuvieron más dificultades para
trabajar, se registraron diferencias significativas entre los grupos étnicos y raciales (p < 0.001).
Por ejemplo, el mayor ausentismo laboral asociado con la RSC se constató en los enfermos
afroamericanos.
También, se observaron diferencias importantes entre los grupos en el tipo de seguro médico; el
24.3% de los enfermos hispánicos con RSC no tenía cobertura médica en comparación con el
17.6% de los afroamericanos, el 11.1% de los adultos blancos y el 10.5% de los sujetos asiáticos
(p < 0.001). La demora en la solicitud de asistencia médica por problemas económicos fue
mayor entre los sujetos hispánicos y los afroamericanos con RSC en comparación con otros

grupos (p < 0.001). La consulta a especialistas en los 12 meses previos fue más habitual entre
los adultos blancos; la CESPN también fue más común en este grupo, en comparación con los
otros grupos raciales (p < 0.001 y p < 0.001, respectivamente).

NAMCS/NHAMCS
En la NAMCS, en 2006, la RSC representó el 2.3% del total de las consultas médicas; la
frecuencia de visitas fue similar en los distintos grupos étnicos: 2.3% en los sujetos blancos no
hispánicos, 2.7% en los afroamericanos, 2% en los hispánicos/latinos y 1.4% entre los asiáticos
(p > 0.050). En la NHAMCS, el 1% y 2.3% del total de las consultas de urgencia y
ambulatorias, respectivamente, obedecieron a RSC. El mayor porcentaje de visitas ambulatorias
por RSC se comprobó entre los individuos blancos no hispánicos, en tanto que el 34.3% de las
consultas de urgencia se registró entre los sujetos afroamericanos, a pesar de que representaron
sólo el 12.6% de la población total de los EE.UU. El 47.5% de los participantes blancos, en
comparación con el 29.5% de los afroamericanos y el 36% de los hispánicos y latinos (p <
0.001), tenían seguro médico privado.

Evolución posquirúrgica
La revisión abarcó 10 de los 1 784 artículos identificados inicialmente; en total, se evaluaron 1
783 enfermos con RSC. Los distintos trabajos (5 de ellos con diseño prospectivo) se realizaron
en centros médicos de atención terciaria entre 1995 y 2010, la mayoría de ellos en grandes
ciudades. Sin embargo, el 90% no aportó información suficiente sobre las características raciales
y étnicas. En un estudio, 35 de los 302 participantes pertenecían a grupos minoritarios; no
obstante, en el análisis estadístico sólo se consideraron los sujetos blancos respecto de los
individuos no blancos, de manera tal que no se obtuvieron datos precisos.

Análisis de una cohorte multicéntrica
Un total de 518 pacientes con RSC fue evaluado después de la CESPN; el 18.2% de ellos
pertenecía a grupos minoritarios: 4.4% asiáticos, 3.9% afroamericanos, 2.1% hispánicos, 1%
indígenas americanos y 1%, hawaianos nativos. Se comprobaron diferencias significativas entre
los grupos raciales/étnicos en términos de la distribución por género, tabaquismo y nivel
educativo y socioeconómico. En cambio, no se observaron diferencias importantes en los
hallazgos en la TAC, la endoscopia y en las pruebas de olfato.
Se registró una diferencia sustancial en la calidad de vida entre los grupos, según el puntaje total
del RSDI y las puntuaciones de las subescalas física y funcional. Al aplicar la CSS, en cambio,
no se comprobaron disparidades. Los pacientes hispánicos tuvieron puntajes más adversos en el
RSDI (46.2 puntos en comparación con 72.6 puntos; p < 0.001), en la subescala física (18.5 y
28.7 puntos, respectivamente; p < 0.001) y en la escala funcional (15.1 puntos en comparación
con 22.7 puntos; p = 0.001). En los modelos de regresión, la raza y el grupo étnico fueron
factores predictivos del puntaje total del RSDI después de considerar la edad y el sexo, las
comorbilidades (cirugía, asma, alergias, depresión y tabaquismo) y los factores socioeconómicos
y educativos (p = 0.001).
Un total de 362 enfermos respondió los cuestionarios de calidad de vida, más de 6 meses
después de la CESPN. En general, la cirugía se asoció con mejoras significativas de la calidad
de vida en todas las mediciones (p < 0.001 en todos los casos); no se registraron diferencias
entre los grupos étnicos en el puntaje total del RSDI, de la CSS o en las subescalas.

Discusión
En el estudio se aplicaron diversas bases de datos independientes con el propósito de evaluar el
tratamiento y la evolución de la RSC según el origen étnico o la raza. Los datos de los registros
–NHIS, NAMCS y NHAMCS– sugieren que la RSC es una enfermedad muy frecuente, que
afecta por igual a los pacientes de todos los grupos étnicos y que contribuye sustancialmente en
el consumo de recursos médicos, en distintos ámbitos, independientemente del origen racial. Sin
embargo, los hallazgos también demostraron que existen diferencias importantes entre los
grupos en el nivel de cobertura médica, en el número de consultas a especialistas y en el
tratamiento indicado. Aun así, se dispuso de muy poca información en relación con la frecuencia
y la evolución de la CESPN, en función del grupo racial.
Los datos de una amplia cohorte también revelaron diferencias basales sustanciales entre los
grupos, en términos de los factores socioeconómicos y de la calidad de vida, a pesar de lo cual
las variables de calidad de vida mejoraron en la misma magnitud en los diferentes grupos, sin
relación con el grupo étnico, luego de la cirugía. Sin embargo, cabe destacar que, por lo general,
el ajuste según los factores socioeconómicos rara vez explica todas las diferencias que se
observan en los pacientes de diferentes razas.
En relación con la RSC, todavía no es posible conocer si los pacientes de grupos minoritarios
tienen el mismo acceso a la asistencia médica y si reciben las mismas modalidades de
tratamiento médico y quirúrgico. Las bases de datos aplicadas en esta ocasión lamentablemente
tampoco son adecuadas para responder a estos interrogantes, especialmente en relación con la
cirugía. Aun así, los indicios en conjunto sugieren que existen diferencias, en particular en la
frecuencia de la CESPN. De hecho, las minorías étnicas representaron sólo el 18% de las
cohortes de enfermos sometidos a CESPN, en comparación con el promedio nacional de 35%.
Los sujetos afroamericanos y los hispánicos fueron los grupos minoritarios con menor
representación. Los estudios futuros deberán intentar identificar los posibles obstáculos para la
asistencia médica apropiada en las minorías raciales.
En el análisis de cohorte, los sujetos hispánicos presentaron puntajes basales más desfavorables
del RSDI, incluso después de considerar los factores socioeconómicos; el fenómeno, en cambio,
no se observó cuando se aplicó la CSS o cuando se consideraron los hallazgos endoscópicos o
en la TAC. Las diferencias podrían obedecer a los distintos umbrales de percepción de la salud o
a que estos individuos son operados cuando tienen RSC más grave.

Conclusiones
La RSC es un problema importante de salud pública en todos los grupos étnicos y raciales de los
EE.UU. Se registraron diferencias considerables en la cobertura médica, en el ausentismo
laboral asociado con la enfermedad y en la utilización de los recursos en salud entre los
pacientes con RSC de diferentes grupos étnicos. Sin embargo, la información disponible es
insuficiente para establecer conclusiones firmes. Como consecuencia de los cambios
epidemiológicos constantes, es imperioso detectar las posibles diferencias asociadas con el
origen étnico u otros factores, en términos de prevalencia y evolución de la RSC.

COMPARAN LA EVOLUCION DE PACIENTES CON ReSIIC editado en:
DIABETES TIPO 1 FAMILIAR Y ESPORADICA

Petah Tikva, Israel

En los enfermos con diabetes tipo 1 familiar, el control metabólico
es más desfavorable y la frecuencia de complicaciones Diabetología
microvasculares es más alta, en comparación con los enfermos con Genética Humana
diabetes tipo 1 esporádica. Por lo tanto, los primeros requieren ser
controlados más exhaustivamente. Atención Primaria
Bioquímica
Journal of Diabetes and its Complications 26(3):219-224 May, Cardiología
2012 Diagnóstico por
Laboratorio
Autores: Endocrinología y
Lebenthal Y, Shalitin S, Phillip M, Lazar L Metabolismo
Epidemiología
Institución/es participante/s en la investigación: Farmacología
Schneider Children´s Medical Center of Israel Medicina Farmacéutica
Medicina Familiar
Título original: Medicina Interna
Retrospective Comparative Analysis of Metabolic Control and Nefrología y Medio
Early Complications in Familial and Sporadic Type 1 Diabetes Interno
Patients Neurología
Oftalmología
Título en castellano: Pediatría
Análisis Comparativo Retrospectivo del Control Metabólico y de Salud Pública
las Complicaciones Tempranas en Pacientes con Diabetes Tipo 1
Familiar y Esporádica


Introducción
Las complicaciones agudas y crónicas son habituales en los enfermos con diabetes tipo 1; las
primeras incluyen la cetoacidosis diabética (CAD) y los episodios de hipoglucemia grave.
Ambas pueden poner en peligro la vida de los pacientes y pueden aparecer en cualquier
momento luego del diagnóstico de la enfermedad. La retinopatía, nefropatía y neuropatía, en
cambio, con complicaciones microvasculares presentes en los enfermos con diabetes de larga
data y obedecen a la hiperglucemia sostenida. Si bien durante la infancia y la adolescencia estas
manifestaciones habitualmente son subclínicas, ocasionan importante morbilidad en años
posteriores de la vida. Numerosos trabajos demostraron la necesidad del control metabólico
adecuado y de la detección temprana y tratamiento de las complicaciones microvasculares; en
este contexto, las pautas de la American Diabetes Association (ADA) de 2011 recomiendan
controles de la concentración sérica de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) cada tres meses y
rastreos anuales de las complicaciones microvasculares asociadas con la enfermedad.
Se sabe que la edad al momento del diagnóstico de la diabetes, el estadio puberal, la duración de

la enfermedad y el control de la glucemia son algunos de los principales factores que influyen en
el riesgo de aparición de complicaciones microvasculares. La predisposición genética también
tiene un papel decisivo, a juzgar por la frecuente agrupación familiar y en ciertos grupos étnicos
de nefropatía y retinopatía. En este contexto, señalan los autores, sería de gran importancia
detectar posibles diferencias en la aparición y evolución de las complicaciones microvasculares,
entre los enfermos con diabetes tipo 1 familiar (DF) y esporádica (DE), objetivo del presente
estudio. Los expertos destacan que en los últimos 30 años fueron asistidos en su institución 226
pacientes con DF; en un trabajo previo encontraron diferencias sustanciales en la distribución
por sexo y en la edad al momento del diagnóstico entre ambos grupos.

El registro institucional incluye información demográfica de cada enfermo con diabetes tipo 1
de reciente diagnóstico; para el presente estudio se consideraron los 226 enfermos con DF
diagnosticados entre 1979 y 2008, pertenecientes de 121 familias agrupados en dos
subcategorías según el parentesco: 98 padres e hijos y 128 pares de hermanos con DF (DF-1 y
DF-2, respectivamente). En todos los casos, la diabetes se diagnosticó después de los seis meses
de vida; el grupo control estuvo integrado por 226 casos de DE, comparables en edad, sexo y
año de diagnóstico a los enfermos con DF.
Se tuvieron en cuenta las características demográficas, la fecha de diagnóstico, los niveles de la
HbA1c, los episodios de CAD y de hipoglucemia y el esquema de terapia con insulina (múltiples
inyecciones diarias de insulina [MIDI] o infusión subcutánea continua de insulina [ISCI]).
También se consideró la presencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Los pacientes se
agruparon en cuatro categorías según la edad: menos de 6 años, 6 a 12 años, 12 a 19 años y más
de 19 años, en concordancia con las recomendaciones de la ADA para los niveles deseados de
HbA1c en cada caso: = 8.5%, = 8.0%, < 7.5% e < 7%, respectivamente.
Se calculó el promedio global de la HbA1c, a partir de la media de todos los valores disponibles
para cada enfermo en el curso del seguimiento como también para cada grupo de edad. Los
autores destacan que el análisis longitudinal de los datos no es apropiado debido a la
heterogeneidad de la edad al momento del diagnóstico (0.8 a 34.5 años), motivo por el cual se
analizó cada grupo de edad por separado.
Los eventos de cetoacidosis se establecieron en presencia de pH sanguíneo < 7.3, concentración
de bicarbonato < 15 mEq/l y necesidad de administración de insulina por vía intravenosa. Los
episodios de hipoglucemia grave fueron aquellos asociados con coma o convulsiones y los que
motivaron la administración de glucagón o de glucosa por vía intravenosa. En cada control se
determinó el índice de complicaciones agudas en los tres meses previos (número de eventos por
100 pacientes/años).
El rastreo rutinario de las complicaciones microvasculares por lo general se inició a los cinco
años del diagnóstico (en los niños prepuberales) o en el transcurso del año (en los pacientes
puberales). Los controles oftalmológicos (oftalmoscopia directa e indirecta y, en caso necesario,
estudio fotográfico del fondo de ojo), neurológicos (con el Neuropathy Disability Score para la
detección de polineuropatía simétrica distal) y de la función renal (excreción urinaria de
albúmina) se repitieron en forma anual. Los pacientes de menos de 10 años y con diabetes de
menos de 5 años de duración no se incluyeron en el análisis de las complicaciones
microvasculares.
En los modelos estadísticos se compararon los enfermos con DF y DE y los pacientes con DF-1
y DF-2; para ello se aplicaron pruebas de la t y de chi al cuadrado. Para las comparaciones de

los niveles de la HbA1c se utilizaron modelos mixtos para mediciones repetidas; se calculó el
número de eventos por pacientes/años en cada grupo y subgrupo. Mediante modelos de
regresión de variables múltiples se identificaron los factores asociados con la aparición de
complicaciones agudas y microvasculares.

Resultados
Durante la niñez, casi todos los pacientes fueron tratados con MIDI; el uso de ISCI aumentó en
relación con la edad. La utilización de MIDI fue similar en los pacientes con DF y DE en todos
los grupos de edad, con excepción de los enfermos con DF de 12 a 19 años en quienes la terapia
con MIDI fue más común (p = 0.027).
En el transcurso del seguimiento, el control metabólico fue significativamente más desfavorable
en los pacientes con DF respecto de los enfermos con DE (p = 0.005); la diferencia fue
particularmente marcada en los grupos de 6 a 12 años (p = 0.001) y de 12 a 19 años (p < 0.001).
Durante la niñez y la adolescencia, menos pacientes con DF alcanzaron los objetivos
terapéuticos deseados, en comparación con los enfermos con DE: < 6 años = 61.9% respecto de
62.5% (diferencia no significativa); 6 a 12 años = 43% y 57.1% (p = 0.033); 12 a 19 años = 23%
y 39.6%, respectivamente (p = 0.002) y > 19 años = 42.2% en comparación con 34.1%
(diferencia no significativa). En el grupo de DF-1, el porcentaje de enfermos con control
metabólico favorable fue mayor, en comparación con el grupo DF-2: < 6 años = 70.6% respecto
de 56%; 6 a 12 años = 51.2% en comparación con 38.4%; 12 a 19 años = 21.2% y 24% y > 19
años = 38.3% y 44.9%, respectivamente.
La incidencia de CAD fue significativamente más alta en los enfermos con DF respecto de los
pacientes con DE (2.8 y 1.9 eventos por 100 pacientes/años; incidence rate ratio [IRR] = 1.5;
intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.03 a 2.22; p = 0.03). Por el contrario, la frecuencia de
episodios de hipoglucemia fue semejante en ambos grupos (3.7 y 4.0 eventos por 100
pacientes/años en los grupos de DF y DE, respectivamente). Sin embargo, la incidencia de
hipoglucemia fue más alta en el subgrupo de DF-2 en comparación con el subgrupo de DF-1
(4.8 y 2.4 eventos por 100 pacientes/años, respectivamente; IRR = 2; IC 95%: 1.03 a 3.25; p =
0.03).
El 21.7% de los pacientes con DF y el 26.7% de los enfermos con DE presentaron
complicaciones microvasculares (la diferencia no fue estadísticamente significativa). Sin
embargo, los tres tipos de complicaciones microvasculares fueron más frecuentes en el grupo de
DF respecto de los enfermos con DE (5.7% respecto de 1.1%; p = 0.014). La retinopatía y la
nefropatía fueron las complicaciones más comunes en los dos grupos (8.6% y 7.5% en el mismo
orden). La incidencia fue simular en los subgrupos de DF-1 y DF-2; los dos miembros afectados
presentaron el mismo tipo de complicaciones.
La edad promedio al momento del diagnóstico de las complicaciones microvasculares y el
intervalo entre el diagnóstico y la aparición de las complicaciones fueron semejantes en los
pacientes con DF y DE; tampoco se encontraron diferencias importantes entre los subgrupos de
DF-1 y DF-2. Por lo general, la primera complicación fue la nefropatía, seguida de retinopatía y,
por último, de neuropatía.
En los dos grupos, la duración de la diabetes fue el factor predictivo más importante del control
metabólico; la edad de inicio de la enfermedad predijo el control metabólico en los pacientes
con DF y con DE. En ambos grupos, los niveles más altos de HbA1c anticiparon los eventos de
CAD en tanto que la edad al momento del diagnóstico, la concentración de la HbA1c y el sexo no
fueron factores asociados con el riesgo de CAD en ningún grupo.

En los pacientes con DF, la duración de la enfermedad predijo la aparición de complicaciones
microvasculares; en los enfermos con DE, la duración de la diabetes, los niveles globales
promedio de la HbA1c y la edad al momento del inicio de la enfermedad fueron factores
vinculados con la aparición de complicaciones microvasculares. El sexo no tuvo influencia
predictiva en ningún grupo.

Discusión
Los resultados del presente estudio de pacientes con diabetes tipo 1 sugieren que los enfermos
con DF tienen un control metabólico más adverso, asociado con una mayor incidencia de
eventos de CAD, no así de hipoglucemia; la frecuencia de complicaciones microvasculares fue
similar en los dos grupos. Aún no se comprenden con exactitud los posibles mecanismos
responsables de las diferencias encontradas. No obstante, señalan los expertos, es improbable
que obedezcan a factores demográficos, ya que la edad al momento del diagnóstico, el sexo y la
duración de la enfermedad fueron comparables en ambos grupos. En cambio, la educación
inadecuada y la falta de adhesión a las recomendaciones vigentes por parte de los pacientes y
sus familiares podrían tener un papel importante. Estos aspectos tendrían una relevancia aun
mayor en las familias en las cuales hay dos hijos afectados, especialmente en la adolescencia.
Aunque la terapia con insulina se modificó considerablemente en las últimas décadas, los grupos
analizados en esta ocasión no difirieron en términos terapéuticos durante el seguimiento; la
única excepción se observó en el grupo de 12 a 19 años en el cual un mayor número de
enfermos con DE recibió ISCI. Este factor, añaden los autores, pudo haber contribuido al mejor
control metabólico en los pacientes con DE de esta edad.
La predisposición genética también podría tener una participación decisiva en el control
metabólico que se logra en cada caso; de hecho un grupo sugirió que los factores genéticos
determinan en cierta forma la glucosilación de las proteínas, mediante mecanismos dependientes
e independientes de la glucosa.
Se sabe que el control de la glucemia es un factor principal de riesgo de complicaciones
diabéticas agudas; en concordancia, en el presente trabajo, los enfermos con DF tuvieron control
más desfavorable y con mayor frecuencia, eventos de CAD. En cambio, la asociación entre el
control metabólico y la hipoglucemia grave es más discutida: algunos estudios observaron una
correlación, en tanto que otros grupos no. Es probable que dichas complicaciones tengan más
que ver con la falta de adhesión a las recomendaciones terapéuticas para prevenir las
hipoglucemias que con el control metabólico.
La prevalencia de complicaciones microvasculares tempranas fue similar en los pacientes con
DE y DF; llamativamente, la presencia de más de un tipo de enfermedad microvascular en un
mismo paciente fue más común entre los individuos con DF. El control metabólico inadecuado y
la mayor duración de la enfermedad sin duda contribuyen a la aparición de dichas
complicaciones. En un estudio se comprobó una correlación exponencial entre la enfermedad
microvascular y los niveles altos de HbA1c y diversos grupos mostraron que la concentración de
HbA1c > 10% en la adolescencia incrementa considerablemente el riesgo de retinopatía y de
microalbuminuria en el transcurso de los 10 a 15 años que siguen al diagnóstico. No obstante,
dichos valores de HbA1c no se observaron en la población evaluada en la presente ocasión.
El mayor índice de complicaciones microvasculares graves por paciente en el grupo de DF y la
presencia de las mismas complicaciones en los dos miembros afectados de la familia son
observaciones que avalan el papel de la predisposición genética en la patogenia de estos
trastornos. Los hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de hacer más hincapié en la

educación y en los programas de vigilancia, especialmente en los pacientes con DF, señalan por
último los autores.

UTILIDAD DE LOS MARCADORES DE
REMODELAMIENTO OSEO EN EL TRATAMIENTO DE
LA OSTEOPOROSIS

Málaga, España
ReSIIC editado en:
Los marcadores bioquímicos de remodelamiento óseo contribuyen
Osteoporosis y
a la mejor comprensión de la fisiología y las enfermedades óseas,
Osteopatías Médicas
además de resultar útiles para evaluar la respuesta al tratamiento de
Reumatología
la osteoporosis.
Diagnóstico por
Laboratorio
Reumatología Clínica 8(3):149-152 May, 2012
Bioquímica
Autores:
Diagnóstico por
Romero Barco CM, Manrique Arija S, Rodríguez Pérez M
Laboratorio
Endocrinología y
Metabolismo
Hospital Regional Universitario Carlos Haya
Farmacología
Geriatría
Título original:
Medicina Familiar
Biochemical Markers in Osteoporosis: Usefulness in Clinical
Obstetricia y
Practice
Ginecología
Reumatología
Marcadores Bioquímicos en la Osteoprosis: Utilidad en la Práctica
Clínica


Introducción
El tejido óseo de los adultos se encuentra en constante remodelamiento; los osteclastos son
responsables de la resorción, y los osteoblastos, de la formación. Este ciclo de remodelamiento
se completa en 3 a 6 meses. Bajo condiciones fisiológicas ambas fases están en equilibrio, pero
cuando predomina la resorción se produce una pérdida de hueso, la cual puede derivar en
osteoporosis.
La densidad mineral ósea (DMO) puede determinarse en forma cuantitativa, y es fundamental
en los pacientes con osteoporosis, pero no aporta información acerca de la velocidad de
remodelamiento. Para ello resulta útil la determinación de los marcadores bioquímicos, que

ofrecen una evaluación global y dinámica.

Marcadores bioquímicos de la remodelación ósea
La matriz orgánica del hueso está compuesta en un 90% por colágeno de tipo I. Durante el
proceso de degradación se liberan productos extracelulares, como péptidos carboxilo y
moléculas amino de procolágeno, los cuales se vuelcan al torrente sanguíneo. Los marcadores
bioquímicos reflejan estos productos derivados de la formación y degradación óseas, y pueden
determinarse en sangre y en orina. Su análisis reiterado con intervalos cortos permite una
evaluación seriada del proceso de remodelamiento. Los marcadores que reflejan la actividad
osteoblástica se denominan marcadores de formación, y los que reflejan la osteoclástica, de
resorción.

Marcadores de formación
Existen diversos marcadores de formación que resultan útiles en la práctica: fosfatasa alcalina,
osteocalcina y péptidos de extensión de protocolágeno tipo I.
La actividad de la fosfatasa alcalina está presente en diversos tejidos, entre ellos hígado, hueso,
placenta, etcétera. Las isoformas hepática y ósea son las más comunes (90%). En individuos
sanos, ambas se encuentran en la misma proporción y difieren en sus patrones de glucosilación;
existe una actividad cruzada 10% a 20%, de acuerdo con los resultados de estudios con
anticuerpos monoclonales. La fosfatasa alcalina ósea (FAO) tiene la ventaja de no presentar
variaciones en función del sexo y no depende del ritmo circadiano; por ende, a pesar de su baja
sensibilidad y especificidad en el estudio del metabolismo óseo, su detección es sencilla (en
ausencia de embarazo o hepatopatías).
La osteocalcina es la proteína no colágena más abundante de la matriz ósea. Es específica de
hueso y dentina y aumenta su concentración en períodos de incremento del remodelamiento
óseo; tiene una vida media corta y se elimina por orina, por lo tanto sus niveles se hallan
elevados en presencia de insuficiencia renal. Su función en el remodelamiento óseo no está
cabalmente establecida, pero estudios recientes sugieren que la osteocalcina infracarboxilada
podría predecir la masa ósea y el riesgo de fracturas.
Como el colágeno tipo I es el principal producto de síntesis del osteoblasto, los propéptidos
carboxilo aminoterminales, en teoría, serían los mejores representantes de la formación ósea; sin
embargo, el hecho de que el colágeno tipo I esté presente en otros tejidos limita su utilidad en
los estudios de las enfermedades metabólicas óseas.

Marcadores de resorción
Históricamente, la determinación de calcio urinario fue la primera prueba utilizada para evaluar
la resorción ósea; sin embargo, dado que es afectada por diversas circunstancias, como la
ingesta de calcio, su absorción intestinal y el umbral de excreción renal, su valor es de baja
sensibilidad y especificidad, por lo que actualmente no se solicita de manera rutinaria. Lo
mismo sucede con la determinación de hidroxiprolina; además de originarse en diversos tejidos,
también está influida por la ingesta.
Las moléculas de colágeno de la matriz ósea se unen covalentemente a la piridinolina y a la
deoxipiridinolina y forman fibrillas. La primera también se halla en el tejido cartilaginoso, pero
la segunda es más específica del tejido óseo. No dependen de la dieta y su absorción no se lleva
a cabo por vía intestinal. Reflejan ambas fases del remodelamiento óseo; se elevan en la
infancia, la menopausia, la osteomalacia, el hiperparatiroidismo y el hipertiroidismo, y

disminuyen con los tratamientos con estrógenos y bisfosfonatos.
Otros compuestos liberados durante la resorción ósea son los telopéptidos carboxiterminales
(ICTP, CTX) y aminoterminales (NTX) de colágeno. Estos muestran una correlación
significativa con la DMO en mujeres posmenopáusicas, y tanto los CTX como los NTX se
consideran como los mejores marcadores de la remodelación ósea disponibles actualmente.
La fosfatasa ácida tartrato resistente 5b (5b TRAP) es una enzima lisosomal que no sólo se
encuentra involucrada en la degradación ósea por parte de los osteoclastos, sino que también
está presente en diversos tejidos. Su especificidad es baja y además existen dificultades
metodológicas para su identificación, por lo que no resulta de utilidad.

Otros marcadores de remodelamiento óseo
Existen nuevos marcadores del remodelamiento óseo que se encuentran en estudio. La catepsina
K degrada el colágeno y sus niveles séricos reflejan la cantidad de osteoclastos; se propone
como un marcador de resorción. Los fragmentos urinarios de osteocalcina también provienen de
la resorción de la matriz ósea y serían más específicos. Las modificaciones postraslacionales de
las proteínas de la matriz ósea como la osteocalcina infracarboxilada, las formas nativas e
isomerizadas de CTX y pentosidina se consideran especialmente importantes en la evaluación
de la calidad ósea.

Utilidad clínica de los biomarcadores en la osteoporosis
En la actualidad, la principal aplicación de la determinación de biomarcadores de
remodelamiento óseo es la evaluación de la respuesta terapéutica. También son útiles para
predecir el riesgo de fracturas y la pérdida de masa ósea, así como su correlación con la DMO.
Sin embargo, los resultados de estudios realizados en este sentido fueron variables en función
del tipo de población y el marcador analizado. En cuanto a la predicción de la masa ósea, si bien
los biomarcadores evalúan el equilibrio entre la formación y la resorción óseas y generalmente
muestran una relación inversa con la DMO, las correlaciones no son lo suficientemente fuertes
como para respaldar su uso en el diagnóstico de la osteoporosis.

Evaluación de la eficacia terapéutica
Este es el uso mejor establecido hasta el momento. Diversos estudios demostraron que una vez
iniciado el tratamiento antirresortivo, se observa un descenso significativo tanto en los
marcadores de resorción (dentro de las 4 a 6 semanas) como en los de formación (dentro de los
2 a 3 meses). En la mayoría de los casos, el valor mínimo se alcanza a los 2 a 3 meses, y se
mantiene a partir de allí. Se considera significativo un descenso de 40% a 70% en los
marcadores de resorción (CTX en suero y NTX y deoxipiridinolina en orina) con el uso de un
antirresortivo potente como los bisfosfonatos, y de menor magnitud (30% a 40%) con agentes
menos catabólicos como el raloxifeno. Por lo tanto, los cambios dependerán del agente
terapéutico empleado y del marcador analizado.
La ausencia de estas modificaciones indica mala adhesión al tratamiento o errores en la
administración del fármaco.
Los tratamientos formadores de hueso provocan un rápido aumento inicial en los marcadores de
formación, seguido de otro en los de resorción. En este sentido, diversos estudios señalaron
marcadores como el PICP y específicamente el PINP, dado que son más sensibles en la
predicción de cambios en la DMO de los pacientes tratados con teriparatida. Se propone que un
aumento en los niveles de PINP por encima de 10 µg a los tres meses de iniciado el tratamiento

indica una respuesta adecuada al anabólico.
Si bien sería deseable contar con la determinación de marcadores de resorción y formación, el
de mayor utilidad para controlar el tratamiento con antirresortivos es el CTX, y con un
anabólico, el PINP. Su determinación después de 2 a 3 meses de tratamiento ofrece la ventaja de
evaluar la efectividad sin tener que esperar 12 a 24 meses para ver los cambios en la DMO.

Predicción de la respuesta terapéutica
Diversos estudios demostraron una asociación entre los cambios en los marcadores de
remodelamiento óseo y la eficacia antifracturas en el largo plazo. Un metanálisis indicó que un
descenso del 70% en los marcadores de resorción se asocia con una disminución del 40% en el
riesgo de fracturas vertebrales, y una disminución del 50% en los de formación, con un descenso
del 44%. En el contexto del tratamiento con teriparatida, un aumento en los niveles de
marcadores de formación como PIPC y FAO al mes se asocia con una mejora de la estructura
ósea.
Sin embargo, no hay umbrales establecidos para cada marcador, y tampoco datos acerca de lo
que ocurre cuando descienden por debajo del intervalo de referencia. Según algunos
investigadores, esto podría interferir con los procesos de reparación y favorecer la aparición de
microfracturas y de mayor fragilidad ósea.

Elección de los pacientes para tratar
Si bien se sugiere que los niveles iniciales más altos de marcadores de remodelamiento
indicarían una mejor respuesta al tratamiento antirresortivo, la mayoría de los estudios señalan
que la eficacia antifractura es independiente de dichos niveles, por lo cual su utilidad para la
toma de decisiones terapéuticas no se considera significativa.

Predicción del riesgo de fractura
La determinación de la DMO por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) es el mejor
predictor del riesgo de fracturas, pero deben contemplarse otras variables, como la velocidad de
remodelamiento. Si bien los resultados de los estudios son discordantes, se observa una
asociación entre marcadores elevados y una duplicación del riesgo de fracturas vertebrales y no
vertebrales. Esto sugiere que el uso combinado de la DMO y los marcadores de remodelamiento
puede mejorar la predicción del riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas.

Predicción de pérdida ósea
La determinación de los marcadores de remodelamiento, en especial los de resorción, permitiría
también identificar las mujeres que tendrán una mayor pérdida de masa ósea después de la
menopausia y así implementar medidas preventivas. Sin embargo, aún no se estableció un
umbral a partir del cual debería adoptarse una conducta.

Limitaciones del uso de los marcadores de remodelamiento óseo
En los últimos años se elaboraron nuevas técnicas para la determinación de los niveles de
marcadores óseos; sin embargo, no puede obviarse su variabilidad, tanto analítica como
biológica. Las causas de variabilidad pueden clasificarse en preanalíticas y posanalíticas. Entre
las primeras se cuentan edad, sexo, raza, reparación de fracturas, funciones hepática y renal,
enfermedades asociadas, dieta, ejercicio, ritmos circadianos y cambios estacionales. Entre las
segundas, el método de determinación usado. Los niveles de algunos marcadores se alteran con

la ingesta, como los CTX; las determinaciones urinarias requieren ajustes de acuerdo con la
excreción de creatinina. En general, se estima una variabilidad de 20% a 30% en las muestras de
orina y de 10% a 15% en las de sangre.

Conclusiones
Los marcadores bioquímicos contribuyen a una mejor comprensión de la fisiología y las
enfermedades del hueso. Si bien no se consideran útiles en el diagnóstico de la osteoporosis,
aportan información complementaria a la referida a la DMO y ayudan en la selección de
pacientes por tratar y en la evaluación de la respuesta al tratamiento. Actualmente, los
marcadores de formación más sensibles en la osteoporosis posmenopáusica son la FAO,
osteocalcina y PINP, mientras que los de resorción son NTX urinarios y CTX séricos. Sin
embargo, aún no se recomienda su uso rutinario en vista de su variabilidad analítica y biológica,
y la falta de datos disponibles.

ANALIZAN LAS TASAS DE SANGRADO
PERIPROCEDIMIENTO Y DE EVENTOS
TROMBOEMBOLICOS CON EL USO DE DABIGATRAN
EN COMPARACION CON WARFARINA

Hamilton, Canadá

El dabigatrán se asoció con tasas similares de sangrado
ReSIIC editado en:
perioperatorio y de complicaciones trombóticas, en comparación
con la warfarina, aun en pacientes sometidos a cirugía mayor o de
Cardiología
urgencia.
Hematología
Circulation Epub: Ene, 2012
Cirugía
Farmacología
Autores:
Atención Primaria
Ezekowitz M, Eikelboom J, Healey JS
Geriatría
Medicina Familiar
McMaster University
Medicina Interna
Salud Pública
Título original:
Peri-Procedural Bleeding and Thromboembolic Events with
Dabigatran Compared to Warfarin: Results from the RE-LY
Randomized Trial

Sangrado Periprocedimiento y Eventos Tromboembólicos con
Dabigatrán en Comparación con Warfarina: Resultados del Estudio
Aleatorizado RE-LY


Introducción
Los resultados del estudio RE-LY demostraron que la administración de 150 mg de dabigatrán
dos veces por día es más eficaz para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y el
embolismo sistémico que la warfarina, con buena tolerabilidad y un riesgo similar de
hemorragia mayor. La dosis de 110 mg de dabigatrán dos veces por día se asoció con riesgo
inferior de sangrado mayor y una tasa similar de ACV y embolismo sistémico. Sin embargo, los
principales inconvenientes del tratamiento con dabigatrán residen en que su efecto
anticoagulante es difícil de medir y que no se cuenta con un antídoto específico, por lo cual el
temor es que incremente el riesgo de hemorragia en los pacientes sometidos a procedimientos
invasivos o a cirugía, especialmente durante las emergencias.
En el caso de la warfarina, las normas actuales recomiendan su interrupción 5 días antes de la
realización de procedimientos quirúrgicos e invasivos mayores, y que los pacientes con riesgo
moderado a alto de eventos tromboembólicos reciban, antes y después del procedimiento,
heparina de bajo peso molecular, aunque esta estrategia es costosa y puede tener riesgos. El
dabigatrán tiene un efecto anticoagulante más predecible y una vida media más corta, lo cual
podría simplificar el enfoque anticoagulante antes y después de estos procedimientos, pero no se
cuenta con informes acerca de los riesgos de hemorragia y eventos trombóticos, así como de la
mejor estrategia a emplear.
El objetivo del presente estudio fue comparar el riesgo de hemorragia antes y después de los
procedimientos invasivos y quirúrgicos en los pacientes tratados con dabigatrán y warfarina
pertenecientes al ensayo RE-LY.

Métodos
Se incluyeron los pacientes que requirieron cirugía, procedimientos odontológicos, cateterismo
cardíaco o procedimientos diagnósticos invasivos (biopsias percutáneas, angiografía periférica o
similares), con detalles de la estrategia terapéutica anticoagulante, antes y después de realizados,
registrada de manera prospectiva. Los procedimientos se clasificaron como mayores cuando
duraron más de una hora y los investigadores indicaron si fueron programados o de urgencia. El
tratamiento con warfarina antes y después de los procedimientos y las cirugías se basó en las
prácticas locales.
Entre el 22 de diciembre de 2005 y el 7 de agosto de 2008, el protocolo del estudio RE-LY
recomendó la interrupción del dabigatrán 24 horas antes del procedimiento en todos los casos.
Entre el 7 de agosto de 2008 y el final de la investigación, el 31 de marzo de 2009, se modificó
el protocolo con dabigatrán, de modo tal que su uso se suspendiese 24 horas antes de los
procedimientos o cirugías asociadas con bajo riesgo de hemorragia, como angiografías
coronarias o colocación de marcapasos, mientras que en los procedimientos o cirugías con alto
riesgo de sangrado (cardíacas, abdominales y neuroquirúrgicas, o procedimientos con
requerimiento de anestesia espinal) se hizo lo propio 2 a 5 días antes, según la función renal (5
días o más antes del procedimiento en los casos con una depuración de creatinina inferior a 30
ml/minuto). En todos los casos, el dabigatrán se reinició luego del procedimiento una vez
lograda una hemostasia adecuada.

Para este análisis, el período periprocedimiento se definió como el transcurrido desde 7 días
antes del procedimiento hasta 30 días después de éste. El análisis principal se limitó al primer
procedimiento o cirugía para cada paciente. Los criterios de valoración en cuanto al sangrado
fueron: hemorragia mayor, hemorragia mortal, hemorragia que requiera cirugía y todas las
causas de sangrado. El criterio principal de valoración fue la hemorragia mayor, que se definió
como la disminución de los niveles de hemoglobina de al menos 20 g/l, la transfusión de al
menos 2 unidades de sangre o sangrado sintomático en un órgano crítico. Las complicaciones
tromboembólicas comprendieron: ACV isquémico, embolismo sistémico, infarto de miocardio,
embolismo pulmonar y muerte.
Se comparó la tasa de hemorragia o complicaciones trombóticas en los pacientes que recibieron
warfarina y aquellos tratados con 110 mg de dabigatrán dos veces por día o 150 mg dos veces
por día por la prueba de ?2, con el cálculo del riesgo relativo (RR) y sus intervalos de confianza
del 95% (IC). Además, se realizaron análisis por subgrupos para evaluar las tasas de hemorragia
mayor en los casos de cirugías programadas y de urgencia, cirugía mayor contra cirugía menor y
el protocolo con dabigatrán original y modificado.

Resultados
La media del seguimiento fue de 2 años. Se incluyeron 4 591 pacientes del estudio RE-LY (el
24.7% fue asignado a dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día; el 25.4% fue tratado con
dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día y el 25.9% recibió warfarina, p = 0.34) que
habían interrumpido el tratamiento anticoagulante al menos una vez para ser sometidos a cirugía
u otro procedimiento invasivo. Las características iniciales de los participantes fueron similares
entre los tres grupos de tratamiento. Los procedimientos y las cirugías más frecuentes fueron la
colocación de un marcapaso o desfibrilador (10.3%), los procedimientos odontológicos (10%),
los procedimientos diagnósticos (10%), la cirugía de cataratas (9.3%), la colonoscopia (8.6%) y
el reemplazo articular (6.2%).
Se administró heparina de bajo peso molecular por vía intravenosa, periprocedimiento, en el
15.3% de los pacientes asignados a dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día, en el 17%
de los que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces por día y en el 28.5% de aquellos
asignados a warfarina (p < 0.001), mientras que 99 pacientes (2.2%) recibieron vitamina K: 9 de
1 487 del grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día, 18 de 1 546 del grupo de
dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día y 72 de 1 558 del grupo de de warfarina. El
1.5% de los participantes requirió plasma fresco: 20 de 1 487 del grupo de dabigatrán en dosis
de 110 mg dos veces por día, 17 de 1 546 del de dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por
día y 32 de 1 558 del grupo de warfarina.
No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de hemorragia mayor perioperatoria
en los pacientes tratados con warfarina (4.6%) en comparación con los que recibieron 110 mg de
dabigatrán dos veces por día (3.8%) y 150 mg de dabigatrán dos veces por día (5.1%) (RR: 0.83;
IC: 0.59-1.17; p = 0.28 para 110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina; RR: 1.09,
IC: 0.80-1.49, p = 0.58 para 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina). Los
resultados para los otros criterios de valoración de hemorragia (hemorragia mortal, hemorragia
que requiera reoperación o transfusiones y sangrado menor) fueron similares a los de la
hemorragia mayor. Las incidencias de ACV y otras complicaciones tromboembólicas fueron
bajas y similares entre los grupos de tratamiento.
Cuando se repitió el análisis para incluir los procedimientos y las cirugías iniciales y
subsecuentes, los resultados para la hemorragia mayor fueron similares al análisis principal, que

comprendió sólo el primer procedimiento o cirugía.
Entre los pacientes asignados a warfarina, el 7.1% de las cirugías se clasificó como urgente, en
comparación con el 4.2% de los sujetos tratados con 110 mg de dabigatrán dos veces por día y el
9.1% de los que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces por día. En comparación con los
individuos sometidos a cirugía programada, la incidencia de hemorragia mayor en los casos de
cirugía de urgencia en todos los grupos terapéuticos fue entre 5 a 6 veces superior (p < 0.001
para todos los grupos de tratamiento) (RR: 0.82, IC: 0.48-1.41, p = 0.47 para dabigatrán en dosis
de 110 mg dos veces por día contra warfarina y RR: 0.82, IC: 0.50-1.35, p = 0 43 para
dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día contra warfarina).
De modo similar, la incidencia de ACV isquémico o embolismo sistémico fue más de 4 veces
superior en los participantes sometidos a cirugía de urgencia con respecto a la cirugía
programada en todos los grupos de tratamiento: dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día
(2.8% contra 0.3%), dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día (1.4% contra 0.4%) y
warfarina (1.8% contra 0.4%). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los grupos
de tratamiento cuando se consideraron separadamente las cirugías programadas y urgentes.
Los procedimientos o cirugías se clasificaron como mayores en el 53% de los casos. En los tres
grupos de tratamiento, la hemorragia mayor fue más frecuente en la cirugía mayor con respecto
a la cirugía menor (110 mg de dabigatrán dos veces por día [6.1% contra 1.9%], 150 mg de
dabigatrán dos veces por día [6.5% contra 3.2%] y warfarina [7.8% contra 1.8%]; p < 0.01 para
todos los grupos). No obstante, no hubo diferencias significativas entre los grupos para la
cirugía mayor (110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 0.78, IC: 0.49-
1.24, p = 0.30; 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 0.82, IC: 0.53-
1.29, p = 0.40) o menor (110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 1.03, IC:
0.39-2.71, p = 0.96; 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 1.75, IC:
0.74-4.14, p = 0.19). No hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor entre
los protocolos original y modificado con dabigatrán.
En los pacientes asignados al grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día y 150
mg dos veces por día, la última dosis de la droga se administró 49 horas antes del
procedimiento, mientras que en los sujetos asignados a warfarina la última dosis fue 114 horas
antes (p < 0.001). Los medicamentos se interrumpieron dentro de las 48 horas antes de la cirugía
o el procedimiento, tanto en el 46% de los participantes del grupo de dabigatrán en dosis de 110
mg dos veces por día como en el de la misma droga en dosis de 150 mg dos veces por día y en el
11% en el caso de la warfarina (p < 0.001). En comparación con la warfarina, ambas dosis de
dabigatrán se asociaron con riesgo inferior de hemorragia perioperatoria cuando las drogas se
interrumpieron dentro de las 48 previas a la cirugía.

Comentan los autores que los resultados del presente estudio demostraron que ambas dosis de
dabigatrán y la warfarina se asociaron con tasas similares de hemorragia y complicaciones
trombóticas perioperatorias, aun cuando los pacientes hubiesen sido sometidos a cirugía de
urgencia o cirugía mayor.
Una de las ventajas principales del dabigatrán con respecto a la warfarina en los pacientes
sometidos a procedimientos invasivos es su corta vida media, que permite continuar con el
tratamiento hasta 24 a 48 horas antes de su realización, con minimización del riesgo de
complicaciones tromboembólicas y de los costos y las complicaciones asociados con la
heparina, mientras se logra una hemostasia adecuada. En el estudio RE-LY, aproximadamente la

mitad de los participantes tratados con dabigatrán requirió cirugía dentro de las 48 horas de
interrumpido el tratamiento, una tasa más de 4 veces superior a la de los que recibieron
warfarina. Cuando se realizó una cirugía o procedimiento dentro de ese lapso, los pacientes
tratados con dabigatrán tuvieron una tasa sustancialmente inferior de hemorragia mayor en
comparación con los que recibieron warfarina, aunque en parte esto puede explicarse por el
mayor número de cirugías no urgentes en el grupo de dabigatrán.
El momento óptimo para la interrupción del tratamiento con dabigatrán antes de la cirugía está
influido por la función renal y el riesgo de hemorragia del procedimiento. El dabigatrán se
excreta en un 80% por vía renal. En los pacientes con una depuración de creatinina superior a 80
ml/minuto, su vida media se estimó en 13 horas (11 a 22 horas), en aquellos con un valor entre
51 a 80 ml/minuto en 15 horas (12 a 34 horas) y en aquellos con cifras entre 31 a 50 ml/minuto,
en 18 horas (13 a 23 horas). En las personas sometidas a procedimientos con un riesgo estándar
de hemorragia (hernias), el dabigatrán debe interrumpirse 2 a 3 vidas medias antes del
procedimiento, mientras que para los procedimientos asociados con alto riesgo de hemorragia
(cirugía cardíaca) o cuando la hemostasia normal es crítica (neurocirugía), se recomienda que la
droga se suspenda 4 a 5 vidas medias antes de la cirugía. Las recomendaciones del protocolo
modificado tuvieron en cuenta la farmacología del dabigatrán, pero en esta investigación se
introdujo tardíamente y fue evaluado en un escaso número de participantes.
En conclusión, el dabigatrán se asoció con tasas similares de hemorragia perioperatoria y de
complicaciones tromboembólicas en comparación con la warfarina, aun en pacientes sometidos
a cirugía mayor o de urgencia. Los pacientes tratados con dabigatrán tuvieron 4 veces más
probabilidades de ser sometidos a un procedimiento o cirugía dentro de las 48 horas de
interrumpido el tratamiento anticoagulante.

EFECTO DE LA UROLITIASIS SOBRE LA CALIDAD DE
VIDA RELACIONADA CON LA SALUD

Atlanta, EE.UU.
ReSIIC editado en:
Para la mayoría de los pacientes, la urolitiasis constituye una
entidad crónica con exacerbaciones agudas, lo cual tiene una Urología
importante repercusión sobre la calidad de vida. Entender el modo
en que la enfermedad afecta la calidad de vida permite un mejor Atención Primaria
abordaje terapéutico. Epidemiología
Medicina Familiar
Journal of Urology 188(2):436-440 Jun, 2012 Medicina Interna

Autores:
Bryant M, Angell J, Ogan K


Emory University School of Medicine

Título original:
Health Related Quality of Life for Stone Formers

Calidad de Vida Relacionada con la Salud en la Urolitiasis


Introducción
La urolitiasis es un problema médico frecuente que causa un sufrimiento significativo a quienes
lo padecen. Luego de un primer episodio, aproximadamente el 50% de los pacientes sufren un
nuevo ataque en los siguientes 5 años. El ataque agudo se presenta con dolor de gran intensidad,
náuseas, vómitos o infección. Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad y a la grave
interrupción que representa para la vida cotidiana, la urolitiasis tiene el potencial de afectar
considerablemente la calidad de vida (CV).
Pocos son los estudios que han investigado la forma en que la urolitiasis influye sobre la CV de
los pacientes. Un estudio llevado a cabo en 2007 demostró una disminución significativa en la
CV de pacientes con urolitiasis en comparación con adultos sanos. En dicho estudio se utilizó un
cuestionario validado para evaluar CV, conocido como SF-36, en el cual, cuanto menor es el
puntaje mayor es el deterioro de la CV. Específicamente, se informó que, comparados con los
controles sanos, los pacientes con urolitiasis obtuvieron puntajes más bajos en los campos de
salud general y dolor corporal, y que las mujeres que padecían la enfermedad obtuvieron
puntajes aun más bajos que los hombres.
Otro estudio llevado a cabo en 2009 informó múltiples factores que repercuten sobre la CV de
los pacientes con urolitiasis, entre los que se incluye el índice de masa corporal, la edad y el
número de procedimientos quirúrgicos a los que el enfermo fue sometido.
Por último, otro estudio investigó la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en
pacientes con urolitiasis luego de habérseles practicado una litotricia: para aquellos en los que el
tratamiento fue exitoso, la CV no difirió con respecto a la del grupo control, lo que indica que
un tratamiento exitoso mejoraría significativamente la CV de los pacientes.
En este contexto, el presente trabajo plantea la hipótesis de que los pacientes con múltiples
episodios recurrentes de urolitiasis presentan una peor CVRS en comparación con una cohorte
de adultos sanos seleccionados aleatoriamente. Además, se intentó identificar factores
específicos que repercuten sobre la CVRS en los pacientes con urolitiasis.

Métodos
En total, 386 pacientes con urolitiasis fueron identificados entre 2005 y 2010 e invitados a
participar en el estudio. Cada participante debía responder dos cuestionarios: uno específico
sobre urolitiasis (Emory Urology Stone Questionnaire [EUSQ]) y un cuestionario validado sobre
CVRS (SF-36).
El EUSQ recoge información acerca de la edad, el sexo, el índice de masa corporal y el nivel de
educación de los pacientes, así como del nivel de empleo, antecedentes familiares de urolitiasis,

número de cálculos renales a lo largo de la vida, número de procedimientos relacionados con la
enfermedad, edad al inicio de los síntomas, número de consultas a los servicios de emergencias
debido a la enfermedad, medicación utilizada, cambios en la dieta, complicaciones quirúrgicas y
número de días de ausentismo laboral motivados por la enfermedad, entre otros datos.
Por su parte, el SF-36 está compuesto por 36 preguntas divididas en ocho campos entre los que
se incluye función física, limitaciones debidas a problemas de salud física, dolor corporal,
percepción de la salud general, bienestar emocional, limitaciones debidas a problemas
emocionales, vitalidad y función social. Los ocho campos se puntúan del 0 al 100; los puntajes
más bajos indican peor CV.

Resultados
Del total de pacientes invitados a participar en el ensayo, 115 (29.7%) respondieron los
cuestionarios y pasaron a formar parte de la cohorte en estudio. La edad promedio al momento
del primer episodio de urolitiasis fue de 39 ± 16.15 años, el número promedio de cálculos
renales a lo largo de la vida era de 12 ± 25.25, y el tiempo promedio transcurrido desde el último
episodio, de 32 ± 66.93 meses.
Los resultados obtenidos por la cohorte en estudio con el cuestionario SF-36 fueron comparados
con una muestra representativa de la población norteamericana seleccionada aleatoriamente. Los
pacientes con urolitiasis presentaron una disminución significativa en su CV en seis de los ocho
campos investigados (función física, limitaciones debidas a problemas de salud física, dolor
corporal, percepción de salud general, vitalidad y función social). Asimismo, las mujeres con
urolitiasis obtuvieron puntajes significativamente más bajos que los hombres en los siguientes
campos: dolor corporal, vitalidad y limitaciones debidas a problemas emocionales.
Por otra parte, se hallaron asociaciones significativas entre distintos factores y varias de las áreas
estudiadas. Los pacientes que informaron mayor número de complicaciones quirúrgicas
obtuvieron puntajes más bajos en los campos referidos a limitaciones debidas a problemas
físicos y función social. El tiempo transcurrido desde el último episodio de urolitiasis (menos de
un mes) se correlacionó con un menor puntaje de CV en las áreas de dolor corporal y limitación
causada por problemas físicos. El número de consultas a los servicios de emergencias (mayor de
1) también se correlacionó con un puntaje más bajo en el campo de dolor corporal. Asimismo, el
número de procedimientos quirúrgicos (más de 2) tuvo correlación con un menor puntaje de CV
en el campo concerniente a limitaciones debido a problemas emocionales.

Discusión
El presente trabajo evaluó la CVRS en pacientes con urolitiasis, enfermedad urológica frecuente
que afecta entre el 6% y el 12% de la población norteamericana. Dado que presenta una tasa de
recurrencias del 50% a 5 años, para la mayoría de los pacientes la urolitiasis constituye una
entidad crónica que cursa con episodios agudos.
Una tendencia que ha ido en aumento en el área de la investigación médica es el análisis del
modo en que las enfermedades crónicas afectan la CV de los pacientes. Al evaluar en qué
medida los cálculos renales o cualquier otra enfermedad influyen negativamente sobre la CV,
los médicos pueden adecuar más fácilmente el tratamiento a las necesidades de cada paciente.
Según los resultados del presente estudio, las personas con urolitiasis tienen una peor CV en
comparación con la población general. Este hallazgo es similar al de estudios previos, aunque
los campos de CV que obtuvieron menor puntaje difieren entre los distintos estudios. Asimismo,
se hallaron diferencias de sexo en los puntajes obtenidos en tres de los campos estudiados. Si

bien es difícil determinar la razón para estas diferencias, el conocer que las mujeres se ven
afectadas por la enfermedad en modo diferente al de los hombres permite implementar distintas
estrategias de manejo terapéutico. Por ejemplo, si la urolitiasis afecta más a las mujeres que a
los hombres a nivel emocional, el médico deberá estar más atento a la presencia de síntomas
depresivos en esta población.
Por otra parte, los participantes que informaron un mayor número de complicaciones quirúrgicas
obtuvieron mayor probabilidad de tener puntajes más bajos en los campos referidos a limitación
en salud física y función social. Además, la proximidad de un episodio de urolitiasis (menos de
un mes) tuvo correlación con limitaciones en la salud física y con la presencia de dolor corporal.
En concordancia con otros estudios, un número más alto de procedimientos quirúrgicos se
correlacionó con un menor puntaje de CV en el campo de la salud emocional. Finalmente, el
número de consultas a los servicios de emergencias se correlacionó con la presencia de dolor
corporal, lo cual era de esperar ya que el dolor conduce a la consulta.
También es interesante destacar aquellos factores que no resultaron significativos pese a lo
esperado. Se supone que los cambios en la dieta y la terapia médica disminuyen el número de
ataques de urolitiasis, lo cual debería mejorar la CV; no obstante, estas intervenciones no
obtuvieron una asociación significativa con la CV en ninguno de los campos analizados. De
manera inversa, los sacrificios necesarios para realizar cambios en el estilo de vida y las
reacciones adversas de la medicación no tuvieron un efecto lo suficientemente significativo
como para alcanzar una diferencia mensurable.
Por último, los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, la tasa de
respuestas fue sólo del 30%. Aunque no se hallaron diferencias en edad, raza, sexo o índice de
masa corporal entre los pacientes que respondieron los cuestionarios y quienes no lo hicieron,
existe la posibilidad de un sesgo de selección. Por otra parte, la información demográfica indica
que la cohorte analizada está formada principalmente por personas de raza blanca, por lo que
serán necesarios más estudios de CVRS en pacientes con urolitiasis para contar con una cohorte
más heterogénea desde el punto de vista étnico. Otra posible limitación tiene que ver con el
hecho de que el estudio fue realizado en un centro de alta complejidad, donde es más probable
ver casos complejos de urolitiasis que en el resto de la población. Además, parte de la
información (número de consultas a los servicios de emergencias, complicaciones, cambios en
la dieta y uso de medicación) fue suministrada por los propios pacientes, lo cual puede significar
un sesgo potencial. Por último, más allá de la urolitiasis, es probable que muchos de los
pacientes tuvieran múltiples enfermedades concomitantes, las cuales también influyen sobre su
CV.

Conclusiones
La urolitiasis puede ser considerada como una enfermedad crónica con exacerbaciones agudas
que afecta negativamente la CVRS, tanto a nivel físico como psicológico. Los resultados del
presente trabajo confirman y expanden los hallazgos de estudios previos, y demuestran las
distintas formas por las cuales la formación de cálculos renales puede afectar la CV de los
pacientes. Un mejor entendimiento de las características específicas e individuales de la
enfermedad que repercuten sobre la CV da la posibilidad de brindar un tratamiento más
adecuado para cada paciente.

COMPRUEBAN LA InSIIC editado en:
EFICACIA ANTITUMORAL
DE UN RADIOFARMACO Medicina Nuclear
EMISOR DE ELECTRONES Oncología
AUGER EN UN MODELO
IN VIVO Medicina Farmacéutica

Institución principal: University of Oxford
Correspondencia: B Cornelissen, University of Oxford, OX3 7DQ, Oxford Reino Unido
Patrocinio: El estudio fue financiado por CR-UK/EPSRC Oxford Cancer Imaging Centre,
NIHR Oxford Biomedical Research Centre y Cancer Research-UK.
Agradecimientos: El estudio fue financiado por CR-UK/EPSRC Oxford Cancer Imaging Centre,
NIHR Oxford Biomedical Research Centre y Cancer Research-UK.

La radioterapia dirigida es una modalidad terapéutica en la cual se emplea la radiación emitida
por radionúclidos (en forma de partículas alfa o beta, o bien de electrones Auger) con el fin de
irradiar de modo específico a las células neoplásicas y detener el crecimiento tumoral. Entre
estos radiofármacos se citan el 131I-tositumomab y el 90Y-ibritumomab, utilizados para el
tratamiento del linfoma no Hodgkin CD20 positivo. Sin embargo, se advierte que los nucleidos
emisores de electrones Auger difieren de los radioisótopos que emiten partículas beta o alfa,
debido que, en el marco de la breve trayectoria de estos electrones, se requiere la internalización
celular y localización nuclear del radiofármaco para lograr eficacia antitumoral. En este sentido,
se destaca que el péptido F3, conformado por una secuencia de 31 aminoácidos, es un derivado
de la proteína de alta movilidad del grupo 2 (HMGN2); esta molécula puede unirse de modo
específico con la nucleolina expresada en la membrana de las células neoplásicas, los neovasos
y el endotelio. Una vez producida esta interacción, el péptido F3 se internaliza y se trasloca al
núcleo celular. Esta molécula se ha utilizado con el fin de transportar diferentes principios
activos, como nanopartículas de óxido férrico, agentes de terapia fotodinámica y
oligonucléotidos, entre otros.

En el presente modelo experimental, se describe la marcación de la molécula F3 con
isotiocianato de fluoresceína (FITC) con posterior conjugación con benzil-dietil-enetriamina-
pentaacetato unido con 111In. Una línea celular neoplásica mamaria humana fue incubada con el
complejo molecular resultante (111In-BnDTPA-F3). En modelos in vivo, se analizó la
distribución de este radiofármaco en roedores genomodificados en los cuales se había efectuado
un xenoimplante de cáncer mamario humano.
Según verificaron los expertos, se demostró la unión del FITC-F3 con la membrana celular de
las células neoplásicas. De igual forma, se comprobó la localización conjunta de este producto y
de la nucleolina en el núcleo de esos elementos celulares. Se comprobó que alrededor del 1.7%
del 111In incorporado a 111In-BnDTPA-F3 se fijaba a las membranas celulares; cerca del 15% de
los átomos de indio fijados eran posteriormente internalizados, con una tasa de localización

nuclear de 37%. En la experiencia in vitro de exposición al radiofármaco, se comprobó una
reducción significativa de la supervivencia de los clones celulares neoplásicos en comparación
con las líneas celulares de control y con las células expuestas al complejo molecular no
radiomarcado. En el modelo in vivo con roedores xenoimplantados, se demostró una
disminución acentuada y significativa del crecimiento tumoral después de la terapia con dosis de
3 µg de 111In-BnDTPA-F3 indicados por vía parenteral, con una actividad de 6 MBq/µg.

La terapia con electrones Auger ha sido objeto de estudio en modelos in vitro e in vivo, así como
en ensayos preclínicos. En el presente análisis, se demostró que FITC-F3 puede interactuar con
células neoplásicas mamarias con posterior traslocación nuclear, en coincidencia con estudios
anteriores. Las variantes radiomarcadas de este fármaco también fueron internalizadas, con
llegada y acumulación en el núcleo celular. La biodistribución de 111In-BnDTPA-F3 en este
modelo con roedores xenoimplantados con tejido tumoral humano fue similar a la informada en
modelos previos para otros radiofármacos conjugados con el péptido F3.

De este modo, los investigadores hacen énfasis en que 111In-BnDTPA-F3 constituye un
radiofármaco emisor de electrones Auger que se asocia con una disminución de la supervivencia
de los clones celulares neoplásicas y del crecimiento tumoral en un modelo in vivo.

LA DEFICIENCIA DE VITAMINA D SE RELACIONA CON
EL ASMA Y LOS TRASTORNOS ALERGICOS EN LOS
NIñOS

Boston, EE.UU.

La mayoría de los estudios demostró que los niveles bajos de
vitamina D incrementan el riesgo de asma y alergias. Los
resultados de ensayos con muestras pequeñas y de corta duración
indicaron que el suplemento con vitamina D disminuye la gravedad
ReSIIC editado en:
del asma y el riesgo de exacerbaciones asmáticas.

Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology
12(2):179-185 Abr, 2012

Autores:
Litonjua AA

Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School

Título original:
Vitamin D Deficiency as a Risk Factor for Childhood Allergic

Disease and Asthma

Deficiencia de Vitamina D como Factor de Riesgo de
Enfermedades Alérgicas y Asma en la Infancia


Introducción
La prevalencia de asma y trastornos alérgicos, enfermedades crónicas frecuentes en los países
desarrollados, está en aumento en todo el mundo. Para 2025, a medida que más comunidades
adopten un estilo de vida occidental y más urbano, se estima que habrá 400 millones de personas
en todo el mundo con asma. Los datos recientes provenientes de los EE.UU. muestran que la
prevalencia de asma continúa en ascenso, tanto entre los niños como en los adultos. Al respecto,
en la población pediátrica, la prevalencia de asma aumentó del 8.7% en 2001 al 9.6% en 2009, y
las tasas más elevadas se observaron entre los sectores de escasos recursos, afroamericanos no
hispanos y en el nordeste de los EE.UU. En cuanto a los trastornos alérgicos, los datos no son
tan completos como en el caso del asma, pero igualmente se observa un incremento. Para el
eczema, se documentaron variaciones amplias en la prevalencia entre los países, con tasas más
elevadas en los países desarrollados.
Según datos del ensayo International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), la
prevalencia de eczema aumentó en los países desarrollados en un período de 5 a 10 años. Se
encontraron patrones similares para la rinitis alérgica. La deficiencia de vitamina D se propuso
como un factor de riesgo que podría explicar una parte sustancial de este incremento. En
muchos países de todos los continentes se observaron deficiencias de vitamina D, aun en zonas
con adecuada exposición solar.
El objetivo de este artículo fue revisar la información reciente disponible, a partir de los estudios
publicados entre 2009 y 2011, sobre la relación entre la deficiencia de vitamina D y el asma y
los trastornos alérgicos en la infancia.

Deficiencia de vitamina D, aparición de asma y alergias
Recientemente se revisaron los mecanismos potenciales de la influencia de la vitamina D en el
riesgo de aparición de asma y alergias. La vitamina D demostró tener efectos intraútero y
posteriores al nacimiento sobre el desarrollo pulmonar y el desarrollo y la función del sistema
inmunitario. La vitamina D parece cumplir un papel en el desarrollo pulmonar fetal intrauterino,
tanto en el crecimiento como en la maduración pulmonar, y, probablemente, este efecto persista
en el período posterior al nacimiento. Asimismo, la vitamina D mostró efectos sobre el
desarrollo del sistema inmunitario, especialmente sobre las células T regulatorias y las células
dendríticas. El efecto neto es un equilibrio entre las respuestas de linfocitos T helpers tipo 1
(Th1) y tipo 2 (Th2), supresión de las respuestas Th17 y disminución de la sensibilización.
También, se demostró que cumple un papel crucial en las respuestas inmunitarias innatas,
específicamente en las infecciones respiratorias virales. La vitamina D disminuyó la inflamación
que se produce después de las infecciones respiratorias virales, como la producida por el virus
sincicial respiratorio, con la consiguiente reducción de las secuelas y la mejoría en la función

pulmonar, con disminución de la hiperreactividad en las vías aéreas.
En la etapa posterior al nacimiento, la vitamina D influye sobre la aparición de asma y alergia de
diversas maneras. Los niveles adecuados de vitamina D pueden mejorar la manera de
enfrentarse contra las infecciones respiratorias en etapas tempranas de la vida mediante el
aumento de la síntesis de proteínas antimicrobianas, como la catelicidina y las betadefensinas,
disminución de la inflamación asociada con las infecciones virales y, por consiguiente, de las
secuelas. Además, las concentraciones adecuadas de vitamina D en el período posterior al
nacimiento probablemente continúen su influencia sobre el desarrollo pulmonar y el
funcionamiento del sistema inmunitario.
En vista de los efectos intrauterinos de la vitamina D, es posible que el riesgo de asma en los
niños esté influido por el nivel materno de vitamina D durante el embarazo. Tres estudios
recientes midieron de manera directa los niveles de vitamina D, a fin de superar las limitaciones
de las investigaciones epidemiológicas. Uno de ellos, que midió los niveles de 25-
hidroxivitamina D3 (25[OH]D) maternos durante el embarazo, comprobó que las
concentraciones maternas de 25(OH)D se asociaron inversamente con las infecciones
respiratorias en niños de un año, pero no de sibilancias, al año o a los 4 años, o de asma entre los
4 y 6 años. Otra investigación midió los niveles de 25(OH)D en sangre de cordón umbilical (que
se correlacionan con los niveles maternos en el embarazo) y encontró que se asociaron
inversamente con sibilancias a los 5 años, pero no con asma. En ambos ensayos se observó una
tendencia hacia una disminución en el riesgo de asma con concentraciones más altas de vitamina
D. En la última investigación, no se encontró una relación entre los niveles en sangre de cordón
y asma o rinitis alérgica a los 5 años.
Otros estudios evaluaron la asociación entre la vitamina D y el asma y las alergias en el período
posparto; los datos obtenidos sugieren que los niveles de vitamina D en el período posterior al
nacimiento y su ingesta pueden influir sobre el riesgo de asma y alergias. De ellos, los que
contaron con mayor cantidad de participantes indicaron que las concentraciones más elevadas de
vitamina D, en niños de corta edad, protegen del asma y las alergias en etapas posteriores. La
mayoría de los ensayos publicados informó efectos protectores de los mayores niveles de
vitamina D o del incremento en la ingesta, pero algunos sugirieron efectos adversos. No hay
ensayos clínicos que hayan evaluado específicamente el efecto de los suplementos indicados en
el período posterior al nacimiento en la aparición de trastornos atópicos.

Deficiencia de vitamina D y gravedad de la enfermedad
Se revisaron los potenciales mecanismos acerca de la influencia de la vitamina D sobre la
disminución en la gravedad del asma y las alergias. Estos mecanismos comprenden los efectos
sobre las células inmunitarias, la prevención de las infecciones o la mejor manera de lidiar con
ellas, la disminución de las respuestas inflamatorias y la reversión de la resistencia a los
corticoides. La vitamina D también demostró efectos sobre la masa muscular lisa de la vía aérea.
Las investigaciones disponibles indican que la vitamina D puede evitar la proliferación del
músculo liso en la vía aérea, con implicaciones en cuanto a la remodelación de la vía aérea.
Diversos ensayos evaluaron la relación entre la deficiencia de vitamina D y las exacerbaciones
del asma y los marcadores de enfermedad más grave. La deficiencia de vitamina D se asoció con
mayor riesgo de exacerbaciones graves del asma. Se documentó que la vitamina D incrementa la
inducción glucocorticoidea de MPK1 e interleuquina 10, que son críticas para los efectos
antiinflamatorios e inmunosupresores, de acuerdo con experimentos con células mononucleares
de sangre periférica. Otras investigaciones encontraron que los niveles disminuidos de vitamina

D se asociaron con mal control de asma, peor función pulmonar y la presencia de
broncoconstricción inducida por el ejercicio en niños con asma, así como con la gravedad de la
dermatitis atópica.
Dos ensayos de muestras pequeñas evaluaron el impacto del suplemento con vitamina D sobre
las enfermedades alérgicas. En uno de ellos se encontró una tendencia hacia una mejoría en la
dermatitis atópica, sin significación estadística debido al tamaño pequeño de la muestra y la
corta duración de la investigación. En el otro ensayo se comprobó una reducción significativa en
el número de niños que presentó exacerbaciones del asma en los que recibieron 500 UI de
colecalciferol, aunque no hubo diferencias significativas con respecto al grupo placebo en los
niveles de 25(OH)D. Es necesaria la realización de más investigaciones con mayor cantidad de
participantes para determinar si el suplemento con vitamina D afecta los marcadores de
gravedad de estas enfermedades.
La proteína ligadora de vitamina D (PLD) es la principal proteína de transporte de los
metabolitos de vitamina D (inclusive 25[OH]D) y no se había relacionado previamente con el
asma y los trastornos alérgicos, aunque interviene en las funciones reguladoras inmunitarias,
como la activación macrofágica y la quimiotaxis de neutrófilos. En un estudio reciente se
observó que las concentraciones de PLD en el líquido broncoalveolar estaban significativamente
aumentadas en 67 pacientes asmáticos, en comparación con 22 controles.
En un modelo murino se observó un aumento en el ARNm de PLD y en los niveles de proteínas
en los ratones sensibilizados a la ovoalbúmina y que el tratamiento con un anticuerpo anti-DLP
redujo la hiperreactividad y la inflamación de la vía aérea de modo dependiente de la dosis. Se
desconocen las repercusiones de estos resultados con respecto a la deficiencia de vitamina D.
Por otro lado, es sabido que los polimorfismos en el gen de la PLD son determinantes de los
niveles de vitamina D. La PLD puede regular la biodisponibilidad de 25(OH)D a las células. Es
necesaria la realización de más investigaciones para dilucidar la relación entre los niveles
circulantes de vitamina D y la PLD y los polimorfismos genéticos sobre el asma y los trastornos
alérgicos.

Comenta el autor que en los últimos 2 años posteriores a la última revisión se incrementó el
número de estudios que evaluó la relación entre los niveles de vitamina D y el asma y las
enfermedades alérgicas. Un gran número de ellos midió los niveles circulantes de 25(OH)D
como determinante de los niveles de vitamina D. Sin embargo, se desconoce el nivel de
25(OH)D que determina las concentraciones óptimas de vitamina D para disminuir el riesgo y la
gravedad del asma, las enfermedades alérgicas y mejorar la salud en general. Además, la
mayoría de las investigaciones midió los niveles de vitamina D en una sola ocasión, sin
considerar las variaciones estacionales y respecto del tiempo.
La vitamina D puede influir sobre el riesgo de asma y alergia por múltiples mecanismos, como
el desarrollo de la función pulmonar, la función óptima del sistema inmunitario, la mejoría de la
respuesta a las infecciones respiratorias y la modulación de la respuesta inflamatoria. La
mayoría de los estudios demostró que los niveles disminuidos de vitamina D incrementan el
riesgo de asma y alergias. Los resultados de ensayos que incluyeron muestras pequeñas y de
corta duración indicaron que el suplemento con vitamina D disminuyó la gravedad del asma y el
riesgo de exacerbaciones asmáticas. Es necesaria la realización de estudios con muestras más
grandes de pacientes, con dosis adecuadas y de suficiente duración para determinar si el
suplemento con vitamina D disminuye el riesgo de exacerbaciones y de enfermedad asmática de

mayor gravedad.

PROBLEMAS Y PERSPECTIVAS DE LA ASOCIACION ENTRE MICROFLORA Y
CANCER COLORRECTAL
El estudio del ecosistema instalado en el intestino humano, generalmente denominado
“microbiota”, ha atraído mucho la atención en las últimas décadas. Los motivos de esto incluyen
especialmente la aparición de nuevas técnicas independientes de cultivo para la evaluación
bacteriana y la mejora de los conocimientos acerca de los mecanismos moleculares de las
interacciones entre las bacterias y el hospedero. Según lo conocido hasta ahora, la flora comensal
que habita el intestino humano está constituida por una amplia variedad de distintas especies
bacterianas (más de 500) que colonizan todo el intestino en concentraciones variables, desde 102
UFC/ml en el estómago hasta 1012 UFC/g en el colon proximal).1 Esta gran cantidad de
microorganismos debería considerarse como una especie de órgano en sí mismo, con una función
crítica en la defensa contra los patógenos, el desarrollo y la regulación del sistema inmunitario, la
digestión y utilización de moléculas no absorbibles, y el trofismo de la mucosa intestinal.2 La
alteración temporal o permanente de la microbiota y del equilibrio entre el hospedero y la
microflora se asoció con distintas situaciones patológicas, como la colitis infecciosa, la
enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedades atópicas, síndrome del intestino irritable,
diabetes, obesidad.3 El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad
relacionada con cáncer, y se le atribuyen alrededor de 650 000 muertes por año a nivel mundial
en los países occidentales.4 La aparición de los tumores malignos en la mayoría de los casos se
corresponde con la secuencia clásica de adenoma-carcinoma, en la cual una lesión displásica
benigna (adenoma) acumula progresivamente mutaciones moleculares a lo largo de un período
variable de tiempo y se transforma en un cáncer.5 Así como otros tipos de cáncer, la malignidad
parece ser el producto de múltiples factores concurrentes que pueden afectar la fase temprana
(iniciación) o tardía (progresión) de la enfermedad neoplásica. Entre estos factores, el
microambiente intestinal recientemente atrajo mucha atención, especialmente la flora intestinal.

La relación entre la microbiota y el CCR: un tema aún no resuelto
Desde hace tiempo existe la sospecha de una relación entre la microflora y el cáncer de colon,
principalmente por la observación de una asociación entre la dieta y el riesgo de aparición de
cáncer. Estudios epidemiológicos analizaron la posible diferencia cuantitativa de la microflora en
una población con distinto riesgo de CCR.6 Debido a las dificultades técnicas para evaluar la
flora intestinal, el campo de investigación de la relación flora-CCR sólo fue impulsado

recientemente, con la introducción de las técnicas moleculares antes mencionadas. No obstante,
aún faltan pruebas de una relación entre la flora comensal y el CCR, y los investigadores de esta
área específica aún enfrentan problemas sin resolver. En primer lugar, la complejidad y la
duración del proceso carcinogénico, en el que participan diversas vías y donde la fase premaligna
puede preceder en décadas la aparición del CCR, dificultan notablemente la investigación in vivo
y la realización de estudios clínicos. En segundo lugar, la heterogeneidad de la microbiota
intestinal, que comprende cientos de especies bacterianas distintas con características genéticas y
metabólicas particulares, impide establecer un efecto global de la microflora sobre el proceso
carcinogénico. Por estos motivos es que la mayoría de los datos disponibles provienen de
experimentos in vitro, en los que los criterios de valoración son el efecto de bacterias específicas
sobre factores potencialmente carcinogénicos (por ej.: la producción y eliminación de moléculas
carcinogénicas intraluminales, el equilibrio entre la apoptosis y la proliferación, la estimulación
del sistema inmunitario). En consecuencia, los datos son bastante conflictivos y difíciles de
comparar o de utilizar en contextos clínicos. A partir de indicios del papel procarcinogénico de la
flora intestinal, provenientes de determinados modelos experimentales (por ej.: ratones carentes
de IL-10, ratones APC), algunos estudios delinearon una posible relación entre bacterias
específicas y la aparición de CCR.7 De acuerdo con esta línea de investigación, algunas bacterias
entéricas podrían favorecer la aparición de enfermedades neoplásicas mediante un doble
mecanismo. Primero, la estimulación de las vías relacionadas con el TLR deriva en una
inflamación crónica de la mucosa que a su vez aumenta el riesgo de aparición de cáncer, de
manera similar a lo observado en los cánceres asociados con la EII. Segundo, las bacterias
pueden producir toxinas con un efecto procarcinogénico directo, o enzimas que podrían activar
procarcinógenos intraluminales (por ej.: beta-glucuronidasa, beta-glucosidasa, nitrorreductasa,
azorreductasa). En este contexto, una microbiota fisiológicamente equilibrada limitaría la
prevalencia de estas especies bacterianas “peligrosas” y así, disminuiría el riesgo de
enfermedades displásicas, mediante efectos “negativos” sobre las bacterias procarcinogénicas.
Desde otra perspectiva, informes publicados recientemente destacan cada vez más la importancia
del papel “positivo” de la microflora en el control de procesos epiteliales intrínsecos, como la
regulación de la proliferación y apoptosis y la diferenciación celular.8 En línea con estos
hallazgos, nuestro grupo demostró en un modelo con roedores que las bacterias comensales y
probióticas inducen genes proapoptóticos y estimulan la apoptosis mucosa. De hecho, los ratones
con una depleción sustancial de bacterias comensales provocada mediante un tratamiento
antibiótico cuádruple mostraron una disminución de células apoptóticas mucosas en el examen
histológico específico (por ej.: el estudio TUNEL), y las especies mucosas del colon de los
ratones incubadas con extractos de materia fecal y bacterias probióticas mostraron un aumento
en la expresión de los genes proapoptóticos (por ej.: caspasa 3 y 9), en relación con las incubadas
sin productos bacterianos.9 El efecto proapoptótico de la flora comensal podría relacionarse con
moléculas producidas directamente por las bacterias, como los ácidos grasos de cadena corta
(AGCC),10 o estar mediado por la estimulación específica del sistema inmunitario (actividad
citotóxica, estimulación del factor de necrosis tumoral).11,12 Así, resulta que la microflora
intestinal participaría en forma relevante de la “vigilancia oncológica” ejercida por el organismo
en contra de la aparición de malignidad en el colon, con un papel fundamental en el
mantenimiento de la homeostasis mucosa y la prevención de la proliferación de células
displásicas.

En consecuencia, una alteración local del equilibrio entre la mucosa y la microflora intestinal

podría ser un factor para la proliferación de células displásicas, por la pérdida del efecto
protector de las bacterias sobre la proliferación celular. La mucosa intestinal podría influir
fisiológicamente sobre la microbiota local mediante la producción de moléculas antibacterianas,
como mucinas y defensinas. Resulta interesante la observación de que parece existir una
producción aumentada de defensinas en pacientes con CCR,13 y se propuso la mayor detección
de estas moléculas en la corriente sanguínea como un posible biomarcador de malignidad en el
colon.14,15 Recientemente, demostramos un incremento en la expresión y producción de
defensinas alfa en la mucosa colónica con pólipos adenomatosos, en comparación con la mucosa
normal, lo que se asoció con una actividad antibacteriana aumentada y una reducción de la
adhesión mucosa de la flora bacteriana.16 Al considerar el efecto regulador de la flora comensal
sobre la proliferación mucosa, una alteración del equilibrio fisiológico entre las bacterias y el
hospedero sería especialmente relevante en las etapas tempranas de la aparición de una neoplasia
maligna, representada por la fase premaligna de la enfermedad. De hecho, la pérdida de la
regulación local puede provocar una proliferación de la lesión displásica y, en consecuencia, una
mayor probabilidad de transformación maligna.

Microflora y CCR: la propuesta de un modelo hipotético
Como se debatió más arriba, las pruebas de que la microflora influye sobre la aparición de
enfermedades proliferativas colónicas aún son escasas. De acuerdo con datos recientes y estudios
personales, podría proponerse un modelo hipotético de la relación entre la microbiota y el
hospedero y la aparición del CCR, como se ilustra en la Figura 1. En línea con este modelo, en
condiciones fisiológicas, el equilibrio fisiológico entre microflora y hospedero contribuye a
mantener la homeostasis mucosa y evita la proliferación alterada (Figura 1A). Las bacterias
comensales producen moléculas con un efecto regulador negativo sobre la proliferación de las
células epiteliales (por ej.: SCFA), y ejercen una estimulación sobre el sistema inmunitario
innato (producción de factor de necrosis tumoral, actividad citotóxica), que a su vez regula la
proliferación mucosa, promueve la apoptosis celular y remueve las células displásicas. Sobre la
base de esta importante función fisiológica de mantener la salud de la mucosa y evitar las
enfermedades proliferativas, la microbiota podría considerarse parte de la “vigilancia
oncológica” ejercida por el organismo para evitar la aparición de enfermedades potencialmente
malignas en el colon. La mucosa intestinal contribuye al mantenimiento del equilibrio mediante
la producción de moléculas antibacterianas (como defensinas y mucinas) que modulan la
concentración y composición de la flora local, para conservar el efecto beneficioso de ésta.

En el caso de la proliferación de células displásicas (pólipos adenomatosos), se exacerba la
producción de moléculas antibacterianas y la flora comensal se altera sustancialmente (Figura
1B). La concentración local de bacterias disminuye, y probablemente se producen cambios
cuantitativos en las concentraciones de determinadas especies. En consecuencia, el efecto
regulador sobre la proliferación mucosa y el estímulo proapoptótico ejercido en condiciones
fisiológicas por la microbiota disminuye notablemente, con lo que las células displásicas
encontrarían pocos impedimentos para su proliferación. Por ende, los adenomas del colon
podrían incrementar su tamaño y finalmente presentar transformación maligna.

Conclusiones y perspectivas futuras
El progreso de los conocimientos en el campo del estudio de la microbiota modificó
profundamente nuestro concepto acerca de las bacterias comensales alojadas en nuestro intestino.
De hecho, esas bacterias ya no son consideradas como simples espectadores, sino como actores
importantes en el mantenimiento fisiológico de la salud. Las relaciones entre la microbiota y el
CCR están lejos de comprenderse cabalmente, pero se están efectuando investigaciones
exhaustivas en esta área, que favorecen la disponibilidad de datos promisorios. Las bacterias
comensales parecen desempeñar un papel importante en el mantenimiento de las condiciones
fisiológicas de la mucosa intestinal y en la prevención de los trastornos proliferativos
(“vigilancia oncológica”). Hemos propuesto un posible modelo hipotético para la relación entre
la flora intestinal y la mucosa del hospedero, en la salud y en presencia de enfermedades
proliferativas. Nuevos estudios acerca de la posible relación entre la alteración de la microflora y
la aparición del CCR mejorarían nuestros conocimientos y nos ofrecerían una nueva perspectiva

para reconsiderar las estrategias clínicas para el diagnóstico temprano y el tratamiento de los
pacientes. Por ejemplo, la identificación de “blancos” bacterianos especialmente importantes
para la homeostasis mucosa, o la caracterización de rasgos específicos de la mucosa intestinal del
hospedero (por ej.: producción exacerbada de defensinas) asociados con trastornos proliferativos,
permitiría la selección de pacientes con mayor riesgo de CCR. Es más, una evaluación extensa
de los cambios cuantitativos en la microflora local de los adenomas puede aportar bases para una
suplementación bacteriana terapéutica específica dirigida a restaurar la composición fisiológica
de la flora intestinal alterada, e idealmente interferir en la progresión de la enfermedad. Hasta el
momento, es deseable que el impulso recibido por la investigación de la microbiota observado en
las últimas décadas comprenda definitivamente el campo de las interacciones entre la flora y el
CCR, para lograr un aumento exponencial de evidencia y que los descubrimientos puedan ser
aplicados en la práctica habitual.

ANALIZAN EL IMPACTO DEL EMPEORAMIENTO DE
LA FUNCION RENAL EN PACIENTES ANCIANOS CON
INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA

Maastricht, Países Bajos

Un quinto de los pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca
crónica en tratamiento intensivo presentaron empeoramiento de la
función renal de grado III en 6 meses y tuvieron mayor mortalidad.
El empeoramiento se asoció con dosis altas de diuréticos de asa y
de espironolactona, aunque no con otros tratamientos.

American Heart Journal 163(3):407-414, 2012
ReSIIC editado en:
Autores:
Rocca BL, Rickli H, Maeder M

Maastricht University Medical Centre

Título original:
Incidence, Clinical Predictors, and Prognostic impact of Worsening
Renal Function in Elderly Patients with Chronic Heart Failure on
Intensive Medical Therapy

Incidencia, Predictores Clínicos e Impacto Pronóstico del
Empeoramiento de la Función Renal en Pacientes Ancianos con
Insuficiencia Cardíaca Crónica en Tratamiento Clínico Intensivo



Introducción
Se considera que en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) tanto la insuficiencia renal
como el empeoramiento en la función renal (FR) son marcadores de resultados adversos. La
mayoría de los datos proviene de pacientes con IC descompensada aguda, en los que después de
solucionar la congestión y efectuar modificaciones rápidas en el volumen arterial circulante
eficaz y el flujo renal, se producen cambios en la FR en pocos días. En la IC crónica, el
empeoramiento en la FR se produce en semanas a meses, aunque hay pocos datos al respecto y
se basan en pacientes relativamente jóvenes. De este modo, la fisiopatología del empeoramiento
de la FR y las consecuencias pronósticas difieren considerablemente en la IC aguda y la crónica.
Según los autores, se desconoce la incidencia, los predictores y el impacto pronóstico del
empeoramiento de la FR en pacientes ancianos con IC crónica en tratamiento médico intensivo,
pero postulan que en estos pacientes el empeoramiento de la FR acarrea mayor importancia, ya
que generalmente tienen síntomas más graves y comorbilidades y reciben tratamientos más
intensivos.
Los objetivos de esta investigación fueron determinar la incidencia y el impacto pronóstico del
empeoramiento de la FR en la IC crónica; además, de los parámetros clínicos y los tratamientos
asociados con el grado de empeoramiento de la FR en una cohorte de pacientes mayores con IC
crónica en tratamiento clínico intensivo, seguidos en forma prospectiva con una evaluación
secuencial preespecificada de la FR.

Métodos
El presente es un análisis post hoc del estudio Trial of Intensified Medical therapy in Elderly
patients with Congestive Heart Failure (TIME-CHF). El TIME-CHF fue un ensayo aleatorizado,
controlado y multicéntrico que comparó el tratamiento orientado según el propéptido
natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) o según los síntomas en 622 pacientes con IC
crónica, con una edad de 60 años o más, síntomas correspondientes a la clase II o más según la
New York Heart Association, internación por IC en los últimos 12 meses, un nivel aumentado
de NT-proBNP ajustado por la edad y un valor de creatinina sérica de 2.49 mg/dl o menos (220
µmol/l) entre enero de 2003 y diciembre de 2006.
El presente análisis se basó en los datos de 566 sujetos que tuvieron al menos 2 evaluaciones (al
inicio y al mes). Los participantes fueron seguidos en centros ambulatorios al mes y a los 3, 6,
12 y 18 meses; en cada consulta se recabaron los datos de la historia clínica y se realizó el
examen físico completo y análisis de laboratorio.
Se consideró empeoramiento de la FR ante el ascenso en la creatinina sérica en 0.2 a 0.3 mg/dl
(grado I), en 0.3 a 0.5 mg/dl (grado II) y de 0.5 o más (grado III) en 6 meses en comparación
con los valores iniciales. Se calcularon la tasas de filtración glomerular estimada con la ecuación
simplificada Modified Diet in Renal Disease.
El criterio principal de valoración en cuanto a los eventos fue la mortalidad por todas las causas
y, los secundarios, la muerte o internación por cualquier causa y la muerte o internación por IC,
que se determinaron luego de 18 meses.
Para evaluar la asociación independiente del empeoramiento de la FR con los criterios de
valoración se utilizaron los modelos de riesgo proporcional de Cox. A fin de determinar los
predictores de empeoramiento de la FR se compararon los pacientes con éste o sin él mediante

las pruebas de ?2, de la t para muestras independientes y de la U de Mann-Whitney, seguidas por
regresión logística multivariada, con el empeoramiento de la FR como variable dependiente.

Resultados
La población estudiada incluyó pacientes ancianos con IC, con síntomas graves y carga
significativa de comorbilidades. La incidencia de empeoramiento de la FR de grado I, II y III
fue del 12% (70 de 566), 19% (105 de 566) y 22% (124 de 566), respectivamente.
Durante el período de estudio de 18 meses fallecieron 105 pacientes (19%). El riesgo de muerte
en las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III fue del doble con respecto
a aquellas sin empeoramiento de la FR (hazard ratio [HR]: 1.98; intervalo de confianza del 95%
[IC]: 1.27 a 3.07; p = 0.002), mientras que el riesgo de muerte en aquellas con empeoramiento
de la FR de grado I y II no fue significativamente diferente.
Los pacientes que presentaron subsecuentemente empeoramiento de la FR de grado III
mostraron mayor probabilidad de tener antecedentes de insuficiencia renal, anemia y ortopnea;
edema y mayores niveles plasmáticos de nitrógeno ureico (BUN) y de NT-proBNP y menores
niveles de hemoglobina en sangre en el análisis univariado. Las personas que presentaron
empeoramiento de la FR de grado III tuvieron mayor probabilidad de recibir tratamiento con
diuréticos de asa y de haber recibido modificaciones en su medicación inicial como aumento de
las dosis de los diuréticos de asa o necesidad de incorporar espironolactona.
En el análisis multivariado, los antecedentes de insuficiencia renal, el tratamiento con
espironolactona durante los primeros 6 meses, las dosis más elevadas de diuréticos de asa al
inicio y los mayores incrementos en las dosis de diuréticos de asa se asociaron
independientemente con la aparición de empeoramiento de la FR de grado III.
Las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III tuvieron más signos de
congestión en los 3 primeros meses y niveles más elevados de NT-proBNP durante los 6
primeros meses con respecto a aquellas que no los presentaron. Si bien no hubo diferencias al
inicio en la presión arterial sistólica y la tasa de filtración glomerular estimada entre los grupos,
al mes y a los 3 y 6 meses, sus valores fueron inferiores en los casos que presentaron
empeoramiento de la FR de grado III.
Las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III tuvieron tasas superiores de
muerte, muerte u hospitalización por cualquier causa y muerte o internación por IC a los 18
meses en comparación con las que no lo presentaron. Luego del ajuste por diversas variables, el
empeoramiento de la FR de grado III permaneció como predictor de mortalidad (HR: 2.00; IC:
1.24 a 3.23; p = 0.004), muerte u hospitalización por cualquier causa (HR: 1.56; IC: 1.06 a 1.78;
p = 0.02) y muerte o internación por IC (HR: 1.70; IC: 1.16 a 2.47; p = 0.006).
En el modelo multivariado, además del empeoramiento de la FR de grado III (HR: 1.87; IC:
1.23 a 2.86; p = 0.004), los antecedentes de anemia (HR: 1.63; IC: 1.18 a 2.07; p = 0.002), los
niveles iniciales más elevados de NT-proBNP (HR: 1.37; IC: 1.08 a 1.73 por unidad de
logaritmo natural; p = 0.008), las mayores concentraciones de BUN (HR: 1.05; IC: 1.02 a 1.09
por mmol/l; p = 0.001), la presencia de rales al inicio (HR: 1.56; IC: 1.24 a 1.96; p < 0.001) y el
tratamiento inicial con espironolactona (HR: 1.64; IC: 1.09 a 2.48; p = 0.02) se asociaron
independientemente con la mortalidad.
Hubo una interacción entre el empeoramiento de la FR de grado III, los niveles séricos iniciales
de creatinina y la mortalidad (p = 0.03).

Discusión

En esta cohorte de personas mayores con IC crónica, con alta prevalencia de disfunción renal, en
tratamiento clínico intensivo, se encontraron tres hallazgos principales. En primer lugar, el
empeoramiento de la FR, especialmente el de grado III, fue más frecuente que lo informado
previamente. En segundo lugar, el empeoramiento de la FR de grado III fue un predictor
significativo e independiente de mortalidad, mientras que los ascensos leves en los niveles
séricos de creatinina no lo fueron. Por último, los pacientes que presentaron posteriormente
empeoramiento de la FR fueron tratados más frecuentemente y en dosis altas con diuréticos de
asa y tuvieron mayor probabilidad de recibir espironolactona, mientras que no hubo asociación
con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes del receptor de
angiotensina o con la asignación al tratamiento orientado por NT-proBNP.
La incidencia más elevada de empeoramiento de la FR en la población examinada
probablemente se deba a la mayor edad y la presencia de más comorbilidades, así como al
tratamiento más intensivo.
A diferencia de los estudios realizados en pacientes con IC aguda, los niveles séricos iniciales
elevados de creatinina no se asociaron con una probabilidad significativamente mayor de
presentar empeoramiento de la FR de grado III. En cambio, los antecedentes de insuficiencia
renal fueron un predictor independiente de empeoramiento de la FR de grado III.
El hallazgo de un impacto pronóstico significativo del empeoramiento de la FR en la IC crónica
concuerda con los pocos datos publicados previamente. Se postula que el empeoramiento de la
FR en la IC crónica puede reflejar la pérdida de la función renal intrínseca, mientras que en la IC
aguda puede indicar la disminución transitoria en la función renal debido a los cambios en la
perfusión renal y otros mecanismos que no se traducen en daño sostenido.
La intensificación del tratamiento con diuréticos de asa se asoció independientemente con
empeoramiento de la FR de grado III, como se describió previamente en pacientes internados
con IC. Sin embargo, con los datos obtenidos no puede determinarse si las dosis altas de
diuréticos son un marcador de IC más grave o si los diuréticos cumplen un papel causal en la
patogénesis del empeoramiento de la FR de grado III.

Conclusión
Un quinto de los pacientes ancianos con IC crónica en tratamiento intensivo presentaron
empeoramiento de la FR de grado III en 6 meses y tuvieron mayor mortalidad. Esto no se
observó en las personas con incrementos leves en los niveles séricos de creatinina. La aparición
de empeoramiento de la FR de grado III se asoció con uso de dosis altas de diuréticos de asa y
de requerimiento de espironolactona, aunque no con otros tratamientos. Estos hallazgos destacan
la importancia de elaborar estrategias para prevenir la aparición de empeoramiento de la FR de
grado III y mejorar la evolución de esta clase de pacientes.

DESTACAN LA InSIIC editado en:
NECESIDAD DE REALIZAR
ESTUDIOS ACERCA DE LA Geriatría
HIPOACUSIA ASOCIADA Otorrinolaringología
CON EL
ENVEJECIMIENTO Atención Primaria
Medicina Familiar

Medicina Interna
Baltimore, EE.UU. Neurología
Salud Pública
El autor hace hincapié en la

Institución principal: Johns Hopkins University School of Medicine
Correspondencia: FR Lin, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore EE.UU.
Patrocinio: El estudio fue financiado por los NIH y una beca de la Triological
Society/American College of Surgeons Clinician Scientist.
Conflicto de interés: El Dr. Lin fue consultar de Cochlear Corp y Pfizer.
Agradecimientos: El estudio fue financiado por los NIH y una beca de la Triological
Society/American College of Surgeons Clinician Scientist.

Dado que las manifestaciones de la hipoacusia asociada con el envejecimiento (HAE) pueden
ser sutiles en muchas personas de edad avanzada, la pérdida de la audición puede percibirse
como un componente inevitable de la ancianidad. Asimismo, el enfoque para el estudio y el
tratamiento de la HAE no parece fundamentarse en información científica. Sin embargo, se ha
demostrado que esta alteración se asocia en forma independiente con deterioro cognitivo y con
la aparición de demencia. Si bien no se han identificado los mecanismos subyacentes de esta
asociación, se postula la presencia de efectos de la hipoacusia sobre el procesamiento cortical, el
incremento de la carga cognitiva y el aislamiento social, el cual puede ser un determinante de la
morbimortalidad de los pacientes ancianos. Se hace hincapié en que la HAE, al igual que se
describe para otras discapacidades, requiere asesoramiento, rehabilitación, modificaciones del
entorno y paciencia.
En sus etapas iniciales, la HAE se caracteriza por un inicio insidioso con incapacidad para
comprender palabras. Por lo tanto, el autor advierte las dificultades para superar estos sesgos y
reconocer la presencia de déficit auditivo durante la consulta clínica. Por otra parte, no se
dispone en la actualidad de programas de salud pública focalizados en la educación, tanto de la
comunidad como de los profesionales de la salud, en relación con la HAE. Los criterios actuales
para estos casos se centran en la evaluación mediante audiometría y el seguimiento de
programas para ajustes de dispositivos como los audífonos, pero esta modalidad sólo parece
apropiada en los individuos más motivados. En muchos casos, tanto al asesoramiento correcto
como la rehabilitación y la utilización del audífono correcto no resultan suficientes. Aun los
audífonos más perfeccionados tienden a la amplificación preferencial de los sonidos de mayor
volumen y proximidad, lo cual es útil en algunas situaciones pero puede resultar desfavorable en
otras circunstancias, como se describe en entornos con múltiples ecos y numerosos sujetos
hablantes.
Por otra parte, se admite que los efectos del tratamiento de la HAE en los pacientes ancianos no
se conocen por completo. Sólo se dispone de un estudio controlado y aleatorizado con una
cantidad moderada de participantes en el cual se demostraron beneficios del uso de audífonos,
en términos de la capacidad cognitiva y otros dominios funcionales, después de cuatro meses de
tratamiento. No se han llevado a cabo estudios posteriores con incorporación de nuevas
tecnologías (audífonos digitales, implantes cocleares), con seguimiento más prolongado o con
datos acerca de la rehabilitación auditiva y su repercusión cognitiva y en el funcionamiento

social. Asimismo, se reconoce que la inclusión de la rehabilitación auditiva y los dispositivos
para la audición como beneficios fundamentales en los programas nacionales de salud sólo será
posible después de la realización de estudios clínicos definitorios.
El autor hace hincapié en la importancia de definir las consecuencias de la falta de tratamiento
de la hipoacusia de los adultos mayores y las potenciales intervenciones eficaces para la
rehabilitación auditiva a nivel de la comunidad. En el contexto del acelerado envejecimiento
poblacional, la implementación de estrategias para promover la salud en los ancianos es un
requerimiento esencial para la salud pública. Se postula que el enfoque interdisciplinario con la
participación de médicos generales, fonoaudiólogos, gerontólogos y expertos en salud pública
podría potencialmente asociarse con repercusiones acentuadas para la sociedad y para la salud
de los ancianos.

EFECTUAN UNA REVISION ACERCA DEL
DIAGNOSTICO DEL CANCER DE PULMON DE CELULAS
NO PEQUEñAS A PARTIR DE MUESTRAS PEQUEñAS

Amsterdam, Países Bajos

Se postulan los métodos diagnósticos y los recursos de histología e
inmunohistoquímica tendientes a optimizar el diagnóstico
diferencial entre los diversos subtipos del carcinoma de pulmón de
células no pequeñas a partir de biopsias de pequeño tamaño o de
muestras de citología.
ReSIIC editado en:
Lung Cancer 76(1):1-18 Abr, 2012
Oncología
Autores:
Kerr KM, Laenger F, Thunnissen E
Neumonología
Cirugía
Bioquímica
VU University Medical Center
Diagnóstico por
Laboratorio
Título original:
The challenge of NSCLC diagnosis and predictive analysis on
small samples. Practical approach of a working group

Azacitidina para el Tratamiento de la Recaída Inminente en
Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos o Leucemia Mieloide
Aguda Luego del Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas:
Resultados del Estudio RELAZA


Introducción
Durante décadas, la división entre carcinomas de pulmón de células pequeñas y de células no
pequeñas (CPCNP) fue suficiente para el abordaje de estos enfermos. Sin embargo, la aparición
de nuevas alternativas terapéuticas para los subtipos de CPCNP ha motivado la subtipificación
histológica, en especial para diferenciar los carcinomas escamosos de aquellos que no lo son,
como los adenocarcinomas y los carcinomas de células grandes. Mientras que en recientes
estudios de fase III se ha demostrado la superioridad del uso de pemetrexed en los
adenocarcinomas y carcinomas de células grandes en comparación con los carcinomas
escamosos, las normativas internacionales recomiendan evitar el uso de bevacizumab en sujetos
con carcinomas escamosos por motivos de seguridad. Asimismo, la presencia de ciertas
alteraciones genómicas (mutaciones del gen EGFR, reordenamiento del gen Alk) en algunos
carcinomas no escamosos permite optar por los inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) como
estrategias de elección. En consecuencia, se postula la necesidad de una distinción confiable
entre los carcinomas escamosos y los carcinomas no escamosos.
La clasificación del cáncer de pulmón de la OMS aun se fundamenta en los criterios histológicos
convencionales aplicados sobre las muestras obtenidas en un procedimiento quirúrgico. En este
modelo, sólo se emplean recursos de inmunohistoquímica (IHQ) para demostrar la
diferenciación de los carcinomas neuroendocrinos de células grandes. Por otra parte, los intentos
para aplicar esta clasificación a las muestras de pequeñas biopsias o de citología han resultado
poco precisos e incongruentes. Antes de la evaluación molecular, se señala la necesidad de
confirmar el diagnóstico clínico de la neoplasia maligna y de efectuar la histotipificación del
modo más específico posible. Sin embargo, hasta en el 40% de los casos no se logra establecer
el subtipo de CPCNP por medio de las tinciones convencionales. En esos casos, se ha
recomendado establecer el diagnóstico de CPCNP no específico. No obstante, se advierte que
las nuevas opciones terapéuticas motivan la necesidad de refinar este diagnóstico. Se ha hecho
hincapié en la modificación de la clasificación de los adenocarcinomas, con el uso de IHQ para
definir el tipo más probable de CPCNP (carcinoma escamoso o adenocarcinoma) en pequeñas
muestras. Mediante las recomendaciones actuales, se estima que el diagnóstico de CPCNP no
específico puede reducirse a menos del 5% de todas las biopsias. En este contexto, se presenta
una revisión de los aspectos prácticos para optimizar la utilidad del material tumoral disponible
con fines diagnóstico en los pacientes con cáncer de pulmón.

Obtención de muestras
El diagnóstico citohistológico exitoso del cáncer de pulmón depende, entre otros factores, de la
correcta obtención de la muestra y el procesamiento del tejido. En muchos casos, se requieren
técnicas invasivas, si bien no se dispone de normativas para facilitar el proceso diagnóstico.
En el caso de la citología exfoliativa, se cuenta con métodos como el lavado bronquial, el lavado
broncoalveolar (BAL), el cepillado bronquial y el examen de esputo. A diferencia de otras
técnicas, se dispone de normativas estandarizadas para la aplicación del BAL, el cual se utiliza
especialmente para el diagnóstico de infecciones y enfermedades del intersticio pulmonar. El
cepillado bronquial, por otra parte, resulta útil en el abordaje de aquellos tumores que se
visualizan en la endoscopia. Se dispone además de métodos para la fijación del material
obtenido con el cepillado, que se han asociado con mejores resultados en comparación con la
observación directa. En relación con las muestras de esputo, no se recomiendan como método

diagnóstico debido a su baja sensibilidad. De todos modos, se admite que las muestras repetidas
incrementan su utilidad diagnóstica.
Asimismo, la citología por métodos de aspiración incluye la realización de punciones
transbronquiales (PTB) no guiadas. Este recurso se asocia con alto rédito diagnóstico en los
pacientes con anomalías bronquiales reconocibles en la endoscopia, con mayor énfasis en las
lesiones con compresión extrínseca, infiltración de la submucosa o masas exofíticas. Del mismo
modo, esta técnica se ha utilizado para la estadificación del mediastino en presencia de cáncer
de pulmón. En otro orden, la ecografía endobronquial lineal constituye un recurso con altos
índices de sensibilidad y especificidad para la confirmación de neoplasias malignas. En distintas
publicaciones se ha citado que, incluso en sujetos con ganglios menores de 1 cm en la
tomografía computarizada, la indicación de ecografía endobronquial con PTB permite reconocer
un porcentaje significativo de enfermos con estadio pN2/N3. Se advierte que la ecoendoscopia
resulta especialmente apropiada para la toma de muestras en el mediastino posterior (con mayor
valor predictivo que la tomografía computarizada) y los grupos ganglionares 4L, 7, 8 y 9
situados a nivel paraesofágico. La ecoendoscopia y la PTB con ecografía endobronquial lineal
tienen características complementarias para un adecuado examen y toma de muestra de las
adenopatías mediastínicas.
En este contexto, los expertos consideran que la mejor estrategia para incrementar el rédito de la
broncoscopia es la combinación de distintos recursos, con cepillado bronquial o biopsia
convencional en las lesiones centrales y PTB en presencia de probable infiltración de la mucosa.
No se ha definido el número óptimo de tomas, pero se proponen tres a cuatro abordajes con
aguja para cada lesión sospechosa. La biopsia transbronquial guiada mediante tomografía
computarizada puede efectuarse en aquellas lesiones periféricas para mejorar el rédito
diagnóstico.

Estrategias patológicas
Los mejores métodos para la manipulación de las pequeñas muestras en sujetos con sospecha de
cáncer de pulmón se fundamentan en la información clínica relevante. Estos datos incluyen el
sitio de toma de la muestra, la determinación de la sospecha clínica (tumor primario o
metástasis), el diagnóstico probable y los antecedentes relevantes (quirúrgico, oncológico,
terapéutico), con especial énfasis en el tabaquismo. El modelo de evaluación comprende la
confirmación de la neoplasia maligna, su tipificación histológica y la realización de pruebas
moleculares predictivas (oncotipificación). En esta estrategia se destaca la necesidad de excluir
el diagnóstico de tumores secundarios y la confirmación del subtipo histológico. A tal fin, tras la
confirmación del diagnóstico de carcinoma, se procede a distinguir entre un carcinoma de
células pequeñas o una variante de CPCNP mediante la morfología convencional. En caso de la
necesidad de un diagnóstico diferencial, es posible recurrir a técnicas de IHQ (citoqueratinas,
CD45, marcadores neuroendocrinos). Asimismo, los expertos destacan que, en la mayor parte de
los casos, puede efectuarse el diagnóstico de adenocarcinomas y carcinomas escamosos
mediante la morfología. En ausencia de criterios morfológicos convencionales, pueden
instrumentare recursos de IHQ.
Independientemente del método de obtención, se indica que las biopsias deben fijarse de modo
inmediato. Del mismo modo, se recomienda un procesado apropiado de las muestras de
citología y de los preparados de bloques celulares a partir de los coágulos formados en el líquido
remanente de jeringas y pequeños fragmentos tisulares.
Entre las tinciones especiales que pueden efectuarse en los preparados sobresale el

reconocimiento histoquímico de la presencia de mucina (tinciones de ácido peryódico de Schiff
y Alcian blue). Estas tinciones, en asociación con la detección de los antígenos p63 y TTF-1
(factor tiroideo de trascripción tipo 1), se consideran el panel más adecuado para la tipificación
de los CPCNP, con una precisión del 86%. Además, la IHQ se considera una técnica útil para la
identificación directa de antígenos proteicos en las células neoplásicas. Entre los marcadores de
mayor importancia se reconoce al TTF-1, asociado con un elevado valor diagnóstico para
confirmar el diagnóstico de adenocarcinoma. Por otra parte, el antígeno p63 se ha definido como
un biomarcador de carcinomas escamosos en distintos tejidos. En cambio, la participación de
otros marcadores emergentes (napsina A, CK5/6, desmocolina 3) aún no se ha confirmada.

Pruebas predictivas
De acuerdo con los investigadores, los biomarcadores útiles con fines terapéuticos en sujetos
con CPCNP comprenden la IHQ, los análisis de mutaciones del ADN y la hibridación in situ
(FISH). Dado que cada nueva manipulación y sección de los preparados fijados en parafina se
asocia con una pérdida adicional de tejido, se recomienda una preparación estandarizada para el
enfoque de las biopsias. No se dispone de un protocolo único de elección, sino que cada
institución debería adaptar sus normativas en función de los procedimientos locales. Del mismo
modo, no se ha definido un procedimiento convencional único para efectuar el reconocimiento
de mutaciones, por lo cual se remarca la necesidad de efectuar pruebas rigurosas de control de
calidad en cada laboratorio. En este contexto, las técnicas de extracción del ADN se consideran
de gran relevancia. Entre los métodos moleculares se cita que, a pesar de que la secuenciación
directa del ADN se ha considerado históricamente el método de elección para la detección de
mutaciones puntuales, inserciones y deleciones, se requiere de al menos un 40% a 50% de
células neoplásicas en la muestra. Se han propuesto nuevos recursos para la detección de
múltiples mutaciones de modo simultáneo o para el análisis molecular a partir de un pequeño
número de células, pero no se dispone de consensos obtenidos de estudios de validación a gran
escala.
Se reconoce que la detección de las mutaciones de activación del gen EGFR constituye el mejor
marcador predictivo para la utilización de ITQ en sujetos con CPCNP. Las deleciones del exón
19 y la mutación puntual L858R en el exón 21 son las variantes más frecuentes y se asocian con
una probabilidad de respuesta a los ITQ del orden del 70%. Se advierte la presencia de sesgos de
selección en los pacientes que formaron parte de los estudios sobre prevalencia de mutaciones
del gen EGFR (mujeres, etnia asiática, pacientes no fumadores). Por otra parte, los informes
iniciales acerca de la heterogeneidad de las mutaciones del gen EGFR dentro del tumor primario
o entre el tumor primitivo y las metástasis no han sido confirmados. Asimismo, se admite que en
los pacientes que evolucionan con resistencia a los ITQ, se reconocen otros cambios
moleculares como la mutación T790M y la amplificación y mutaciones en el gen PIK3CA, entre
otros.
Los expertos recuerdan que la presencia de mutaciones del gen EGFR en los adenocarcinomas
alcanza el 10% a 18% en sujetos de raza blanca y 20% a 50% en cohortes de pacientes de etnia
asiática. En los adenocarcinomas mucinosos de enfermos de raza blanca, estas mutaciones con
muy poco frecuentes o no están presentes, mientras que se asocian con mayor prevalencia en
pacientes de origen asiático. Asimismo, se dispone de información limitada acerca de la
frecuencia de estas mutaciones en sujetos con carcinomas escamosos. Se cita que en los tejidos
tumorales que resultan positivos para el marcador p63, pero con marcación negativa tanto para
TTF-1 como para la tinción con mucina, la probabilidad de mutaciones del gen EGFR es menor,

por lo cual no debería realizarse inicialmente la pesquisa de estas alteraciones en esos
individuos.
En relación con otras alteraciones, se destacan las mutaciones en los genes KRAS, el
reordenamiento del gen EML4-ALK y la potencial utilidad de los genes Her 2, RAF, C-MET y
del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF1R).

Recomendaciones
Los datos acerca de los biomarcadores deben formar parte del informe patológico, con la
identificación del enfermo y la fecha de obtención de la muestra. La información clínica incluye
el sitio de toma de la muestra, el tipo de material (citología, BTB o biopsia transtorácica),
presunción (tumor primario o metástasis), requerimiento de pesquisa de mutaciones en el gen
EGFR u otros biomarcadores, eventuales tratamientos previos y antecedentes de tabaquismo.
Los datos sobre la manipulación comprenden la fecha de ingreso al laboratorio, las
características de la muestra, el método de fijación y de extracción de ADN y las técnicas de
reconocimiento de biomarcadores. En la evaluación microscópica se cita la proporción de
células tumorales para la extracción de ADN, el uso eventual de técnicas de macrodisección o
microdisección y los resultados de las pruebas moleculares efectuadas.

EXISTEN FACTORES DE RIESGO GENETICOS Y
AMBIENTALES PARA LA APARICION DEL TRASTORNO
POR DEFICIT DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad es una entidad
de origen multifactorial cuya aparición se asociaría con factores
hereditarios y ambientales, entre otros. Los factores de riesgo
genéticos y ambientales influirían sobre diferentes fenotipos ReSIIC editado en:
psiquiátricos y vinculados con el neurodesarrollo.
Salud Mental
Archives of Disease in Childhood 97(3):260-265 Mar, 2012
Atención Primaria
Autores: Genética Humana
Thapar A, Cooper M, Jefferies R, Stergiakouli E Medicina Familiar
Neurología
Institución/es participante/s en la investigación: Pediatría
Cardiff University School of Medicine Cardiff University School Salud Pública
of Cardiff University School of Cardiff University School of

Título original:
What Causes Attention Deficit Hyperactivity Disorder?

¿Cuál es la Causa del Trastorno por Déficit de Atención e
Hiperactividad?


En la actualidad existen criterios para el diagnóstico de trastorno hipercinético incluidos en la
décima revisión de la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10). Asimismo, la
cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV)
incluye criterios para el diagnóstico del trastorno por déficit de atención e hiperactividad
(TDAH). Ambos criterios no son completamente similares ya que la CIE-10 incluye
requerimientos más precisos que el DSM-IV. Según lo estimado en el Reino Unido, la
prevalencia del trastorno hipercinético es 1.4%, mientras que la prevalencia del TDAH alcanza
el 2.23%. Dichas entidades son más frecuentes entre los varones y los pacientes con
discapacidad intelectual.
Con frecuencia, existe comorbilidad entre el TDAH y otros trastornos del desarrollo y del
aprendizaje, como los trastornos del espectro autista y los trastornos del lenguaje y la
coordinación motora, y entidades psiquiátricas como el trastorno oposicionista desafiante y la
depresión, entre otros. Los síntomas del TDAH frecuentemente perduran durante la adultez, lo
cual aumenta el riesgo de conducta antisocial, uso indebido de sustancias y disfunción
académica y laboral, entre otras consecuencias.
Al igual que otras entidades, el TDAH tiene un origen multifactorial y no se vincula con la
exposición a un factor de riesgo determinado. De igual modo, la evolución de los pacientes con
TDAH está influida por numerosos factores. En este contexto resulta importante la interacción y
la correlación entre los genes y el entorno. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de
evaluar las causas genéticas y ambientales del TDAH.

Factores genéticos
El TDAH tiene un componente hereditario significativo, lo cual se observó en diferentes
estudios. Según lo estimado, la heredabilidad del trastorno alcanza el 79% y se asocia con una
predisposición para padecer otros trastornos del neurodesarrollo y psiquiátricos. Es decir, los
mismos factores de riesgo familiares y genéticos pueden expresarse de diferente manera.
En estudios de asociación entre el TDAH y determinados genes candidatos se destacó el papel
de una variante del gen que codifica para el receptor dopaminérgico D4 (DRD4), al cual se unen
la dopamina y la noradrenalina. Según lo informado en diferentes metanálisis, existe una
asociación entre un polimorfismo funcional caracterizado por un alelo de siete repeticiones
ubicado en el exón 3 del gen y el TDAH. El gen DRD5 también se asoció con el TDAH, al igual
que un marcador genético microsatélite ubicado a 18.5 kb del gen. De todos modos, los
resultados obtenidos en los diferentes estudios fueron heterogéneos. Otro hallazgo de interés fue
la asociación entre diferentes polimorfismos del gen que codifica el transportador de dopamina
(DAT1) y el TDAH. Existirían múltiples polimorfismos de dicho gen asociados con el TDAH,
lo cual produciría la heterogeneidad de los resultados. Hasta el momento no se halló una
asociación entre el gen que codifica la catecol-O-metiltransferasa (COMT), enzima responsable
de degradar la dopamina, y el TDAH. No obstante, se propuso que el genotipo COMT influye
sobre el fenotipo del TDAH. Por ejemplo, el genotipo COMT val/val se asoció con un fenotipo
caracterizado por conducta antisocial.
Hasta el momento no se cuenta con estudios suficientes de asociación de genes candidatos y los
estudios publicados no arrojaron resultados significativos. La obtención de hallazgos

concluyentes mediante dichos estudios requiere la participación de un gran número de casos y
controles. Dicha limitación se suma a la heterogeneidad de las poblaciones evaluadas, lo cual
dificulta la replicación de los resultados. Las variantes genéticas raras podrían contribuir a la
aparición de TDAH. Por ejemplo, se halló una asociación entre las anormalidades de la cantidad
o la estructura cromosómica y la frecuencia elevada de TDAH. También existe una asociación
entre síndromes genéticos determinados, como el síndrome de X frágil, la esclerosis tuberosa y
síndromes generados por microdeleciones como el velocardiofacial y el TDAH. Por último, en
un estudio realizado en Reino Unido, el TDAH se asoció con un aumento de la frecuencia de
variaciones en el número de copias, al igual que en casos de autismo y esquizofrenia. Dicho
hallazgo coincide con la concepción del TDAH como un trastorno del neurodesarrollo.

Factores ambientales
Existen diferentes factores ambientales relacionados con el TDAH, aunque la confirmación de
una relación causal es difícil, debido a la existencia de factores de confusión no considerados,
entre otras cuestiones. Se sugiere que existen numerosos factores ambientales de riesgo para la
aparición del TDAH, algunos de los cuales pueden estar influenciados por factores genéticos.
Además, los factores ambientales pueden afectar la función de determinados genes mediante
mecanismos epigenéticos específicos.
Existe una asociación sistemática clínica y epidemiológica de tipo dosis-respuesta entre el
tabaquismo materno durante el embarazo y la presencia de TDAH en el niño, aunque se sugirió
que dicha asociación se corresponde con la existencia de factores de confusión. La información
sobre la relación entre la exposición prenatal al alcohol o a drogas ilícitas y la aparición
posterior de TDAH es contradictoria. El estrés durante el embarazo se asoció con la presencia de
síntomas de TDAH en el niño, aunque dicha asociación se debería a la relación hereditaria entre
la madre y el hijo, es decir, sería un caso de correlación gen-entorno. En diferentes estudios se
halló una relación entre el peso bajo al nacer o la prematuridad y el TDAH. Esta asociación
tendría lugar especialmente en presencia de prematuridad extrema y, en dicho caso, el TDAH
más frecuente sería el de tipo inatentivo. También se mencionó la importancia del retraso del
crecimiento intrauterino, aunque la información al respecto es preliminar.
La exposición ambiental a compuestos contaminantes como los bifenilos policlorados (PCB)
puede tener importancia respecto del fenotipo de TDAH debido a que generan un daño de los
sistemas neural y cognitivo. Como resultado podrían observarse trastornos mnésicos, inhibición
de la respuesta y de la flexibilidad cognitiva. También se halló una asociación positiva y de tipo
dosis-respuesta entre la exposición prenatal a los PCB y la conducta de tipo TDAH durante la
infancia. Otro hallazgo destacable fue la asociación entre la exposición al plomo y la alteración
de las funciones ejecutivas y la atención. En otros estudios, dicha exposición se asoció con el
TDAH, aunque no fue posible definir la causalidad entre ambos factores. Es necesario contar
con estudios adicionales al respecto.
Hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre la relación entre la dieta y el
TDAH. Entre los compuestos de interés al respecto se incluyen el azúcar, los colorantes
artificiales, el zinc, el hierro, el magnesio y ácidos grasos omega-3. La información acerca de la
utilidad de modificar la dieta con el fin de aliviar los síntomas de TDAH es limitada y poco
concluyente.
El entorno familiar y social desfavorable se asocia con el TDAH, aunque los estudios al respecto
presentan limitaciones que no permiten definir una asociación causal. Entre los factores
implicados en dicha asociación se incluyeron la clase social baja, el maltrato y el nivel educativo

bajo de los padres. Mientras que algunos autores refirieron que los síntomas de TDAH afectan la
relación entre el niño y la madre, otros autores hallaron que el entorno familiar desfavorable es
un factor causal. Es posible que los factores psicosociales modifiquen la expresión del TDAH.
Esto tendría lugar especialmente en pacientes con susceptibilidad genética para padecerlo. Se
necesitan estudios adicionales al respecto.

Conclusión
El TDAH es una entidad de origen multifactorial cuya aparición se asociaría con factores
hereditarios y ambientales, entre otros. No obstante, no se identificaron factores de riesgo
específicos. Por el contrario, los factores de riesgo genéticos y ambientales influirían sobre
diferentes fenotipos psiquiátricos y vinculados con el neurodesarrollo. La información
disponible puede ser de utilidad para identificar grupos de riesgo. Dichos grupos incluyen
pacientes con antecedentes familiares de TDAH, trastornos del aprendizaje y del
neurodesarrollo o expuestos a un entorno familiar desfavorable. La investigación genética
progresa en mayor medida que la investigación de los factores de riesgo ambientales. Es
necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer mejor los factores de riesgo de
TDAH, lo cual a su vez permitirá comprender en mayor medida la fisiopatología de la entidad y
mejorar su diagnóstico y tratamiento.

LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA
ANGIOTENSINA PODRIAN SER UTILES PARA LA
ReSIIC editado en:
PREVENCION DE LA MIGRAñA
Farmacología
Chandigarh, India
Neurología
En al menos 6 estudios, enalapril, lisinopril, candesartán y
Atención Primaria
telmisartán fueron eficaces para prevenir los episodios agudos de
Bioquímica
migraña. En general, estos fármacos son seguros y podrían ser
Cardiología
especialmente útiles en los pacientes en quienes están
Diagnóstico por
contraindicadas las estrategias preventivas convencionales.
Laboratorio
Endocrinología y
Indian Journal of Pharmacology 44(2):157-160 Abr, 2012
Metabolismo
Epidemiología
Autores:
Genética Humana
Singh H, Nandha R
Medicina Familiar
Medicina Interna
Panjab University
Nefrología y Medio
Interno
Título original:
Salud Mental
Renin Angiotensin System: A Novel Target for Migraine
Prophylaxis

Sistema Renina Angiotensina: un Nuevo Objetivo para la
Profilaxis de la Migraña


Introducción
Se estima que el 18% de las mujeres y el 6.5% de los hombres de los EE.UU. presentan
migraña, un trastorno que ocasiona consecuencias muy adversas para los pacientes y los
sistemas de salud. La estrategia terapéutica óptima requiere del diagnóstico preciso y de la
exclusión de otras posibles causas de migraña. En 1988, la International Headache Society
estableció criterios específicos para los diferentes subtipos de migraña.

Criterios diagnósticos para la migraña según la International Classification of Headache
Disorders
Migraña sin aura
El diagnóstico se establece en los pacientes con al menos 5 episodios de cefalea de 4 a 72 horas
de duración en combinación con al menos 2 de las siguientes 4 características: dolor de
localización unilateral, de tipo pulsátil, de intensidad moderada a grave, que dificulta la
realización de las actividades cotidianas y que se agrava con la actividad física habitual. Durante
los episodios, los pacientes deben presentar al menos uno de los siguientes síntomas: fotofobia y
fonofobia y náuseas o vómitos.

Migraña con aura
Se diagnostica en presencia de al menos 2 episodios con al menos 3 de los siguientes hallazgos:
uno o más síntomas reversibles de aura, cuando al menos una manifestación de aura aparece
gradualmente en el transcurso de más de 4 minutos o cuando 2 síntomas o más aparecen
sucesivamente; ninguno de ellos persiste más de 60 minutos. La cefalea surge después del aura,
con un intervalo libre de síntomas de por lo menos 60 minutos, aunque puede aparecer
simultáneamente. La migraña con aura típica se diagnostica cuando hay trastornos visuales,
parestesias o adormecimiento unilateral, debilidad unilateral y afasia o dificultades para el habla.

Tratamiento
El tratamiento de la migraña consiste en medidas generales y en la terapia farmacológica (para
los episodios agudos y en esquema de profilaxis). Los antiinflamatorios no esteroides, los
alcaloides de la ergotamina, los opiáceos y los triptanos representan las opciones principales
para el alivio de los síntomas agudos. Sin embargo, en el 50% al 60% de los pacientes la mejoría
sólo es parcial; más aún, incluso los triptanos pueden ser causa de cefalea en algunos casos. La
profilaxis está indicada cuando el tratamiento exclusivo de los episodios agudos no es eficaz,
cuando los pacientes presentan más de 2 o 3 ataques por mes, cuando los fármacos para el alivio
del dolor agudo están contraindicados, cuando se deben utilizar analgésicos más de 2 veces al
mes y en los pacientes con migraña con aura prolongada, con migraña hemipléjica o infarto
migrañoso. El objetivo de la profilaxis es mejorar la calidad de vida al reducir la frecuencia, la

gravedad y la duración de los episodios de migraña. El mecanismo preciso de acción no se
conoce y la mayoría de los agentes que se utiliza en forma preventiva ejercen múltiples efectos.
En el proceso final común, sin embargo, participarían la inhibición de la excitación cortical y la
modulación nociceptiva en reposo. Los beta bloqueantes (propranolol, timolol, metoprolol), los
antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) y los anticonvulsivos (valproato de sodio, topiramato,
tiagabina, levetiracetam y zonisamida) representan las opciones de primera línea en la profilaxis
de la migraña. Sin embargo, ninguno de estos agentes es eficaz en todos los casos y ninguno
suprime por completo los episodios agudos. Más aún, los estudios clínicos comparativos no han
demostrado que alguna de estas estrategias sea más eficaz que las restantes y todas se asocian
con efectos adversos. Debido a que los resultados son insatisfactorios en un porcentaje
considerable de pacientes, la búsqueda de drogas más eficaces y seguras continúa. Diversos
estudios sugirieron la utilidad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la
riboflavina en dosis elevadas, el montelukast, el magnesio, la toxina botulínica y los derivados
cumarínicos.

Papel de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en la migraña
En el contexto de la migraña, el sistema renina-angiotensina (SRA) ha recibido especial
atención en los últimos años. Este sistema ejerce efectos neurofisiológicos, químicos e
inmunológicos, importantes en la fisiopatología de la migraña, de allí que algunos grupos han
evaluado la utilidad de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de
los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) en el tratamiento de esta
enfermedad. Ambos tipos de fármacos son muy utilizados en los pacientes con hipertensión
arterial o insuficiencia cardíaca congestiva.
En 1981 se comunicó por primera vez mejoría importante de la cefalea en el 50% de los
pacientes tratados con IECA, en tanto que el 31% presentó alivio parcial, posiblemente como
consecuencia de la inhibición de la carboxipeptidasa, una enzima que inactiva la encefalina.
Otra investigación de 1992 confirmó la eficacia del captopril en la prevención de la migraña.
Aunque por el momento el mecanismo preciso asociado con el beneficio de estos fármacos no se
conoce, el efecto posiblemente esté relacionado con el aumento de la norepinefrina y de la
serotonina. Otras acciones posibles incluyen la inhibición de la conversión de angiotensina I en
angiotensina II, la inhibición de los radicales libres, la regulación de la actividad simpática y de
la síntesis de prostaciclina y la inhibición de la degradación de la bradiquinina, encefalina y
sustancia P.
La angiotensina II modula el flujo cerebrovascular, las vías autonómicas y el sistema
neuroendocrino. También actúa sobre los canales de potasio y de calcio; un estudio in vitro
demostró que la angiotensina II modula la síntesis de la melatonina en la glándula pineal. La
angiotensina II, mediante su interacción con los receptores tipo 1 y 2 (AT1 y AT2,
respectivamente), se asocia con mayor expresión de la sintasa de óxido nítrico.
Los efectos del SRA sobre la migraña también se relacionan con factores genéticos; de hecho,
los niveles séricos de la enzima convertidora de angiotensina están determinados genéticamente:
los sujetos portadores homocigotas del alelo de deleción D (DD) tienen mayor actividad
enzimática y la migraña es más frecuente en ellos. En un estudio, la frecuencia del genotipo DD
fue de 25.9% en los pacientes con migraña con aura y de 12.5% en los controles (p < 0.01).
Diversos estudios mostraron que los IECA (enalapril, lisinopril) y los ARA (candesartán,
telmisartán) reducen la frecuencia y la intensidad de los ataques de migraña; además, los dos
grupos de fármacos se asocian con un buen perfil de seguridad. En un metanálisis de 27 estudios

que incluyeron 12 110 pacientes, el riesgo de cefalea fue de aproximadamente un 30% inferior
en los pacientes tratados con ARA respecto de los sujetos asignados a placebo (riesgo relativo:
0.69; intervalo de confianza del 95%: 0.62 a 0.76). Los resultados en conjunto son muy
alentadores y sugieren que los IECA y los ARA representan una nueva opción para la
prevención de los episodios de migraña, especialmente en los pacientes con asma bronquial,
claudicación intermitente y trastornos de la conducción. Estas drogas reducen el número de días
con cefalea y migraña, la cantidad de horas con migraña, la gravedad de la cefalea (headache
severity index) y el nivel de discapacidad; también mejoran la calidad de vida y disminuyen la
demanda de analgésicos. Sin embargo, estos fármacos están contraindicados durante la
gestación.

Conclusiones
En los pacientes con episodios frecuentes de migraña que no responden a las opciones
convencionales de profilaxis, los inhibidores del SRA podrían ser eficaces. Los estudios futuros
serán de ayuda para establecer si los efectos favorables son similares con los dos tipos de
fármacos, concluyen los autores.

NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA LITIASIS
VESICAL

Londres, Reino Unido

Las técnicas de endourología se han convertido en las principales
estrategias de tratamiento quirúrgico de la litiasis vesical. La
elección del procedimiento se fundamenta en parámetros
individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad de
equipos y en la experiencia del cirujano.
ReSIIC editado en:
Urology 79(5):980-986 May, 2012
Nefrología y Medio
Interno
Autores:
Urología
Moraitis K, Buchholz N, Philippou P
Cirugía
Barts and The London NHS Trust

Título original:
The Management of Bladder Lithiasis in the Modern Era of
Endourology

El Enfoque de la Litiasis Vesical en la Era Moderna de la
Endourología


La optimización de la nutrición y de los tratamientos antibióticos se ha vinculado con una
reducción significativa de la prevalencia de litiasis vesical, que constituyen el 5% de los casos
de urolitiasis. Estos cambios en la epidemiología permiten explicar parcialmente la relativa
escasez de información científica reciente acerca de esta afección.
En esta revisión se describen los datos de la bibliografía actual en relación con la litiasis vesical
y los recursos terapéuticos disponibles.

Se llevó a cabo una búsqueda en la base de datos Medline con palabras clave predefinidas para
la pesquisa de artículos publicados entre 2000 y 2010, con eventual inclusión de trabajos
anteriores cuando resultaron relevantes desde el punto de vista histórico. Entre otros parámetros
se consideraron los resultados clínicos informados, la calidad de los estudios y la relevancia de
los resultados. Se excluyeron los textos acerca de litiasis en sujetos con reservorios o
derivaciones de la vía urinaria.

Clasificación y patogenia
La litiasis vesical se clasifica de forma habitual en migratoria (cálculos formados en la vía aérea
superior con migración a la vejiga), primaria idiopática o secundaria. La litiasis vesical primaria
se relaciona con deficiencias nutricionales y puede observarse en ausencia de comorbilidades
como obstrucción, lesiones neurológicas o infecciones urinarias. Si bien no se ha definido con
certeza la patogenia de la litiasis vesical primaria, se postula la participación de una
combinación de factores metabólicos. En ciertas áreas geográficas en las cuales la dieta se
fundamenta en cereales, los niños con consumo deficiente de proteínas de origen animal,
deshidratación crónica e hipovitaminosis tienen riesgo de urolitiasis, con predominio de urato o
en asociación con oxalato de calcio. En general, la litiasis vesical endémica requiere tratamiento
intervencionista con implementación posterior de medidas nutricionales.
Por otra parte, la litiasis vesical secundaria se relaciona con afecciones subyacentes, como la
obstrucción al tracto de salida de la vejiga (OTSV), vejiga neurogénica, bacteriuria crónica,
trasplante renal y divertículos vesicales, entre otros. Se ha señalado una correlación acentuada
entre la litiasis vesical y la OTSV provocada por hiperplasia prostática benigna (HPB); esta
asociación ha dado lugar a la propuesta de resolución quirúrgica de la HPB en todos los
individuos en que coexiste esta enfermedad y la litiasis vesical. Sin embargo, se ha puesto en
duda la participación de la OTSV como causa única de litiasis vesical; otros procesos vinculados
con la obstrucción que pueden relacionarse con litiasis incluyen las estenosis uretrales, la
contractura del cuello vesical, la vejiga neurogénica y el prolapso de órganos pelvianos en las
mujeres. La infección y la elevación del pH urinario actúan como factores litógenos
acompañantes. Entre el 25% y el 33% de los cálculos vesicales se asocian con infección
urinaria, en general atribuida a gérmenes con capacidad para desdoblar la urea (Proteus,
Pseudomonas, Ureaplasma urealyticum, Providencia, Klebsiella). Del mismo modo, los
pacientes con vejiga neurogénica provocada por lesiones de la médula espinal tienen mayor
riesgo de litiasis vesical.
Los cuerpos extraños localizados en el interior o en la proximidad de la vejiga pueden actuar

como sustratos par la formación de cálculos. Los cuerpos extraños pueden originarse por
determinadas prácticas sexuales, afecciones psiquiátricas o por procesos iatrogénicos (catéteres
vesicales, migración de dispositivos intravaginales o intrauterinos). En los pacientes con
trasplante renal, la litiasis vesical puede atribuirse tanto a factores locales (cuerpos extraños
retenidos, sutura, isquemia tisular) como a hiperparatiroidismo secundario persistente.

Tratamiento de la litiasis vesical
Aún no se dispone de recomendaciones basadas en información científica acerca del mejor
enfoque de los pacientes con litiasis vesical. Es posible recurrir a la lisis química con fármacos o
bien a la implementación de modalidades quirúrgicas (litotricia extracorpórea con ondas de
choque [LEOC], litotricia transuretral, cistolitotomía percutánea, cirugía a cielo abierto).
En relación con la terapia farmacológica, la hemiacidrina podría ser eficaz en pacientes con
cálculos de estruvita; en cambio, el citrato alcalino indicado por vía oral permitiría la lisis de los
cálculos de urato. La disolución química de la litiasis vesical como terapia de elección
constituye un recurso que requiere de tiempos prolongados y no se considera una alternativa
práctica. De todos modos, se admite su papel como adyuvante de la exéresis quirúrgica o como
medida de profilaxis en sujetos con necesidad de uso prolongado de catéteres.
En cambio, la LEOC es una alternativa mínimamente invasiva, asociada con tolerabilidad
adecuada, que no requiere anestesia y puede llevarse a cabo en pacientes ambulatorios.
Asimismo, este recurso terapéutico evita la instrumentación prolongada de la uretra. El esquema
recomendado de LEOC se realiza en decúbito supino, con un catéter uretral de 3 vías e
instilación de solución fisiológica a nivel vesical. Los factores predictivos para la eficacia de la
LEOC incluyen el diámetro del cálculo, el volumen posmiccional y la composición de la litiasis.
Se destaca que, en el contexto de los recursos modernos de endourología, el abordaje
transuretral se ha asociado con elevada eficacia y mínima morbilidad, por lo cual representa la
estrategia más utilizada en la actualidad. La desintegración se logra mediante la destrucción
mecánica, la aplicación de ultrasonido, el uso de láser o la utilización de litrotriptores
electrohidráulicos o neumáticos. Se advierte que la destrucción mecánica con irrigación para
remoción de los fragmentos no es apropiada para pacientes con vejigas de escasa capacidad o
cálculos mayores de 2 cm. Por otra parte, la litotricia neumática se asocia con mejores resultados
que las técnicas ultrasónica o electrohidráulica, en especial en individuos con cálculos de gran
tamaño y dureza; sin embargo, el riesgo de rotura vesical es del 1.9%. Por el contrario, los
equipos ultrasónicos se relacionan con menor riesgo de lesión de la mucosa, costos más
reducidos y evacuación simultánea de los fragmentos del cálculo. En relación con el láser de
holmio, se lo ha vinculado con la desintegración eficaz de cálculos de más de 4 cm de diámetro,
con mínimo riesgo de lesión mucosa y hematuria en comparación con la litotricia mecánica.
Se reconocen como limitaciones de la fragmentación transuretral, el mayor tiempo operatorio, el
riesgo de hemorragia, la pérdida de la visión y la potencial lesión de la uretra. La cistolitotomía
percutánea evita las lesiones de la uretra y se asocia con mayor tasa de remoción de cálculos
múltiples o de gran tamaño. En sujetos con cirugía abdominal previa o antecedentes de
reconstrucción vesical, se recomienda la guía mediante estudios por imágenes para reducir el
riesgo de lesiones.
Por otra parte, la cistolitotomía suprapúbica a cielo abierto maximiza la tasa de eliminación de
los cálculos en un solo procedimiento; no obstante, se asocia con mayor morbilidad y con
internación más prolongada. La cirugía convencional es una opción válida para el enfoque de la
litiasis cuando las estrategias mínimamente invasivas no resultan eficaces o en pacientes que

presentan contraindicaciones para un abordaje percutáneo o transuretral.

Cirugía prostática y litiasis vesical
De acuerdo con los conceptos tradicionales, la presencia de litiasis vesical se ha considerado una
indicación absoluta para el enfoque quirúrgico de una HPB subyacente, con el fin de evitar la
formación de nuevos cálculos y facilitar la eliminación de fragmentos. En numerosos ensayos se
han informado altas tasas de resultados eficaces de esta combinación relativamente segura de
procedimientos. Sin embargo, la necesidad sistemática de la resolución quirúrgica de la OTSV
en sujetos con litiasis vesical ha sido puesta en duda a partir de los resultados de distintos
estudios recientes. Se presume que algunos de los síntomas de los individuos con litiasis vesical
y OTSV son causados por los cálculos en sí mismos, mientras que la eliminación de la litiasis y
la terapia farmacológica de la HPB inducen mejoría de los síntomas del tracto urinario inferior.
Aunque el menor vaciamiento vesical y la consecuente estasis urinaria forman parte de la
patogenia de la litiasis, la mayor parte de los pacientes con elevado volumen posmiccional no
evoluciona con cálculos urinarios. En consecuencia, en sujetos que rechazan la cirugía prostática
o se caracterizan por comorbilidades graves, la remoción de la litiasis vesical en asociación con
el enfoque farmacológico de la HPB representa una alternativa de tratamiento con mejoría
clínica significativa. Se admite la necesidad de un estudio aleatorizado y prospectivo con
seguimiento prolongado para definir la historia natural de la litiasis vesical asociada con la HPB.

Litiasis vesical en pediatría
El tratamiento de elección habitual de los niños con litiasis vesical ha sido la cistolitotomía
suprapúbica a cielo abierto, con cierre de los planos vesicales en dos etapas y hemostasia
cuidadosa. En la última década se han incorporado procedimientos mínimamente invasivos para
la resolución de esta afección en lactantes y niños. De acuerdo con una revisión reciente, aunque
el enfoque endourológico se asoció con menor tiempo de hospitalización en relación con la
cirugía convencional, estos métodos se relacionaron con mayor morbilidad (estenosis uretral,
pérdidas permanentes por el sitio de abordaje suprapúbico). Por lo tanto, se ha recomendado la
cistolitotomía a cielo abierto como un recurso más seguro en este grupo etario.

Conclusiones
Los autores enfatizan en la escasez de información científica para definir la terapia más
adecuada de la litiasis vesical. Se reconoce que las técnicas de endourología se han convertido
en las principales estrategias de tratamiento quirúrgico. La elección del procedimiento se
fundamenta en parámetros individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad de
equipos y en la experiencia del cirujano. El enfoque óptimo en pediatría aún es motivo de
debate, mientras que la afirmación tradicional de la indicación absoluta de tratamiento
quirúrgico de la HPB en pacientes con litiasis vesical ha sido puesta en duda.

ACTUALIZACION DEL DIAGNOSTICO Y EL ReSIIC editado en:
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA
MIELOMONOCITICA CRONICA Hematología

Rochester, EE.UU.

La leucemia mielomonocítica crónica es una neoplasia
oncohematológica de difícil tratamiento, con una mediana de
supervivencia de 12 a 18 meses. Se destaca la necesidad de mayor
investigación para la identificación de estrategias efectivas de
tratamiento para estos enfermos.

American Journal of Hematology 87(6):611-619 Jun, 2012
Oncología
Autores: Anatomía Patológica
Parikh SA, Tefferi A Bioquímica
Diagnóstico por
Mayo Clinic Farmacología
Medicina Interna
Título original: Geriatría
Chronic Myelomonocytic Leukemia: 2012 Update on Diagnosis,
Risk Stratification, and Management

Leucemia Mielomonocítica Crónica: Actualización del
Diagnóstico, la Estratificación de Riesgo y el Tratamiento para
2012


Introducción
De acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define como
leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) a la proliferación clonal de células madre
hematopoyéticas caracterizada por monocitosis (recuento celular mayor de 1 x 109 elementos/l)
en el contexto de cambios mielodisplásicos y mieloproliferativos en la médula ósea. Si bien la
LMMC fue incluida en un principio entre los síndromes mielodisplásicos (SMD), su
clasificación como SMD o como síndrome mieloproliferativo (SMP) ha sido motivo de debate.
Dada la repercusión del recuento de blastos sobre el pronóstico, la OMS propuso la división de
la enfermedad en 2 categorías: la LMMC-1 (menos del 5% de blastos en sangre periférica y del
10% en la médula ósea) y la LMMC-2 (5% al 19% de blastos periféricos, incluidos los
promonocitos, o 10% a 19% de estos elementos en la médula ósea). En una revisión posterior, la
OMS volvió a categorizar estas afecciones como neoplasias mielodisplásicas o
mieloproliferativas, con conservación de la distinción entre las variantes LMMC-1 y LMMC-2.

Epidemiología y clínica
Se desconocen las tasas de prevalencia e incidencia de la LMMC, pero se estima que esta
enfermedad representa alrededor del 10% de los casos de SMD. La mediana de edad al

momento del diagnóstico es de 65 a 75 años, con un predominio de pacientes de sexo
masculino. Los pacientes con LMMC de tipo SMD se caracterizan por astenia y disnea
secundarias a anemia, así como por susceptibilidad a las infecciones y, con menor frecuencia,
tendencia a la hemorragia. Los individuos con LMMC de tipo SMP se presentan con signos de
hipercatabolismo (pérdida de peso, sudoración nocturna, dolor en el cuadrante abdominal
superior izquierdo atribuido a esplenomegalia). Una reducida proporción de enfermos se
diagnostican durante una etapa muy precoz de la LMMC, cuando la monocitosis es la única
manifestación. Se describen también otras formas de presentación, como la leucemia cutis y la
aparición directa de una fase blástica (leucemia mieloide aguda).

Se advierte que la LMMC puede asociarse con otras neoplasias; así, la mutación D816V KIT se
reconoce en más del 90% de los sujetos con mastocitosis sistémica y en la mayor parte de los
sujetos con la presencia concomitante de esta afección y LMMC. Se presume la existencia de un
precursor común de las líneas celulares de ambas enfermedades.

Diagnóstico
Los autores destacan la importancia de excluir el diagnóstico de monocitosis reactiva, la cual
puede atribuirse a diversas etiologías no neoplásicas, como las infecciones (tuberculosis, micosis
crónicas, endocarditis infecciosa, entre otras), las enfermedades del tejido conectivo y las
anomalías en el metabolismo de los lípidos. Asimismo, se agrega que el período de
convalecencia después de una infección aguda o de la administración de quimioterapia se
vinculan con monocitosis. En sujetos en los que se han descartado estos diagnósticos
diferenciales, se indica la pesquisa de afecciones hematológicas caracterizadas por proliferación
clonal. Entre ellas, se destaca la leucemia mieloide crónica, en la cual se reconoce la presencia
del cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR-ABL1. Luego, debe descartarse la presencia
de reacomodación del gen del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo A o tipo B
(PDGFRA o PDGFRB, en ese orden), dado que la formación de genes de fusión que involucran
al PDGFRB se asocia con respuesta clínica a la terapia con imatinib. A continuación, la biopsia
de médula ósea permite la identificación de displasia en al menos una de las series
hematopoyéticas; en caso de ausencia o mínima presencia de mielodisplasia, se efectúa el
diagnóstico de LMMC ante un recuento de monocitos periféricos mayor de 1 x 109 elementos/l,
con menos del 20% de blastos (circulantes y en médula ósea) y en ausencia de cromosoma
Filadelfia, gen de fusión BCR-ABL o reacomodación de los genes PDGFRA o PDGFRB.

Histología
No se describen hallazgos patognomónicos de la LMMC, sino que el diagnóstico de la
enfermedad se efectúa sobre la base de una combinación de características histológicas e
inmunofenotípicas. Los pacientes se clasifican en las variantes de LMMC-1 y LMMC-2 en
función del recuento de blastos en sangre periférica y en la médula ósea. Se advierte que,
además de los mieloblastos y los monoblastos, los promonocitos se incluyen en ese recuento.
Por otra parte, se señala que la hipercelularidad de la médula ósea representa el hallazgo más
frecuente en los enfermos con LMMC, con predominio de la estirpe granulocítica y un
incremento en el recuento de monocitos. La tinción con naftil-butirato esterasa permite
reconocer a los monocitos, con el fin de diferenciar a la LMMC de la leucemia mieloide crónica.
Si bien la eosinofilia constituye un marcador de la LMMC, la presencia de esta alteración en

ausencia de transcritos del gen BCR-ABL1 incrementa la sospecha de reacomodación de los
genes PDGFRA o PDGFRB, o bien de expresión excesiva del receptor del factor de crecimiento
de los fibroblastos tipo 1 (FGFR1). Se describe además reducción de la eritropoyesis, así como
presencia de megacariocitos pequeños con núcleos hipolobulados. En estos pacientes se
reconoce además la presencia de mielobastos y monoblastos que expresan el marcador CD34; el
porcentaje de estos elementos permite identificar la presencia de LMMC-1 (menos del 10%),
LMMC-2 (11% al 19%) o leucemia mieloide aguda (no menos del 20%).

Alteraciones moleculares y cromosómicas
No se han identificado alteraciones citogenéticas específicas en el análisis cromosómico de los
pacientes con LMMC. Entre las anomalías más frecuentes se citan la monosomía 7, la trisomía
8, los cariotipos complejos con no menos de 3 alteraciones, la trisomía 21, el isocromosoma 17
y las deleciones 5q y 20q. Mediante la aplicación de técnicas como los ensayos de
polimorfismos de nucleótidos simples y la hibridación comparativa, se ha informado un
prevalencia del 49% para las alteraciones cromosómicas en estos pacientes, a predominio de las
pérdidas recurrentes 7q22.1, 4q24 y 11q23.3.

Por otra parte, se observan numerosas anomalías moleculares en los individuos con LMMC, con
una incidencia del 10% al 26%. Además de la mutación del gen RAS, presente en hasta el 40%
de los casos, se han descrito diferentes alteraciones genómicas, cuya repercusión sobre el
enfoque de los pacientes aún no ha sido definida. La presencia simultánea de varias anomalías
en los individuos con LMMC parece constituir un fenómeno secundario y no se las considera
parte de la patogenia de esta enfermedad.

Estratificación del riesgo
El International Prognostic Scoring System (IPSS) ha permitido la clasificación de pacientes
con SMD en 4 categorías de riesgo (bajo, intermedio tipo 1, intermedio tipo 2 y elevado). Sin
embargo, los pacientes con LMMC de tipo proliferativo (recuento de leucocitos superior a 12 x
109 elementos/l) fueron excluidos del estudio original, debido a que fueron interpretados como
sujetos con SMP. Por consiguiente, el sistema IPSS no es aplicable a los pacientes con LMMC.
Por otra parte, mediante la utilización del MD Anderson Prognostic Score (MDAPS) no fue
posible reconocer diferencias en la supervivencia entre 2 categorías de individuos con LMMC
(displásicos o proliferativos) cuando se eligió un umbral arbitrario para el recuento de leucocitos
de 13 x 109 elementos/l para distinguir entre ambos modelos. Los parámetros asociados en
forma independiente con peores índices de supervivencia en el sistema MDAPS (hemoglobina <
12 g/dl, células mieloides inmaduras circulantes, recuento de linfocitos > 2.5 x 109/l, blastos en
médula ósea por encima del 10%) se confirmaron en una casuística de numerosos pacientes con
SMD entre los que se incluyeron enfermos con LMMC. En un análisis posterior en el cual se
consideraron los parámetros del cariotipo, se reconocieron como factores relacionados con un
peor pronóstico a la presencia de no menos del 10% de blastos en la médula ósea, leucocitosis >
13 x 109/l, hemoglobina < 10 g/dl, recuento de plaquetas < 100 x 109/l y parámetros
citogenéticos específicos para LMMC. Estas variables citogenéticas permiten definir categorías
de bajo riesgo (cariotipo normal o pérdida de un cromosoma Y como única anomalía), alto
riesgo (trisomía 8, anomalías del cromosoma 7 o cariotipo complejo) y riesgo intermedio (otras
alteraciones). La supervivencia global en relación con parámetros citogenéticos de riesgo bajo,

intermedio o moderado se estima en 35%, 26% y 4%, en ese orden, para un período de 5 años.
El riesgo de transformación en leucemia mieloide aguda es variable, si bien se calcula en un
15% a un 52%, a predominio no significativo de los sujetos con LMMC de tipo
mieloproliferativo.

Tratamiento
A partir de la mejora en la definición de la enfermedad y de los conocimientos en la historia
natural de la LMMC, se han propuesto distintas estrategias terapéuticas farmacológicas
(citotóxicos, agentes hipometilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la
farnesil transferasa) y el trasplante alógeno de células madre (TACM) en casos seleccionados.
En relación con la quimioterapia, se señala que la hidroxiurea es el tratamiento habitual de los
pacientes con leucocitosis. Asimismo, se recomienda el uso de análogos de la eritropoyetina
para el enfoque de la anemia, profilaxis antibiótica en sujetos con neutropenia aislada y
quelantes del hierro en individuos con altos requerimientos de transfusiones, de un modo similar
al informado para los pacientes con SMD.
Por otra parte, los agentes hipometilantes (azacitidina y decitabina) constituyen los fármacos
más indicados en los sujetos con LMMC, si bien no se dispone de estudios aleatorizados de fase
III con la participación exclusiva de un número adecuado de pacientes con LMMC. Se encuentra
en investigación el uso de análogos de los nucleósidos, lenalidomida e inhibidores de la histona
desacetilasa, ya sea como monoterapia o en asociación con agentes hipometilantes.
En otro orden, se advierte que el TACM representa la única opción terapéutica en pacientes con
LMMC en la cual se logra remisión a largo plazo y puede permitir la curación de algunos
enfermos. La tasa de respuesta y la mortalidad en ausencia de recaídas se han optimizado en los
individuos tratados con TACM, en el marco de la aplicación de esquemas de acondicionamiento
de intensidad reducida y de los tratamientos inmunosupresores y de la reacción de injerto contra
hospedero. No obstante, no se dispone de ensayos aleatorizados acerca de la repercusión del
TACM en individuos con LMMC. La mayor parte de las casuísticas corresponden a series
retrospectivas obtenidas en grandes centros de trasplante. Las tasas de respuesta varían entre el
17% y el 50%, con índices de mortalidad asociada con el tratamiento del 12% al 52%. Se
sugiere que los individuos jóvenes con perfil citogenético de alto riesgo podrían ser candidatos a
TACM si se dispone de donantes compatibles. El uso de hipometilantes en forma previa al
trasplante parece bien tolerado y no se asociaría con repercusiones deletéreas después del
procedimiento. Por otra parte, el acondicionamiento de intensidad reducida se vincula con
mejores tasas de supervivencia global y libre de recaídas.

Conclusiones
De acuerdo con la información disponible, la LMMC es una enfermedad neoplásica de difícil
tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 a 18 meses. Pese a la aprobación de drogas
hipometilantes y a las adecuadas tasas de respuesta, la historia natural de la LMMC no se ha
modificado. Se hace énfasis en la necesidad de mayor investigación para la identificación de
estrategias eficaces de tratamiento para estos enfermos.

LA REPRESENTACION NEUROBIOLOGICA DE LAS PALABRAS Y SUS
SIGNIFICADOS EN EL CEREBRO
(especial para SIIC © Derechos reservados) Cualquier persona con una cultura media de
bachillerato puede conocer tranquilamente unas cincuenta mil palabras de su idioma.1,2 ¿Dónde
guarda el cerebro esa ingente información? Y, lo que es más importante, ¿cómo? Dicho de otro
modo, ¿de qué manera una palabra, con su significado, “flota” en el tejido nervioso del cortex?
Durante mucho tiempo, los estudios neuropsicológicos de los pacientes con lesiones cerebrales
constituyeron la mejor fuente de información para empezar a comprender cómo se organiza el
lenguaje en el cerebro. Sin embargo, las modernas técnicas electrofisiológicas y de
neuroimágenes nos han proporcionado nuevos y valiosos datos sobre el procesamiento
lingüístico en el cerebro intacto. Han venido a confirmar algunas de las viejas hipótesis, pero no
todas. La principal diferencia reseñable, de carácter general, es que los procesos relacionados con
el lenguaje parecen estar mucho más distribuidos de lo planteado por los modelos clásicos.
Palabras representadas por webs o redes neuronales
Centrándonos ya en las palabras, la investigación neurocientífica sugiere que cada palabra estaría
representada en nuestra corteza cerebral por una red o web de neuronas fuertemente
interconectadas entre sí y que se activaría como un todo cada vez que activamos esa palabra en
nuestra mente. Recobraría actualidad el añejo principio del canadiense Donald Hebb:3 "Dos
neuronas, o sistemas de neuronas, que se activan repetidamente al mismo tiempo, tenderán a
quedar ‘asociadas’, de manera que la activación de una de ellas facilita la activación de la otra".
Una consecuencia de este principio es que se formarían lo que Hebb denominó "asambleas de
células" o amplios conjuntos de neuronas que tenderían a activarse a la vez y serían la base
neurobiológica de gran parte de los procesos perceptivo-cognitivos y, entre ellos, las palabras del
lenguaje. En aquel tiempo no se disponían de medios para verificar empíricamente esa hipótesis,
hoy sí. Los datos sugieren que estas redes o webs presentarían patrones de activación basados en
dos estados de actividad: ignición y reverberación: El concepto de ignición, propuesto
inicialmente por Braitenberg,4 plantea que si, en un momento dado, una fracción sustancial de
neuronas de una web son activadas, éstas comunican rápidamente sus impulsos nerviosos al resto
de los miembros neuronales y toda la web en su conjunto se activa (se enciende) en décimas de
segundo (típicamente, 200 milisegundos).

Una vez encendida, la web mantendría su actividad neural durante varios segundos gracias a
circuitos reverberantes en su interior. Esta idea conecta con los trabajos del grupo de Abeles5,6
sobre las denominadas synfire chains, o subgrupos de neuronas sincronizadas que comunican su
actividad a otros subgrupos, formando circuitos en bucle reverberantes. Mientras la red reverbera
y mantiene su actividad neural, la representación mental se halla cognitivamente activa. Y, dicho
sea de paso, si una parte de la red queda bloqueada –por enfriamiento artificial en una
experimentación con animales– toda la red en su conjunto cae y, paralelamente, la representación
se desvanece de la mente (ver aquí los brillantes trabajos de Joaquín Fuster7,8 en UCLA, con
registros de neuronas individuales en macacos mientras ejecutan tareas de recuerdo inmediato).
Esto, que sería aplicable a muchos procesos perceptivos y de memoria, tanto en seres humanos
como en animales, también parece serlo a las palabras en el caso de Homo sapiens. Nuestro
planteamiento comparte el marco teórico defendido por Friedemann Pulvermüller del Medical
Research Council de Cambridge, y otros autores. La idea central es que las palabras consisten en
redes funcionales cuya distribución cortical viene determinada por el contenido de su
significado. Esto excluye la idea de un centro del significado unificado.

Durante la infancia, el balbuceo y la producción de las primeras palabras requieren actividad
neural en las áreas que coordinan y controlan los movimientos articulatorios, ubicadas en el
cortex motor inferior y en las zonas adyacentes –área de Broca. Al mismo tiempo, la articulación
produce sonidos que activan la corteza primaria auditiva y las regiones próximas, entre ellas la
llamada área de Wernicke (Figura 1). La existencia anatómica de haces de fibras robustos entre
ambas zonas perisilvianas –en torno a la cisura de Silvio– proporciona el circuito necesario para
la formación de complejos enlaces entre ambos dominios en el hemisferio dominante (izquierdo
en la mayoría de la población). Gracias al principio de Hebb, la práctica continuada del balbuceo
y su escucha simultánea crearía asociaciones complejas o neuroprogramas que estarían en la base
de la representación fonológica de las futuras palabras.9,10 En consecuencia, las palabras vendrían
representadas por webs o redes léxicas que incluyen (Figura 2): a) Neuronas en las áreas
perisilvianas (forma fonológica). Es decir, las áreas clásicas del lenguaje.

b) Neuronas en otras zonas corticales distantes relacionadas con la información semántica de la
palabra (punto que trataremos a continuación).

Mientras que la parte a) de la web estaría fuertemente lateralizada en el hemisferio dominante, la
parte b) sería bilateral. Hoy existen múltiples evidencias en apoyo de esta hipótesis de las redes
léxicas (para una revisión exhaustiva ver la ref. 11).

La distribución cortical de la red depende del significado de la palabra
Lo que más nos interesa de todo esto es que las redes léxicas, o asambleas neuronales que
representan a cada palabra, se distribuyen por el cortex de formas diferentes según los
significados léxicos. En los últimos años se ha acumulado un importante volumen de
información experimental que sugiere que las redes léxicas presentan una organización cortical
cuya topografía va a depender en buena medida del tipo de referente semántico. Veamos algunos
ejemplos.

Palabras visuales y palabras de acción
Para muchos de nosotros, el significado de nombres como "ballena", "tiburón", "cebra" y otros
animales nos es conocido fundamentalmente a través de experiencias visuales (fotografías,
películas, contemplación en vivo, etcétera). Otras palabras, sin embargo, como "tenedor",
"martillo" o "tijeras" se refieren a objetos que usamos con cierta frecuencia y de los que
disponemos experiencias motoras de acción. Las técnicas de neuroimágenes funcionales
muestran que al leer palabras del primer tipo activamos, además de las áreas del lenguaje, zonas
corticales encargadas del procesamiento visual (posteriores), mientras que si leemos palabras del
segundo tipo se activan áreas anteriores motoras o promotoras.9,12,13 Asimismo, la lectura de
nombres de colores activa zonas posteriores relacionadas con el procesamiento del color.14,15

Verbos de acción
Incluso se han verificado predicciones más refinadas. Los trabajos de Friedmann Pulvermüller y
sus colaboradores demuestran que al leer un verbo de acción como “to pick” (coger), “to grab”
(agarrar), “to draw” (dibujar), etcétera, se activan, por supuesto, las áreas corticales del lenguaje
alrededor de la cisura de Silvio izquierda –área perisilviana, pero, además, y esto es lo chocante,
se activan también las zonas motoras que representan a la mano. Los verbos como “to kiss”
(besar), “to chew” (mascar), “to blow” (soplar), etcétera, activan las áreas del rostro y los
labios; y verbos como “to kick” (patear), “to walk” (andar) o “to run” (correr), las áreas de la
pierna y el pie.16-18 Resultados semejantes se han obtenido en distintos trabajos empleando
diversas técnicas con los mismos verbos de acción.19-21 Además, los experimentos con
magnetoencefalografía –técnica que ofrece una alta resolución temporal– enseñan que esta
activación de las zonas motoras tiene lugar en un plazo de tiempo muy breve (< 200 ms), lo que
nos indica que estamos ante procesos automáticos típicos del significado léxico y no de
imaginería mental más tardía.15 Es decir, esto plantea que la información sobre las partes del
cuerpo está imbricada dentro de la representación neural del verbo de acción. Más en general,
parece que la información motora y somatosensorial del referente está entretejida con la
información fonológica de la palabra y forma parte de su significado.

Palabras olfativas y gustativas Dentro de este marco conceptual, colaboramos desde la
Universitat Jaume I con Friedemann Pulvermüller mediante un estudio de imágenes por
resonancia magnética funcional (IRMF) y nos planteamos explorar una nueva modalidad
sensorial.22 Nuestra hipótesis de partida era que la lectura de palabras cuyos significados poseen
fuertes connotaciones olfativas implicaría la activación, entre otras regiones, de áreas cerebrales
involucradas en el procesamiento de olores reales. Era un planteamiento inédito con esta clase de
estímulos. Para ello construimos dos listas de palabras: una formada por términos asociados con

olor y otra formada por términos neutros en este aspecto. Se trataba de comparar las activaciones
cerebrales durante la lectura de unas y otras.

Para seleccionar los estímulos, un grupo de estudiantes otorgaron puntajes (de 1 a 7) a un gran
número de nombres y adjetivos según sus asociaciones olfativas. Basándonos en ellas,
seleccionamos una lista de 60 palabras olfativas ("ajo", "canela", "cloaca", "flor", "colonia",
"sobaco", etc.) con una puntuación alta (promedio 6.0). La lista incluía tanto palabras de valencia
positiva como negativa. Por otra parte, seleccionamos una lista de control de 60 palabras neutras
("nube", "gafas", "pinza", "aguja", "tambor", "letra", etc.) cuyos puntajes habían sido muy bajos
(promedio 1.2). Ambas listas eran equivalentes en longitud (número de letras), frecuencia léxica
y otras variables psicolingüísticas susceptibles de incidir en los resultados.

En el experimento participaron 23 personas de ambos sexos. La tarea consistió en la lectura
pasiva y silenciosa de los estímulos presentados sobre una pantalla en el interior de un Scanner
Siemens Avanto de 1.5 teslas (ERESA, Hospital General de Castellón) mientras se registraba la
actividad hemodinámica cerebral. La bibliografía científica indica que en la percepción de olores
reales intervienen circuitos neurales que incluyen estructuras como el cortex piriforme, la
amígdala y el cortex orbitofrontal. La comparación de los registros magnéticos permitió
identificar aquellas áreas que se activaban de forma específica ante las palabras olfativas, pero no
ante las palabras neutras de control (Figura 3). Encontramos activaciones diferenciales
precisamente en el cortex piriforme bilateral y en la amígdala derecha, entre otras áreas.

En otro trabajo cooperativo muy reciente,23 extendimos la investigación a las palabras con
connotaciones semánticas gustativas. Siguiendo en esencia el mismo procedimiento anterior,
utilizamos un conjunto de 50 palabras gustativas (“sal”, “miel”, “uva”, etc.) frente a 50 palabras
de control (“pinza”, “barca”, “cactus”, etc.). Las activaciones registradas mediante IRMF en un
grupo de 59 participantes demostraron que las primeras palabras, al contrario que las segundas,
daban valores significativamente superiores en la ínsula anterior, el opérculo anterior y el giro
lateral orbitofrontal, estructuras todas ellas involucradas en el procesamiento de los sabores
reales.

También recientemente, otro grupo24 ha obtenido resultados equiparables en palabras con
connotaciones auditivas, tales como “teléfono”, cuya lectura, según los autores, dio lugar a la
ignición de asambleas celulares que abarcaban áreas del lóbulo temporal, comúnmente
encargadas de la percepción de los sonidos.
Conclusiones
¿Qué nos dicen todos estos datos? En principio, parecen señalar que los significados léxicos no
se hallan confinados en regiones locales y específicas del cerebro supuestamente especializadas
en su procesamiento –un candidato clásico fue la llamada área de Wernicke, sino que más bien,
las representaciones neurales de las palabras emergen ampliamente distribuidas a lo largo y
ancho de la corteza cerebral. La segunda conclusión es que la topografía cortical de estas
representaciones resulta, al menos en las palabras concretas, altamente dependiente de la
naturaleza del referente semántico. Siempre hemos pensado en los significados como algo
abstracto, amodal, desligado del terreno (ground) de las sensaciones y las acciones motoras. Pero
lo que el cerebro nos indica es que incorpora y entreteje esta información de bajo nivel en la
construcción de los elevados significados. Una información que en última instancia es corporal,
tiene que ver con nuestras sensaciones y movimientos. Cuando aprendemos las palabras, además
de los circuitos responsables de su forma fonológica y articulatoria, activamos en estrecha
vecindad temporal otras áreas encargadas de la información sensorial y motora procedente de
nuestras experiencias con el objeto referenciado. Esta coactivación casi simultánea llevaría, por
el principio de Hebb, a la creación de redes léxicas o asambleas neuronales que incorporan estos
componentes sensomotores, como parte del significado, junto a los componentes fonológicos y
articulatorios de la palabra. Imagine que la primera vez que escuchó y aprendió la palabra “taza”
–quizá de su madre, se quemó con el chocolate caliente. Probablemente para usted, y esto es
especulativo, el significado de “taza” incorpora algunas –no necesariamente todas– de las
estructuras que procesan la sensación de calor (ejemplo modificado de Damasio).

Este enfoque de los significados léxicos anclados en información corporal se encuentra en plena
sintonía con algunos de los enfoques actuales que están ganando más terreno en la
caracterización de los procesos cognitivo-perceptivos, tales como el de las Zonas de
Convergencia y Divergencia de Antonio Damasio,25 el marco del embodiment cognitivo26 o el de
la grounded cognition.27 Evidentemente, nos queda un largo camino para llegar a entender
cabalmente cómo maneja el cerebro los significados, pero es seguro que estos primeros pasos
apuntan en la buena dirección.

Bibliografía del artículo 1. Denes G. Talking heads. The Neuroscience of Language.
Psychology Press; 2011.
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1949.
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systems (Heim R, Palm G, eds), Lecture notes in biomathematics, vol. 21. pp. 171-188. Berlín:

Springer; 1978.
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11. Pulvermüller F. Meaning and the brain: The neurosemantics of referential, interactive, and
combinatorial knowledge. J Neurolinguistics 25(5):423-459, 2011.
12. Martin A, Wiggs CL, Ungerleider LG, Haxby JV. Neural correlates of category-specific
knowledge. Nature 379:649-652, 1996.
13. Pulvermüller F, Lutzenberger W, Preissl H. Nouns and verbs in the intact brain: evidence
from event-related potentials and high-frequency cortical responses. Cereb Cortex 9:498-508,
1999.
14. Martin A, Haxby JV, Lalonde FM, Wiggs CL, Ungerleider LG. Discrete cortical regions
associated with knowledge of color and knowledge of action. Science 270:102-105, 1995.
15. Moscoso del Prado Martín F, Hauk O, Pulvermüller F. Category specificity in the processing
of color-related and form-related words: an ERP study. Neuroimage 29:29-37, 2006.
16. Hauk O, Johnsrude I, Pulvermüller F. Somatotopic representation of action words in human
motor and premotor cortex. Neuron 22:301-307, 2004.
17. Pulvermüller F, Fadiga L. Active perception: sensorimotor circuits as a cortical basis for
language. Nat Rev Neurosci 11:351-60, 2010.
18. Pulvermüller F, Shtyrov Y, and Ilmoniemi RJ. Brain signatures of meaning access in action
word recognition. J Cogn Neurosci 17:884-892, 2005.
19. Pulvermüller F, Härle M, Hummel F. Walking or talking? Behavioral and neurophysiological
correlates of action verb processing. Brain Lang 78:143-168, 2001.
20. Pulvermüller F, Shtyrov Y, Kujala T, Näätänen R. Word-specific cortical activity as revealed
by the mismatch negativity. Psychophysiology 41:106-12, 2004.
21. Shtyrov Y, Hauk O, Pulvermüller F. Distributed neuronal networks for encoding category-
specific semantic information: the mismatch negativity to action words. Eur J Neurosci 19:1083-
92, 2004.
22. González J, Barros-Loscertales A, Pulvermüller F, Meseguer V, Sanjuán A, Belloch V, Avila
C. Reading cinnamon activates olfactory brain regions. Neuroimage 32:906-12, 2006.
23. Barros-Loscertales A, González J, Pulvermüller F, Ventura-Campos N, Bustamante JC,
Costumero V, Parcet MA, Avila C. Reading salt activates gustatory brain regions: fMRI
evidence for semantic grounding in a novel sensory modality. Cereb cortex (Epub), Nov 2011.
24. Kiefer M, Sim EJ, Herrnberger B, Grothe J, Hoenig K. The sound of concepts: four markers
for a link between auditory and conceptual brain systems. J Neurosci 28:12224-30, 2008.
25. Meyer K, Damasio A. Convergence and divergence in a neural architecture for recognition
and memory. Trends Neurosci 32:376-82, 2009.
26. Glenberg AM. Embodiment as a unifying perspective for psychology. Wiley
Interdisciplinary; 2010.

27. Barsalou LW. Grounded cognition. Annu Rev Psychol 59:617-645, 2008.

ENCUENTRAN NUEVOS InSIIC editado en:
BIOMARCADORES
URINARIOS QUE PODRIAN Diabetología
PREDECIR LA APARICION Nefrología y Medio
DE DAñO RENAL EN Interno
PACIENTES CON
DIABETES TIPO 1 Diagnóstico por
Laboratorio
Educación Médica
Cleveland, EE.UU. Geriatría
Medicina Familiar
Descubren un grupo de Medicina Interna
proteínas urinarias que podrían Nutrición
predecir la aparición de los

Institución principal: Case Western Reserve University
Correspondencia: JK Smell-Bergeon, Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University
of Colorado Denver, Aurora EE.UU.
Patrocinio: Los autores agradecen a los patrocinadores del estudio.
Conflicto de interés: Los autores niegan conflictos de interés.
Agradecimientos: Los autores agradecen a los patrocinadores del estudio.

A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la diabetes tipo 1, los sujetos que sufren esta
enfermedad aún viven 15 años menos que los individuos sanos. Después de 30 años de padecer
diabetes mellitus tipo 1 (DM1), la incidencia acumulada de insuficiencia renal terminal es del
7.8%. Hasta hace un tiempo se creía que la aparición de complicaciones renales e insuficiencia
renal terminal en personas con diabetes seguía un camino lineal que implicaba la aparición de
microalbuminuria y su progresión hacia la proteinuria franca. Sin embargo, los ensayos clínicos
han demostrado recientemente que la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular
(TFG), declina antes de la aparición de proteinuria, y que el daño renal puede avanzar incluso
cuando la microalbuminuria ha retrocedido. Por lo tanto, es prioritario identificar nuevos
biomarcadores de enfermedad renal temprana.

Los autores estudiaron los biomarcadores tempranos de daño renal diabético antes de la
aparición de insuficiencia renal (IR). Se seleccionaron sujetos adultos con DM1 que
inicialmente no tenían complicaciones renales (n = 465) y se los sigió a fin de pesquisar la
aparición de microalbuminuria o macroalbuminuria (MA) y la disminución temprana de la
función renal (DTFR, definida como una caída anual en la TFG estimada > 3.3%). La fase
proteómica del ensayo se llevó a cabo en 13 pacientes que para la visita a los 6 años habían
progresado a MA (tasa de excreción de albúmina [TEA] > 20 mg/min o cociente
albúmina/creatinina > 30 mg/g en dos muestras de orina tomadas durante la noche) y en 11

sujetos que permanecieron normoalbuminúricos (TEA <7,5 mg /min) y cumplieron la función
de grupo control. Se identificaron cuatro proteínas relevantes (glicoproteína de Tamm-Horsfall
[THG], alfa-1 glicoproteína ácida [AGP], clusterina y progranulina) que fueron medidas por
enzimoinmunoensayo (ELISA) en 74 pacientes, subdivididos en 4 grupos: grupo A, función
renal normal (n = 35); grupo B, DTFR sin MA (n = 15); grupo C, MA, sin DTFR (n = 16), y
grupo D, DTFR más MA (n = 8).

En un modelo evaluado, la THP y la progranulina fueron significativamente predictivas de
DTFR y MA en pacientes con DM1. Además, la AGP fue un predictor marginal (p = 0.07) de
DTFR y MA. En otro modelo que incluyó las cuatro proteínas, la THP se asoció
significativamente con la función renal, pero la clusterina, la progranulina, y la AGP no fueron
predijeron la aparición de DTFR y MA de forma estadísticamente significativa.

En este estudio de validación mediante ELISA, los autores fueron capaces de confirmar el valor
de varias proteínas previamente identificadas como posibles factores predictivos de nefropatía
diabética temprana. La THP es la proteína más abundante en la orina normal. La misma ha sido
sugerida como un marcador útil de daño renal, y su disminución ha sido registrada en pacientes
con DM1 y en pacientes con daño renal con DM1 o sin ella. En el presente estudio, los expertos
observaron que los niveles de THP aumentaron significativamente en los pacientes que
presentaron tanto DTFR como albuminuria. También se han informado incrementos en los
niveles de AGP en sujetos con nefropatía diabética, por lo que se piensa que esta proteína puede
servir como un marcador precoz y de progresión de la nefropatía diabética.

Si bien las otras proteínas incluidas en el modelo no se asociaron directamente con la nefropatía
diabética, pudieron correlacionarse con toxicidad o daño renal. La clusterina podría participar en
la prevención de la apoptosis por estrés oxidativo y así prevenir la glomerulopatía asociada con
el envejecimiento. Por otra parte, la progranulina es un factor de crecimiento que participa en la
cicatrización de heridas y tiene un probado efecto antiinflamatorio. Sin embargo, cuando las
proteasas degradan la progranulina a péptidos, se puede observar un efecto proinflamatorio.

Por lo tanto, los investigadores afirman haber encontrado datos preliminares interesantes sobre
un grupo de proteínas que podrían ser utilizadas para predecir la aparición de los primeros
signos de nefropatía diabética, como la microalbuminuria, la microalbuminuria y el descenso
significativo de la función renal.

COMPARAN UNA InSIIC editado en:
NANOEMULSION CON
RETINOIDES Y Dermatología
ANTIBIOTICOS CON UN
GEL CONVENCIONAL Atención Primaria
PARA LA TERAPIA DEL Farmacología
ACNE Medicina Farmacéutica
Medicina Familiar

Medicina Interna
Chidambaran, India

Institución principal: CliSkin Care Centre
Correspondencia: R Mittal, CliSkin Care Centre, Chidambaran India
Conflicto de interés: Los autores trabajan para Cadila Healthcare Ltd.

El acné es una enfermedad dermatológica frecuente, vinculada con repercusiones psicosociales
atribuidas a un impacto deletéreo sobre la calidad de vida de los pacientes. En la patogenia de
esta afección se incluyen factores diversos, como la queratinización excesiva, la presencia de
Propionibacterium acnes y la inflamación. La terapia de la enfermedad se enfoca sobre estas
variables, por lo que el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes consiste en
el uso tópico de un retinoide y un antibiótico. El adapaleno es un retinoide sintético de adecuada
tolerabilidad, mientras que la clindamicina es uno de los antibióticos locales de uso más
difundido, en el marco de sus efectos antiinflamatorios asociados. Por otra parte, se ha
informado que el adapaleno incrementa la penetración tisular de la clindamicina cuando se los
administra de modo conjunto.

En el presente ensayo, se presentan los resultados de un estudio prospectivo, aleatorizado,
abierto y controlado con un comparador activo, en el cual se evaluó la seguridad y la eficacia de
la terapia del acné vulgar con un gel con nanoemulsión que contenía adapaleno al 0.1% y
clindamicina al 1%, en comparación con el gel convencional. Participaron sujetos con
compromiso facial, en quienes se indicó una aplicación diaria de una u otra formulación durante
12 semanas. Se valoraron el recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, así como la
gravedad del acné en el contexto de un seguimiento mensual.

Según manifiestan los investigadores, la nanoemulsión con adapaleno y clindamicina, en
comparación con el gel convencional con los mismos componentes, se asoció con una
disminución significativa del recuento total de lesiones (79.7% contra 62.7%, en ese orden), así
como de las lesiones inflamatorias (88.7% contra 71.4%) y no inflamatorias (74.9% contra
58.4%). Se agrega que la aplicación del gel con nanoemulsión se correlacionó también con una
reducción significativa de la gravedad del acné y de la incidencia y magnitud de los signos de
irritación local y eritema facial.

Se advierte que las nanoemulsiones se caracterizan por sus propiedades termodinámicas
estables, al tiempo que no se asocian con las alteraciones de la estabilidad que caracterizan a las
macroemulsiones, como la sedimentación, la floculación y la coalescencia, entre otras. En
modelos in vitro se ha informado que las nanoemulsiones facilitan la penetración de los
ingredientes activos en la epidermis, la dermis, las glándulas pilosebáceas, los folículos pilosos
y los comedones. En otro orden, el adapaleno se relaciona con una mejor tolerabilidad en
comparación con otros retinoides de uso local. Además, se destaca que las propiedades
hidratantes de las nanoemulsiones mejoran la aceptabilidad de esta formulación; se postula que

la mejor tolerabilidad de estos productos puede incrementar el cumplimiento terapéutico,
considerado una variable relevante en la respuesta al tratamiento del acné.

Por consiguiente, se asegura que el gel con nanoemulsión de adapaleno al 0.1% y clindamicina
al 1% representa una alternativa terapéutica más eficaz y mejor tolerada que las formulaciones
convencionales en relación con el tratamiento del acné vulgar, si bien se admite la necesidad de
confirmar los resultados en futuros estudios.

PRESENTAN UNA ACTUALIZACION DEL ENFOQUE DE
LAS HEMORRAGIAS SECUNDARIAS DEL PUERPERIO

Gloucester, Reino Unido

Se reconoce la ausencia de ensayos aleatorizados acerca del
abordaje de las hemorragias secundarias del puerperio. Se
presentan en esta revisión las principales actualizaciones en
relación con el diagnóstico y el tratamiento de estas
complicaciones.
ReSIIC editado en:
European Journal of Obstetrics & Gynecology and
Obstetricia y
Reproductive Biology 159(2):255-260 Dic, 2011
Ginecología
Autores:
Atención Primaria
Hayman RG, Draycott TJ, Babarinsa IA
Cirugía
Diagnóstico por
Imágenes
Gloucestershire Hospitals NHS Foundation Trust
Medicina Familiar
Título original:
Secondary Post-Partum Haemorrhage: Challenges in Evidence-
Based Causes and Management

Hemorragia Secundaria del Puerperio: Desafíos en las Causas y el
Enfoque Fundamentados en Información Científica


Introducción y epidemiología
Los eventos de sangrado genital que se diagnostican a partir de las 24 horas del parto se definen
como hemorragia secundaria del puerperio (HSP). La HSP está considerada como un problema

relevante de salud pública cuya prevalencia real no ha sido definida, ya que los casos descritos
durante la hospitalización podrían sólo representar las formas graves de la enfermedad. En
distintos trabajos, la prevalencia se ha calculado en 0.1% a 2%.
Se cita que los clínicos cuentan, en general, con conocimientos inadecuados en relación con la
fisiopatología del puerperio, con un enfoque subóptimo de sus complicaciones. En un estudio se
reconocieron tres patrones de HSP: los tipos 1 (hemorragia roja, serosa y clara, con igual
duración de todas las fases), tipo 2 (igual secuencia, con una fase roja más prolongada) y tipo 3
(hemorragia roja, sucedida de una fase serosa o clara, con repetición posterior de períodos rojos
y serosos entre los días 14 y 28 del puerperio). El volumen de la hemorragia se reduce de modo
gradual en forma independiente del tipo de HSP.
En relación con la epidemiología, en una revisión prospectiva en la que participaron 115
puérperas, cerca de un tercio de estas pacientes manifestaron la presencia de loquios más allá de
las seis semanas del parto. Asimismo, en un ensayo poblacional, se verificó que el parámetro
más relevante en relación con la sintomatología de HSP era la impresión del profesional de la
salud en términos del volumen y la intensidad de la hemorragia. En otro ensayo, el 9.5% de las
mujeres que evitaron reanudar la actividad sexual ocho semanas después del parto señalaron la
hemorragia persistente como un factor relevante en su decisión.

Etiología
Las causas de HSP incluyen las anomalías en la placentación, la subinvolución idiopática de los
vasos uteroplacentarios, la retención de tejido placentario, las coagulopatías congénitas, las
infecciones, la dehiscencia de la cicatriz de la cesárea, los fibromas submucosos, los
traumatismos, el cáncer cervical y la placenta ácreta, íncreta o pércreta. Entre las causas
presuntas de HSP se citan la subinvolución del sitio de implantación de la placenta, los lóbulos
placentarios con adherencia anormal, las malformaciones vasculares del útero y la enfermedad
trofoblástica gestacional.
La causa de probable mayor prevalencia son las infecciones, con predominio de la endometritis;
en un estudio prospectivo de los resultados bacteriológicos del cultivo endometrial obtenido en
pacientes con cesárea, se demostró una tasa de endometritis subclínica del 15%.
En otro orden, el concepto de subinvolución hace referencia a la ausencia de regresión de la
altura uterina a las dimensiones previas al embarazo. Se postula que la subinvolución es un
factor relevante en la patogenia de la HSP, dado que se describe en la histología la presencia de
vasos miometriales dilatados y permeables, agrupados con escasa presencia local de tejido del
miometrio. En una revisión de 169 biopsias obtenidas en legrados de pacientes con HSP, se
señaló que la subinvolución del lecho placentario se caracterizaba por áreas residuales con vasos
uteroplacentarios permeables y distendidos con oclusión parcial por trombosis. La contracción
de las fibras musculares miometriales adyacentes a los vasos en respuesta a los ocitócicos se ha
denominado “ligadura viviente”. Estos fármacos evitan la hemorragia en el marco de la atonía
uterina y podrían ser de utilidad en el abordaje de la HSP.
Por otra parte, la HSP posterior a una cesárea no resulta infrecuente, si bien los autores advierten
la escasa probabilidad de sus vinculaciones con la retención de tejidos placentarios. No obstante,
se reconocen los seudoaneurismas uterinos y las malformaciones arteriovenosas como causas
potenciales de HSP en estas pacientes. Asimismo, las incisiones uterinas distales efectuadas en
la proximidad del cuello uterino podrían predisponer a la necrosis de la herida quirúrgica. Las
diferencias entre las anomalías vasculares (malformaciones y seudoaneurismas) y la necrosis de
la herida se identifican por medio de las técnicas de diagnóstico por imágenes, pero puede ser

necesario un procedimiento quirúrgico para confirmar la sospecha. Se agrega que la
embolización de las arterias uterinas puede asociarse con un papel complementario o definitivo
para el enfoque de estas tres afecciones.

Diagnóstico
La HSP ocasionada por la retención de tejido o membranas placentarias debe descartarse en
forma temprana. La ecografía pude resultar de utilidad para evitar una intervención quirúrgica
innecesaria. La combinación de una masa ecogénica en la cavidad uterina con un diámetro
cavitario por encima del percentilo 90 se ha asociado con el diagnóstico de retención de restos
placentarios. Se hace énfasis en que la ecografía pélvica podría considerarse incompleta en caso
de no realizarse de forma simultánea un estudio de ultrasonografía Doppler color. Los
seudoaneurismas y las malformaciones arteriovenosas se visualizan como masas pulsátiles
uterinas o parauterinas de características anecoicas o hipoecoicas. La técnica Doppler permite
definir la presencia de flujo turbulento en estas estructuras de apariencia quística. De todos
modos, se advierte que se dispone de escasa información científica acerca de la utilidad
específica de la ecografía en el puerperio para definir la mejor opción de tratamiento.
Por otra parte, los restos placentarios adheridos podrían asociarse con HSP recurrente refractaria
al tratamiento no quirúrgico; en estos casos, la histeroscopia podría constituir una indicación
para el diagnóstico y el eventual tratamiento.

Enfoque
La mayor parte de los episodios de HSP pueden tratarse sin necesidad de métodos diagnósticos
complementarios o de un tratamiento específico. En la evaluación se valora el estado general, la
presencia de hemorragia intensa y continua y el nivel de inquietud de la paciente y sus
familiares en relación con las expectativas previstas. Si se reconoce la etiología de la HSP, se
indica un tratamiento específico que, en lo posible, se focaliza en el proceso patogénico
subyacente.
Las alternativas terapéuticas incluyen terapias farmacológicas, quirúrgicas o por radiología
intervencionista, en función de los hallazgos clínicos, los protocolos de cada institución, la
experiencia del profesional y la elección de la paciente. Se informa a la mujer la necesidad de un
control periódico cuando se opta por una conducta expectante. Asimismo, en caso de elegirse un
enfoque farmacológico, es apropiado considerar el pasaje del fármaco a la leche materna, así
como las interacciones con otras drogas y la duración del tratamiento.
Como normativa general, en pacientes en buen estado general, sin anemia o taquicardia y con
HSP no copiosa o creciente, se considera razonable la vigilancia expectante y la observación
periódica. En mujeres con hemorragia persistente y de mayor magnitud que la correspondiente a
su ciclo menstrual habitual, sin hallazgos anormales en la ecografía Doppler o signos de restos
placentarios retenidos, puede proponerse la administración por vía oral de misoprostol (en la
primera semana del puerperio) o ácido tranexámico (a partir de la segunda semana). De todos
modos, se recomienda informar a las pacientes que ambos fármacos no se encuentran aprobados
específicamente para esta indicación. Por otra parte, en aquellas mujeres con HSP que persiste
más allá de las 6 semanas o bien que se inicia en ese período, se propone descartar el embarazo
para proceder a la indicación de anticonceptivos orales combinados o noretisterona. Otras
opciones terapéuticas propuestas incluyen los ureterotónicos, la ergometrina por vía oral (de
escasa utilización en la actualidad) y la prostaglandina E2 por vía intrauterina.
En relación con el tratamiento quirúrgico, se advierte el riesgo de remoción de los trombos que

brindan hemostasia o de ruptura de seudoaneurismas. Si se planifica una intervención
quirúrgica, se recomienda la participación de profesionales experimentados. Cuando el origen de
la hemorragia se localiza en el útero, se indica la estimulación de la contractilidad, el
taponamiento y la compresión vascular con balones endouterinos, suturas compresivas y, como
recurso final, la histerectomía.

Factores predictivos
El principal factor de riesgo para una HSP es el antecedente personal de eventos similares. Entre
otras variables asociadas con mayor probabilidad se citan las hemorragias primarias del
puerperio y el consumo de tabaco o las hemorragias genitales durante las primeras 24 semanas
de gestación.

Conclusiones
Se reconoce la ausencia de ensayos aleatorizados acerca del abordaje de la HSP. Los autores
concluyen destacando la necesidad de informar esta falta de información científica a las
pacientes, así como la naturaleza empírica de los tratamientos disponibles para las HSP de
origen incierto.

DIFICULTADES A LA HORA DE DIAGNOSTICAR A LOS
PACIENTES CON ENCEFALOPATIAS EPILEPTICAS DE
INICIO TEMPRANO

Roma, Italia

Hasta el momento se desconoce la importancia de los factores
metabólicos y genéticos respecto de la aparición de encefalopatía
epiléptica de inicio temprano. En cambio, su presencia se asoció
con alteraciones de la sinaptogénesis, de la síntesis y liberación de
ReSIIC editado en:
neurotransmisores y de la migración neuronal, entre otros factores.
Neurología
European Journal of Paediatric Neurology 16(2):179-191 Mar,
Pediatría
2012

Autores:
Leuzzi V, Celato A, Mastrangelo M

Sapienza University of Rome

Título original:
A Diagnostic Algorithm for the Evaluation of Early Onset Genetic-
Metabolic Epileptic Encephalopathies

Un Algoritmo Diagnóstico para la Evaluación de las
Encefalopatías Epilépticas Genético-Metabólicas de Inicio
Temprano


Introducción y objetivos
Las encefalopatías epilépticas de inicio temprano (EEIT) se caracterizan por la afección del
desarrollo cognitivo, sensorial y motor resultante de la actividad epiléptica. Esta entidad es
grave y comienza durante el período neonatal o la primera infancia. Hasta el momento se
desconoce la importancia de los factores metabólicos y genéticos respecto de la aparición de
EEIT. En cambio, su presencia se asoció con alteraciones de la sinaptogénesis, de la síntesis y
liberación de neurotransmisores y de la migración neuronal, entre otros factores. La creación de
recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con EEIT se ve
obstaculizada por la existencia de diferentes fenotipos de encefalopatías epilépticas.
El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los primeros estadios del
diagnóstico diferencial de las EEIT.

Algoritmo diagnóstico
La sospecha de EEIT debe considerarse ante un cuadro resistente al tratamiento que empeora
progresivamente, en presencia de crisis inducidas por cambios en la dieta o asociadas con
síntomas de tipo séptico, retraso madurativo o pérdida de habilidades. Otros indicios de EEIT
incluyen el comienzo de la epilepsia acompañado por estado epiléptico, el registro
electroencefalográfico compatible con un patrón específico y típico y el antecedente familiar de
epilepsia o muerte súbita neonatal.
La sintomatología clínica de presentación permite dividir los pacientes con EEIT según la
presencia de crisis prominentes/únicas o acompañadas por un fenotipo sindrómico. Con el fin de
llevar a cabo dicha distinción resulta necesario realizar análisis clínicos, electroencefalográficos
y de laboratorio. Los hallazgos electroencefalográficos pueden ser típicos o asociarse con
patrones múltiples pero predominantes o con patrones inespecíficos. Las neuroimágenes son de
utilidad para detectar anormalidades anatómicas o funcionales. Por ejemplo, la resonancia
magnética permite observar trastornos corticales epileptógenos. Las imágenes por difusión son
adecuadas para estudiar la sustancia blanca, en tanto que ante la sospecha de trastornos de
metabolitos específicos es de utilidad emplear la espectroscopia de resonancia magnética. Por
último, las evaluaciones funcionales pueden revelar trastornos metabólicos corticales leves.

EEIT con crisis como síntoma de presentación único/prominente
Como su nombre lo indica, la característica principal de los pacientes con EEIT con crisis como
síntoma único/prominente es la crisis epiléptica, acompañada por retraso madurativo y
cognitivo. En general, el cuadro clínico es polimórfico y se observa transición entre los
diferentes tipos de crisis convulsivas. La evaluación inicial de los neonatos con crisis intratables
debe incluir los niveles de glucemia, electrolitos, lactato, piruvato y amonio. Una vez excluida la
disminución del nivel de glucemia, calcio y magnesio y el aumento del nivel de lactato y amonio

puede efectuarse una prueba de administración de vitaminas con el fin de detectar la
encefalopatía epiléptica dependiente de vitaminas. Un resultado negativo no excluye
completamente el cuadro de epilepsia dependiente de vitaminas, en tanto que un resultado
positivo indicará la necesidad de analizar el líquido cefalorraquídeo con el fin de caracterizar el
trastorno bioquímico subyacente. Asimismo, se recomienda la secuenciación de los genes de la
aldehído deshidrogenasa 7 A1 (ALDH7A1) o de la piridoxamina fosfato oxidasa (PNPO) para
detectar mutaciones. Otras mutaciones de interés incluyen los genes de la proteína fijadora de
sintaxina tipo 1 (STXBP1), del miembro 22 de la familia 25 transportadora de solutos
(SLC25A22) y de la fosfolipasa C-b1 (PLCb1). En presencia de síndrome de Dravet o cuadros
similares deberían evaluarse las mutaciones de los genes que codifican la subunidad 1a de los
canales de sodio neuronales (SCN1A) y la protocadherina 19 (PCDH19). La mutación de este
último gen habitualmente se observa en mujeres y se asocia con un fenotipo leve. Ante la
sospecha de síndrome de Dravet debería efectuarse el diagnóstico diferencial frente a la
hiperprolinemia tipo 2 y a las encefalopatías epilépticas dependientes de vitaminas.
En pacientes con encefalopatía epiléptica asociada con la mutación de los genes STXBP1 y
SLC25A22 se describió un patrón electroencefalográfico inicial de descarga-supresión que
evoluciona hacia hipsarritmia y descargas difusas espiga-onda. De todos modos, dichos patrones
no son patognomónicos. La administración de piridoxina por vía intravenosa induce una
respuesta electroencefalográfica que no permite realizar el diagnóstico de epilepsia dependiente
de piridoxina. Los pacientes con síndrome de Dravet presentan un trazado normal que
posteriormente muestra fotosensibilidad, anormalidades multifocales o enlentecimiento.
Finalmente, la espectroscopia de resonancia magnética permite observar un aumento de la
concentración de ácido gamma aminobutírico (GABA) en pacientes con déficit de GABA
transaminasa.

EEIT con crisis asociadas con un fenotipo sindrómico
Los pacientes con EEIT con crisis asociadas con un fenotipo sindrómico presentan epilepsia
acompañada por síntomas como dimorfismos, compromiso multiorgánico y trastornos del
movimiento. El diagnóstico preciso es difícil de alcanzar, excepto en pacientes con cuadros
definidos como por ejemplo la fenilcetonuria y la enfermedad de Menkes. El papel diagnóstico
de los dimorfismos en caso de cromosomopatías con facies típicas es importante. Al respecto se
destaca que el síndrome de Down se asocia frecuentemente con espasmos infantiles. Las
malformaciones corticales epileptógenas pueden asociarse con fenotipos sindrómicos atípicos.
Las entidades a considerar en este caso incluyen la polimicrogiria y el síndrome de Miller-
Dieker. En presencia de malformaciones corticales epileptógenas e información clínica y
neurorradiológica adecuada se recomienda el análisis de genes específicos y de factores
metabólicos que pueden haber actuado durante la vida intrauterina. Al respecto, los autores
destacan la importancia de realizar un diagnóstico diferencial de enfermedades metabólicas
como el déficit de piruvato deshidrogenasa y las mitocondriopatías, entre otras. Las
microcefalias adquiridas generalmente se relacionan con una disfunción metabólica, en tanto
que las congénitas frecuentemente son de origen genético. Tanto en presencia de microcefalia
como en caso de dimorfismos debe realizarse una detección sistemática preliminar de
aminoácidos plasmáticos y purina y pirimidina urinarias.
La disfunción motora puede deberse a la encefalopatía epiléptica o asociarse con enfermedades
genéticas y metabólicas. Por lo tanto, la presencia de trastornos motores y del movimiento
debería suscitar el análisis de ácidos orgánicos urinarios, del índice creatina/creatinina en

varones, del nivel de guanidinoacetato en sangre y orina y de los niveles de lactato, glucemia,
aminoácidos y metabolitos en líquido cefalorraquídeo. En presencia de compromiso
multiorgánico está indicado descartar trastornos del ciclo de la urea y del metabolismo de
purinas y pirimidinas, acidurias orgánicas, aminoacidopatías y déficit de biotinidasa y glutation
sintasa. La afección hepática, renal, cardíaca, ocular o esquelética es sospecha de enfermedades
por acumulación, mitocondriales o trastornos congénitos de la glucosilación. Ante un
compromiso multiorgánico, los primeros análisis que deben efectuarse incluyen la medición del
nivel de lactato, piruvato, ácidos grasos de cadena muy larga, cobre, ceruloplasmina y
sialotransferrina por isoelectroenfoque. Dichos análisis permitirán evaluar la presencia de
enfermedades de las mitocondrias y los peroxisomas, enfermedad de Menkes y trastornos
congénitos de la glucosilación. En algunos casos puede ser necesario efectuar biopsia muscular
o cutánea y análisis más específicos.
En niños con encefalopatía epiléptica asociada con la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5)
se describieron tres estadios electroencefalográficos: contracciones tónico-vibratorias asociadas
con eventos electrotérmicos, una fase clónica asociada con ondas agudas y lentas y mioclonías
asociadas con ondas agudas bilaterales rítmicas. Los pacientes con encefalopatía por glicina
presentan patrones de descarga-supresión que pueden evolucionar hacia la hipsarritmia. En
cambio, la fenilcetonuria y la enfermedad de Menkes se asocian con hipsarritmia. En presencia
de trastornos del ciclo de la urea se observa un enlentecimiento de baja amplitud, en tanto que el
déficit del transportador de creatina asociado con el cromosoma X se presenta con espigas
difusas e hipersincronización.
Los hallazgos neurorradiológicos observados en pacientes con EEIT con fenotipo sindrómico
pueden ser específicos o inespecíficos. Por ejemplo, la presencia de crisis de inicio agudo y
compromiso cerebral simétrico con afección de los ganglios basales es indicador de disfunción
metabólica. La angiorresonancia es de utilidad para identificar malformaciones vasculares
observadas en pacientes con enfermedad de Menkes, entre otros cuadros. En cambio, los
pacientes con trastornos del metabolismo de la creatina, mitocondriopatías y encefalopatía por
glicina pueden evaluarse mediante espectroscopia de resonancia magnética.

Conclusión
En la actualidad no se cuenta con recomendaciones para el diagnóstico de los pacientes con
EEIT, lo cual dificulta su tratamiento adecuado. Esto se debe a que la entidad incluye numerosas
enfermedades con fisiopatologías desconocidas y heterogeneidad clínica. En el presente estudio
se propuso un algoritmo diagnóstico que se ve limitado por la imposibilidad de caracterizar
adecuadamente las encefalopatías desde sus primeros estadios. En segundo lugar, las EEIT que
se presentan en el contexto de un síndrome clínico o cuyo síntoma principal son las crisis tienen
características en común e incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades. Es necesario contar
con estudios adicionales que permitan crear protocolos diagnósticos estandarizados.

LA CONTAMINACION DE InSIIC editado en:
GEL CONDUCTOR PARA
ECOCARDIOGRAFIA Infectología
COMO FUENTE DE

INFECCION Administración
RESPIRATORIA POR Hospitalaria
PSEUDOMONAS Cardiología
AERUGINOSA Cuidados Intensivos
Cirugía
Enfermería
Epidemiología
Mediante investigación Medicina Interna
epidemiológica fue posible

Institución principal: Beaumont Health System
Correspondencia: P Chittick, Beaumont Health System EE.UU.

De acuerdo con datos emitidos del Department of Epidemiology de Michigan, se observó un
incremento de los casos de los cultivos positivos procedentes de muestras respiratorias en una
unidad de cuidados intensivos, atribuidos en su totalidad a cepas de Pseudomonas aeruginosa.
En una profundización de la investigación, se verificó que estos cultivos correspondían a la
utilización de un gel empleado para la transmisión de los ultrasonidos durante la práctica de
ecocardiografías transesofágicas. Mientras que en 9 casos se definió a los pacientes como
colonizados, en otros 7 enfermos se confirmó la infección por Pseudomonas aeruginosa. Por
medio de la aplicación de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa aplicadas sobre
envases cerrados y abiertos del gel se verificó la presencia de cepas de este germen,
involucradas en este brote de infecciones intrahospitalarias.

En un análisis posterior de 10 de estos aislamientos microbiológicos, se verificó que todos los
pacientes habían sido tratados mediante una cirugía cardiovascular. Sin embargo, tras descartar
la presencia de correlaciones con el uso de quirófanos, los profesionales de la salud involucrados
(cirujanos, personal de los quirófanos, enfermeras), se continuó con el análisis epidemiológico
para definir la presencia de Pseudomonas aeruginosa en un total de 16 sujetos. Se
diagnosticaron 2 casos de neumonía, 5 eventos de traqueobronquitis y 9 eventos de
colonización, con una mediana de 5 días entre la realización de la cirugía y el diagnóstico de la
infección o colonización. Se advirtió un mayor riesgo de cultivos positivos para Pseudomonas
aeruginosa entre aquellos individuos en los que se había efectuado sólo una cirugía de
reemplazo valvular. En estos sujetos, se verificó la colocación de sondas para ecocardiografía
transesofágica durante la mayor parte de la cirugía. El reemplazo del envase de gel de
conducción ecográfica utilizado en los procedimientos por un dispositivo cerrado y estéril de
provisión de múltiples dosis se asoció con la eliminación del brote de infecciones
intrahospitalarias. En el posterior cultivo de un envase cerrado de gel del mismo fabricante se
identificó la presencia de Pseudomonas aeruginosa con elevada similitud molecular con el
agente causal del brote, por lo cual se postuló la contaminación de este producto durante la
fabricación, el envasado, el almacenamiento o el transporte.

La contaminación de los geles utilizados para la realización de ecografías han sido vinculada
con anterioridad con brotes de infecciones por Klebsiella, Burkholderia, Achromobacter y
Staphylococcus aureus. Aunque la mayor parte de estos brotes se atribuyeron a la utilización
inapropiada de estos geles, se ha informado el origen de algunos episodios en la contaminación
en el sitio de producción. Si bien estos productos incluyen parabenos y metilbenzoato como
aditivos con fines bacteriostáticos, algunos gérmenes gramnegativos pueden degradar estos
componentes. Se advierte que no existen normativas nacionales estadounidenses en las que se
recomienden productos específicos en gel para procedimientos específicos. En cambio, en las
propuestas canadienses se hace énfasis en el uso por única vez de geles estériles para
procedimientos invasivos, así como para los estudios que se realizan en neonatos o sobre
mucosas indemnes. Sobre la base de los datos del presente análisis epidemiológico, se destaca la
necesidad de normativas para la utilización exclusiva de geles estériles para esta clase de
procedimientos.

DETERMINAN LA UTILIDAD DEL CA 19-9 EN LOS
PACIENTES CON CARCINOMAS UROTELIALES

Chandigarh, India ReSIIC editado en:

Los niveles séricos del CA 19-9 reflejan la agresividad de los Diagnóstico por
carcinomas uroteliales; casi invariablemente aumentan en los Laboratorio
pacientes con enfermedad metastásica y con tumores invasores. Sin Urología
embargo, por su baja sensibilidad, es un marcador de poca ayuda
para el rastreo. Anatomía Patológica
Atención Primaria
Urology Annals 4(2):98-101 May, 2012 Bioquímica
Diagnóstico por
Autores: Imágenes
Rana SV, Iqbal J, Pall M Epidemiología
Gastroenterología
Institución/es participante/s en la investigación: Inmunología
PGIMER - Post Graduate Institute of Medical Education and Medicina Familiar
Research Medicina Interna
Nefrología y Medio
Título original: Interno
CA 19-9 as a Serum Marker in Urothelial Carcinoma Obstetricia y
Ginecología
Título en castellano: Oncología
CA 19-9 como Marcador Sérico en los Carcinomas Uroteliales


Introducción
Más del 90% de los cánceres de vejiga, asociados con el 2.9% y el 1.5% de todas las muertes
por cáncer en hombres y mujeres, respectivamente, son carcinomas de células transicionales.
Numerosos grupos han evaluado distintas estrategias para detectar las recidivas; el estudio
citológico de orina ha representado la estrategia estándar para la detección y el seguimiento de
estos enfermos. Sin embargo, el procedimiento tiene limitaciones importantes, especialmente
porque se requiere un número adecuado de células exfoliadas en la orina.
El antígeno tumoral vesical (BTA [bladder tumor antigen]), la proteína de la matriz nuclear
(NMP22) y los productos de degradación del fibrinógeno son algunos de los marcadores
aprobados para utilizar en la clínica; sin embargo, ninguno de ellos se asocia con la sensibilidad
y la especificidad suficientes, y los índices de resultados falsos positivos son altos. Gracias a los
avances tecnológicos que permitieron, por ejemplo, la fácil producción de anticuerpos
monoclonales, en la actualidad es posible estudiar nuevos marcadores antigénicos tumorales.
Uno de ellos, el antígeno carbohidrato CA 19-9, se utiliza para la detección del cáncer de
páncreas; asimismo, diversos grupos mostraron que los cánceres gastrointestinales, el carcinoma
papilar de la glándula tiroides y los adenocarcinomas endometriales son CA 19-9 positivos.
Dado que también se encontraron niveles séricos elevados del antígeno en pacientes con
carcinomas uroteliales, actualmente se analiza su utilidad diagnóstica en estos casos, pero los
resultados hasta la fecha no fueron concluyentes. Un grupo mostró que el CA 19-9 es un
marcador importante de cáncer avanzado y de tumores muy malignos; en estos pacientes tendría
un valor pronóstico. Por el momento, se dispone de muy pocos datos acerca de su utilidad como
marcador tumoral en los carcinomas de vejiga.
En el presente estudio, los autores analizaron la concentración sérica del antígeno CA 19-9 en
pacientes con carcinoma urotelial y evaluaron su relación con el estadio y el grado tumoral.

Se incorporaron prospectivamente pacientes con hematuria y con sospecha de presentar
carcinoma urotelial, asistidos en un centro de atención terciaria de salud de la India. Los
enfermos fueron estudiados según un protocolo estándar que incluyó hemograma, pruebas de
funcionalidad renal, cultivos de orina, estudio citológico de orina y estudios por imágenes:
ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética. Se excluyeron los pacientes con
otros tumores y los enfermos con infecciones urinarias. El diagnóstico se confirmó mediante el
análisis anatomopatológico del tumor extirpado. El estadio tumoral se definió según el sistema
TNM y el consenso de la WHO/International Society of Urological Pathology para las
neoplasias uroteliales. Las lesiones G1 y G2 se consideraron de bajo grado y los tumores G3 y
G4, de alto grado. El grupo control estuvo integrado por 25 personas sanas. Se tomaron
muestras de sangre para la determinación de los niveles de CA 19-9 mediante
enzimoinmunoanálisis; el límite superior normal se estableció en 37 U/ml.
En el análisis estadístico se aplicaron pruebas de la t, de ?2, de ANOVA y de Mann-Whitney.

Resultados
La muestra del estudio incluyó 75 pacientes (68 hombres y 7 mujeres) con carcinoma urotelial
confirmado por anatomopatología, con una edad promedio de 54.34 ± 13.38 años (20 a 90 años).
Los síntomas más frecuentes fueron la hematuria (n = 74), la disuria (n = 33) y el aumento de la

frecuencia miccional (n = 28). Setenta y cuatro pacientes fueron sometidos a la resección
transuretral del tumor de vejiga y, posteriormente, en 22 enfermos se realizó cistectomía radical.
En un sujeto con un tumor de la unión de la pelvis y el uréter se efectuó nefroureterectomía. Dos
enfermos con lesiones localmente avanzadas (T4) y un hombre de 25 años con enfermedad en
estadio T2 recibieron quimioterapia y radioterapia.
Cincuenta y un pacientes (68%) tenían tumores superficiales (PTa, TI y TIS); en los 24
enfermos restantes (32%) se comprobó invasión muscular (T2 a T4). Tres enfermos presentaban
metástasis ganglionares y otros 3, metástasis pulmonares, subcutáneas y en el pene. Cuarenta y
un enfermos tenían tumores de bajo grado y 34, de alto grado.
Los niveles séricos del CA 19-9 fueron de 2 a 122 U/ml en los enfermos con carcinoma urotelial
(media: 26.33 ± 29.28 U/ml) y de 2 a 20 U/ml en los controles (media: de 8.48 ± 5.01 U/ml; p <
0.001). Cuando se consideró el umbral de 37 U/ml, la sensibilidad del CA 19-9 para el
carcinoma urotelial fue de 29.3%.
El 36.8% de los pacientes tenía una concentración plasmática de CA 19-9 superior a la media ±
2 desviaciones estándar respecto de los controles (18.5 U/ml). Los enfermos con tumores
invasores presentaron niveles significativamente más altos de CA 19-9 (47.17 ± 34.43 contra
16.53 ± 20.13 U/ml en los pacientes con lesiones no invasoras; p < 0.001). En un porcentaje
mucho mayor la concentración fue > 37 U/ml (p < 0.001). El CA 19-9 estuvo elevado en el
29.3% de los enfermos con carcinoma urotelial: 15.7% de los enfermos con tumores
superficiales y 58.3% de los sujetos con tumores invasores (p < 0.001). Los niveles fueron más
altos en los enfermos con tumores de mayor grado T: la concentración estuvo elevada (> 37
U/ml) en el 41.18% de los enfermos con tumores de alto grado (n = 34) en comparación con el
19.51% de los pacientes con lesiones de bajo grado (n = 41); sin embargo, las diferencias no
fueron estadísticamente significativas. Los sujetos con enfermedad metastásica presentaron
niveles sustancialmente mayores de CA 19-9 respecto de los pacientes sin metástasis. Se
encontraron niveles > 37 U/ml en el 24.6% de los enfermos en total en comparación con 83.3%
de los pacientes con enfermedad metastásica (p = 0.007).

Discusión
El carcinoma de células transicionales es el segundo tumor maligno en frecuencia del aparato
urogenital; aunque la mayoría de las lesiones son superficiales, los índices de recidiva son muy
altos a pesar de la resección completa del tumor primario. En algunos casos, los tumores son
inicialmente invasores; estos enfermos tienen pronóstico muy desfavorable. La vigilancia
regular para la detección precoz de las recidivas es fundamental, ya que el mayor desafío
terapéutico consiste en evitar la progresión de la enfermedad superficial a la enfermedad
invasora. En este último caso, la supervivencia a los 5 años es de sólo 36% a 48%, incluso
después de la cistectomía radical. Los pacientes con tumores invasores también tienen riesgo
considerablemente alto de presentar metástasis ganglionares y a distancia.
La evaluación cistoscópica regular representa el pilar esencial en el seguimiento de los pacientes
con tumores urogenitales; sin embargo, el procedimiento es invasivo y muy molesto. Por su
parte, la citología urinaria –si bien es específica y se asocia con un bajo índice de resultados
falsos positivos– tiene escasa sensibilidad, sobre todo en los enfermos con carcinomas de bajo
grado bien diferenciados. Por lo tanto, el ensayo ideal en términos de monitorización debería ser
no invasivo, sensible, específico, fácil de medir y rentable.
Algunos marcadores tumorales –la subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana, el
antígeno carcinoembrionario, la NMP22 y el antígeno polipeptídico tisular– se han

correlacionado con la evolución clínica de los tumores uroteliales y con la respuesta al
tratamiento. Sin embargo, ninguno de ellos puede aplicarse completamente a la práctica diaria.
Dado que algunos grupos de investigadores observaron un aumento de los niveles séricos de CA
19-9 en los pacientes con carcinomas uroteliales, en los últimos años comenzó a prestarse
especial atención a este marcador tumoral. El CA 19-9 es un carbohidrato relacionado con el
grupo sanguíneo Sialil-Lewis, detectable en los enfermos con cáncer colorrectal y con otros
tumores del aparato digestivo. Su utilidad en las lesiones malignas del tracto urinario aún no se
estableció con precisión. De hecho, algunos grupos no encontraron diferencias en la
concentración promedio de CA 19-9 entre los sujetos con trastornos urogenitales benignos y
malignos. Según los resultados de un estudio, los niveles de CA 19-9 se correlacionarían
significativamente con la concentración tisular del antígeno, pero no con el tamaño del tumor, la
profundidad de la invasión ni el grado de diferenciación tumoral.
En el presente estudio, los niveles de CA 19-9 fueron mucho más elevados en los pacientes con
tumores de alto grado y con enfermedad metastásica, de modo que el marcador podría tener
valor pronóstico. En este contexto, la información sugiere que el CA 19-9 es de poca ayuda para
el rastreo, pero es útil para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar las recidivas y la
aparición de metástasis. En este estudio, los niveles del CA 19-9 fueron más altos en los
enfermos con tumores invasores, en los sujetos con metástasis y en los pacientes con tumores de
alto grado.

Conclusiones
En los carcinomas uroteliales, los niveles séricos del CA 19-9 representan un marcador de
agresividad, que casi invariablemente aumentan en los pacientes con enfermedad metastásica.
Sin embargo, por su baja sensibilidad, es un marcador de poca ayuda para el rastreo de esta
neoplasia.

RESUMEN EL PERFIL DE SEGURIDAD DE LA
LENALIDOMIDA EN PACIENTES CON MIELOMA
MULTIPLE O SINDROME MIELODISPLASICO ReSIIC editado en:

Turin, Italia Hematología

La lenalidomida es una terapia segura y predecible para los Anatomía Patológica
pacientes con mieloma múltiple en recidiva o refractario al Bioquímica
tratamiento o con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo. Los Farmacología
efectos adversos más relevantes incluyen la neutropenia y la Geriatría
plaquetopenia, que pueden resolverse mediante la interrupción de Medicina Farmacéutica
la terapia o la reducción de la dosis. Inmunología
Medicina Interna
Expert Opinion on Drug Safety 11(1):107-120, 2012 Oncología

Autores:
Weiss L, Fenaux P, Palumbo A, Freeman J

Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista

Título original:
The Clinical Safety of Lenalidomide in Multiple Myeloma and
Myelodysplastic Syndromes

La Seguridad Clínica de la Lenalidomida en el Mieloma Múltiple y
los Síndromes Mielodisplásicos


Introducción
La lenalidomida, en dosis de 25 mg diarios en los primeros 21 días de un ciclo de cuatro
semanas, es un tratamiento aprobado, en asociación con dexametasona, para el enfoque de
pacientes con recaída o formas refractarias de mieloma múltiple que han recibido terapias
previas. Asimismo, la dosis de 10 mg diarios constituye una estrategia de tratamiento para
pacientes con anemia dependientes de las transfusiones en el contexto de un síndrome
mielodisplásico (SMD) de riesgo bajo a intermedio (tipo 1), asociado con deleción del
cromosoma 5q con anomalías genéticas adicionales o sin ellas.
Los autores señalan que los pacientes requieren terapia continuada con lenalidomida para
mantener la respuesta al tratamiento y evitar la progresión de la enfermedad. Por consiguiente,
se reconoce la importancia de la prevención y el abordaje de los efectos adversos, con el fin de
minimizar las interrupciones del tratamiento que puedan disminuir la eficacia.
En este trabajo, se describe el perfil de seguridad de la lenalidomida, con especial énfasis en los
efectos clínicos de mayor frecuencia y relevancia.

Mecanismo de acción
En pacientes con mieloma múltiple, la lenalidomida se asocia con un mecanismo de acción dual
que comprende un efecto antitumoral y acciones inmunomoduladoras. El fármaco se vincula con
la inhibición directa del ciclo celular de las células del mieloma, por medio de las activación de
genes de supresión tumoral, estimulación de la apoptosis mediada por caspasas y optimización
de la función inmunológica de los linfocitos T y natural killer, así como de las células
dendríticas. Se verifica además un impedimento de la angiogénesis en la medula ósea, como
consecuencia de la menor producción local de citoquinas y factores de crecimiento.
Por otra parte, se ha señalado la haploinsuficiencia de genes del cromosoma 5q como un
componente de la patogenia del SMD. La lenalidomida parece modular los factores de supresión
tumoral y de regulación del ciclo celular expresados en este cromosoma, con inducción asociada
de p21WAF-1 (un inhibidor de la ciclina quinasa). Entre otras acciones inmunomoduladoras de la
lenalidomida se citan la reorganización del citoesqueleto, la restauración de los procesos de
enlace inmunológico, el incremento de la activación de los linfocitos T y la inhibición de la
angiogénesis en sujetos con deleción 5q.

Propiedades farmacológicas
La lenalidomida se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral y la
concentración plasmática máxima se verifica entre las 0.5 y las 4 horas en sujetos con mieloma
múltiple. La farmacocinética de la lenalidomida es lineal, con una exposición plasmática que se
incrementa en forma proporcional a la dosis administrada, sin signos de acumulación tras la
indicación de múltiples dosis.
Alrededor de las dos terceras partes de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria
sin cambios metabólicos, con una vida media de tres horas en voluntarios sanos. Se advierte que
la insuficiencia renal se asocia con una menor depuración de la lenalidomida e incremento de los
niveles plasmáticos.

Aplicaciones clínicas
Se dispone de dos estudios de fase III en los cuales se demostró la eficacia de la terapia
combinada con lenalidomida y altas dosis de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple
refractario o en recidiva. Este esquema de tratamiento se correlacionó con incremento
significativo de la tasa de respuesta global, el tiempo transcurrido hasta la progresión del
mieloma y la tasa de supervivencia global, en comparación con la monoterapia con
dexametasona asociada con placebo. En una extensión del seguimiento por 48 meses, el análisis
combinado de los datos de ambos estudios confirmó la mejoría significativa de la tasa de
respuesta global, la calidad de la respuesta, la mediana del tiempo transcurrido hasta la
progresión y la duración de la respuesta al tratamiento.
Por otra parte, se ha informado que la indicación de lenalidomida, en combinación con dosis
bajas de dexametasona, constituye una terapia de inducción asociada con adecuadas tasas de
respuesta en individuos de mieloma múltiple de reciente diagnóstico. Este esquema se ha
vinculado con mayor supervivencia global en un estudio abierto, así como con reducción
significativa del riesgo de progresión o de mortalidad en sujetos tratados con esta modalidad
después de un trasplante autólogo de células madre. Asimismo, se acota que la terapia continua
con lenalidomida tras la administración de lenalidomida, melfalán y prednisona en individuos
con mieloma múltiple que no eran candidatos a trasplante se asoció con un menor riesgo de
progresión, en comparación con el tratamiento sostenido con prednisona y melfalán.
En otro orden, la terapia con lenalidomida es una alternativa eficaz en sujetos con SMD de
riesgo bajo a intermedio (tipo 1) y deleción 5q dependientes de transfusiones, en forma
independiente de la presencia de otras anomalías citogenéticas. En otros ensayos, se demostró
también la eficacia del fármaco en pacientes con SMD de riesgo intermedio (tipo 2) a elevado,
así como en enfermos con SMD de riesgo bajo o intermedio (tipo 1) con cariotipos diferentes de
la deleción 5q.

Efectos adversos hematológicos
Los efectos adversos relevantes de la terapia con lenalidomida son hematológicos e incluyen la
neutropenia y la trombocitopenia, así como el tromboembolismo venoso cuando se administra
en combinación con la dexametasona. La mayor parte de las reacciones adversas asociadas con
el uso de lenalidomida se describen en la primera etapa del tratamiento; el fármaco no parece
vincularse con toxicidad acumulativa.
En un análisis combinado de los datos del seguimiento a largo plazo de los participantes de
estudios clínicos con mieloma múltiple refractario o en recidiva, la incidencia respectiva de

neutropenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 o 4 fue de 35%, 13% y 11% para la
asociación de lenalidomida y altas dosis de dexametasona, en comparación con el 3%, 6% y 6%
para la monoterapia con dexametasona, en ese orden. Sólo el 3% de los participantes
evolucionaron con neutropenia febril. Por otra parte, la tasa de interrupción del tratamiento
como consecuencia de la presencia de neutropenia es estimó en 3%.
En los pacientes con mieloma, la mayor parte de los efectos adversos hematológicos de la
terapia con lenalidomida pueden tratarse mediante la interrupción del tratamiento, con vigilancia
del hemograma hasta alcanzar niveles necesarios para iniciar un nuevo ciclo terapéutico. Se
propone el uso de factores estimulantes de colonias en individuos con un recuento de neutrófilos
inferior a 500 elementos/µl.
Se advierte que la incidencia de citopenias vinculadas con el tratamiento es más elevada en los
sujetos con SMD con deleción 5q, en comparación con los pacientes con mieloma múltiple. Las
reacciones adversas en estos enfermos son más frecuentes en los primeros dos ciclos de
tratamiento, con una menor incidencia en etapas posteriores. Si bien en los ensayos clínicos se
describió la necesidad de reducción de la dosis de lenalidomida en casi la mitad de los
participantes como consecuencia de neutropenia o trombocitopenia, las tasas de interrupción de
la terapia fueron reducidas. Se propone la realización de hemogramas semanales en las primeras
ocho semanas, con posteriores controles con frecuencia mensual en función de la potencial
necesidad de interrupción de la dosis o de la administración de estimulantes de colonias.
De acuerdo con los investigadores, el riesgo de tromboembolismo venoso en los pacientes con
mieloma múltiple o gammapatía monoclonal de significado incierto resulta más elevado que en
la población general. Si bien la incidencia es baja para la monoterapia con lenalidomida (cerca
de 5%), se describe una mayor probabilidad de tromboembolismo en caso de terapia combinada
con dexametasona (11% a 15% en mieloma refractario o recidivado, 23% a 26% en mieloma de
novo). Asimismo, el uso concomitante de eritropoyetina se asocia con un incremento del riesgo.
Se indica que el tromboembolismo no parece asociarse con repercusiones sobre la supervivencia
global en estos enfermos. Se recomienda el uso de aspirina en individuos con mieloma y riesgo
habitual de tromboembolismo, mientras que en sujetos con alto riesgo se propone la indicación
de heparinas de bajo peso molecular durante los primeros cuatro ciclos iniciales de tratamiento
con lenalidomida y dexametasona, con posterior indicación de aspirina. En cambio, se observa
que la monoterapia con lenalidomida en pacientes con SMD de riesgo bajo a intermedio (tipo 1)
con deleción de 5q no se vincula con un riesgo significativo de tromboembolismo.

Otros efectos adversos
A diferencia de lo informado para la talidomida y el bortezomib, la neuropatía periférica es poco
frecuente en los pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida. Por otra parte, entre
otras reacciones adversas relacionadas con la terapia combinada con lenalidomida y
dexametasona se citan el eritema cutáneo, la astenia, la diarrea o la constipación, las náuseas y
los calambres. Se advierte que en la vigilancia posterior a la comercialización, en 118 488
pacientes con mieloma expuestos a la lenalidomida, se demostró que el perfil de seguridad del
fármaco era similar al descrito en los ensayos clínicos.
Agregan los autores que los individuos con mieloma múltiple se caracterizan por un mayor
riesgo de una segunda neoplasia primaria, de las cuales las leucemias constituyen la forma de
mayor prevalencia. Entre los factores de riesgo para la aparición de estas afecciones se citan el
uso de agentes alquilantes, la quimioterapia y la susceptibilidad genética. En dos estudios en los
cuales se administró tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras la terapia con altas

dosis de melfalán y el trasplante de células madre, se informó una mayor prevalencia de
leucemia mieloide aguda, SMD, linfoma de Hodgkin y tumores sólidos. Sin embargo, no se
describió una mayor incidencia de segundas neoplasias en pacientes con mieloma en recidiva o
refractario tratados con la asociación de lenalidomida y dexametasona en análisis post hoc de los
principales estudios clínicos. Si bien el tema es motivo de investigación, se propone vigilancia
exhaustiva durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron o permanecen en
tratamiento con lenalidomida.

Asimismo, se ha señalado la progresión a la leucemia mieloide aguda de pacientes con SMD de
bajo riesgo con deleción 5q tratados con lenalidomida. No obstante, en diferentes ensayos
clínicos, no se ha demostrado un mayor riesgo de esta complicación en el marco de la terapia
con este fármaco. Se recomienda la realización de análisis a largo plazo para determinar el
potencial riesgo de progresión en comparación con pacientes que no reciben tratamiento.

Conclusiones
Se hace énfasis en que la lenalidomida constituye una terapia segura y predecible para los
pacientes con mieloma múltiple en recidiva o refractario, así como de los sujetos con SMD de
bajo riesgo. Los efectos adversos más relevantes incluyen la neutropenia y la plaquetopenia, que
se presentan en general en la primera fase del tratamiento y pueden resolverse mediante la
interrupción de la terapia o la reducción de la dosis. Asimismo, se recomienda la
tromboprofilaxis en sujetos con mieloma múltiple que reciben la asociación de lenalidomida y
dexametasona. Los autores concluyen proponiendo la realización de estudios prospectivos de
seguimiento a largo plazo para definir el riesgo de segundas neoplasias en sujetos con mieloma
múltiple, por un lado, y de progresión a la leucemia mieloide aguda en individuos con SMD, por
el otro.

DESCRIBEN EL DISEñO DE UN ESTUDIO QUE
INVESTIGARA LA EFICACIA DEL CANGRELOR EN
PACIENTES QUE REQUIEREN INTERVENCION
ReSIIC editado en:
CORONARIA PERCUTANEA
Cardiología
Durham, EE.UU.
Hematología
El cangrelor es un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12 de
Cuidados Intensivos
rápida acción que parece tener ventajas sobre las demás drogas de
Cirugía
esta clase. El presente trabajo describe las características de un
Farmacología
estudio diseñado para investigar la eficacia del cangrelor, en
Geriatría
comparación con la del clopidogrel, en pacientes con
coronariopatías que requieren intervención coronaria percutánea.
Medicina Interna
American Heart Journal 163(5):768-776 May, 2012

Autores:

Bhatt DL, Leonardi S, Mahaffey KW

Duke Clinical Research Institute

Título original:
Rationale and Design of the Cangrelor versus standard therapy to
acHieve optimal Management of Platelet InhibitiON PHOENIX
trial

Fundamentos y Diseño del Estudio Cangrelor frente a la Terapia
Estándar para Alcanzar el Tratamiento Optimo de la Inhibición
Plaquetaria (Ensayo CHAMPION PHOENIX)


Bases del estudio
La intervención coronaria percutánea (ICP) se utiliza para el tratamiento de pacientes con
coronariopatías estables e inestables. Las complicaciones isquémicas del procedimiento
incluyen muerte, infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis de la endoprótesis vascular y
necesidad de repetición urgente de la revascularización. La trombosis es el mecanismo
involucrado en la patogénesis de cada una de estas complicaciones.
Una intervención temprana, sumada al uso de terapias antitrombóticas, disminuye la tasa de
complicaciones en pacientes sometidos a una ICP. El uso de inhibidores del receptor plaquetario
P2Y12 ha demostrado reducir el riesgo de complicaciones trombóticas relacionadas con el
procedimiento. Sin embargo, los fármacos disponibles actualmente presentan limitaciones.
El clopidogrel es una prodroga que se caracteriza por tener un comienzo de acción relativamente
lento, por ser irreversible y por ejercer un efecto terapéutico variable y limitado. El prasugrel es
una nueva tienopiridina que ha demostrado ser más potente que el clopidogrel; no obstante, un
número significativo de pacientes no alcanza la inhibición óptima de la agregación plaquetaria
luego de la dosis de carga de prasugrel. El ticagrelor, un nuevo inhibidor reversible de los
receptores P2Y12, tiene un rápido comienzo y fin de acción, similar al clopidogrel, pero requiere
aproximadamente 2 horas para alcanzar la máxima inhibición plaquetaria. Todos estos fármacos
aumentan el riesgo de hemorragias y, además, están disponibles para ser administrados sólo por
vía oral, por lo que no son útiles en el caso de pacientes sedados, intubados, en shock o en
aquellos con náuseas o vómitos.
Por otra parte, el cangrelor es un inhibidor del P2Y12 de rápida acción, que se administra por vía
intravenosa (IV), por lo que podría ser de utilidad en el período periprocedimiento de la ICP y
no aumentaría excesivamente el riesgo de hemorragias, por lo que potencialmente puede superar
algunas de las limitaciones de los inhibidores del P2Y12 disponibles en la actualidad.

Cangrelor
El cangrelor es un análogo del trifosfato de adenosina, antagonista natural del receptor

plaquetario P2Y12. Se trata de un inhibidor específico de los receptores P2Y12, potente y
reversible, que bloquea rápidamente la activación y la agregación plaquetarias y, a diferencia de
las tienopiridinas, no requiere activación hepática. La droga se metaboliza rápidamente con una
vida media de eliminación de 2.9 a 5.5 minutos. En voluntarios sanos, el cangrelor inhibió la
agregación plaquetaria dentro de los 2 minutos de ser administrado en bolo IV. El efecto
inhibitorio se mantuvo estable durante la infusión continua, con recuperación completa de la
función plaquetaria dentro de los 60 minutos de concluida la infusión.
En pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a colocación de endoprótesis
intracoronaria, el cangrelor ha demostrado ejercer una mayor inhibición de la agregación
plaquetaria que el clopidogrel.
Por otra parte, la administración simultánea de cangrelor y clopidogrel impide que este último
inhiba la función plaquetaria. Por lo tanto, para mantener una adecuada inhibición plaquetaria
con clopidogrel por vía oral en pacientes tratados con cangrelor, la dosis de carga del
clopidogrel debe ser administrada una vez que la infusión de cangrelor ya ha finalizado.
La experiencia clínica disponible con el cangrelor proviene de 2 amplios ensayos clínicos de
fase III, diseñados para evaluar la eficacia de la droga de acuerdo con los resultados de un factor
compuesto por mortalidad por cualquier causa, IAM y revascularización originada por isquemia
a las 48 horas de la distribución aleatoria en aproximadamente 15 400 pacientes con
aterosclerosis coronaria que requerían ICP. Ninguno de los 2 estudios alcanzó el objetivo
principal, aunque se observaron beneficios por parte del cangrelor en algunos de los criterios
secundarios.

Objetivos, población y diseño del estudio
El objetivo principal del trabajo aquí descrito será demostrar que, en pacientes que requieren una
ICP, el cangrelor brinda una eficacia superior a la terapia estándar con clopidogrel, según los
resultados de un factor compuesto por muerte, IAM, revascularización originada por isquemia o
trombosis de la endoprótesis a las 48 horas de la distribución aleatoria, con un perfil aceptable
de seguridad. El objetivo secundario será demostrar que la droga es capaz de reducir la
incidencia de trombosis de la endoprótesis. Otros criterios secundarios incluyen la mortalidad
por cualquier causa y los componentes individuales del factor compuesto principal, así como la
incidencia de eventos trombóticos en el procedimiento. El objetivo principal relativo a la
seguridad consiste en demostrar que el cangrelor presenta un perfil aceptable de seguridad, ya
que no genera hemorragias excesivas periprocedimiento, en comparación con la terapia estándar
con clopidogrel.
La población para el estudio estará integrada por pacientes con aterosclerosis coronaria que
requieren ICP (entre los que se incluyen pacientes con angina estable y enfermos con síndrome
coronario agudo, con elevación del segmento ST o sin ella) y que no hayan recibido inhibidores
del P2Y12 en los 7 días previos.
En cuanto al diseño, se trata de un ensayo prospectivo, de superioridad, aleatorizado, a doble
ciego, de doble simulación y con control activo, en el que se comparará el cangrelor con la
terapia estándar con clopidogrel. Alrededor de 10 900 pacientes, provenientes de
aproximadamente 200 centros de todo el mundo, serán distribuidos en forma aleatoria en dos
grupos de tratamiento (un grupo recibirá cangrelor y el otro, clopidogrel). Al primer grupo se le
administrará cangrelor por vía IV, seguido de placebo por vía oral, mientras que al segundo se le
administrará placebo por vía IV, seguido de clopidogrel por vía oral. La administración por vía
IV se llevará a cabo en bolo y posterior infusión, la cual deberá durar al menos 2 horas o hasta

que finalice la ICP, lo que suceda primero. Por otra parte, la administración por vía oral se
llevará a cabo en dos tiempos: el primero, al momento de realizar el procedimiento y el segundo,
una vez finalizado éste.
Todos los pacientes deberán ser evaluados a las 48 horas de realizada la ICP para la valoración
de los criterios de eficacia, y 30 días después de la distribución aleatoria. Los criterios relativos
a la seguridad de la droga serán analizados a las 48 horas.
Para valorar la presencia de IAM relacionado con la ICP, cada paciente deberá ser clasificado
según el estado basal, para lo cual deberá determinarse si los biomarcadores cardíacos se
encuentran normales o alterados antes de comenzar el procedimiento. En caso de encontrarse
alterados, se deberá establecer, además, si se encuentran en ascenso o en descenso al momento
de la ICP. El estado basal será determinado a partir de la combinación de biomarcadores
(preferiblemente, troponina), síntomas isquémicos y cambios electrocardiográficos. Los
síntomas isquémicos se definen por la presencia de angina o síntomas equivalentes que
requieren tratamiento médico o que duran más de 20 minutos. Asimismo, se verificará la
presencia de complicaciones mediante angiografía y se investigará todo cambio en el
electrocardiograma.
Por otra parte, los criterios para analizar la seguridad de la droga incluyen la incidencia de
hemorragias leves o graves no relacionadas con cirugía de revascularización coronaria según la
clasificación de la trombólisis en IAM (TIMI), la clasificación GUSTO y la escala del Bleeding
Academic Research Consortium. Otras variables relacionadas con la seguridad incluyen la
incidencia de eventos adversos y de eventos adversos graves desde la distribución aleatoria y
hasta las 48 horas.

Discusión
El presente trabajo es un ensayo controlado y aleatorizado diseñado para evaluar si la inhibición
inmediata, profunda y reversible del receptor plaquetario P2Y12, ejercida por el cangrelor, es
capaz de reducir la incidencia de complicaciones isquémicas graves de la ICP, en comparación
con la terapia estándar con clopidogrel, en una amplia cohorte de pacientes con coronariopatía
estable o inestable y con un perfil aceptable de seguridad.
El cangrelor ya ha sido evaluado en 2 ensayos clínicos de fase III que incluyeron más de 14 000
pacientes. A pesar de que dichos estudios no alcanzaron su objetivo principal, algunas
observaciones derivadas de éstos han dado lugar para llevar a cabo más investigaciones sobre el
tema.
En primer término, se ha obtenido un beneficio significativo y clínicamente relevante en
criterios independientes de los biomarcadores, tales como mortalidad, trombosis de la
endoprótesis e IAM con onda Q.
En segundo lugar, actualmente los pacientes con síndromes coronarios agudos son sometidos
muy tempranamente a una estrategia invasiva, por lo que muchos pacientes tienen marcadores
cardíacos que se encuentran en aumento al momento de la ICP. Esto representa un desafío a la
hora de establecer la presencia de IAM relacionado con el procedimiento. Esta observación es
avalada por análisis de subgrupos que sugieren una mayor eficacia del cangrelor en pacientes
con angina estable, en los que el IAM relacionado con el procedimiento puede ser evaluado más
fácilmente. Por último, un subestudio ha demostrado niveles significativamente más altos de
inhibición plaquetaria periprocedimiento con cangrelor que con clopidogrel.

Conclusión

El presente trabajo permitirá determinar si el cangrelor es superior a la terapia estándar con
clopidogrel en una amplia población de pacientes con coronariopatías estables o inestables que
requieren ICP en el contexto de las estrategias terapéuticas actuales.

INVESTIGAN LA IMPORTANCIA CLINICA DEL
EQUILIBRIO ENTRE LOS EFECTOS TERAPEUTICOS Y
LOS EFECTOS ADVERSOS EN LOS TRATAMIENTOS
PARA EL TRASTORNO BIPOLAR AGUDO

Stanford, EE.UU.

Recomiendan utilizar litio para los casos de manía aguda y
lamotrigina para los pacientes con depresión leve y tendencia a la
sedación o al aumento de peso.

Clinical Therapeutics 33(12):40-48 Dic, 2011 ReSIIC editado en:

Autores: Salud Mental
Srivastava S, Ketter TA, Sánchez Lora Fernando Javier Farmacología

Stanford University School of Medicince Educación Médica

Título original:
Clinical Relevance of Treatments for Acute Bipolar Disorder:
Balancing Therapeutic and Adverse Effects

Importancia Clínica del Equilibrio entre los Efectos Terapéuticos y
los Efectos Adversos en los Tratamientos para el Trastorno Bipolar
Agudo


Introducción
El trastorno bipolar es una enfermedad psiquiátrica grave. Los tratamientos aprobados por la
FDA (Food and Drug Administration) incluyen 4 estabilizadores del ánimo (EA, litio,
divalproato de sodio, carbamazepina y lamotrigina) y 6 antipsicóticos de segunda generación
(ASG, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol y asenapina). Aunque los EA

pueden considerarse el tratamiento básico para el trastorno bipolar, recientemente se ha
destacado la utilidad de los ASG en las revisiones sobre las opciones terapéuticas para la manía
aguda. Además, los ASG son los únicos tratamientos aprobados por la FDA para la depresión
bipolar aguda (monoterapia con quetiapina o terapia combinada con olanzapina más fluoxetina).
Sin embargo, para ciertos pacientes, las potenciales ventajas de los ASG pueden verse
contrarrestadas por las desventajas de su perfil de tolerabilidad, tales como el riesgo de sedación
o somnolencia y de aumento de peso.
Las herramientas de la medicina basada en la evidencia, como el número necesario por tratar
(NNT), el número necesario para dañar (NND) y la probabilidad de ayudar o dañar (PAD),
pueden ayudar a los médicos a determinar la relevancia clínica de los datos procedentes de
ensayos. El NNT describe la magnitud del efecto de una intervención terapéutica, tales como la
respuesta o la remisión. El NND es un análogo al NNT, pero para los eventos adversos. Un
NNT bajo indica un mayor beneficio, mientras que un NND bajo sugiere un mayor daño. Por lo
tanto, un medicamento con un NNT bajo junto con un NND alto podría ser una buena opción
terapéutica. La PAD (PAD = NND/NNT) sirve como una medida integradora del equilibrio
entre los beneficios y los daños que se pueden esperar de las intervenciones. Una PAD alta
indica mayores probabilidades de beneficios en comparación con los daños; una PAD > 1
sugiere que una determinada intervención tiene más probabilidades de ayudar a un paciente que
de perjudicarlo.
Este artículo revisa la eficacia de los EA y los ASG para el tratamiento de los episodios agudos
de manía o depresión en pacientes con trastorno bipolar, con énfasis en los parámetros NNT,
NND, y PAD como herramientas cuantitativas para mejorar la relevancia clínica de los
resultados de eficacia.

Se revisó la base de datos PubMed en busca de ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego,
controlados con placebo, de gran envergadura (n > 100), acerca de la eficacia de los EA y los
ASG en pacientes con trastorno bipolar tipo I o II bien definido. Se excluyeron los estudios cuyo
principal objetivo no fuera el tratamiento del trastorno bipolar y aquellos que no informaban
tasas de respuesta y de sedación. Para los casos de manía aguda, sólo se tuvieron en cuenta los
trabajos sobre monoterapia.
La variable de eficacia fue el NNT para lograr una respuesta aguda (porcentaje de sujetos con
una mejoría > 50%) en comparación con el placebo, para los episodios agudos de manía,
depresión o mixtos dentro del contexto de trastorno bipolar. Las principales variables de
tolerabilidad se compararon con placebo mediante el NND; se tuvo en cuenta la sedación para
los casos de manía aguda y la sedación, y el aumento de peso para los casos de depresión
bipolar. Las variables primarias integradas de eficacia y tolerabilidad fueron: en los casos de
manía aguda, PAD para la relación respuesta:sedación; en los casos de depresión aguda, PAD
para la relación respuesta:sedación y para la relación respuesta:aumento de peso.
El NNT y el NND se calcularon como la inversa de la diferencia en las tasas de resultados (por
ejemplo, respuesta en relación con el riesgo de sedación y aumento de peso) entre dos grupos de
tratamiento, redondeada al número entero más próximo. Por ejemplo, un medicamento con una
tasa de respuesta 20% mayor que el placebo arrojaría un NNT de 5 (1/0.2).

Resultados

Se encontraron 24 estudios que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión: 17 sobre
manía aguda y 7 sobre depresión bipolar aguda. En total se evaluaron 9 estrategias aprobadas
como monoterapia para el tratamiento de la manía aguda, incluidos 3 EA (litio, divalproato de
sodio y carbamazepina) y 6 ASG (olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol y
asenapina). Además, se evaluó una monoterapia aún no aprobada (paliperidona). Con respecto al
tratamiento agudo de la depresión bipolar, se estudiaron 2 estrategias aprobadas por la FDA
(monoterapia con quetiapina y terapia combinada de olanzapina más fluoxetina) y 3 fármacos no
aprobados (litio, lamotrigina y olanzapina).
Para el tratamiento de la manía aguda, los estudios controlados con placebo arrojaron NNT
similares que oscilaron entre 4 para el litio, la carbamazepina y la risperidona y 8 para la
asenapina. En contraste, los NND para sedación fueron más variables, desde 5 para la
olanzapina, la risperidona y la ziprasidona hasta 27 para el litio. La PAD para la relación
respuesta:sedación fue incluso más variable, desde 0.7 para la ziprasidona hasta 6.8 para el litio.
Es decir que el tratamiento con litio produjo menos sedación (NND: 27 versus 5 a 17) con una
eficacia similar en términos generales (NNT: 4 versus 4 a 8) y, por tanto, una mejor relación
eficacia:sedación (PAD, 6.8 versus 0.7 a 3.4). La tasa de abandono debido a efectos secundarios
fue significativamente mayor que la producida por el placebo sólo para el valproato (8.8%
versus 3.1%).
Con respecto a la depresión bipolar aguda, los estudios controlados con placebo produjeron
NNT similares para los 2 tratamientos aprobados por la FDA (6 para la monoterapia con
quetiapina y 4 para la combinación de olanzapina y fluoxetina), que fueron por lo menos un
50% inferiores a los NNT para los tratamientos no aprobados (12 para la lamotrigina y la
olanzapina y 15 para el litio). Los NND para la sedación fueron más variables, desde 6 para la
quetiapina hasta 42 para la lamotrigina. Las PAD para la relación respuesta:sedación varió de
0.6 para la olanzapina a 3.5 para la lamotrigina. El NND para el aumento de peso varió desde 6
para la olanzapina y la combinación de olanzapina con fluoxetina hasta -112 para el litio (los
NND y PADS negativos indican que el placebo es más dañino que el fármaco en cuestión). Las
PAD de la relación respuesta:aumento de peso también variaron ampliamente, desde 0.5 para la
olanzapina hasta -7.5 para el litio. En comparación con los tratamientos aprobados por la FDA,
la lamotrigina produjo considerablemente menos sedación (NND: 42 versus 6 a 12), menos
aumento de peso (NND: -34 versus 6 a 19), pero también fue menos eficaz (NNT: 12 versus 4 a
6); no obstante, la relación eficacia:sedación fue más favorable que la observada con quetiapina
(PAD: 3.5 versus 1.0) y la relación eficacia:aumento de peso fue más favorable que para la
combinación de olanzapina y fluoxetina (PAD: -2.8 versus 1.5). Las tasas de abandono debido a
efectos secundarios fueron solamente significativamente mayores que el placebo para la
quetiapina (12.9% versus 5.5%) y la olanzapina (9.2% versus 5.0%).

Discusión
Los tratamientos aprobados por la FDA para la manía aguda tuvieron en general una eficacia
similar a la del placebo, pero los perfiles de tolerabilidad fueron variables y, por ende, la
relación respuesta:sedación fue sustancialmente diferente. En los casos de manía aguda, el litio
fue menos sedativo que otros fármacos aprobados por la FDA, conservando una eficacia similar,
lo que demuestra su utilidad para los pacientes sensibles a la sedación. La lamotrigina fue mejor
tolerada que las otras drogas, pero su eficacia fue menor, lo que sugiere que puede emplearse en
los pacientes con episodios leves sensibles a la sedación y al aumento de peso, mientras que para
los pacientes con episodios más graves deberían indicarse otros fármacos. Las tasas de

abandono debido a efectos secundarios fueron solamente significativas para el valproato en la
manía aguda y para la quetiapina y la olanzapina en la depresión bipolar aguda.
Este estudio estuvo sujeto a varias limitaciones. Algunas de ellas fueron los criterios estrictos de
inclusión y exclusión, que restringieron la generalización de los resultados; la inclusión
exclusiva de ensayos controlados con placebo, con la omisión de estudios de eficacia que
compararan diversos fármacos entre sí y la corta duración de los estudios analizados.

Conclusiones
Los fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de los episodios afectivos agudos en
pacientes con trastorno bipolar demostraron una eficacia superior a la del placebo. Sin embargo,
difirieron sustancialmente entre sí y de los tratamientos no aprobados con respecto a la
tolerancia y, por ende, a la probabilidad de ayudar o dañar. Para la manía aguda, el litio tuvo una
mejor relación respuesta:sedación en comparación con otros fármacos, por lo que podría ser un
tratamiento de elección para los pacientes que son especialmente sensibles a los efectos
sedativos de los medicamentos. Para la depresión bipolar aguda, la lamotrigina fue menos eficaz
que otras drogas, pero también tuvo una menor relación respuesta:sedación y respuesta:aumento
de peso, lo que sugiere que podría favorecer a los pacientes de menor gravedad o que presenten
una mayor sensibilidad a la sedación o al aumento de peso.
Los autores destacan que el uso de los parámetros NNT, NND, y PAD como herramientas para
interpretar los datos de los ensayos clínicos podría proporcionar una perspectiva diferente, ya
que permite comparar los diversos fármacos en términos de relaciones de beneficios versus
daños en vista de ciertos efectos secundarios específicos. Esto puede ayudar a tomar decisiones
informadas y diseñar tratamientos personalizados para los pacientes.

IMPORTANCIA DEL SEXO PARA LA ADMINISTRACION ADECUADA DE
ANTIPSICOTICOS
(especial para SIIC © Derechos reservados) En comparación con los hombres, las mujeres
experimentan 1.5 a 1.7 veces más efectos adversos al recibir medicamentos; este aumento de la
frecuencia de efectos adversos también sucede al administrar antipsicóticos. Además, los efectos
indeseados son más graves entre las mujeres.1 Dado que los esteroides sexuales influyen sobre la
función inmune, algunas de las diferencias relacionadas con el sexo serían secundarias a
reacciones inmunes.2,3 La agranulocitosis relacionada con la administración de clozapina es un
ejemplo de lo mencionado. Es probable que existan muchos factores que contribuyan al aumento
de la frecuencia y gravedad de los efectos adversos al administrar drogas antipsicóticas a las
mujeres. Dichos factores fueron evaluados por primera vez en un artículo original publicado en
American Psychiatric Journal4 en 2004. Desde la publicación de aquel artículo, surgió
información adicional sobre este tema.

La relación médico-paciente
De acuerdo con lo informado, las mujeres son más propensas a aceptar la enfermedad, buscar
ayuda médica y recibir psicotrópicos en comparación con los hombres.5 Esto podría contribuir
con la administración de dosis elevadas y, en consecuencia, con la experimentación de una
mayor cantidad de efectos adversos entre las mujeres. No obstante, esta información no sería
totalmente aplicable a los pacientes esquizofrénicos, quienes habitualmente no buscan ayuda ni
tienen conciencia de su enfermedad.6 En general, las mujeres esquizofrénicas no solicitan
medicación como lo hacen las mujeres depresivas o ansiosas. Además, los hombres psicóticos
son los que reciben la mayor cantidad de medicación debido a que son considerados más
amenazantes y agresivos,7 por lo cual necesitan sedación. En comparación con los hombres, las
mujeres reciben prescripción para dosis más bajas de medicación pero finalmente pueden recibir
dosis más elevadas debido a que presentan una adhesión superior al tratamiento. Sin embargo, no
existen pruebas suficientes para asegurar que esto sucede entre los pacientes esquizofrénicos.8 En
resumen, es poco probable que los efectos adversos se presenten preferentemente en las mujeres
debido a la administración de dosis más elevadas de medicación. No obstante, es posible que las
dosis equivalentes prescriptas sean, en promedio, demasiado altas para las mujeres.

Composición corporal
El cuerpo femenino contiene más tejido adiposo y menos masa muscular en comparación con el
cuerpo masculino, lo cual provoca que el volumen de distribución de las drogas lipofílicas sea
superior en las mujeres en comparación con los hombres (1.28 litros por kilogramo frente a 1.0
litro por kilogramo, respectivamente).9 Esta diferencia se torna significativa luego de la pubertad
y aumenta nuevamente luego de la menopausia.10 Dado que todos los antipsicóticos son
lipofílicos (se disuelven en las grasas, motivo por el cual pueden atravesar la membrana lipídica

de las neuronas y unirse a los receptores de los neurotransmisores correspondientes), el mayor
volumen de distribución que poseen las mujeres en comparación con los hombres provoca que,
en un principio, las concentraciones séricas/plasmásticas sean inferiores, lo cual puede acarrear
la administración inicial de dosis más elevadas. No obstante, con el correr del tiempo las drogas
se acumulan en el tejido adiposo corporal, lo cual ocasiona un aumento de la vida media y de las
concentraciones séricas/plasmáticas una vez interrumpido el tratamiento. Así, las mujeres
presentan recaídas más tardías luego de la interrupción del tratamiento y la droga depositada
debe prescribirse a intervalos mayores. Esto explica en parte por qué, si bien las mujeres no son
inicialmente más propensas a experimentar los efectos adversos agudos, presentan efectos
adversos crónicos más complicados. No obstante, los efectos adversos agudos pueden
presentarse luego de una dieta intensiva, momento en el cual los lípidos corporales (y las drogas
depositadas en ellos) son movilizados repentinamente. Lo mismo puede suceder ante la
interrupción brusca del hábito de fumar, cuando los niveles de antipsicóticos aumentan una vez
que cesa la inducción enzimática causada por los componentes del humo.11

Estilo de vida, dieta y medicación concomitante
En la mayor parte del mundo, las mujeres fuman menos y consumen menos alcohol y otras
sustancias en comparación con los hombres.12,13 Fumar aumenta 6 veces la actividad de las
enzimas hepáticas del CYP1A2, lo cual ocasiona una disminución significativa de la
concentración de olanzapina, un antipsicótico atípico metabolizado por esta vía.14

En general los hombres practican más actividad física en comparación con las mujeres,15 lo cual
sucedería también entre los pacientes esquizofrénicos.16 La actividad muscular afecta la difusión
de la medicación de depósito inyectada en el músculo y, en general, protege contra los efectos
secundarios de la droga como la ganancia de peso y el aumento del riesgo de diabetes. En
Norteamérica, la frecuencia de obesidad es superior entre las mujeres en comparación con los
hombres. Esto también se observaría entre los pacientes esquizofrénicos17 debido, entre otras
causas, a un aumento relativo de los hábitos sedentarios. En comparación con los hombres, las
mujeres presentan más enfermedades crónicas y, por lo tanto, tienen más probabilidades de
padecer las consecuencias de la administración concomitante de drogas que obstaculizan la unión
a las proteínas y el metabolismo del antipsicótico. Asimismo, consumen una cantidad superior de
antiinflamatorios, analgésicos, anticonceptivos, sedantes y antidepresivos. Por otro lado, tienen
mayores probabilidades de padecer un trastorno esquizoafectivo (en lugar de esquizofrenia) y, en
consecuencia, mayor tendencia a recibir estabilizadores del estado anímico. Es sabido que los
anticonceptivos, los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
y los estabilizadores del estado de ánimo influyen sobre el metabolismo de los antipsicóticos.18
Por ejemplo, los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de las drogas con un efecto
variable sobre diversas enzimas del citocromo P450 (CYP) y las drogas que éstas metabolizan.
En estudios sobre la farmacocinética de la clorpromazina se observó que los niveles plasmáticos
de la droga aumentaban significativamente cuando era administrada en combinación con
anticonceptivos orales.19

Ciclos hormonales
A partir de la pubertad, las mujeres presentan niveles plasmáticos de estrógenos superiores en
comparación con los hombres. Dichos niveles fluctúan a lo largo del ciclo menstrual, aumentan
marcadamente durante el embarazo y descienden de manera abrupta tras el parto. Luego de los

40 años los niveles plasmáticos de estrógenos disminuyen en forma gradual hasta llegar, en una
edad más avanzada, a ser inferiores en comparación con los observados en los hombres, en
especial en las mujeres delgadas (el tejido adiposo es una fuente de estrógenos). Es sabido que
los estrógenos afectan la absorción, el metabolismo, la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y la
actividad de los receptores de los antipsicóticos.20

Absorción y eliminación
Si bien existen diferencias en la velocidad de absorción y eliminación de las drogas entre los
hombres y las mujeres, esto no afectaría marcadamente la respuesta clínica a la administración
de antipsicóticos. Sin embargo, los índices de absorción podrían ser algo más lentos en las
mujeres. Asimismo, los procesos renales de filtración glomerular y absorción y secreción tubular
serían más veloces en los hombres en comparación con las mujeres tanto en términos de mg/kg
como de peso corporal total.21

Metabolismo
Las drogas son metabolizadas por enzimas hepáticas cuya actividad está bajo control genético;
como resultado se producen moléculas activas e inactivas. No obstante, la dieta, la medicación y
las hormonas también influyen. Las enzimas pueden ser inducidas o inhibidas por diferentes
factores y se sabe que algunas son más activas en las mujeres en comparación con los hombres.
Esto es particularmente importante durante el embarazo, cuando los niveles de estrógenos son
elevados y las enzimas involucradas en el metabolismo placentario (necesarias para proteger al
feto de la acción de los tóxicos) están activas.

La enzima CYP3A4, responsable del metabolismo de alrededor del 50% de las drogas, presenta
una actividad superior en las mujeres en comparación con los hombres. No obstante, la actividad
de otras isoenzimas CYP (CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2) y la conjugación
(glucuronidación) involucrada en el metabolismo de las drogas serían superiores en los hombres
en comparación con las mujeres. Sin embargo, muchos de los estudios sobre los cuales se basan
las conclusiones mencionadas son discutibles. Además, no se conoce totalmente el papel relativo
del sexo sobre la farmacocinética en comparación con la genética, la edad, la enfermedad, los
hábitos sociales y sus potenciales interacciones.18,21,22

La mayoría de las diferencias relacionadas con el sexo fueron recientemente descriptas en
relación con la glucoproteína P. Dicha proteína facilita el pasaje de las drogas hacia el plasma a
través de la barrera hematoencefálica en contra del gradiente de concentración, lo cual ocasiona
una disminución de la biodisponibilidad cerebral del fármaco.23 La mayoría de esas diferencias
tienen relevancia clínica menor, pero al combinarse con otros factores pueden aumentar el índice
de efectos adversos de la droga.

Función del receptor
Existirían diferencias adicionales entre ambos sexos relacionadas con la sensibilidad del
receptor/blanco. Por ejemplo, las mujeres son más sensibles a la aparición de torsade de pointes
inducida por drogas.24 Estas diferencias también fueron demostradas a nivel del receptor sobre el
que actúa la droga administrada, aunque pocos estudios fueron centralizados en este tema.
Además, los estrógenos facilitan el antagonismo dopaminérgico que producen los antipsicóticos20
y actúan sobre otros sistemas de neurotransmisión.

Muchos investigadores, aunque no todos, sugirieron que las diferencias relacionadas con el sexo
pueden deberse a los efectos de las hormonas sexuales. Las diferencias farmacodinámicas
relacionadas con el sexo deben ser analizadas de manera más sistemática.25

Efectos adversos que afectan específicamente a las mujeres
Irregularidades menstruales - Disfunción sexual
Algunos de los efectos de la hiperprolactinemia ocasionada por el bloqueo dopaminérgico son
consecuencia de la acción directa de la prolactina sobre los tejidos blanco. Otros se presentan
como resultado indirecto de los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal ocasionados
por la prolactina, la cual provoca una hipofunción de las gónadas y sus productos de secreción.
Los síntomas suscitados por la hiperprolactinemia incluyen ginecomastia, galactorrea, disfunción
sexual, infertilidad, oligomenorrea y amenorrea; todos son comunes y su prevalencia es
subestimada.26

Osteoporosis
Como resultado de la administración de olanzapina, haloperidol o risperidona, los niveles de
prolactina aumentan en forma moderada, intermedia o intensa, respectivamente.27 En las
pacientes esquizofrénicas, la osteopenia y osteoporosis podrían atribuirse a la acción combinada
de diferentes factores. Entre ellos se menciona la hiperprolactinemia y el hipogonadismo
producidos por la medicación, el sedentarismo, el hábito de fumar, las deficiencias dietarias, la
escasa exposición al sol y la polidipsia.28

Cáncer de mama
En todos los grupos etarios de mujeres posmenopáusicas, la obesidad se relaciona de manera
positiva con el cáncer de mama.29 Las pacientes con enfermedad de Parkinson (un estado
hipodopaminérgico) tienen índices menores de enfermedades mamarias malignas.30 El uso de
antipsicóticos con acción de antagonismo dopaminérgico se asoció con un aumento del 16% en
el riesgo de padecer cáncer de mama (índice de riesgo ajustado, 1.16; 95% intervalo de
confianza, 1.07-1.26). Además, existe una relación dosis-respuesta entre la acumulación de la
droga y el aumento del riesgo. También se observó un aumento del riesgo relacionado con la
administración de fármacos antipsicóticos y antieméticos, los cuales producen una elevación de
los niveles de dopamina mediante el antagonismo dopaminérgico. Sin embargo, no se halló
relación entre el uso de antagonistas dopaminérgicos y el riesgo de cáncer de colon, una
enfermedad comparable.31 La utilización de modelos animales es importante debido a que se
hallaron similitudes entre el cáncer mamario mediado por prolactina estudiado en ratas y los
procesos involucrados en la carcinogénesis humana. La prolactina actúa como un agente
mitógeno sobre las células neoplásicas del cáncer mamario humano ya que suprime la apoptosis
y produce un aumento del BRCA1.32

Cáncer de endometrio
El uso de antipsicóticos, la diabetes mellitus y la obesidad son variables independientes que
favorecen la aparición de cáncer de endometrio, con un riesgo del 5.4, 9.3 y 4.9,
respectivamente.33

Intervalo QT

Ciertos procesos farmacodinámicos presentan diferencias claras de importancia clínica de
acuerdo con el sexo. Un ejemplo es la prolongación del intervalo QTc, característica que poseen
muchas drogas antipsicóticas, especialmente la ziprasidona.18,34

Diferencias entre el hombre y la mujer específicas para cada droga
Quetiapina
En proporción a la dosis administrada de quetiapina, las mujeres presentan una concentración un
35.4% superior en comparación con los hombres. Sin embargo, al tener en cuenta el peso
corporal, la diferencia mencionada no resultó significativa. Además, la administración
concomitante de valproato se relacionó con un aumento del 77% de los niveles plasmáticos de
quetiapina.35

Ziprasidona
No se hallaron diferencias en la concentración plasmática de ziprasidona en relación con el sexo
del paciente.36

Olanzapina
Las mujeres presentan una concentración plasmática de olanzapina significativamente superior
en comparación con los hombres.37 Además, los hombres esquizofrénicos requieren una dosis de
olanzapina más elevada en comparación con las mujeres para alcanzar la misma concentración
plasmática.38

El metabolismo oxidativo de la olanzapina está mediado por la isoenzima CYP1A2 del
citocromo P450 y, en menor medida, por la enzima CYP2D6. En las mujeres se observó una
inhibición clínicamente significativa de la enzima CYP2D6. El hábito de fumar y el uso de
carbamazepina, un estabilizador del estado de ánimo, son dos inductores de las isoenzimas del
citocromo P450 que ocasionan una disminución de los niveles séricos de olanzapina. En cambio,
la inhibición de la enzima CYP1A2 provocada por el antidepresivo fluvoxamina provoca un
aumento de las concentraciones de olanzapina.39 La paroxetina, fluoxetina, sertralina y
venlafaxina también causan un aumento de los niveles de olanzapina, pero de magnitud menor
en comparación con la fluvoxamina.40

La vía principal de metabolización de la olanzapina es la glucuronidación y la administración de
dosis terapéuticas de la droga puede resultar en una amplia variedad de niveles séricos. Al tener
en cuenta el peso del paciente, la proporción entre la concentración y la dosis administrada es, en
promedio, un 33.5% mayor para las mujeres en comparación con los hombres,
independientemente de la edad.41

Clozapina
Al controlar variables adicionales en el análisis efectuado se halló que las pacientes presentaron
niveles de clozapina y norclozapina un 34.9% y 36.3% más elevados, respectivamente, en
comparación con los hombres. No obstante, los niveles de clozapina-N-óxido resultaron
equivalentes para ambos sexos.42

Risperidona
No se hallaron diferencias significativas relacionadas con el sexo en las concentraciones

plasmáticas medias de la droga.43

Amisulpirida
La varianza interindividual de la concentración plasmática de amisulpirida sería elevada y las
mujeres presentarían concentraciones plasmáticas superiores de acuerdo con la dosis
administrada en comparación con los hombres. No se encontraron modificaciones en la
concentración plasmática de amisulpirida en relación con el tabaquismo. En cambio, dicha
concentración aumentó significativamente con la administración concomitante de litio o
clozapina. No se observó lo mismo ante la administración de benzodiazepinas o antipsicóticos
convencionales.44

Conclusión
Entre 1995 y 2000, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos examinó 300
solicitudes para la aprobación de drogas nuevas. De acuerdo con las 163 solicitudes en las que se
incluyeron análisis según el sexo del paciente, 11 drogas presentaron una diferencia
farmacocinética mayor o igual al 40% entre los hombres y las mujeres. Si bien esta información
se incluyó en el rótulo del producto, no se realizaron recomendaciones específicas de
dosificación relacionadas con sexo del paciente.45 El Departamento de Salud de la Mujer
perteneciente a la FDA tiene planeado financiar más estudios para investigar el papel de las
variaciones hormonales en el metabolismo de las drogas y las interacciones entre una droga y
otra. Son necesarios estudios con modelos animales e in vitro para entender por completo el
mecanismo mediante el cual el sexo influye sobre los efectos de las drogas.1

Actualmente, dentro de las normas federales de los Estados Unidos, se solicita la inclusión de
mujeres en las investigaciones clínicas financiadas por los National Institutes of Health (NIH) y
el análisis de los resultados de los estudios clínicos según el sexo del paciente, especialmente en
relación con los estudios de fase III. Hasta hace poco, en una cantidad relativamente pequeña de
los estudios financiados por los NIH se informaron hallazgos específicos relacionados con el
sexo del participante. Como dijo Blehar (2003),46 “el enfoque en las diferencias de acuerdo con
el género/sexo producirá mejorías en los tratamientos y servicios y, de este modo, mejorará la
salud pública y aumentará el conocimiento sobre la etiología y fisiopatología de los trastornos
mentales”. La mejoría en el tratamiento resultará de la especificidad de efectividad para cada
sexo y de la ausencia de efectos adversos indeseados.47
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ANALIZAN LA CLINICA, DIAGNOSTICO Y
TRATAMIENTO DE LOS TUMORES
NEUROENDOCRINOS PANCREATICOS

Boston, EE.UU. ReSIIC editado en:

En esta reseña se analizan las causas y la genética de los tumores Gastroenterología
neuroendocrinos pancreáticos, la presentación clínica, el Endocrinología y
diagnóstico por imágenes, la estadificación y las modalidades Metabolismo
terapéuticas.
Oncología
Gastroenterology Clinics of North America 41(1):119-131 Mar, Cirugía
2012 Atención Primaria
Educación Médica
Kulke MH, Halperin DM Imágenes
Diagnóstico por
Brigham and Women's Hospital Geriatría
Medicina Familiar
Título original: Medicina Interna
Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors Farmacología
Epidemiología
Tratamiento de los Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos


Introducción
Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) representan menos del 5% de todos los
cánceres de páncreas, con una incidencia global estimada en 5 casos por millón por año, si bien
en los últimos años, debido en parte a la mejor detección y diagnóstico, se observó un
incremento en su incidencia. Los TNEP se asocian con síndromes característicos de
hipersecreción hormonal que pueden controlarse casi siempre de modo eficaz con tratamiento
médico. En los casos de tumores localizados se puede proceder a la resección quirúrgica, pero la
mayoría de los TNEP son clínicamente silentes y se presentan en un estadio más avanzado.

Hasta la aparición de las nuevas terapias biológicas dirigidas, se contaba con pocas opciones
terapéuticas contra los TNEP avanzados. En esta reseña se analizan las causas y la genética de
los TNEP, la presentación clínica, el diagnóstico por imágenes, la estadificación y las
modalidades terapéuticas.

Causas y genética
Clásicamente se consideró que los TNEP derivaban de las células de los islotes del páncreas
productoras de hormonas, pero estudios recientes indicaron que pueden originarse de las células
progenitoras ductales. Una minoría de los TNEP se asocia con síndromes genéticos hereditarios,
como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1), la enfermedad de von Hippel-Lindau,
la neurofibromatosis y el complejo de la esclerosis tuberosa.

Presentación clínica y diagnóstico
Cerca del 70% de los TNEP no se asocian con síntomas de hipersecreción hormonal, sino con
síntomas abdominales vagos relacionados con el efecto de masa. La cromogranina A es un
componente de los gránulos de centro denso de las células neuroendocrinas que es cosecretada
con los productos neurohormonales. Si bien puede ser útil como adyuvante junto a otras
modalidades diagnósticas, en la mayoría de los estudios no se la consideró lo suficientemente
sensible o específica para ser un marcador independiente. En los pacientes con síntomas de
hipersecreción hormonal, estos dependen en gran medida de la hormona específica secretada.
Los tumores y los síndromes característicos se describen a continuación.

Insulinoma
Los síntomas o signos característicos del insulinoma son la hipoglucemia (confusión
intermitente, sudoración, debilidad, náuseas) hasta la pérdida de la conciencia en los casos
graves. La tríada de síndrome de hipoglucemia y los síntomas neuroglucopénicos o simpáticos
se describieron en 1935. Para confirmar el estado hiperinsulinémico endógeno se realizan
determinaciones séricas de insulina, proinsulina, péptido C y glucemia; la ausencia de cetosis o
metabolitos de la sulfonilurea en la sangre o la orina es otro criterio para el diagnóstico de
insulinoma. En cuanto al tratamiento médico, las comidas frecuentes de poco volumen pueden
normalizar la glucemia en la mayoría de los casos. En otros casos pueden ser necesarias las
infusiones de dextrosa. El diazóxido se utiliza también para normalizar los niveles de glucemia.
En estudios recientes se encontró que el everolimus, un inhibidor de mTOR (mammalian target
of rapamycin), es altamente eficaz para normalizar los niveles de glucemia en los pacientes con
insulinomas sintomáticos. Más del 90% de los tumores son pequeños y solitarios, lo cual
permite la resección quirúrgica.

Gastrinoma
Los gastrinomas provocan un síndrome de hipergastrinemia y enfermedad ulcerosa péptica
refractaria que lleva el nombre de sus descubridores: Zollinger y Ellison. Los síntomas de
presentación típicos comprenden reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, diarrea y úlceras
duodenales múltiples. El diagnóstico puede confirmarse por los niveles plasmáticos elevados de
gastrina en ayunas o el aumento a niveles suprafisiológicos de su secreción con la prueba de

estimulación de secretina. El tratamiento se basa en inhibidores de la bomba de protones para
bloquear los efectos de la gastrina o análogos de la somatostatina para suprimir la secreción de
gastrina y, en algunos casos, para controlar el crecimiento del tumor.
Los gastrinomas pueden encontrarse tanto en el páncreas como en sitios extrapancreáticos. Los
avances en las técnicas de gammagrafía de los receptores de somatostatina mejoraron la
localización preoperatoria de los TNEP, pero aun así el 30% de los tumores son indetectables
(60% de los tumores menores de 1 cm). La cirugía empírica con duodenotomía puede
considerarse en determinados pacientes con hipergastrinemia y diagnóstico presuntivo de
gastrinoma.

Glucagonoma
Los síntomas y signos del glucagonoma son eritema necrosante migratorio (dermatitis),
caquexia, diabetes y mayor riesgo de trombosis venosa profunda. La demostración de niveles
plasmáticos aumentados de glucagón confirma la presencia de síndrome de glucagonoma. En la
mayoría de los casos, en el momento de presentación los tumores son grandes y están en
estadios más avanzados que otros tumores neuroendocrinos. Cuando es posible el tratamiento,
consiste en la resección quirúrgica y, en caso contrario, en análogos de la somatostatina para el
control de los síntomas.

Tumores que secretan péptido intestinal vasoactivo (VIPomas)
Los pacientes con tumores que secretan péptido intestinal vasoactivo (VIP) (VIPomas) se
presentan con un síndrome de diarrea secretoria masiva (más de 3 litros por día) con
hipopotasemia en ausencia de úlceras gástricas. La confirmación de niveles aumentados de VIP
en un tumor neuroendocrino pancreático es diagnóstica. Los síntomas secretorios asociados con
los VIPomas tienen una alta respuesta a los análogos de la somatostatina.

Otros TNEP
Se informaron TNEP que secretan somatostatina; hormona adrenocorticotrófica con síndrome
de Cushing; factor liberador de hormona de crecimiento con acromegalia y otras hormonas,
como eritropoyetina y hormona luteinizante.

Tumores no funcionantes
Los tumores no funcionantes son detectados por la producción de un efecto de masa. El
tratamiento es la resección tumoral y, en los casos de enfermedad irresecable, la terapia para el
control tumoral.

Diagnóstico por imágenes
La técnica por imágenes inicial por su disponibilidad es la tomografía computarizada (TC) que
se utiliza para localizar el tumor primario cuando se identifica un síndrome hormonal. Los
tumores no funcionantes se detectan en el marco de la investigación de los síntomas
relacionados con un efecto de masa. Dada la vascularización de las lesiones, se recomienda el
uso de contraste intravenoso y de imágenes multifásicas. Una alternativa es la resonancia
magnética dinámica con gadolinio, aunque sólo aumenta la sensibilidad levemente en
comparación con la TC. La gammagrafía de los receptores de somatostatina con un análogo de
la somatostatina marcado con indio 111 aporta una gran sensibilidad y especificidad para la
detección de los TNEP. Las técnicas por imágenes tradicionales suelen ser insuficientes para la

localización de todos los TNEP, especialmente los menores de 1 cm. La ecografía endoscópica
puede ser más sensible para la detección de las lesiones pequeñas y permite realizar una biopsia
diagnóstica. El uso de contraste ecogénico puede mejorar la sensibilidad y la especificidad para
los carcinomas exocrinos y los tumores neuroendocrinos en las lesiones inferiores a 2 cm.
Cuando esta técnica se utiliza junto con la aspiración con aguja fina, la sensibilidad para la
detección de los tumores malignos alcanza el 100% (es del 92% cuando no se utiliza el
contraste).

Estadificación y pronóstico
Diversas organizaciones, como la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) y el
American Joint Committee on Cancer (AJCC), propusieron para estadificar los TNEP el sistema
TNM (tumor, ganglios, metástasis). El estadio produce el mayor impacto en el pronóstico. Los
pacientes en estadios iniciales, con tumores resecables, tienen altas tasas de curación. El sistema
TNM-ENETS modificado predijo una tasa de supervivencia a los 5 años del 100% para los
tumores en estadio I (menores de 4 cm restringidos al páncreas), 93% para aquellos en estadio II
(tumores > 4 cm, pero restringidos al páncreas), 65% para el estadio III (tumores que invaden
las estructuras adyacentes o con ganglios linfáticos positivos) y del 35% para aquellos en estadio
IV (metastásicos). Se propusieron diversos sistemas de clasificación histológica para
subclasificar los tumores neuroendocrinos. A pesar de algunas diferencias, todos reflejan un
espectro que va de tumores bien diferenciados (bajo grado y grado intermedio) a los mal
diferenciados (de alto grado). Los tumores de alto grado (grado 3) son neoplasias muy agresivas,
con un comportamiento clínico que difiere marcadamente del de los tumores bien diferenciados.

Tratamiento de la enfermedad localizada
La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo para los pacientes con TNEP y se
recomienda generalmente para aquellos con enfermedad localizada. Los enfoques quirúrgicos
específicos difieren según el tamaño tumoral y la localización. Los tumores pequeños de bajo
grado en muchos casos pueden resecarse con enucleación. A diferencia de los adenocarcinomas
pancreáticos, los TNEP se originan en la cola del páncreas y pueden resecarse con una
pancreatectomía distal. Las resecciones de Whipple se reservan para los tumores más grandes
localizados en la cabeza del páncreas. No hay un papel establecido para la terapia adyuvante
(radioterapia o quimioterapia sistémica) luego de la resección de un TNEP, a diferencia de los
adenocarcinomas pancreáticos. Es controvertido el papel de la resección quirúrgica en los
pacientes con NEM1, ya que en la mayoría de los casos hay tumores múltiples en todo el
páncreas y los síntomas generalmente pueden controlarse con el tratamiento médico.

Tratamiento de la enfermedad avanzada
En los pacientes con un número limitado de metástasis hepáticas y con el tumor primario
resecado, puede considerarse la resección hepática. Los ensayos no controlados mostraron
beneficios con la cirugía citorreductora para las metástasis hepáticas. El trasplante hepático
ortotópico se propone para la enfermedad oligometastásica hepática, con resultados alentadores
en la mayoría de las series en cuanto a la supervivencia a los 5 años, aunque las tasas de recidiva
tumoral son elevadas.

En los pacientes con enfermedad predominantemente hepática no pasible de resección
quirúrgica puede considerarse la embolización de la arteria hepática. Las tasas de respuesta con
las distintas técnicas superan el 50%.
Los análogos de la somatostatina se utilizan de rutina para el control de los síntomas de
hipersecreción hormonal en los pacientes con TNEP. No se ha dilucidado su papel en el control
del crecimiento tumoral.
En los TNEP avanzados son activos los regímenes de quimioterapia sistémica basados en la
estreptozocina que fueron aprobados para este uso en 1982. Estudios retrospectivos recientes
indicaron que los regímenes basados en la temozolomida tienen una eficacia similar a los
basados en la estreptozocina en los TNEP avanzados. Los pacientes con tumores mal
diferenciados (grado 3) suelen ser tratados con regímenes basados en platino similares a los
utilizados en el carcinoma de células pequeñas. Algunos investigadores agregan taxanos a estos
regímenes. Si bien pueden observarse tasas de respuesta con estos regímenes, la duración suele
ser breve.
La Food and Drug Administration (FDA) aprobó al everolimus para el tratamiento de los TNEP
avanzados en mayo de 2011, a partir de los resultados de un estudio aleatorizado, RADIANT-3,
que incluyó a 400 pacientes. Los pacientes tratados con everolimus tuvieron una supervivencia
sin progresión (mediana) de 11 meses en comparación con 4.6 meses en el grupo con placebo (p
= 0.01 o menos). Los enfermos que recibieron placebo en el momento de la progresión tumoral
pasaron a everolimus y no se encontraron diferencias en la supervivencia entre ambos grupos.
Se evaluaron los inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos contra el receptor del factor de
crecimiento endotelial vascular y de otros receptores de la tirosina quinasa en los TNEP
avanzados como pazopanib, sorafenib y sunitinib. En estudios de fase II, las tasas de respuesta
totales encontradas con estos agentes oscilaron entre 11% y 19%. El sunitinib fue evaluado en
un ensayo aleatorizado y controlado con placebo que originalmente estaba planeado para incluir
a 340 pacientes. Sin embargo, después de incorporar a 171 pacientes, la mediana de la
supervivencia sin progresión fue de 11.4 meses en el grupo con sunitinib en comparación con
5.5 meses en el grupo con placebo, lo que llevó a que la FDA aprobara ese fármaco para el
tratamiento de los TNEP avanzados.
Hay estudios de fase II con terapia con radionúclidos dirigidos contra los receptores de
somatostatina en los TNEP avanzados, dada la prevalencia de la expresión de receptores de
somatostatina en la mayoría de los subtipos tumorales neuroendocrinos. En uno de ellos, de tipo
prospectivo, 90 pacientes con tumores carcinoides metastásicos con síntomas refractarios a la
octreotida fueron tratados con itrio-90 edotreotida; más del 50% de los participantes lograron la
mejora en el control de los síntomas, con leve respuesta en el tamaño del tumor (4% con
respuesta parcial y 70% con enfermedad estable). Deben realizarse estudios prospectivos
aleatorizados para definir la actividad antitumoral y la toxicidad a largo plazo de los análogos de
la somatostatina radiomarcados.

UTILIDAD DEL RITUXIMAB EN LAS ENFERMEDADES ReSIIC editado en:
HEMATOLOGICAS BENIGNAS Y MALIGNAS
Farmacología
Austin, EE.UU. Hematología

El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno pan-B
CD20. Actualmente, solo o en combinación con la quimioterapia,
se utiliza en la leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular y
otros tipos de linfomas, como también en ciertos trastornos
hematológicos no malignos.

Biodrugs 26(2):71-82, 2012
Bioquímica
Autores:
Diagnóstico por
Ninan MJ, Markowitz AB, Abdulla NE
Laboratorio
Epidemiología
Geriatría
University of Texas Medical Branch
Inmunología
Título original:
Medicina Interna
Rituximab: Current Status as Therapy for Malignant and Benign
Oncología
Hematologic Disorders

Rituximab: Estado Actual como Terapia para las Enfermedades
Hematológicas Benignas y Malignas


Introducción
El antígeno CD20 es una proteína de transmembrana que se expresa en los linfocitos B maduros
y en la mayoría de los trastornos linfoproliferativos de células B. El rituximab es un anticuerpo
monoclonal quimérico dirigido contra el receptor CD20. El fármaco se une a los receptores Fc
en las células efectoras, mecanismo por el cual participa en la citotoxicidad mediada por
anticuerpos, células o complemento y en la apoptosis directa. Fue aprobado en 1997 y 1998 en
los EE.UU. y Europa, respectivamente, para el tratamiento de ciertas neoplasias hematológicas.
En la presente revisión, los autores resumen las indicaciones actuales del rituximab.

Leucemia linfocítica crónica
Es la forma más común de leucemia en las personas adultas. La leucemia linfocítica crónica
(LLC) aparece fundamentalmente en edades avanzadas (mediana de 72 años al momento del
diagnóstico). Los pacientes con enfermedad en estadio temprano tienen una supervivencia
superior a los 10 años en comparación con los enfermos con leucemia avanzada, en quienes la
supervivencia es de 18 meses a 3 años. Los sujetos con LLC refractaria al tratamiento con
fludarabina tienen una expectativa de vida inferior al año.
En ciertos enfermos asintomáticos, la conducta expectante es una estrategia razonable. El
principal objetivo terapéutico reside en lograr respuestas sostenidas, ya que la LLC es
recidivante y sigue siendo una enfermedad incurable. Con cada recaída, los índices de respuesta

y la supervivencia libre de progresión (SLP) se reducen. El agregado del rituximab a la
quimioterapia convencional se asocia con mejores índices de recidiva y con SLP más
prolongada.
En 2 estudios del Cancer and Leukemia Group B (CALGB), el rituximab en combinación con
fludarabina (FR) se asoció con índices de respuesta global (RG) de 90% y de respuesta completa
(RC) de 47%. En uno de estos trabajos, la mediana de SLP fue de 42 meses y la mediana de
supervivencia global (SG), de 85 meses. En otros 2 trabajos, el esquema de fludarabina,
ciclofosfamida y rituximab (FCR) mejoró el índice de RG a 95%, con RC de 72%; los
beneficios se observaron tanto en los enfermos sin tratamiento previo como en aquellos con
recidiva de la enfermedad. El German CLL Study Group (GCLLSG) confirmó los beneficios
mencionados en los índices de RG (90% en comparación con 80%; p < 0.0001) y de RC (44% y
22%, respectivamente; p < 0.0001) para los enfermos tratados con FCR o con fludarabina más
ciclofosfamida (FC), respectivamente.
El estudio de fase III Rituximab in the Study of Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia
(REACH) abarcó 552 enfermos con LLC en recidiva, asignados a 6 ciclos de FCR o FC. El
agregado de rituximab se asoció con la mejoría significativa del control de la enfermedad, con
SLP más prolongada (30.6 meses en el grupo de FCR en comparación con 20.6 meses en el
grupo asignado sólo a quimioterapia; p < 0.001). También se observaron beneficios en términos
de los índices de RG (69.9% respecto de 58%; p< 0.0034) y de RC (24.3% y 13%,
respectivamente; p < 0.001). En función de los resultados señalados, el rituximab fue aprobado
en combinación con la quimioterapia en el tratamiento de los enfermos con LLC, como opción
de primera línea o en la enfermedad refractaria o en recidiva. El agregado de rituximab al
esquema de FC disminuyó sustancialmente el riesgo de progresión y de mortalidad en 44%
(hazard ratio [HR]: 0.56; p < 0.001) cuando se lo utilizó como terapia de primera línea y en 24%
(HR: 0.76; p = 0.022) cuando se administró como segunda modalidad de tratamiento.
En un estudio, el agregado de epirrubicina al tratamiento con FR y con rituximab como terapia
de mantenimiento (RTM) se asoció con índices de RG de 95% (RC de 63% y respuesta parcial
[RP] de 32%). En los pacientes que no son aptos para el tratamiento con FCR, por el estado
general desfavorable o por comorbilidades, el clorambucilo sigue siendo la terapia de elección;
el agregado de rituximab se asocia con mejor respuesta y con un perfil aceptable de toxicidad.

Linfoma folicular
El linfoma folicular (LF) es la forma más común de linfoma asintomático y la segunda forma
más frecuente de linfoma no Hodgkin (LNH). El LF por lo general recidiva después de la
respuesta inicial al tratamiento; la evolución habitual es a linfoma de alto grado. La mayoría de
los enfermos no requiere terapia al momento del diagnóstico; el tratamiento por lo general se
indica cuando los enfermos se encuentran sintomáticos, con el propósito de aliviar los síntomas
y mejorar la calidad de vida. Los resultados de 2 trabajos mostraron que el agregado de
rituximab mejora la SG.

Rituximab como terapia inicial del LF
El North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) realizó un estudio con 37 enfermos con
LNH grado I y estadio III/IV, tratados con 4 dosis semanales de rituximab. Los índices de RG y
de RC fueron fue de 72% y 36%, respectivamente. En otro estudio con 50 pacientes con LF, el
índice inicial de respuesta asociado al rituximab fue de 73%.
Un trabajo de fase III en 428 pacientes, que comparó el tratamiento con ciclofosfamida,

doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) y con CHOP más rituximab, en pacientes con
LF en estadio avanzado, no tratados con anterioridad, la administración de CHOP más rituximab
redujo el riesgo de fracaso terapéutico en 60% y prolongó el tiempo hasta la evolución. Además,
el agregado de rituximab se acompañó de mayores índices de RG (96% en comparación con
90%; p = 0.011) y de remisiones más prolongadas.
En una investigación de fase III se comparó el efecto de la ciclofosfamida, la vincristina y la
prednisona (CVP) y de CVP más rituximab en pacientes con LF en estadio III o IV, sin
tratamiento previo. Luego de una mediana de seguimiento de 53 meses, el tratamiento con CVP
más rituximab mejoró el tiempo hasta la progresión (34 meses en comparación con 15 meses; p
< 0.0001) y la SG a los 4 años (83% respecto de 77%; p = 0.029).
En otro estudio de fase III se comparó el efecto de la quimioterapia con mitoxantrona,
clorambucilo y prednisolona (MCP) respecto de MCP más rituximab en 358 enfermos con LF
asintomático en estadio III o IV o con linfoma de células del manto (LCM). Los índices de RG y
de RC fueron significativamente más altos en los pacientes que recibieron MCP más rituximab
(RG de 92% en comparación con 75%; p = 0.0009 y RC de 50% y 25%, respectivamente; p =
0.004). Un metanálisis de 7 estudios aleatorizados con rituximab más quimioterapia en 1 943
enfermos con LF, LCM u otros linfomas asintomáticos, los sujetos asignados a quimioterapia
más rituximab presentaron mejor SG (HR: 0.65), respuesta global (riesgo relativo de respuesta
tumoral [HR]: 1.21) y control de la enfermedad (HR: 0.62), respecto de los individuos tratados
únicamente con quimioterapia.
El estudio de fase III Study Group Indolent Lymphomas (StiL) abarcó 549 enfermos con LF,
LCM o linfomas asintomáticos, tratados con 6 ciclos de bendamustina más rituximab (BR) o de
CHOP más rituximab. Los índices de RG fueron similares en ambos grupos; sin embargo, el
tratamiento con BR se asoció con índices más altos de RC (40.1% en comparación con 30.8%; p
= 0.0323) y con SLP, supervivencia libre de eventos y tiempo hasta un nuevo tratamiento más
prolongados (TNT). La combinación de BR fue un esquema eficaz y bien tolerado de terapia,
motivo por el cual podría representar una opción de primera línea para los pacientes con LF,
LCM y con linfomas asintomáticos.
En otro estudio con pacientes con LF asintomático estadio II, III o IV, se comparó la conducta
expectante, el tratamiento con rituximab durante 4 semanas o la terapia con rituximab por 4
semanas seguida de TMR, cada 2 meses durante 2 años. El TNT fue significativamente más
prolongado en los dos grupos tratados con rituximab en comparación con los sujetos asignados a
la conducta expectante (HR: 0.37; p < 0.001).

LF refractario o en recidiva
Un estudio reveló RG de 60% en pacientes con LF en recaída y con linfomas asintomáticos
tratados sólo con rituximab. El agregado de rituximab a la quimioterapia también se asoció con
beneficios importantes en los pacientes con LF refractario o en recidiva. En un estudio de fase
III, el tratamiento con CHOP más rituximab, respecto de sólo CHOP, se asoció con RG de
85.1% en comparación con 72.3% (p < 0.001).
En la observación a largo plazo del estudio StiL, el esquema BR se asoció con RG
significativamente más alta (83.5% en comparación con 52.5% en los sujetos asignados a FR; p
< 0.0001) y con mayores índices de RC (38.5% respecto de 16.2%; p = 0.0004).

Rituximab como terapia de mantenimiento
Numerosos trabajos aleatorizados revelaron una evolución más favorable en los enfermos que

recibieron rituximab como terapia de mantenimiento (RTM), en comparación con la
observación, luego de la inducción de la respuesta con rituximab, solo o en combinación con la
quimioterapia. En un estudio de fase II en 114 enfermos con linfoma asintomático, tratados
previamente, los pacientes fueron asignados a RTM en 4 dosis semanales cada 6 meses o a
nuevo tratamiento con rituximab al momento de la progresión de la enfermedad. La mediana de
la SLP fue de 31.3 meses y de 7.4 meses, respectivamente (p = 0.007) en tanto que los índices
de RG y de RC también fueron superiores en los sujetos asignados a RTM.
En otra investigación en 64 enfermos con diagnóstico reciente y con 138 pacientes con LF en
recidiva, los pacientes fueron asignados sólo a rituximab una vez por semana durante 4 semanas
y, en ausencia de progresión de la enfermedad, fueron asignados a 4 dosis adicionales de
rituximab a intervalos de 2 meses o a conducta expectante. Luego de una mediana de
seguimiento de 9.5 años, la supervivencia libre de eventos fue de 13 meses en el último grupo,
en comparación con 24 meses en los pacientes con TMR (p < 0.001). Numerosos trabajos
posteriores de fase III confirmaron los beneficios del rituximab como terapia de inducción, de
mantenimiento y como opción de primera línea o en la enfermedad en recidiva.
En el estudio de fase III del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la TMR luego de la
inducción con CVP se asoció con una SLP a los 3 años significativamente más prolongada (64%
respecto de 33%; HR: 0.4). Igualmente, en el estudio de fase III de la European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC), 465 pacientes con LF en recaída fueron asignados
a inducción con 6 ciclos de CHOP o a CHOP más rituximab. Los enfermos con RC o RP,
después de la terapia de inducción (n = 334), fueron asignados a TMR cada 3 meses o a
observación. La TMR se asoció con mejoría significativa de la SLP (mediana de 3.7 años en
comparación con 1.3 año; p < 0.001; HR = 0.55) luego de la inducción con cualquiera de los
esquemas. La SG a los 5 años fue del 74% en el grupo de TMR y de 64% en el grupo de
observación (p = 0.07).
Los resultados del Primary Rituximab and Maintenance (PRIMA) motivaron la aprobación por
la Food and Drug Administration de la TMR en los pacientes con LF no tratados. En el trabajo,
1 217 enfermos que habían respondido a alguno de tres esquemas de quimioterapia y rituximab
fueron asignados a TMR cada 2 meses durante 2 años o a conducta expectante. La TMR se
asoció con mayor SLP a los 3 años (74.9% en comparación con 57.6%; HR: 0.55; p < 0.0001).
También se comprobó mayor tiempo hasta la próxima quimioterapia (HR: 0.62) y el 52% de los
enfermos con TMR, respecto del 30% en el grupo de observación, evolucionó de la RP a la RC
(p < 0.0001). La TMR no se asoció con efectos adversos inesperados.

Linfoma difuso de grandes células B
El linfoma difuso de grandes células de fenotipo B (LDGCB) es la forma más frecuente de
LNH. Más del 60% de los pacientes con LDGCB tiene más de 60 años al momento del
diagnóstico; antes de que la introducción de la quimioterapia con CHOP, en la década del 70, el
LDGCB ocasionaba la muerte del enfermo en el transcurso de semanas o meses. El Southwest
Oncology Group (SWOG) fue el primero en aplicar dicho esquema, en 1972; éste y otros
estudios confirmaron que la quimioterapia es curativa en alrededor del 30% de los pacientes con
enfermedad avanzada; aproximadamente el 50% logra la RC y entre el 30% y el 40% alcanza la
supervivencia libre de enfermedad. En la década del 90 comenzó a utilizarse rituximab en
pacientes con linfomas asintomáticos en recaída o con linfomas agresivos. En los estudios de
fase II en enfermos con LNH de grado intermedio, la quimioterapia con CHOP más rituximab se
asoció con un perfil de seguridad semejante al tratamiento con CHOP, respecto de la

quimioterapia sola, y con índices de respuesta superiores al 90%. En un trabajo de fase III en
399 individuos de más de 60 años con LDGCB, el agregado de rituximab a 8 ciclos de CHOP se
asoció con aumento del índice de RC (de 63% a 76%). El seguimiento a 10 años confirmó la
mejoría sostenida de la SLP (36.5% respecto de 20%; p < 0.0001) y de la SG (43.5% y 27.6%,
respectivamente; p < 0.0001) en los enfermos que recibieron rituximab.
Los estudios realizados entre 1992 y 2002 en pacientes de más de 66 años confirmaron que la
introducción del rituximab se acompaña de mejoras en la supervivencia, tanto en los enfermos
tratados previamente con antraciclinas como en aquellos sin quimioterapia previa. En el estudio
de fase III Mabthera International Trial (MInT), en sujetos de 18 a 60 años, los pacientes
asignados a rituximab más quimioterapia presentaron mejor supervivencia libre de enfermedad,
SLP y SG respecto de los enfermos que sólo recibieron quimioterapia.
Después de cuatro décadas durante las cuales la terapia con CHOP representó la opción de
primera línea para los enfermos con LDGCB, la introducción del rituximab motivó cambios
sustanciales en términos evolutivos, sin modificaciones importantes en la toxicidad. Los
resultados de un estudio reciente, sin embargo, indican que la TMR, luego de la inducción con
CHOP más rituximab, prolonga la supervivencia libre de fracaso terapéutico pero no la SG. No
obstante, para los enfermos de edad avanzada, que no pueden ser tratados con quimioterapia
basada en doxorrubicina, la TMR después de la terapia de inducción es eficaz en términos de la
SLP a los 4 años y de la SG.
Aunque todavía no se definió la estrategia terapéutica óptima para los pacientes con enfermedad
en recaída o refractaria, el tratamiento de rescate con rituximab se asoció con RG de 80% a los 3
años y con supervivencia libre de enfermedad a los 3 años del 40% al 50%. La National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda varias combinaciones de antineoplásicos
y el agregado opcional de rituximab en los enfermos con LDGCB en recidiva.

Otros linfomas
El rituximab es eficaz en otras neoplasias hematológicas CD20+, tales como linfoma
linfoblástico agudo, linfoma de Burkitt y LCM. También es útil para el tratamiento de los
trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante, en la macroglobulinemia de Waldenström
y en ciertos subtipos de enfermedad de Hodgkin CD20+. En los linfomas de la zona marginal, el
rituximab parece superior a la esplenectomía.

Rituximab en enfermedades hematológicas no malignas. Conclusiones
El rituximab es eficaz en la púrpura trombocitopénica idiopática o autoinmunitaria, como
tratamiento de primera línea o en la enfermedad en recidiva, en la anemia hemolítica
autoinmune y en la púrpura trombocitopénica trombótica refractaria al tratamiento
convencional.
Este fármaco ha mejorado la evolución de numerosas enfermedades hematológicas malignas y
es útil en diversos trastornos hematológicos no malignos.
Los estudios futuros y actualmente en marcha serán de gran ayuda para conocer con precisión el
riesgo de resistencia adquirida al fármaco y los mecanismos involucrados en ella, concluyen los
autores.

EFICACIA Y TOLERABILIDAD DE LA CICLESONIDA EN
AEROSOL NASAL CON HIDROFLUOROALCANO

Kerrville, EE.UU.

En los pacientes con rinitis alérgica perenne, el tratamiento con
ciclesonida en suspensión acuosa con hidrofluoroalcano, en dosis
de 74 µg o 148 µg diarios, mejora considerablemente el puntaje
total de síntomas nasales, las manifestaciones individuales y la
calidad de vida.

Allergy and Asthma Proceedings 33(1):19-26 Ene, 2012
ReSIIC editado en:
Autores:
Mohar D, Berger WE, Hinkle J

Kerrville Research Associates

Título original:
Efficacy and Tolerability Study of Ciclesonide Nasal Aerosol in
Patients With Perennial Allergic Rhinitis

Estudio de Eficacia y Tolerabilidad de la Ciclesonida en Aerosol
Nasal en Pacientes con Rinitis Alérgica Perenne


Introducción
Aproximadamente el 20% de los pacientes con rinitis alérgica (RA), una enfermedad
inflamatoria crónica de la mucosa nasal, tiene síntomas estacionales (RAE); un 40% presenta
manifestaciones perennes (RAP) y otro 40% tiene RAP con exacerbaciones estacionales. La RA
compromete considerablemente la calidad de vida y la productividad laboral y se asocia con
otras enfermedades, por ejemplo, asma.
Los corticoides intranasales (CIN) representan la terapia de primera línea para los pacientes con
RA porque mejoran todos los síntomas de la enfermedad. La ciclesonida (CIC) es una prodroga
que se hidroliza localmente al producto activo, desisobutiril-ciclesonida. Dos trabajos evaluaron
la eficacia y la seguridad de la solución acuosa hipotónica en pacientes con RAE y RAP; en los
EE.UU., el preparado está aprobado para el tratamiento de los niños de 6 años o más con RAE y
de los pacientes de 12 años o más con RAP.
Los aerosoles intranasales con clorofluorocarbono como propelente han dejado de fabricarse por
los efectos deletéreos sobre la capa de ozono; en la actualidad sólo se comercializan los

aerosoles nasales en suspensión acuosa. Los CIN con hidrofluoroalcano (HFA) como propelente
representan una nueva e interesante forma de tratamiento de la RA. Dos estudios demostraron la
eficacia y la seguridad de la suspensión acuosa nasal de CIC-HFA con inhalador de dosis
medida, un producto que actualmente está en proceso de investigación clínica, en pacientes con
RAE.
El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia de la CIC-HFA en dosis de 74 µg o 148
µg por día respecto del placebo, durante 6 semanas, en pacientes con RAP. La tolerabilidad del
tratamiento y la calidad de vida relacionada con la rinoconjuntivitis, valoradas a las 6 y 26
semanas de terapia, fueron variables secundarias de análisis. En la presente ocasión, los autores
sólo comunican los resultados observados al cabo de las primeras 6 semanas del protocolo.

Se incluyeron pacientes de 12 años o más con antecedentes de RAP de 2 años de duración como
mínimo. Los pacientes debían presentar sensibilización cutánea frente a algún alérgeno asociado
con RAP (ácaros del polvo doméstico, cucarachas, hongos o epitelio de mascotas). Se
excluyeron los pacientes con poliposis nasal, malformaciones graves del tracto respiratorio,
antecedentes de traumatismo, úlceras o perforación nasal, cirugía nasal, rinitis atrófica o rinitis
farmacológica. Tampoco se incluyeron personas con asma tratadas con corticoides inhalatorios
o por vía sistémica o que recibían de rutina agonistas beta2 o fármacos para controlar la
enfermedad (teofilina o antagonistas de los leucotrienos).
Fue requisito que los participantes presentaran un puntaje total de síntomas nasales (PTSN), en
las 12 horas previas (PTSNp), de 54 (para un máximo posible de 108) y una puntación total
mínima acumulada para la rinorrea o la congestión nasal de al menos 14 de los 27 puntos
posibles, durante 4 de los últimos 6 días de la fase inicial, a simple ciego, con placebo.
La investigación tuvo un diseño de fase III, aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego,
de grupos paralelos y multicéntrica. Abarcó un período de rastreo de 7 a 21 días, una fase de 7 a
10 días con placebo, a simple ciego, y la fase a doble ciego, controlada con placebo, de 26
semanas de duración. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria al tratamiento con 74
µg de CIC-HFA (una aplicación de 37 µg en cada fosa nasal por día; CIC-74), a CIC-HFA en
dosis de 148 µg (un disparo de 74 µg en cada fosa nasal por día; CIC-148) o a placebo. La
medicación debía colocarse por la mañana.
El criterio principal de valoración fue la modificación del PTSNp matutino y vespertino,
promediado para las primeras 6 semanas de terapia. El PTSN instantáneo (PTSNi) y el puntaje
de los síntomas individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos) fueron
variables secundarias de análisis. La calidad de vida asociada con los síntomas nasales y
oculares se evaluó con el Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life Questionnaire (RQLQ) en su
versión estandarizada (RQLQ[S]), en los pacientes con un puntaje basal de 3 puntos o más. El
instrumento incluye una puntuación total y puntajes para dominios individuales en la semana
previa: actividades, sueño, síntomas extranasales y extraoculares, problemas prácticos, síntomas
nasales, manifestaciones oculares y compromiso emocional. Se tuvieron en cuenta los efectos
adversos.
En los análisis estadísticos, todas las variables de eficacia se evaluaron en la población por
intención de tratar (ITT), con pruebas ANCOVA (diferencia promedio de los cuadrados
mínimos [DPCM]). Los expertos señalan que el estudio no tuvo por finalidad comparar el efecto
de ambas dosis de CIC-HFA.

Resultados
La ITT estuvo integrada por 1 110 pacientes de los 1 866 reclutados inicialmente. El 95.4% de
los pacientes completó las primeras 6 semanas de tratamiento; el 4.6% abandonó
prematuramente el protocolo en ese período. Las características demográficas fueron semejantes
en los tres grupos. El PTSNp basal fue de 8.53, 8.50 y 8.62 en los pacientes asignados a CIC-74,
CIC-148 y placebo, respectivamente; estos puntajes indican que los pacientes presentaban RAP
moderada a grave.
El tratamiento con CIC-74 y CIC-148 se asoció con mejoras significativas del PTSNp (DPCM:
0.70 y 0.54, respectivamente; p = 0.001 respecto del placebo en ambos grupos) y del PTSNi
(DPCM: 0.58 y 0.42, en igual orden; p < 0.05 en los dos grupos de tratamiento activo).
Igualmente, la terapia con CIC-74 y CIC-148 mejoró considerablemente la calidad de vida
global en los pacientes con compromiso basal de la calidad de vida: 3 puntos o más en el
RQLQ(S) (DPCM: 0.55 y 0.37 en los pacientes asignados a CIC-74 y a CIC-148,
respectivamente; p < 0.01 en ambos grupos) y los dominios individuales de calidad de vida,
respecto del placebo (p < 0.05 en todos los casos con excepción de los síntomas oculares, en los
pacientes asignados a CIC-148).
Los pacientes asignados a CIC-74 y CIC-148 presentaron mejorías importantes de los síntomas
nasales individuales –rinorrea, prurito, estornudos y congestión– tanto en la medición
instantánea como en las 12 horas previas, respecto del placebo (p = 0.05 en todos los casos).
La incidencia global de efectos adversos fue baja y similar en los dos grupos de tratamiento
activo y en el grupo placebo. Ningún enfermo presentó perforación del tabique nasal. La
frecuencia de interrupción prematura del estudio como consecuencia de efectos adversos fue
similar en los tres grupos: 1.3% en el grupo de CIC-74, 1% en el grupo de CIC-148 y 1.3% en el
grupo placebo. Los efectos adversos nasales (lesiones no ulcerativas del tabique nasal, sequedad
de la mucosa nasal, sinusitis y molestias con la aplicación de la medicación) y las infecciones
del tracto respiratorio superior fueron las causas que con mayor frecuencia motivaron la
interrupción temprana del tratamiento.

Discusión
Los hallazgos del presente estudio indican que el tratamiento con CIC-74 o con CIC-148 es
eficaz y seguro en los pacientes con RAP. La terapia durante 6 semanas con ambas dosis del
fármaco se asoció con mejorías significativas, respecto del placebo, en el PTSNp y en el PTSNi,
como también en relación con las manifestaciones nasales individuales. Los dos tratamientos
mejoraron la calidad de vida global en aquellos pacientes que presentaron al inicio 3 puntos o
más en el RQLQ(S) y los dominios individuales.
Las dos dosis fueron bien toleradas; la dosis no se relacionó con la frecuencia de efectos
adversos nasales.
Actualmente se dispone de CIC en suspensión acuosa intranasal (CIC-SAN) para el tratamiento
de los niños de 6 años o más con RAE y de los pacientes de 12 años o más con RAP. En un
estudio previo en 471 pacientes con RAP, el tratamiento con 200 µg por día de CIC-SAN
durante 6 semanas se asoció con mejoría de los síntomas nasales. Los hallazgos del presente
trabajo sugieren que la aplicación de CIC-HFA se asocia con los mismos beneficios. Sin
embargo, la incidencia de epistaxis (4.7% respecto de 3.3% en el grupo placebo) fue más baja
que la referida en el estudio con CIC-SAN en dosis de 200 µg (7.6% en comparación con 5.2%
en el grupo placebo). Los estudios futuros que comparen la eficacia y la seguridad de los
distintos preparados de CIC permitirán establecer conclusiones definitivas acerca de las mejores

opciones terapéuticas para los pacientes con RA, concluyen los autores.

IDENTIFICAN LOS MARCADORES LIPIDICOS QUE
PREDICEN LA APARICION DE PREECLAMPSIA EN LAS
ENFERMAS CON DIABETES TIPO 1

Oklahoma, EE.UU.

En las primeras etapas de la gestación, el aumento de los niveles de
las lipoproteínas ricas en colesterol y el índice que sugiere menor
ReSIIC editado en:
lipólisis periférica predicen la aparición de preeclampsia, en las
enfermas con diabetes tipo 1.
Diabetología
Obstetricia y
Ginecología
1762 May, 2012
Bioquímica
Autores:
Cardiología
Alaupovic P, Lyons TJ, Basu A
Diagnóstico por
Laboratorio
Endocrinología y
University of Oklahoma Health Sciences Center
Metabolismo
Epidemiología
Título original:
Medicina Interna
Plasma Lipoproteins and Preeclampsia in Women with Type 1
Diabetes: A Prospective Study

Lipoproteínas Plasmáticas y Preeclampsia en Mujeres con Diabetes
Tipo 1: Estudio Prospectivo


Introducción
La hipertensión de reciente comienzo y la proteinuria después de la semana 20 de la gestación
definen la preeclampsia, una entidad asociada con importante morbilidad y mortalidad materna
y fetal. Aunque la prevalencia es de 4% a 6%, en las mujeres con diabetes tipo 1, la frecuencia
es cuatro veces más alta. Diversos trabajos demostraron que la preeclampsia se asocia con
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de diabetes, tanto en las madres como en los hijos.
Por el momento, y hasta tanto se comprendan mejor los mecanismos fisiopatológicos
involucrados en el trastorno, la única estrategia terapéutica válida para la preeclampsia es la
inducción del parto.

Los estudios que analizaron los posibles factores que contribuyen en la aparición de la
preeclampsia, la mayoría de ellos realizados con mujeres no diabéticas, sugirieron la
participación fisiopatológica de diversos factores, tales como la disfunción del endotelio, el
desequilibrio entre los factores proangiogénicos y antiangiogénicos, la peroxidación de lípidos,
el estrés oxidativo, la inflamación sistémica y la dislipidemia; estos mismos factores han sido
involucrados en la etiopatogenia de las complicaciones vasculares de la diabetes, motivo por el
cual es posible que en ambas entidades existan mecanismos subyacentes comunes. En un
estudio anterior, los autores encontraron niveles altos de endoglina en las mujeres con diabetes
tipo 1 hacia la semana 30 de la gestación, pero antes de la aparición de la preeclampsia. La
endoglina, señalan, es uno de los dos únicos factores antiangiogénicos, con una importancia
decisiva en la preeclampsia. En otra investigación se comprobó un descenso de la concentración
de beta caroteno en las primeras etapas del embarazo, vinculado con la aparición posterior de
preeclampsia en pacientes con diabetes tipo 1.
La dislipidemia se asocia con disfunción endotelial; en el embarazo se produce un incremento
fisiológico y progresivo del colesterol total, del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja
densidad (LDLc) y de los triglicéridos; los mimos cambios se observan en las enfermas con
diabetes tipo 1. Sin embargo, los hallazgos de las distintas investigaciones son difíciles de
interpretar y comparar, por cuestiones metodológicas.
El presente estudio prospectivo tuvo por finalidad analizar el perfil de lípidos en mujeres con
diabetes tipo 1 que presentaron preeclampsia y en pacientes diabéticas sin preeclampsia (DcPE y
DsPE, respectivamente). Las fracciones lipídicas se analizaron en forma seriada desde principios
de la gestación; se prestó especial atención a las subclases de las lipoproteínas (Lp), definidas
por el tamaño y por el contenido de apolipoproteínas (Apo). Los valores de referencia se
obtuvieron a partir de una cohorte de mujeres no diabéticas y normotensas.

La investigación se llevó a cabo en distintos centros de Australia, Noruega y los Estados Unidos.
Abarcó 151 pacientes con diabetes tipo 1 y 24 mujeres sanas no diabéticas. Las muestras de
sangre y orina se obtuvieron antes de la administración de insulina, en las semanas 12.2 ± 1.9;
21.6 ± 1.5, 31.5 ± 1.7 de la gestación y al término. Para un total de 133 enfermas se dispuso de
toda la información necesaria: 26 tuvieron preeclampsia, 12 tuvieron hipertensión asociada con
la gestación y 95 se mantuvieron normotensas. Veintiuna de las 24 mujeres sanas no diabéticas
completaron el embarazo sin complicaciones hipertensivas.
La preeclampsia se definió en presencia de hipertensión de inicio agudo (presión arterial
sistólica > 140 mm Hg o presión arterial diastólica > 90 mm Hg) y proteinuria (= 0.3 g/24 horas)
después de la semana 20 del embarazo. La hipertensión asociada con la gestación se estableció
en presencia de hipertensión aguda, sin proteinuria. En las muestras de sangre se determinaron
los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), del colesterol total, LDLc, triglicéridos y
colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad y de muy baja densidad (HDLc y
VLDLc, respectivamente). Mediante resonancia magnética nuclear (RMN) se evaluó el tamaño
de las Lp; asimismo, las Lp se clasificaron con inmunoprecipitación según el contenido de Apo:
dos subclases de Lp con ApoAI (Lp-AI y Lp-AI:AII) y cinco subclases principales de Lp con
ApoB (Lp-B; Lp-B:E; Lp-B:C; Lp-B:C:E y Lp-AII:B:C:D:E). También se efectuaron
mediciones de la ApoCIII, ya que ésta participa en el transporte y catabolismo de los
triacilgliceroles. Se midió la ApoCIII unida a Lp con ApoAI (ApoCIII soluble en heparina [SH])
y la ApoCIII unida a Lp con ApoB (ApoCIII en el precipitado de heparina [PH]); el cociente

ApoCIII-SH/PH (cociente ApoCIII) se consideró un índice del catabolismo de las Lp ricas en
triglicéridos.
En los análisis estadísticos se compararon las mujeres DcPE y las pacientes con diabetes que
persistieron normotensas (DsPE). Asimismo, este último grupo se comparó con el de mujeres no
diabéticas. Para las comparaciones se aplicaron pruebas de la t y de chi al cuadrado, con ajuste
según la concentración de la HbA1c, el estado prandial al momento de la toma de las muestras, el
índice de masa corporal (IMC) y la duración de la diabetes, entre otros factores.

Resultados
Se excluyeron las 12 pacientes con hipertensión asociada con la gestación con el propósito de
comparar los casos de preeclampsia (n = 26) respecto de las mujeres normotensas y los controles
(n = 92).
Las enfermas con diabetes tipo 1 que posteriormente presentaron preeclampsia tenían diabetes
de inicio a edades más tempranas (p < 0.01) y enfermedad de mayor duración (p < 0.05);
también tendieron a presentar un IMC más alto (p = 0.06) y mayor concentración de HbA1c (p =
0.09) en comparación con las pacientes diabéticas que persistieron normotensas. Los niveles de
la HbA1c no difirieron significativamente entre ambos grupos en el transcurso del estudio.
Las pacientes con diabetes tipo 1 tienen dificultades para mantener el ayuno, de forma tal que en
los modelos, este factor se consideró en forma particular. Aun así, los resultados fueron
esencialmente los mismos.
En el análisis convencional del nivel de lípidos, los valores de colesterol total en la segunda
visita y del LDLc en las visitas 1 y 2 fueron significativamente más altos en las pacientes con
DcPE respecto de las enfermas con DsPE (p < 0.05). Las diferencias no se mantuvieron en la
tercera visita. La concentración del LDLc persistió significativamente mayor en las visitas 1 y 2
en el grupo de DcPE. Las Lp ricas en triglicéridos y el HDLc fueron similares en todos los
grupos y en todas las evaluaciones.
En los dos grupos de enfermas diabéticas se comprobaron aumentos sustanciales de todas las
fracciones de lípidos (p < 0.01) en la medida que el embarazo progresó; la única excepción fue
el HDLc que se mantuvo sin cambios.
En general, no se registraron diferencias entre las pacientes con DsPE y los controles en
términos de los lípidos; sin embargo, en la primera visita, los triglicéridos y el VLDLc fueron
sustancialmente más bajos en las enfermas con DsPE (p < 0.05).
El perfil de lípidos determinado por RMN reveló en las mujeres con DcPE, respecto de las
pacientes con DsPE, concentraciones más altas en las visitas 1 y 2 de las partículas de baja
densidad (LDL) y de las LDL grandes (p < 0.05). No se observaron diferencias entre los grupos
en las LDL pequeñas en ningún momento de evaluación. Las partículas ricas en triglicéridos
(VLDLc y quilomicrones) y el HDLc no difirieron entre los grupos de pacientes diabéticas.
En la medida que el embarazo progresó se observaron aumentos significativos (p < 0.01) de las
LDL en total, de las lipoproteínas de densidad intermedia (LDI) y de las partículas LDL
grandes; por el contrario, los niveles de las LDL medianas, pequeñas y muy pequeñas no se
modificaron. En los dos grupos de mujeres diabéticas, las partículas ricas en triglicéridos
aumentaron en forma considerable en el curso de la gestación (p < 0.01), sin diferencias entre
los grupos. Las Lp de alta densidad (HDL) grandes, al igual que el HDLc, no se modificaron, en
tanto que las partículas HDL intermedias disminuyeron (p < 0.01) y las partículas HDL
pequeñas aumentaron (p < 0.01) en los dos grupos de enfermas diabéticas, en el curso del
embarazo. No se observaron diferencias entre las mujeres con DsPE y los controles en la

concentración de ningún tipo de partícula, en ningún momento de la gestación.
El cociente ApoCIII fue significativamente más bajo en las mujeres con DcPE, en comparación
con las pacientes con DsPE, en la visita 1 (p < 0.01), no así en etapas avanzadas de la gestación.
El cociente ApoCIII bajo tendió a asociarse con la aparición posterior de preeclampsia (p =
0.07).
En la medida que la gestación progresó, en las enfermas diabéticas se observaron aumentos de
todas las subclases de Lp con Apo B (con excepción de la Lp-B:C) y de la ApoCIII y descenso
significativo del cociente ApoCIII (p < 0.01). No se observaron diferencias en las subclases con
ApoA en el transcurso del embarazo. En los análisis en los cuales se compararon las pacientes
DsPE y los controles no se constataron diferencias significativas en las subclases de Lp con
ApoB o ApoA, en ningún momento. La ApoCIII total fue considerablemente más alta en las
enfermas DsPE respecto de los controles, sólo en la última visita (p < 0.05).
En la segunda visita, los niveles séricos de la ApoB y el cociente ApoB:ApoAI fueron
significativamente mayores en las pacientes DcPE respecto de las enfermas DsPE (p < 0.05). En
todas las mujeres diabéticas se observó un incremento semejante y sustancial de la
concentración de ApoAI, ApoB y del cociente ApoB:ApoAI en relación con el avance de la
gestación (p < 0.01). En los controles se comprobaron aumentos considerables de los niveles
séricos de la ApoB y del cociente ApoB:ApoAI en el curso del embarazo (p < 0.01); en cambio,
la concentración de la ApoAI o de la Lp(a) no se modificó.

Discusión
En el presente estudio se analizaron por primera vez las subclases de las lipoproteínas
plasmáticas en el curso de la gestación y su asociación con la aparición de preeclampsia. Los
autores observaron que el incremento de ciertas partículas ricas en colesterol y que el
compromiso de la lipólisis periférica en las primeras etapas del embarazo predicen la aparición
de preeclampsia. Por el contrario, los triglicéridos, las subclases de lipoproteínas ricas en
triglicéridos y la mayoría de las mediciones de las HDL no se vincularon con la preeclampsia.
El análisis del perfil convencional de lípidos mostró niveles más altos de colesterol total y de
LDLc, en las mujeres con diabetes tipo 1 que presentaron preeclampsia, respecto de las
pacientes que no tuvieron la complicación. En un metanálisis previo de 22 trabajos, la mayoría
de ellos en pacientes no diabéticas, la concentración materna de los triglicéridos se asoció en
forma positiva con la preeclampsia; sin embargo, señalan los autores, estos hallazgos deben
considerarse con cautela porque no se efectuó el ajuste correspondiente según el estado prandial.
Este factor podría explicar porqué en el presente estudio no se encontró la asociación
mencionada.
Al igual que en este trabajo, el incremento de los niveles de lípidos (con excepción del HDLc)
en el curso del embarazo ha sido informado en las mujeres no diabéticas, en las enfermas con
diabetes tipo 1 y tipo 2 y en las pacientes con diabetes gestacional. Sin embargo, en esta
ocasión, las modificaciones observadas no predijeron el riesgo de preeclampsia.
Coincidentemente con el perfil convencional de lípidos, el análisis de las subclases de
lipoproteínas según el tamaño, determinado con RMN, reveló mayor concentración de las LDL
y de las LDL grandes, en las visitas 1 y 2 en las pacientes diabéticas que presentaron
preeclampsia; en cambio no se observaron diferencias entre los grupos en las LDL pequeñas,
como tampoco en las partículas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) y en las HDL.
En la medida que la gestación avanzó se comprobó un aumento importante de la mayoría de las
partículas ricas en colesterol (LDL, IDL y LDL grandes), de las partículas ricas en triglicéridos

y de las HDL pequeñas. Por el contrario, no se registraron cambios longitudinales en las LDL
pequeñas y en las HDL, en ningún grupo. Las diferencias entre este estudio y las investigaciones
anteriores podrían obedecer a las poblaciones evaluadas y las metodologías aplicadas para
conocer las fracciones de lípidos y lipoproteínas.
Cuando se analizó el perfil de lipoproteínas según el contenido de apolipoproteínas no se
encontraron diferencias importantes entre los dos grupos de mujeres diabéticas, en ningún
momento de la evaluación.
El cociente ApoCIII estuvo significativamente disminuido en las primeras etapas de la
gestación, en las pacientes que posteriormente presentaron preeclampsia; este fenómeno,
señalan los autores, parece indicar que el menor catabolismo de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos anticipa la aparición de preeclampsia. El tamaño limitado de la muestra,
especialmente de las mujeres que presentaron preeclampsia, complica la interpretación de los
resultados. A pesar de ésta y otras limitaciones, los hallazgos muestran anormalidades
sustanciales en las lipoproteínas ricas en colesterol (LDL) y en las apolipoproteínas
relacionadas, a principios de la gestación, en las mujeres que posteriormente presentan
preeclampsia. A diferencia de estudios previos, en la presente investigación no se comprobó una
asociación entre las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la aparición posterior de preeclampsia,
posiblemente como consecuencia del excelente perfil de lípidos en la muestra evaluada en esta
ocasión y a la estricta consideración del estado de ayuno, concluyen los autores.

DESTACAN ASPECTOS IMPORTANTES A CONSIDERAR
EN EL DIAGNOSTICO DEL TRASTORNO POR DEFICIT
DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD
ReSIIC editado en:
Santander, España
Salud Mental
El diagnóstico del trastorno por déficit de atención e hiperactividad
Pediatría
no es sencillo, incluso si se tienen en cuenta los criterios del DSM-
IV. La evaluación clínica completa, realizada por un equipo
Administración
multidisciplinario, podría ser especialmente útil para evitar
Hospitalaria
diagnósticos inadecuados y tratamientos innecesarios.
Atención Primaria
Educación Médica
Evidencias en Pediatría 8(3):1-5 Sep, 2012
Epidemiología
Medicina Familiar
Autores:
Neurología
Garcia Peñas JJ, Domíngues Carral J
Pediatría
Salud Mental
Salud Pública
Hospital Universitario Marques de Valdecilla

Título original:
¿Existe un Sobrediagnóstico del Trastorno de Déficit de Atención e
Hiperactividad (TDAH)?

¿Existe un Sobrediagnóstico del Trastorno de Déficit de Atención e
Hiperactividad (TDAH)?


Introducción
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se asocia con consecuencias
cognitivas, emocionales y sociales muy desfavorables; compromete significativamente el
funcionamiento normal del niño, de sus compañeros de la escuela y de la familia. Se estima que
el TDAH es la enfermedad del neurodesarrollo más común entre los niños y adolescentes. Sin
embargo, añaden los autores, las cifras más recientes, que sugirieron una prevalencia de hasta el
17%, deben interpretarse con mucha precaución.
En el presente estudio se analizaron las posibles causas que contribuyen a la sobrestimación del
TDAH.

Prevalencia real del TDAH
El diagnóstico erróneo del TDAH, al igual que el de otras enfermedades, se asocia con
repercusiones clínicas importantes; los tratamientos indicados para “enfermedades inexistentes”
no sólo no son beneficiosos sino que pueden ocasionar daño. Además, generan costos
innecesarios para los sistemas de salud. Todas las intervenciones farmacológicas se asocian con
la posibilidad de motivar efectos adversos; el diagnóstico inapropiado genera repercusiones
emocionales y estigmatización.
La frecuencia de TDAH ha aumentado considerablemente entre niños y adultos; por ejemplo,
añaden los expertos, un estudio de los EE.UU. reveló un incremento de la enfermedad del 22%,
de forma tal que en 1 de cada 10 niños se efectúa el diagnóstico del trastorno, porcentaje que
corresponde a 5.4 millones de niños de 4 a 17 años con TDAH en ese país. Sin embargo, el
diagnóstico definitivo del TDAH aún es incierto. Sin duda, las cifras generan preocupación y
numerosos interrogantes que por el momento no tienen respuesta. De hecho, a pesar de los
avances neuropsicológicos y neurobiológicos, la etiopatogenia del TDAH todavía no se conoce;
por el momento, no se dispone de prueba precisa alguna para el diagnóstico, que se basa
únicamente en las manifestaciones clínicas.
El fenómeno señalado ha sido recientemente reconocido por el Fondo de Naciones Unidas para
la Infancia (Unicef) y por la Organización Mundial de la Salud (OMS); ambas entidades hacen
hincapié en la necesidad de considerar muy en particular el incremento referido en la frecuencia
de TDAH. Igualmente, establecen recomendaciones para que los profesionales realicen los
estudios adecuados para establecer el diagnóstico correcto y para que sólo sean medicados los
pacientes que no responden a la terapia psicopedagógica o conductual.

Dimensiones reales del TDAH
El límite de “alteración” para diagnosticar el TDAH es un aspecto discutido y difícil de precisar.
Años atrás, en España, advierten los autores, cuando el trastorno se definía como disfunción
cerebral mínima, el TDAH posiblemente haya sido subdiagnosticado, en tanto que en la

actualidad existen indicios de que se presenta la situación inversa.
El aumento de la frecuencia del TDAH posiblemente obedece a múltiples factores, entre los que
cabe mencionar el mayor conocimiento por parte de los médicos, los educadores y los
psicopedagogos, la detección más temprana, los tratamientos más eficaces y la mayor
información de los padres. No obstante, nuevamente es importante destacar que la ausencia de
instrumentos diagnósticos precisos podría inducir diagnósticos inadecuados.
El autismo es otro trastorno del desarrollo neurológico cuya prevalencia se ha incrementado en
los últimos años; en este contexto, es razonable suponer que ciertos factores ambientales
(colorantes y aditivos alimentarios, plomo e infecciones recurrentes por ciertos gérmenes)
podrían estar en parte involucrados en la “epidemia” de estas alteraciones. Los cambios en las
conductas sociales también podrían tener algún tipo de participación. Por ejemplo, algunos
estudios sugirieron que las características de las sociedades occidentales actuales contribuirían
en la mayor disfuncionalidad del TDAH. Los videojuegos, internet, la televisión, la publicidad,
el mayor consumo y la perspectiva materialista brindan pocas oportunidades para favorecer y
entrenar la atención sostenida, la cultura del esfuerzo y el desarrollo del autocontrol mental
eficaz, entre otras consecuencias. Sin duda, las tendencias actuales sólo se modificarán en el
futuro con el esfuerzo mancomunado de las familias (cuyos patrones han cambiado totalmente
en las últimas décadas) y de las entidades educativas.

Los límites del diagnóstico del TDAH
En la actualidad, el diagnóstico del TDAH se basa en la presencia de criterios específicos,
establecidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos
Mentales (DSM-IV). La combinación variable de las dificultades en la atención y en la
concentración, la hiperactividad de grado diverso y el control deficiente de los impulsos son las
características principales que ayudan a definir el TDAH. Sin embargo, en el DSM-IV, los
trastornos del neurodesarrollo se consideran enfermedades psiquiátricas y, por lo tanto, se
clasifican en función de los síntomas y los signos sin considerar variable neurobiológica alguna.
De allí que, para algunos grupos, es más apropiado hablar de síndrome por déficit de atención e
hiperactividad y no de “trastorno” por déficit de atención e hiperactividad.
En términos diagnósticos, los criterios del DSM-IV asignan la misma importancia a los
diferentes síntomas; empero, es sabido que no todas las variables que definen la falta de
atención, la hiperactividad y la impulsividad tienen la misma importancia en la predicción del
TDAH. Los 18 criterios incluidos en el DSM-IV podrían tener distinto valor predictivo para el
diagnóstico. Más aún, los subtipos establecidos en el DSM-IV (inatento, hiperactivo-impulsivo
y combinado o mixto) no son aceptados por todos los grupos.
El complejo sintomático del TDAH no suele manifestarse antes de los 6 años, momento en el
cual los niños comienzan la escolaridad; todavía no se conocen con exactitud los hallazgos del
TDAH en los niños en edad preescolar. Además, las alteraciones conductuales deben estar
presentes en todos los ámbitos: hogar, escuela, trabajo y actividades sociales o lúdicas. Sin
embargo, la disfunción frecuentemente es más importante en algún contexto y situación en
particular y, de hecho, los síntomas del TDAH por lo general se agravan en aquellas situaciones
que requieren mayor nivel de atención y esfuerzo mental sostenido. En la práctica, es frecuente
la discordancia en la tipificación de los síntomas del TDAH, establecidos en el DSM-IV.
Se considera que los síntomas deben interferir con las actividades sociales, académicas o
laborales; la información se obtiene a partir de la referencia de los padres, de los informes
escolares, de la evaluación clínica y de los cuestionarios y las escalas especiales (prueba de

Conners y escala EDAH).
Según las guías del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), el diagnóstico
del TDAH debe ser realizado por un profesional especializado en la enfermedad. Además de los
criterios del DSM-IV se debe realizar una evaluación clínica, psicosocial, del neurodesarrollo,
de la conducta y de las funciones cognitivas. En este contexto, es de esperar que la nueva
edición del DSM sea esclarecedora, ya que combina datos neurobiológicos y neuropsicológicos,
información que podría ser de gran ayuda en términos diagnósticos y para conocer la historia
natural del TDAH. Por el momento, sin embargo, el TDAH es una enfermedad de difícil
diagnóstico.

Influencia de la edad en el diagnóstico del TDAH
La expresión clínica del TDAH varía considerablemente según la edad. Un estudio
epidemiológico realizado en Canadá, en niños de 6 a 12 años, confirmó este aspecto al
demostrar que el diagnóstico y el tratamiento del TDAH son más frecuentes en los niños de
menos edad y, por lo general, los menos maduros, del mismo año escolar. Este fenómeno fue
válido tanto en niñas como en niños y, aunque se observó en todo el grupo escolar de 6 a 12
años, parece menos marcado en los niños de más edad.

Conclusiones
La información en conjunto avala la teoría de que la prevalencia real del TDAH es más baja
respecto de las cifras estimadas en los trabajos más recientes realizados en Canadá y los EE.UU.
En este contexto, todas las pruebas diagnósticas disponibles deben considerarse
complementarias y ninguna reemplaza la observación clínica. Los diagnósticos diferenciales del
TDAH son numerosos y todos deben ser tenidos en cuenta. La participación de un equipo
multidisciplinario es ideal en este sentido, concluyen los autores.

DETERMINAN LOS EFECTOS DEL ENTRENAMIENTO
FISICO SOBRE LA LIBERACION DE PEPTIDO ReSIIC editado en:
NATRIURETICO CEREBRAL
Cardiología
Medicina Deportiva
El ejercicio de resistencia se asocia con disminución de los niveles
del propéptido N-terminal del péptido natriurético cerebral, Atención Primaria
posiblemente como reflejo de la menor tensión de la pared Bioquímica
ventricular y de la mejor funcionalidad miocárdica. Por el Diagnóstico por
contrario, el entrenamiento de fuerza induce un aumento Laboratorio
significativo del propéptido, tal vez secundario al daño del Endocrinología y
miocardio. Metabolismo
Medicina Interna
Journal of Cardiovascular Disease Research 3(1):22-25 Ene, Medicina Familiar
2012 Geriatría

Autores:

Bordbar S, Babaee Bigi MA, Ahmadi N

Shiraz Uniersity of Medical Sciences

Título original:
Effect of Endurance and Strenght Exercise On Release of Brain
Natriuretic Peptide

Efectos del Ejercicio de Resistencia y de Fuerza sobre la
Liberación de Péptido Natriurético Cerebral


Introducción
En respuesta al estrés de la pared del miocardio, las células miocárdicas ventriculares sintetizan
y liberan péptido natriurético cerebral (BNP [brain natriuretic peptide]). La fragmentación
posterior del BNP da lugar a la formación del propéptido N-terminal (NT-Pro BNP). Los niveles
plasmáticos del BNP y del NT-Pro BNP pueden valorarse con equipos comerciales y son
marcadores diagnósticos y pronósticos en los enfermos con insuficiencia cardíaca sistólica y
diastólica, con síndrome coronario agudo y con enfermedad coronaria estable.
En el presente estudio, los autores evaluaron los efectos de 8 semanas de entrenamiento físico y
la influencia del abuso de esteroides anabólicos androgénicos sobre la liberación de NT-Pro
BNP.

Los participantes se clasificaron en cuatro grupos; los grupos 1 y 2 abarcaron 6 individuos
sedentarios seleccionados aleatoriamente y en forma no aleatoria, respectivamente, que
completaron 8 semanas de entrenamiento de resistencia; el grupo 3 incluyó 5 fisicoculturistas
que negaban utilizar o haber consumido esteroides anabólicos androgénicos, en tanto que el
grupo 4 estuvo integrado por 5 sujetos que habían consumido estos agentes en forma regular, al
menos durante el mes previo al estudio.
Todos los participantes tenían presión arterial normal y ninguno presentaba trastornos
cardiovasculares, pulmonares o diabetes. No consumían alcohol y no tenían alteraciones
electrocardiográficas. Se tomaron 3 muestras de sangre para la determinación de los niveles de
NT-Pro BNP, antes, a los 35 minutos de comenzada la fase de adaptación a los aparatos y
después de 8 semanas de entrenamiento físico que incluyó sesiones de 45 minutos de ejercicio
aeróbico 3 veces por semana y sesiones de 30 minutos de ejercicio de fuerza, 3 veces por
semana. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t y de ANOVA.

Resultados
Los niveles del NT-Pro BNP aumentaron en forma significativa inmediatamente después del
ejercicio aeróbico (de 37.9 ± 1.4 pg/ml a 52.1 ± 1.5 pg/ml; p = 0.002) y disminuyeron a 23.2 ±

3.4 pg/ml después de 8 semanas de entrenamiento (p = 0.013). En los participantes que
realizaron entrenamiento de fuerza, la concentración del NT-Pro BNP no se modificó a los 35
minutos de comenzada la actividad física, pero se incrementó significativamente a las 8 semanas
(p = 0.012). Las diferencias entre los dos tipos de entrenamiento físico sobre los niveles del NT-
Pro BNP, a la octava semana, fueron significativas (p = 0.011).
Los fisicoculturistas que utilizaban esteroides anabólicos androgénicos en forma regular
tuvieron niveles basales sustancialmente más bajos de NT-Pro BNP en comparación con los
sujetos que no ingerían estos agentes (8.6 ± 1.1 pg/ml en comparación con 32.7 ± 2.7 pg/ml; p <
0.001). La concentración de NT-Pro BNP no se modificó en forma significativa en estos
participantes inmediatamente después de comenzado el entrenamiento.

Discusión
Los niveles del NT-Pro BNP representan un marcador pronóstico en los pacientes con
insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria estable, síndrome coronario agudo y enfermedad
valvular cardíaca. En estos enfermos, el NT-Pro BNP predice la mortalidad por causa
cardiovascular.
En el presente estudio se comprobó un aumento significativo de los niveles del NT-Pro BNP a
los 35 minutos de comenzado el ejercicio aeróbico, en concordancia con los hallazgos de otros
grupos en sujetos que practicaban actividad física regular. En un estudio, la concentración del
NT-Pro BNP y de la troponina-T aumentó considerablemente después del ejercicio, tal vez en
relación con el aumento del estrés de la pared o de la presión de fin de diástole del ventrículo
izquierdo. Según un grupo, estos cambios podrían reflejar el “atontamiento” del miocardio. En
el estudio realizado en la presente ocasión, los autores observaron una disminución significativa
de los niveles del NT-Pro BNP, 8 semanas después del entrenamiento físico aeróbico, un
fenómeno que sugeriría la menor tensión en la pared ventricular y la mejor función del
miocardio.
Por el contrario, el NT-Pro BNP no se modificó a los 35 minutos del ejercicio de fuerza, pero
aumentó sustancialmente a las 8 semanas de entrenamiento, fenómeno que podría representar el
daño sutil de las células miocárdicas en asociación con este tipo de ejercicio físico.
La menor concentración basal de NT-Pro BNP en los fisicoculturistas que ingerían regularmente
andrógenos anabólicos se vincularía con el mayor índice de masa corporal (IMC); de hecho, en
el Framingham Study, los niveles del NT-Pro BNP fueron más bajos en los sujetos con IMC
más alto. La asociación obedecería a la menor liberación cardíaca de péptidos natriuréticos o a
su mayor depuración.

Conclusión
El entrenamiento físico de resistencia se asocia con una reducción de los niveles del NT-Pro
BNP, mientras que el entrenamiento de fuerza induce un aumento considerable del péptido,
posiblemente como expresión del daño miocárdico sutil.

MEJORIA DE LA CONDUCTA Y LA LECTURA ReSIIC editado en:
MEDIANTE EL SUPLEMENTO CON ACIDO
DOCOSAHEXAENOICO EN NIñOS SANOS Pediatría

Oxford, Reino Unido

El suplemento nutricional con ácido docosahexaenoico podría
mejorar tanto la conducta como el aprendizaje de los niños sanos
en edad escolar, en el marco de un adecuado perfil de seguridad y
tolerabilidad.

PLos One 7(9):1-14 Sep, 2012

Autores:
Montgomery P, Richardson AJ, Burton JR Neurología

University of Oxford Nutrición
Salud Mental
Título original:
Docosahexaenoic Acid for Reading, Cognition and Behavior in
Children Aged 7-9 Years: A Randomized, Controlled Trial (The
DOLAB Study)

Acido Docosahexaenoico para la Lectura, la Cognición y la
Conducta en Niños de 7 a 9 Años: Ensayo Controlado y
Aleatorizado (Estudio DOLAB)


Introducción
Pese a tratarse de nutrientes esenciales, la ingesta de ácidos grasos omega-3 aún se considera
reducida en muchos países desarrollados. Las dos moléculas de mayor importancia están
representadas por los ácidos docosahexaenoico (DHA) y eicosapentaenoico (EPA), presentes en
pescados, algas y mariscos.
Se dispone de información acerca de la repercusión deletérea de la baja ingestión de estos
productos en relación con la conducta y el desarrollo cognitivo de los niños. Si bien se han
efectuado estudios controlados y aleatorizados que señalan los potenciales beneficios de los
ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en términos de la conducta y el aprendizaje, la mayor
parte de estos ensayos se ha efectuado con pacientes con trastorno por déficit de atención e
hiperactividad, dislexia u otras afecciones. Las ventajas de estos productos han incluido la
mejoría en la atención, la concentración, la ansiedad y la labilidad emocional. Se destaca que
resta definir la potencial extrapolación de esta aplicación.
Si bien se admite la necesidad de un estudio controlado y aleatorizado con niños sanos en edad
escolar, se reconoce que los potenciales beneficios del suplemento con ácidos grasos omega-3
podrían advertirse con mayor énfasis en aquellos niños con peor desempeño académico.

Asimismo, se señala que en la mayor parte de los estudios disponibles se utilizaron diversas
combinaciones de EPA y DHA, por lo que se admiten las dificultades para identificar cuál de
estos componentes se relaciona con los efectos obtenidos. El DHA es un componente estructural
de las membranas neuronales, pero la capacidad de sintetizar esta molécula a partir de ácidos
grasos de cadenas cortas es limitada en los seres humanos, por lo que se enfatiza en la relevancia
de su incorporación a partir de la dieta.
En el presente estudio se propuso una investigación de la importancia del DHA en relación con
la conducta y el aprendizaje en niños sanos, pero con desempeño académico inadecuado. Se
definieron como criterios de valoración la capacidad para la lectura, la memoria de trabajo y la
conducta.

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos
paralelos, en el que participaron niños sanos en edad escolar. Se definió como criterio de
inclusión un rendimiento en la lectura estimado por debajo del percentilo 33 para los parámetros
estandarizados para la edad en el Reino Unido. Se excluyeron aquellos niños con dificultades
generales del aprendizaje, discapacidad visual o auditiva, lengua materna diferente del inglés o
con ingesta de pescado en más de 2 ocasiones semanales.
En el grupo de intervención se indicó una dosis total diaria de DHA de 600 mg, repartida en tres
tomas. En el grupo placebo se indicaron 3 comprimidos diarios de aceite de soja o maíz, de
color y sabor similares a las cápsulas del grupo de intervención.
Los criterios principales de valoración incluyeron la lectura (evaluada mediante la subescala
Word Reading Achievement de las British Ability Scales [BAS II]), la memoria de trabajo
(investigada mediante las subescalas Recall of Digits Forward y Recall of Digits Backwards de
las BAS II) y la conducta, definida por docentes y padres por medio de las versiones extendidas
de las Conners’ Rating Scales (CTRS-L y CPRS-L). Estos sistemas de puntuación se aplicaron
en forma inicial en el ámbito escolar en un entorno calmo y en forma individual, con repetición
de las pruebas en condiciones similares después de 16 semanas de tratamiento.
Asimismo, se obtuvieron datos relacionados con la información demográfica, el uso de
medicación, el cumplimiento terapéutico y los efectos adversos, los cuales se cuantificaron
mediante escalas validadas.
Los análisis de los datos se efectuaron en un modelo por intención de tratar y los criterios de
valoración se definieron tanto en el grupo de estudio en general como en el subgrupo de niños
con capacidad inicial de lectura por debajo de los percentilos 20 y 10. Se completaron algunos
análisis por protocolo para aquellos participantes en los cuales no se había registrado más del
15% de los datos.

Resultados
De los 362 niños distribuidos inicialmente en forma aleatoria, 359 completaron las 16 semanas
de seguimiento, con 179 participantes en el grupo de tratamiento activo y 180 niños en el grupo
placebo.
Las características iniciales demográficas y académicas fueron similares en ambas cohortes. La
media de edad de todo el grupo de análisis se estimó en 8 años y 8 meses, con un predominio de
varones (53%) y de individuos de raza blanca (91%).
El desempeño inicial en la lectura fue de 1.5 desviación estándar (DE) por debajo de lo normal,
equivalente a 18 meses de retraso en relación con la edad cronológica. La memoria de trabajo se

informó en 0.5 a 1 DE inferior a la media de población de la misma edad. En términos
conductuales, padres y docentes informaron un comportamiento normal, con la excepción de las
funciones cognitivas, que se consideraron 1 DE por debajo de los niveles esperados.
De acuerdo con los expertos, después de 16 semanas de intervención, no se comprobaron
diferencias en los puntajes estandarizados de lectura entre ambos grupos. Sin embargo, en un
análisis predefinido de subgrupos, se verificó que los niños con una capacidad inicial de lectura
por debajo tanto del percentilo 20 como del percentilo 10 se caracterizaron por un efecto
favorable del tratamiento con DHA (p < 0.04 y p < 0.01, en ese orden).
Asimismo, durante las 16 semanas de seguimiento se verificó un aumento leve en la subescala
Recall of Digits Forward para todo el grupo de estudio, sin cambios en la subescala Recall of
Digits Backward. No obstante, se demostró que la puntuación de esta última fue superior en el
grupo de intervención en comparación con los integrantes del grupo placebo (p < 0.04).
Por otra parte, se comprobó que la mejoría en la conducta de los participantes, de acuerdo con la
evaluación de los padres, fue más acentuada en el grupo de intervención para 6 de los 7
dominios del puntaje global CPRS-L (índice de déficit de atención e hiperactividad,
impulsividad e inquietud, impulsividad e hiperactividad, labilidad emocional, índice global total,
cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales [DSM-IV]). Del
mismo modo, el tratamiento con DHA se asoció con cambios significativos en las subescalas de
oposición e hiperactividad. En cambio, en el análisis por intención de tratar no se demostraron
diferencias entre ambos grupos en relación con los dominios y las subescalas del puntaje CTRS-
L en la evaluación de la conducta por parte de los docentes. Sólo se exceptuó la subescala de
perfeccionismo (p < 0.03).
En relación con los efectos adversos, no se informaron diferencias significativas entre ambos
grupos, aunque se observó una mayor incidencia de insomnio entre los participantes del grupo
placebo (p < 0.03). Los efectos adversos fueron leves e incluyeron sendos casos de
manifestaciones de asma y conducta negativa (grupo de intervención), así como un evento de
urticaria (grupo placebo). Los índices de cumplimiento terapéutico se estimaron en
aproximadamente 75%, sin diferencias entre ambas cohortes.

En el presente estudio aleatorizado y controlado se evaluaron los efectos del suplemento con
600 mg diarios de DHA, administrados durante 16 semanas, en un grupo de niños sanos de entre
7 y 9 años, con una capacidad de lectura inicial inferior al percentilo 33. No se reconocieron
efectos sobre esta capacidad al evaluar la cohorte en su totalidad; sin embargo, se reconocieron
beneficios leves pero significativos en los niños con un desempeño inicial inferior al percentilo
20. Asimismo, estas ventajas fueron más acentuadas al considerar el subgrupo de participantes
con una capacidad de lectura inferior al percentilo 10. Estos resultados fueron similares a los
informados en 2 estudios previos en los cuales se evaluó el efecto del suplemento con ácidos
grasos omega-3 en niños británicos.
Se destaca que el puntaje en la escala Recall of Digits Forward, utilizada para cuantificar la
memoria de trabajo, fue significativamente superior en los niños que recibieron el suplemento
con DHA. Se advierte que las deficiencias en este parámetro no constituyeron un criterio de
inclusión en el protocolo, si bien los puntajes iniciales de la memoria de trabajo eran entre 0.5 y
1 DE por debajo de los esperados para la población del mismo grupo etario. Si bien los análisis
de subgrupos permitieron sospechar que la mejoría en esta función parecía mayor en aquellos
pacientes con peor desempeño inicial en la lectura, se admite la necesidad de más estudios para

definir esta posibilidad.
Por otra parte, en un análisis por intención de tratar de la evaluación de la conducta por parte de
los padres, la terapia con DHA se asoció con la mejoría de diversas subescalas validadas, entre
las que se destacan las relacionadas con la hiperactividad, la conducta de oposición, los cambios
en el estado de ánimo y la impulsividad con inquietud. Los resultados descritos en este análisis,
en el cual participaron niños sanos, resultaron similares a los señalados en estudios previos, en
los que se evaluaron los efectos de los AGPI omega-3 en pacientes pediátricos con diversas
alteraciones de la conducta y el aprendizaje. Sin embargo, no se reconocieron cambios
relevantes en la evaluación de la conducta por parte de los docentes, sin diferencias entre ambos
grupos de participantes. Se advierte que estas discrepancias en la evaluación de la conducta de
los niños entre padres y docentes son frecuentes y motivan que el diagnóstico clínico del
trastorno por déficit de atención e hiperactividad requiera de datos congruentes en diferentes
contextos.
Se reconoce que la generalización de los resultados a todos los niños de entre 7 a 9 años es
limitada, dado que los participantes de este modelo fueron seleccionados en función de su menor
desempeño en la lectura. De todos modos, se enfatiza en que este protocolo consistió en un
modelo de efectividad en la práctica cotidiana, en lugar de constituir un estudio de eficacia, por
lo cual podría proponerse la extrapolación de estos datos a otros grandes grupos de niños en
edad escolar.
Se destaca que éste fue el primer ensayo en el cual se verificó que el suplemento nutricional con
DHA podría mejorar tanto la conducta como el aprendizaje de niños sanos, en el marco de un
adecuado perfil de seguridad y tolerabilidad. Por consiguiente, se presume que el suplemento
podría considerarse una estrategia dirigida a los niños con menor rendimiento en la lectura, con
la eventual posibilidad de expandir la aplicación a otros niños.
Los expertos destacan la necesidad de la replicación de estos hallazgos en estudios futuros con
el uso de herramientas adicionales de valoración para definir el costo relativo y los beneficios de
esta intervención.

CAMBIOS EN LOS PATRONES DE SENSIBILIDAD DE ReSIIC editado en:
DIVERSOS PATOGENOS LUEGO DE LA
IMPLEMENTACION DE UN PROTOCOLO DE Farmacología
ROTACION DE ANTIBIOTICOS EN UNA UNIDAD DE Infectología
CUIDADOS INTENSIVOS PARA PACIENTES
QUIRURGICOS Administración
Hospitalaria
Durham, EE.UU. Bioquímica
Cuidados Intensivos
Seis años después de la puesta en marcha de un protocolo de Cirugía
rotación de antibióticos para el tratamiento de las infecciones en Diagnóstico por
una unidad de cuidados intensivos para pacientes quirúrgicos, los Laboratorio
patrones de susceptibilidad se mantuvieron o mejoraron. Los Epidemiología

estudios futuros ayudarán a establecer la aplicabilidad de los
hallazgos a otros ámbitos.

Journal of Surgical Research 1-6, 2012

Autores:
Vaslef SN, Sarraf-Yazdi S, Sharpe M

Duke University Medical Center Medicina Farmacéutica
Medicina Interna
Título original:
A 9-Year Retrospective Review of Antibiotic Cycling in a Surgical
Intensive Care Unit

Revisión Retrospectiva de 9 Años de la Rotación de Antibióticos
en una Unidad de Cuidados Intensivos para Pacientes Quirúrgicos


Introducción
Las infecciones por gérmenes resistentes a los antibióticos son cada vez más frecuentes y se
asocian con consecuencias muy desfavorables para el paciente y para los sistemas de salud. Con
la finalidad de atenuar el fenómeno se han implementado diversas estrategias, entre ellas,
mediadas preventivas, aislamiento, selección de los esquemas óptimos de terapia en cada caso y
modificaciones periódicas de los antibióticos. La rotación de antibióticos consiste en el uso
secuencial de drogas que no comparten mecanismos de resistencia en común.
En 2003, señalan los autores, en el Duke University Medical Center se implementó un protocolo
de rotación mensual de antibióticos para los pacientes operados e internados en unidades de
cuidados intensivos quirúrgicos (UCIQ). Un año después, la revisión de los datos
microbiológicos de los tres microorganismos gramnegativos más frecuentes reveló mejoras en
los patrones de sensibilidad, un fenómeno que no se observó en la unidad de cuidados intensivos
para enfermos no quirúrgicos (UCInQ), en la cual no se implementó el protocolo de rotación. En
la presente investigación retrospectiva, los autores tuvieron por finalidad comparar los perfiles
de susceptibilidad de los agentes gramnegativos predominantes en la UCIQ antes y 6 años
después de la implementación de la rotación mensual de antibióticos; también se analizaron las
modificaciones en la UCInQ, en el mismo período.

El estudio se llevó a cabo en la UCIQ y en la UCInQ de un único centro académico. Se efectuó
la revisión retrospectiva de los datos de los antibiogramas. En el curso de los últimos años,
señalan los autores, en las UCI se implementaron medidas generales destinadas al control de las
enfermedades infecciosas, por ejemplo, conductas rigurosas de higiene, rastreo de

Staphylococcus aureus resistente a meticilina y de enterococo resistente a vancomicina,
aislamiento, revisión en tiempo real de las septicemias, utilización de apósitos embebidos en
gluconato de clorhexidina para los catéteres venosos centrales, reemplazo de las vías centrales
colocadas en las salas de guardia en el transcurso de 24 horas y priorización de la colocación de
catéteres centrales de acceso periférico. En el presente estudio se tuvieron en cuenta los datos
microbiológicos antes de la implementación de la rotación de antibióticos (2000 y 2002) y entre
2004 y 2009, después de la adopción rutinaria de esta práctica, con el propósito de determinar
los cambios en los patrones de susceptibilidad de los microorganismos.
El protocolo se puso en marcha en la UCIQ en mayo de 2003 y consistió en la rotación mensual
de piperacilina/tazobactam, imipenem/cilastina y ceftazidima. Los resultados de los cultivos se
utilizaron para adaptar individualmente el tratamiento. La ciprofloxacina se usó libremente
como segundo agente.
La susceptibilidad a los agentes antimicrobianos se determinó según las recomendaciones del
Clinical and Laboratory Standards Institute. Los resultados se comunicaron para cada patógeno
como el porcentaje de cepas susceptibles frente a cada antibiótico. En cada UCI, el laboratorio
de microbiología preparó antibiogramas específicos para 2000, 2002 (período previo al inicio de
la rotación), 2004, 2006, 2007, 2008 y 2009. A partir de la información microbiológica se
compararon los perfiles de susceptibilidad de los gérmenes gramnegativos aislados con mayor
frecuencia en la UCIQ: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y
Enterobacter cloacae, antes y durante la rotación de fármacos. Para la UCInQ se valoraron los
patrones de sensibilidad de los tres primeros gérmenes.
Se obtuvo información a partir de la base de datos de la farmacia del hospital. Las
modificaciones en la sensibilidad de cada microorganismo antes y durante la implementación de
la rotación de antibióticos se analizaron con pruebas de chi al cuadrado. Los patrones de
prescripción de antimicrobianos en la UCIQ y en la UCInQ se compararon con pruebas de la t.

Resultados
Antes del inicio de la rotación de antibióticos no se observaron diferencias significativas en los
patrones de susceptibilidad entre la UCIQ y la UCInQ.
Los patrones de sensibilidad de P. aeruginosa en la UCIQ antes de la rotación (n = 116) y
después de poner en marcha la estrategia (n = 205) revelaron una mejor susceptibilidad para
ceftazidima (66% en comparación con 81%; p = 0.003) y para piperacilina/tazobactam (75%
respecto de 85%; p = 0.021). En cambio, la sensibilidad frente a imipenem/cilastina se mantuvo
sin cambios, de 70% en cada caso (p = 0.989). La susceptibilidad frente a la ciprofloxacina (una
droga excluida del protocolo después de 2004) disminuyó en forma no significativa (65.5% a
54.6%, respectivamente; p = 0.057). Cuando se evaluó la totalidad del período, la
susceptibilidad global del germen para los antibióticos analizados se mantuvo constante. En la
UCInQ, la sensibilidad de P. aeruginosa no mejoró; más aun, la susceptibilidad para
imipenem/cilastina se redujo significativamente de 71% a 52% (p = 0.01).
La sensibilidad de las cepas de E. coli frente a piperacilina/tazobactam mejoró en forma
significativa durante el período de rotación de antibióticos (46% respecto de 83%; p < 0.0005);
en el análisis de la totalidad del período se constató la misma tendencia (p = 0.025). No se
registraron diferencias importantes entre 2000 y 2002 en la susceptibilidad frente a
piperacilina/tazobactam (p = 0.23). La sensibilidad frente a ceftazidima fue alta, antes y después
de implementar la rotación (97% y 92%, respectivamente; p = 0.23); igualmente, la
susceptibilidad frente a imipenem/cilastina se mantuvo en 100%. Se comprobó una disminución

significativa de la sensibilidad a la ciprofloxacina antes y durante la rotación (94.6% y 71.8%,
respectivamente; p = 0.004); la tendencia persistió a lo largo de todo el intervalo de estudio (p =
0.018). En la UCInQ, la susceptibilidad de E. coli permaneció sin cambios importantes; sólo se
comprobó una reducción sustancial de la sensibilidad para la ciprofloxacina (81% y 47%,
respectivamente; p = 0.0004); la misma tendencia se observó en la totalidad del período (p =
0.04).
Para Klebsiella pneumoniae no se encontraron diferencias significativas en los patrones de
susceptibilidad para ninguno de los antibióticos, en la UCIQ. La sensibilidad frente a
imipenem/cilastina se mantuvo en 100%. Debido a que en 2009 se aislaron menos de 10 cepas
en la UCInQ, no fue posible realizar análisis estadísticos. En 2000, la sensibilidad de K.
pneumoniae frente a ceftazidima, piperacilina/tazobactam y ciprofloxacina fue de 44%, 31% y
44%, respectivamente (n = 29). En comparación con los datos de 2000, se observaron mejoras
importantes en la susceptibilidad a ceftazidima (85%) y ciprofloxacina (85%) en 2002 (n = 21; p
= 0.003 en los dos casos). Las diferencias en la sensibilidad para piperacilina/tazobactam entre
los dos años no fueron significativas y se mantuvieron estables y bajas (31% en comparación
con 47%; p = 0.23).
No se observaron cambios en los patrones de susceptibilidad de E. cloacae entre los dos
períodos para ninguno de los antibióticos analizados.
Al revisar la frecuencia de prescripción mensual de los antibióticos entre 2004 y 2009 durante
los meses en los cuales cada uno de ellos fue el antibiótico del mes (4 meses por año por agente)
se constató que la adhesión a la rotación fue inferior cuando la ceftazidima fue el antibiótico del
mes; asimismo, el agente más frecuentemente utilizado fuera de protocolo fue
piperacilina/tazobactam. La frecuencia de prescripción cayó en un 63% cuando el fármaco no
fue el antibiótico del mes. Se comprobaron diferencias significativas en la frecuencia media
mensual de prescripción entre 2004 y 2009 entre la UCIQ y la UCInQ; por ejemplo, el uso de
piperacilina/tazobactam en la UCInQ duplicó al observado en la UCIQ (41.5% respecto de
19.5%; p < 0.0001) mientras que para imipenem/cilastina se encontró el patrón opuesto (7.6%
en comparación con 14.8%; p < 0.0001). La prescripción de ceftazidima no difirió entre ambas
unidades.

Discusión
La rotación de antibióticos es una de las estrategias que se han intentado para reducir los índices
de resistencia a los antibióticos. Los hallazgos de la presente investigación indican que desde
que se implementó dicha medida en la UCIQ, los patrones de susceptibilidad para los
antibióticos evaluados se mantuvieron estables o mejoraron. De hecho, se comprobó un aumento
de la sensibilidad de P. aeruginosa frente a ceftazidima, piperacilina/tazobactam y de E. coli
frente a piperacilina/tazobactam; en cambio, para los dos gérmenes restantes no se observaron
diferencias importantes.
En la UCInQ, los hallazgos para el mismo período fueron diferentes; por ejemplo, no se
observaron mejoras en los patrones de sensibilidad de P. aeruginosa o E. coli. Más aun, se
detectó mayor resistencia de E. coli frente a imipenem/cilastina. Debido a las diferencias
importantes en las características de los enfermos en cada UCI es imposible anticipar
conclusiones sobre la eficacia de la rotación de antibióticos en la UCInQ. Además, añaden los
expertos, el estudio no tuvo por objetivo comparar los hallazgos entre ambas unidades sino
descartar cambios similares en los patrones de sensibilidad, no atribuibles a la rotación de
fármacos.

Los mecanismos responsables de los beneficios observados son tema de discusión y los
resultados de los modelos matemáticos no son extrapolables a la clínica ya que sólo se
realizaron unos pocos estudios clínicos prospectivos. En el presente trabajo se encontró una
adhesión similar al protocolo en el caso de piperacilina/tazobactam e imipenem/cilastina e
inferior con la ceftazidima (40%, 35% y 25%, respectivamente, de todas las prescripciones
cuando cada agente fue el antibiótico del mes). El análisis del perfil cíclico de prescripción
simuló un patrón de combinación más que uno de rotación, ya que al menos dos de los tres
antibióticos se utilizaron en proporciones comparables.
Por el momento se desconoce cuál es la duración óptima de cada ciclo de antibióticos, en los
esquemas que incluyen la rotación. Sin embargo, los ciclos deberían ser lo suficientemente
breves como para evitar la resistencia y para permitir su uso en un período futuro. De hecho, es
esperable que cualquier tipo de resistencia descienda rápidamente una vez que el fármaco deja
de utilizarse. Por ahora tampoco se sabe si es necesario controlar periódicamente los perfiles de
sensibilidad para los antibióticos que no forman parte del protocolo pero que siguen en uso, por
ejemplo ciprofloxacina.

Conclusión
En conclusión, la implementación de un protocolo de rotación mensual de antibióticos, la
sensibilidad de los gramnegativos evaluados se mantuvo o mejoró; por el momento, los
resultados parecen justificar la continuidad de la estrategia.

LOS POLIMORFONUCLEARES DE LOS PACIENTES
CON ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS CRONICAS
TRATADOS CON INTERFERON GAMMA PRODUCEN
MAS OXIDO NITRICO

Teherán, Irán

En los sujetos con enfermedades granulomatosas crónicas
(autosómica recesiva o ligada al cromosoma X), el tratamiento con
interferón gamma se asocia con mayor producción de óxido nítrico ReSIIC editado en:
por parte de los neutrófilos. El mecanismo explicaría el efecto
antimicrobiano de este agente biológico.

International Immunopharmacology 12(4):689-693 Abr, 2012

Autores:
Moin M, Pourpak Z, Fattahi F, Beni FN

Tehran University of Medical Sciences

Título original:

Increased Production of Nitric Oxide by Neutrophils from Patients
with Chronic Granulomatous Disease on Interferon-Gamma
Treatment

Mayor Producción de Oxido Nítrico por parte de los Neutrófilos de
los Pacientes con Enfermedades Granulomatosas Crónicas
Tratados con Interferón Gamma


Introducción
Las infecciones bacterianas y micóticas recurrentes, en ocasiones muy graves, caracterizan las
enfermedades granulomatosas crónicas (EGC), trastornos que comprometen el sistema
inmunitario innato. Las EGC obedecen a la presencia de mutaciones en alguno de los genes que
codifica las subunidades de la NADPH oxidasa en las células fagocíticas. En consecuencia, la
actividad enzimática está ausente o considerablemente reducida. Por lo general, los pacientes
con EGC reciben profilaxis crónica con antibióticos (trimetoprima-sulfametoxazol [TMP-
SMX]), antimicóticos (itraconazol) e interferón gamma (IFN-gamma). Aun así, el índice anual
de mortalidad en los enfermos con EGC autosómica recesiva y con EGC ligada al cromosoma X
es del 2% y 5%, respectivamente.
En un estudio, el tratamiento prolongado por vía oral con TMP-SMX se asoció con la reducción
significativa de las infecciones. En otro trabajo, la administración de IFN-gamma por vía
subcutánea tres veces por semana disminuyó un 67% el riesgo de complicaciones infecciosas
graves en los pacientes con cualquier forma genética de EGC; sin embargo, los enfermos que
más parecen beneficiarse son los niños menores de 10 años.
A pesar de los excelentes resultados observados, los mecanismos de acción del IFN-gamma en
la prevención de las infecciones aún se conocen muy poco. Algunos trabajos sugirieron una
mayor producción de superóxido y mayor capacidad bactericida de los neutrófilos, así como
mayor expresión de los genes de los componentes de la oxidasa (por ejemplo, citocromo b558)
en asociación con la terapia con IFN-gamma.
Los polimorfonucleares (PMN) de los enfermos con EGC tienen defectos en el sistema de
producción de superóxido, de modo que no generan aniones superóxido (O2-), peróxido de
hidrógeno u otras especies reactivas de oxígeno durante el proceso de la fagocitosis. El óxido
nítrico (NO) es un objetivo importante del superóxido y los PMN lo producen espontáneamente
y al ser activados; diversos estudios mostraron que este proceso es un mecanismo importante de
defensa antimicrobiana por sus efectos bactericidas y citotóxicos. En los PMN de los individuos
sanos, el NO reacciona rápidamente con el O2- para generar peroxinitrito, un anión estable. Esta
reacción no ocurre en los PMN de los pacientes con EGC; en este caso, el NO per se cumpliría
una función esencial y se ha observado que los PMN de estos enfermos producen NO in vitro.
En opinión de los autores, el efecto terapéutico del IFN-gamma podría tener que ver, al menos
en parte, con la producción de NO, teoría que fue evaluada en la presente investigación.


Se estudiaron 19 pacientes con EGC diagnosticada con la prueba de reducción del nitroazul de
tetrazolio (nitroblue tetrazolium test) y la prueba de la dihidrorodamina. Los pacientes fueron
asistidos en el Immunology, Asthma and Allergy Research Institute, un centro especializado en
la atención de inmunodeficiencias. Todos los enfermos recibían como profilaxis 5 mg/kg de
TMP-SMX dos veces por día y 12 de ellos también estaban tratados con IFN-gamma (50 µg/m2)
tres veces por semana. Un enfermo recibía cefalosporinas y 6 pacientes estaban tratados con
itraconazol. Según el tratamiento, los pacientes se clasificaron en dos grupos: el grupo I (n = 7)
incluyó los enfermos tratados únicamente con TMP-SMX y el grupo II (n = 12), los que recibían
TMP-SMX más IFN-gamma. También se evaluó un grupo control de individuos sanos, no
fumadores.
Los PMN se aislaron de la sangre entera mediante el gradiente de centrifugación en Ficoll-
Hypaque a 4º C a fin de evitar la activación celular. Las células aisladas se cultivaron en
presencia de IFN-gamma recombinante humano (100 U/ml). La concentración sérica de nitritos
y nitratos (NOx) se conoció con la reacción de Griess. Las comparaciones estadísticas se
realizaron con pruebas de Mann-Whitney y de Wilcoxon.

Resultados
La mediana de edad de los 9 varones y las 10 mujeres con EGC fue de 6 años (1.5 a 27 años): 19
años en el grupo I (2 a 27 años) y 6 años en el grupo II (1.5 a 19 años). La mediana de edad del
grupo control fue de 8.5 años (2 a 35 años).
Los niveles séricos de NOx fueron de 24.9 ± 8.4 µmol/l en el grupo control, 24.3 ± 5.7 µmol/l
en el grupo I y 32.2 ± 5.6 µmol/l en el grupo II. Los pacientes tratados con IFN-gamma
presentaron niveles significativamente más altos de NOx, respecto de los otros grupos (p =
0.006 en comparación con el grupo control y p = 0.04 respecto de los enfermos del grupo I). En
el grupo II, la producción del NOx fue mayor en los varones que en las niñas.
Las concentraciones séricas promedio de NOx fueron de 24.1 µmol/l en los 2 pacientes que
recibieron IFN-gamma durante 3 meses, 28.7 µmol/l en los 3 enfermos tratados con IFN-gamma
por 6 meses, 35 µmol/l en el enfermo medicado durante 9 meses y 36.2 µmol/l en los pacientes
que recibieron IFN-gamma durante 12 meses.
En los experimentos in vitro, la producción de NOx aumentó en los PMN incubados con 100 U
de IFN-gamma en los dos grupos de enfermos. En el grupo I se comprobó un aumento de 202.2
± 60.6 nmol/2 x 106 PMN a 242.9 ± 79.8 nmol/2 x 106 PMN, luego de 24 horas de incubación
con IFN-gamma (p = 0.031). En el grupo II, las concentraciones fueron de 206 ± 79.9 nmol/2 x
106 PMN y 277.5 ± 92.5 nmol/2 x 106 PMN en forma basal y luego del agregado de IFN-
gamma, respectivamente (p = 0.001). El incremento también se registró en los PMN obtenidos
de los sujetos sanos: 154.7 ± 55.7 nmol/2 x 106 PMN y 209.5 ± 76.9 nmol/2 x 106 PMN,
respectivamente (p = 0.023). El 89.5% de los pacientes con EGC (17 de 19) tenía la forma
autosómica recesiva; los 2 enfermos restantes presentaban EGC ligada al cromosoma X. No se
registraron diferencias significativas en el aumento de la síntesis de NOx en asociación con el
IFN-gamma según el subtipo genético de la enfermedad.

Discusión
Los autores evaluaron la producción de NOx in vivo e in vitro en pacientes con EGC tratados
con TMP-SMX solos o en combinación con IFN-gamma. Los enfermos que recibían IFN-
gamma presentaron niveles séricos más altos de NOx. Asimismo, la incubación de los PMN con
IFN-gamma se asoció con mayor producción de NOx en todos los participantes.

Los pacientes que recibían TMP-SMX más IFN-gamma presentaron concentraciones séricas
mayores de NOx en comparación con los tratados únicamente con TMP-SMX y los sujetos del
grupo control. Se comprobó que los varones con EGC tratados con IFN-gamma tuvieron niveles
superiores de NOx respecto de las mujeres, un fenómeno que sugirió que la síntesis de NOx se
vincula con el sexo. Un estudio previo en 667 hombres y 1 316 mujeres aparentemente sanos
reveló niveles más altos de NOx en el suero de los varones jóvenes; además, se observó que la
concentración de NOx se relaciona más fuertemente con los triglicéridos que con otras
fracciones de lípidos.
En el presente estudio, la generación de NOx también se relacionó con la cantidad de meses de
terapia con IFN-gamma; sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela por el
escaso número de enfermos en cada grupo y porque, en un trabajo previo, la terapia con IFN-
gamma durante 6 meses no se asoció con aumento de los niveles de NOx. Las diferencias
podrían obedecer al diseño del estudio y a la metodología aplicada para valorar los niveles de
NOx.
Aunque la incubación de los PMN con IFN-gamma de los tres grupos de participantes se asoció
con mayor liberación de NOx, la respuesta fue más importante en aquellos que recibían el
inmunomodulador. Los resultados no coinciden con los de una investigación anterior, en la cual
no se comprobó mayor producción de NOx luego de la incubación de los PMN con IFN-gamma.
Sin embargo, en otro estudio se observó una mayor síntesis de NOx cuando los PMN de
pacientes con EGC fueron estimulados con fMLP. En el presente estudio, en cambio, se
determinó la síntesis espontánea de NOx por los PMN. Los autores destacan que la medición de
la formación de NOx es difícil por su corta vida media en presencia de O2 y otras moléculas que
participan en la depuración, por lo que concluyen que todos los hallazgos merecen confirmación
en investigaciones futuras con mayor cantidad de enfermos.

PARAMETROS CLINICOS InSIIC editado en:
Y PATOLOGICOS DE LOS
LIPOMAS DE LA CAVIDAD Anatomía Patológica
ORAL Odontología

Cirugía
Buenos Aires, Argentina Dermatología

Institución principal: Hospital Tornú
Correspondencia: G Fernández Blanco, Hospital Tornú, C1427ARN, Buenos Aires Argentina

Se estima que los lipomas constituyen el 1% del total de las neoplasias benignas, si bien se

reconoce que se trata del tumor de origen mesenquimático de mayor prevalencia en los tejidos
blandos. Se postula que el 20% de los lipomas se ubican en la cabeza y el cuello, aunque la
proporción de casos situados en la cavidad oral es mucho menor. Se ha descrito un predominio
en el sexo femenino, atribuido a sesgos por la mayor probabilidad de consulta por motivaciones
estéticas.

En el presente análisis, se expone una casuística retrospectiva de los pacientes asistidos durante
un período de 20 años en una institución de mediana complejidad en quienes se efectuó el
diagnóstico de lipomas de la cavidad oral con confirmación mediante histopatología. Se
analizaron el sexo, la edad, la localización, el tiempo de evolución, el tamaño y los parámetros
de la anatomía patológica. Se reconocieron 23 casos, correspondientes a 11 mujeres y a 12
varones, con un intervalo de edades de entre 35 y 86 años y una media de evolución de 24
meses.

De acurdo con los expertos, la mayor parte de los pacientes (n = 13) había presentado una lesión
en la mucosa yugal, mientras que, en los restantes individuos, el diagnóstico de lipoma de la
cavidad oral se había efectuado a nivel lingual (n = 4), labial (n = 4), del piso de la boca (n = 1)
o del paladar blando (n = 1). En 22 de las 23 neoplasias, se confirmó por histopatología la
presencia de lóbulos de adipocitos maduros; el caso restante fue diagnosticado como
fibrolipoma.

Se destaca que, si bien no se ha definido una etiología específica para los lipomas, algunos
investigadores identifican el antecedente de un traumatismo previo. Otros potenciales factores
de riesgo incluyen las infecciones, la irritación crónica y causas hereditarias. Desde el punto de
vista clínico, los lipomas son lesiones tumorales no sintomáticas, ovoides, asociadas con
telangiectasias en la superficie y atrofia del epitelio que revista la mucosa local. La palpación no
desencadena dolor, salvo en los pacientes en los cuales existe además compresión de nervios
periféricos. En los individuos con lipomas de la cavidad oral no se describe en general
compromiso de la función masticatoria o de la expresión verbal.

En el análisis macroscópico, estas lesiones se caracterizan por una cápsula fibrosa y delgada y
por la presencia de lobulaciones de superficie lisa. En la evaluación microscópica, se reconocen
variantes como el lipoma simple, los angiolipomas, los mixolipomas, los miolipomas, los
lipoblastomasis y los lipomas de grasa parda (hibernomas), entre otros. En todos los casos, la
terapia de elección consiste en la remoción quirúrgica, que puede incluir la glosectomía parcial
cuando existe lipomatosis de la lengua. El pronóstico es muy bueno, con una incidencia muy
reducida de recidivas, las cuales predominan en los menores de 18 años.

Los autores recuerdan que el diagnóstico preoperatorio de los lipomas de la lengua de ubicación
profunda puede requerir el apoyo de técnicas de diagnóstico por imágenes, si bien en esta
casuística no fue necesario el uso de estos recursos.

De este modo, se reconoce que los lipomas de la cavidad oral son neoplasias benignas de origen
mesenquimal, de escasa prevalencia. Se caracterizan por tejido adiposo maduro, con
localización predominante en la mucosa yugal y en la lengua. El tratamiento consiste en la
exéresis, con muy buen pronóstico y escasa probabilidad de recidivas.

COMPRUEBAN LA InSIIC editado en:
EFICACIA Y SEGURIDAD
DE LA MOSAPRIDA EN LA
PREPARACION

Institución principal: Aichi Cancer Center Hospital
Correspondencia: M Tajika, Department of Endoscopy Aichi Cancer Center Hospital, 464-
8681, Nagoya Japón

La solución de polietilenglicol (PEG) se utiliza para la preparación intestinal previa a una
colonoscopia. Sin embargo, la necesidad de utilización de grandes volúmenes y el sabor
desagradable se asocian con un menor cumplimiento de la prescripción y, por lo tanto, con
menor sensibilidad del procedimiento. En consecuencia, se postula la necesidad de esquemas de
preparación que mejoren la aceptación y la tolerabilidad de la colonoscopia.

Se señala que la mosaprida es un agonista selectivo del receptor de la 5-hidroxi-triptamina 4 que
estimula el vaciamiento gástrico y la motilidad del tubo digestivo, sin efecto antagonista
dopaminérgico. La mosaprida se indica en pacientes con enfermedad por reflujo
gastroesofágico, alteraciones digestivas funcionales y gastroparesia diabética. En el presente
análisis, se presentan los resultados de un protocolo aleatorizado y controlado en el cual
participaron 250 pacientes en quienes se planificó una colonoscopia. Los enfermos se dividieron
de forma aleatoria para recibir ya sea una preparación con 2 litros de solución de PEG y 15 mg
de citrato de mosaprida (grupo de intervención) o bien de igual dosis de solución de PEG y
placebo (grupo control). Se indicó a todos los pacientes la realización de un cuestionario para
definir la aceptabilidad y la tolerabilidad del esquema terapéutico. La eficacia de la preparación
fue cuantificada por los médicos endoscopistas mediante una escala de 5 puntos fundamentada
en los criterios de Aronchick, en la cual se clasificó a los resultados como excelentes, buenos,
regulares, malos o inadecuados.
Se definió como criterio de valoración a la diferencia en la tasas de preparación óptima del
colon entre ambos grupos. De acuerdo con los expertos, esa tasa fue significativamente superior
en el grupo de tratamiento con mosaprida en comparación con lo informado para el grupo
control (78.2% contra 65.6%, en orden respectivo; p < 0.05) para el colon izquierdo. En cambio,
no se comprobaron diferencias en relación con la preparación del colon derecho (76.5% contra
66.4%, en el mismo orden). Sin embargo, en un subanálisis en el cual se excluyeron los
enfermos con constipación grave, se reconocieron diferencias de significación estadística entre
el grupo de intervención y el grupo control para la preparación de ambos segmentos del colon.
La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos subgrupos, mientras que aquellos

individuos en quienes se había realizado una colonoscopia previa informaron que la preparación
con PEG y mosaprida había resultado más sencilla en comparación con lo descrito en el grupo
control (p < 0.05).

De este modo, los autores manifiestan que la coadministración de mosaprida y solución de PEG
parece mejorar la calidad de la preparación del colon izquierdo para la realización de una
colonoscopia, por lo cual esta estrategia combinada podría resultar segura y eficaz, en especial
en sujetos sin antecedentes de constipación grave.

EFICACIA DEL SULFATO DE GLUCOSAMINA MAS
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES EN
COMPARACION CON EL SULFATO DE GLUCOSAMINA
SOLO EN PACIENTES CON OSTEOARTRITIS DE
RODILLA

Guntur, India

El sulfato de glucosamina es un agente modificador de la
enfermedad que se utiliza para el tratamiento de la osteoartritis. En
combinación con antiinflamatorios no esteroides, parece más
eficaz que en monoterapia; sin embargo, con el tratamiento a largo
ReSIIC editado en:
plazo contribuiría a reducir la dependencia de los antiinflamatorios
no esteroides.
Reumatología
Ortopedia y
Scientific World Journal (902676):1-5, 2012
Traumatología
Autores:
Farmacología
Mathew EM, Rajiah K, Selvan T
Ortopedia y
Traumatología
Geriatría
Chalapathi Institute of Pharmaceutical Sciences

Título original:
A Clinical Study on Glucosamine Sulfate versus Combination of
Glucosamine Sulfate and NSAIDs in Mild to Moderate Knee
Osteoarthritis

Estudio Clínico sobre el Sulfato de Glucosamina frente a la
Combinación de Sulfato de Glucosamina con Antiinflamatorios no
Esteroides en la Osteoartritis de Rodilla Leve a Moderada



Introducción
Para el tratamiento farmacológico de la osteoartritis se utilizan dos tipos de drogas: las que
actúan sobre los síntomas y las que modifican la enfermedad. Actualmente, las drogas que
actúan sobre los síntomas (por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroides [AINE]) constituyen
el tratamiento de elección para los pacientes con osteoartritis. Sin embargo, el uso de esta clase
de fármacos suele acompañarse de efectos adversos graves. Por otro lado, gran parte de los
fármacos que modifican la enfermedad aún no se encuentran disponibles en la práctica clínica.
De los agentes biológicos disponibles, el sulfato de glucosamina (SG) parece el más promisorio.

La glucosamina es una sustancia que se encuentra normalmente en el organismo y que
desempeña un papel fundamental en la síntesis del cartílago articular. Su presencia es necesaria
para la biosíntesis de glucolípidos, glucoproteínas, hialuronato y proteoglucanos. Como
componente de estas macromoléculas, la glucosamina cumple una función relevante en la
síntesis de estructuras como el colágeno, la matriz ósea y la membrana celular, además de
participar en la formación de sustancias lubricantes como la mucina.
En este contexto, se llevó a cabo un estudio cuyos objetivos fueron determinar la eficacia del SG
en la reducción del dolor articular de la osteoartritis de rodilla (OAR) leve a moderada,
determinar la eficacia del SG en la mejoría de la función física en la OAR leve a moderada y
asegurar la eficacia terapéutica y la seguridad de la droga como agente modificador de la
enfermedad en comparación con una combinación de SG y AINE en esta enfermedad.

El estudio incluyó hombres y mujeres mayores de 20 años con diagnóstico de OAR leve a
moderada. Fueron excluidos del análisis los pacientes con artritis reumatoidea o aquellos
sometidos a reemplazo de rodilla. En total, 82 pacientes completaron el estudio. Los
participantes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: el grupo A, integrado por 43
pacientes, fue tratado con SG en dosis de 500 mg, tres veces al día, y el grupo B, de 39
participantes, recibió SG en la misma dosis que el grupo A en combinación con un AINE
convencional (ibuprofeno o piroxicam). Todos los pacientes fueron controlados cada 30 días
durante un período de 3 meses.
La información demográfica de cada paciente (sexo, edad, comorbilidades, duración de la
osteoartritis y medicación administrada) fue obtenida a partir de su historia clínica y por
entrevista directa. Asimismo, se utilizaron las siguientes herramientas de evaluación: un
formulario de recolección de datos para ser completado por el paciente, el Western Ontario
McMaster Universities Arthritis index (índice WOMAC) y una escala visual analógica (EVA).
El índice WOMAC permite medir el estado de la osteoartritis y es ampliamente aceptado como
reflejo de la actividad de la enfermedad. El índice original consiste en 24 preguntas divididas en
tres secciones: dolor, rigidez y función física. A la respuesta de cada pregunta se le asigna un
puntaje que va del 0 (nulo) al 4 (extremo); la sumatoria da un puntaje entre 0 y 96 (a mayor
puntaje, peor estado de la enfermedad).
Por su parte, la EVA utiliza una escala lineal de 100 mm para determinar el nivel del dolor (el
puntaje 0 representa ausencia de dolor, mientras que 100 significa dolor insoportable). Sobre la
escala lineal, el paciente debe marcar la magnitud del dolor que está experimentando y ése es el

valor que se registra.

Resultados y discusión
De acuerdo con los resultados del presente estudio, la edad promedio de las mujeres resultó ser
menor que la de los hombres en ambos grupos de tratamiento, lo que indicó que las primeras
presentan OAR a una edad más temprana que los hombres. Asimismo, el porcentaje de mujeres
participantes fue superior al de los hombres (60.46% en el grupo A y 53.84% en el grupo B), lo
que sugiere que la enfermedad tendría mayor prevalencia en el sexo femenino.
Asimismo, los participantes de los grupos etarios de 41 a 50 años y de 51 a 60 años fueron los
más numerosos. Solamente 2 pacientes menores de 40 años formaron parte del grupo A y
ninguno en el grupo B. Además, el 51.62% de los participantes del grupo A y el 56.41% de los
del grupo B tenían ambas rodillas afectadas, lo que indicó que, en la mayoría de los casos, la
OAR es bilateral.
Por otra parte, el índice de masa corporal (IMC) promedio se situó en la categoría de sobrepeso:
en el grupo A, el IMC promedio en hombres y mujeres fue de 25.6, mientras que en el grupo B,
dicho parámetro fue de 25.83 en los hombres y de 26.48 en las mujeres. Este hallazgo estaría
indicando que las personas con sobrepeso son más propensas a presentar OAR.
La información obtenida sobre la eficacia de los tratamientos evaluados se describió a partir del
análisis de los puntajes obtenidos en las tres secciones del índice WOMAC (dolor, rigidez y
función física), el puntaje total de dicho índice y el puntaje en la EVA.
En primer lugar, el puntaje promedio de la sección de dolor del índice WOMAC en el grupo A
fue de 16.83 ± 1.68 en la semana 0 y de 17.5 ± 0.93 a las 4 semanas; la diferencia no fue
estadísticamente significativa. No obstante, luego de 4 semanas, este puntaje fue de 10.58 ±
0.58, con una diferencia promedio de 6.25 ± 1.83. En este caso, la diferencia resultó
estadísticamente significativa.
Por otra parte, en el grupo B, el puntaje promedio de la sección de dolor del índice WOMAC fue
de 18.17 ± 1.84 en la semana 0 y de 13.3 ± 2.56 a las 4 semanas; esta diferencia resultó
estadísticamente significativa. Luego de 12 semanas, este puntaje fue de 5.20 ± 1.12, con una
diferencia promedio de 12.97 ± 2.15. Este resultado reveló una reducción altamente significativa
para este parámetro. Asimismo, el análisis entre grupos reveló una diferencia significativa entre
el grupo A y el grupo B.
Por otro lado, en la sección de rigidez del índice WOMAC, el puntaje promedio del grupo A fue
de 6.37 ± 0.69 en la semana 0 y de 6.25 ± 0.49 a las 4 semanas, con una reducción que no
resultó estadísticamente significativa. En cambio, a las 12 semanas, dicho puntaje fue de 4.00 ±
0.30, con una diferencia de 2.37 ± 0.69, la cual resultó estadísticamente significativa. En el
grupo B, este puntaje fue de 6.64 ± 0.95 en la semana 0 y de 4.89 ± 0.64 a las 4 semanas; la
disminución, en este caso, resultó estadísticamente significativa. Asimismo, a las 12 semanas, el
puntaje mencionado fue de 1.76 ± 0.58, con una diferencia promedio de 4.87 ± 0.62, lo que
reveló una disminución altamente significativa. También en este caso el análisis entre grupos
halló una diferencia significativa entre el grupo A y el grupo B.
En cuanto al puntaje promedio de la sección de función física del índice WOMAC, para el grupo
A, éste fue de 24.51 ± 2.17 en la semana 0 y de 29.25 ± 3.43 luego de 4 semanas, con una
diferencia que no alcanzó la significación estadística. Sin embargo, luego de 12 semanas, dicho
puntaje fue de 16.02 ± 1.14, con una diferencia de 8.48 ± 2.93. En este caso, la diferencia resultó
altamente significativa.
Por otra parte, en el grupo B, el puntaje sobre la función física fue de 25.58 ± 2.37 en la semana

0 y de 21.69 ± 2.36 luego de 4 semanas, con una diferencia estadísticamente significativa.
Luego de 12 semanas, el puntaje obtenido fue de 7.82 ± 1.86, con una diferencia promedio de
17.76 ± 2.59. Este resultado reveló una reducción altamente significativa. Asimismo, en el
análisis entre grupos se encontró una diferencia significativa entre el grupo A y el grupo B.
El puntaje total del índice WOMAC para el grupo A fue de 47.65 ± 3.69 en la semana 0 y de
48.09 ± 2.23 luego de 4 semanas, por lo que no se observaron cambios luego de ese período. No
obstante, transcurridas 12 semanas, este puntaje fue de 30.58 ± 1.41, con una diferencia
promedio de 17.06 ± 4.54. Este resultado reveló una reducción altamente significativa. El
puntaje total para el grupo B fue de 50.76 ± 3.88 en la semana 0 y de 39.64 ± 4.31 a las 4
semanas. La disminución fue estadísticamente significativa. Luego de 12 semanas, dicho
puntaje fue de 14.79 ± 3.16, con una diferencia promedio de 35.97 ± 4.24, resultado que reveló
una disminución altamente significativa. El análisis entre grupos mostró una diferencia
significativa entre ambos grupos.
Por último, según los resultados en la EVA, el puntaje promedio para el grupo A fue de 8.65 ±
0.74 en la semana 0 y de 8.7 ± 0.40 luego de 4 semanas. La diferencia no fue estadísticamente
significativa. Sin embargo, a las 12 semanas, el puntaje fue de 6.39 ± 0.72, con una diferencia de
2.25 ± 0.84. Este resultado indicó claramente que la reducción promedio en esta escala fue
estadísticamente significativa.
Por su parte, para el grupo B, el puntaje promedio de la EVA fue de 9.21 ± 0.62 en la semana 0
y de 7.91 ± 0.62 a las 4 semanas. La diferencia no resultó estadísticamente significativa. No
obstante, a las 12 semanas, el puntaje fue de 5.26 ± 0.57, con una diferencia promedio de 3.94 ±
0.62, la cual reveló una reducción significativa. En el análisis de grupos, la diferencia promedio
también resultó significativa entre los grupos A y B.

Conclusiones
Los resultados de la primera evaluación (la que se llevó a cabo a las 4 semanas) revelaron que la
combinación de SG y AINE produjo una mejoría de mayor magnitud de acuerdo con los
parámetros de dolor, rigidez y función física, en comparación con el SG como monoterapia. En
la evaluación final (a las 12 semanas), los resultados revelaron que el grupo tratado sólo con SG
también obtuvo mejoras en estos parámetros, pero éstas fueron de menor magnitud que las del
grupo que recibió SG y AINE.
Estos hallazgos sugirieron que el SG tendría un efecto adicional como agente modificador de la
enfermedad. No obstante, el tratamiento a largo plazo con esta droga reduciría la dependencia de
los AINE y retrasaría la progresión de la osteoartritis. De esta manera, se podrían reducir los
efectos adversos relacionados con los AINE y mejorar así la calidad de vida de los pacientes.

ESTUDIAN LAS ASOCIACIONES ENTRE EL SINDROME ReSIIC editado en:
METABOLICO Y LA FUNCION RENAL EN LOS SUJETOS
DE EDAD AVANZADA Endocrinología y
Metabolismo
Taipei, Taiwán (Republica Nacionalista China) Nefrología y Medio
Interno
En las personas de edad avanzada, el síndrome metabólico se
asocia con mayor prevalencia de enfermedad renal crónica y Atención Primaria

predice la aparición de la enfermedad; la resistencia a la insulina
también anticipa el deterioro rápido de la función renal.

1276 Abr, 2012
Bioquímica
Cardiología
Autores:
Diagnóstico por
Wu KD, Cheng HT, Huang JW
Laboratorio
Endocrinología y
Metabolismo
National Taiwan University Hospital
Epidemiología
Geriatría
Título original:
Medicina Familiar
Metabolic Syndrome and Insulin Resistance as Risk Factors for
Medicina Interna
Development of Chronic Kidney Disease and Rapid Decline in
Nefrología y Medio
Renal Function in Elderly
Interno
Nutrición
Salud Pública
El Síndrome Metabólico y la Resistencia a la Insulina como
Urología
Factores de Riesgo de Aparición de Enfermedad Renal Crónica y
de Declinación Rápida de la Funcionalidad Renal en las Personas
de Edad Avanzada


Introducción
La obesidad abdominal, la dislipidemia, la hipertensión arterial y la hiperglucemia son los
trastornos que definen el síndrome metabólico (SM), cuya prevalencia aumenta en relación con
la edad, hasta 43.5% en los enfermos de 60 a 69 años y 42% en los sujetos de 70 años o más,
según los hallazgos de una investigación anterior. Si bien se ha demostrado una asociación entre
el SM y la aparición de enfermedad renal crónica (ERC), la mayoría de los estudios al respecto
evaluó pacientes de mediana edad y no sujetos de edad avanzada. En uno de estos trabajos, la
ERC fue más frecuente entre los individuos de 45 a 64 años no diabéticos, con SM.
La resistencia a la insulina (RI) es el estado en el cual la secreción de insulina no es suficiente
para mantener la homeostasis de la glucemia; se considera que la RI desempeña un papel
fisiopatogénico fundamental en la aparición del SM. Asimismo, en un trabajo en sujetos no
diabéticos de 20 años o más, la mayor RI se asoció con mayor prevalencia de ERC; la misma
asociación se observó en un estudio transversal en pacientes no diabéticos de 70 a 79 años. Por
su parte, la RI se vincula, sin duda, con la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, la hipertensión
arterial y los trastornos cardiovasculares, todos ellos involucrados en la aparición de ERC. Aun
así, en ningún trabajo se analizó en particular la conexión entre la RI y la ERC. Igualmente, sólo
unos pocos estudios determinaron el efecto de la RI en la progresión de la ERC y los hallazgos
obtenidos no han sido homogéneos.
El objetivo de la presente investigación prospectiva fue analizar la influencia del SM y de la RI

en la aparición y la progresión de la ERC en sujetos de 65 años o más. Los autores trabajaron
con la hipótesis de que ambos trastornos representarían factores de riesgo de aparición de ERC y
de deterioro rápido de la función renal en los individuos con daño renal preexistente.

Se incluyeron pacientes sometidos a los controles clínicos regulares en el National Taiwan
University Hospital entre 2002 y 2005. El análisis final se realizó en 652 sujetos no diabéticos,
seguidos en promedio durante 3.15 años.
Se tuvieron en cuenta los niveles séricos de la creatinina y la proteinuria, las características
sociodemográficas, los antecedentes clínicos (hipertensión arterial, diabetes e hiperlipidemia) y
los hábitos de vida (tabaquismo y consumo de alcohol).
El SM se definió sobre la base de los criterios modificados del National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) con el umbral de circunferencia de la
cintura (CC) apto para la población asiática. El diagnóstico del SM se estableció en presencia de
tres o más de las siguientes alteraciones: obesidad central (CC de al menos 80 cm en las mujeres
y de 90 cm como mínimo en los hombres); hipertrigliceridemia (= 150 mg/dl); niveles de
colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) < 40 mg/dl en los hombres y por
debajo de 50 mg/dl en las mujeres; presión arterial sistólica y presión arterial diastólica de 130 y
85 mm Hg como mínimo, respectivamente, y glucemia en ayunas = 110 mg/dl. La RI se valoró
con el modelo de la homeostasis (HOMA-RI) a partir de la glucemia e insulinemia en ayunas.
Según la Kidney Disease Quality Outcome Initiative (K/DOQI), la ERC se define en presencia
de un índice de filtrado glomerular (IFG) < 60 ml/min/1.73 m2 durante 3 meses o más. La
proteinuria persistente (1+) se consideró el umbral para definir la ERC. El IFG se valoró con la
ecuación del Modification of Diet in Renal Disease Study. El deterioro rápido de la
funcionalidad renal se estableció en los pacientes con declinación anual del IFG > 3 ml/min/1.73
m2, en tanto que la ERC de reciente diagnóstico se consideró en todos los enfermos que
presentaron por primera vez IFG < 60 ml/min/1.73 m2 o proteinuria en algún momento del
estudio.
Las variables categóricas y continuas se compararon con pruebas de ?2 y de la t,
respectivamente. Las asociaciones entre las características basales y los factores de riesgo, el
SM (y los componentes individuales) y la ERC se valoraron con modelos de regresión.

Resultados
El estudio incluyó 1 456 enfermos; en 652 de ellos se realizaron determinaciones de la RI. Los
pacientes con SM fueron de más edad y, con mayor frecuencia, de sexo femenino. Los enfermos
con SM tuvieron niveles más altos de ácido úrico, transaminasa glutámico pirúvica y albúmina.
Además, el porcentaje de sujetos con proteinuria fue más alto y el IFG fue más bajo entre los
individuos con SM.
La frecuencia de SM fue mayor en las mujeres de edad avanzada en comparación con los
hombres (45.8% y 33.3%, respectivamente). En general, el 38.7% de los participantes tenía SM.
Las personas con un índice HOMA-RI más alto tuvieron mayor índice de masa corporal y
niveles promedio más elevados de albúmina, ácido úrico, triglicéridos, urea, creatinina, glóbulos
blancos y proteína C reactiva (PCR) ultrasensible. La frecuencia de hipertensión arterial fue
mayor en los sujetos con SM. La concentración del HDLc fue mayor en los pacientes con índice
HOMA-RI bajo; el porcentaje de enfermos con proteinuria fue más alto, en tanto que el IFG fue
más bajo en los participantes con HOMA-RI más elevado.

Asociaciones entre el SM y la ERC
La prevalencia de ERC fue mayor entre los hombres de edad avanzada (26.4%) en comparación
con las mujeres similares en edad (21.8%); en ambos sexos, la frecuencia de ERC aumentó en
relación con la edad. Los componentes individuales del SM se asociaron con una mayor
frecuencia de ERC; según los criterios del NCEP, la prevalencia de ERC fue de 36.7%. Se
comprobó una correlación significativa entre el número de trastornos definitorios del SM y la
prevalencia de ERC (p < 0.001).
El riesgo de ERC se incrementó en los enfermos con SM y en asociación con cada uno de sus
componentes. En los modelos de variables múltiples, la hipertensión arterial, los niveles bajos
de HDLc, la hipertrigliceridemia y la hiperglucemia en ayunas incrementaron sustancialmente la
probabilidad de ERC (p < 0.05). Respecto de los enfermos sin SM, los pacientes con tres, cuatro
y cinco alteraciones tuvieron odds ratio (OR) de ERC de 2.684, 2.355 y 4.115, respectivamente.
Los pacientes con SM, según los criterios del NCEP ATP III, tuvieron 2.306 veces más riesgo
de presentar ERC en comparación con los sujetos sin SM, después de considerar los diversos
factores de confusión. Al efectuar el ajuste según la proteinuria, los pacientes con SM tuvieron
1.880 vez más probabilidad de presentar ERC.

Asociación entre el SM y la incidencia de ERC
Para 916 enfermos se dispuso de 2 determinaciones de la creatinina en suero durante el
seguimiento promedio de 3.15 años. Los pacientes con SM tuvieron 1.406 vez más riesgo de
presentar deterioro rápido de la funcionalidad renal en comparación con los sujetos sin SM. La
hiperglucemia en ayunas fue el factor que mejor predijo la progresión rápida de la insuficiencia
renal (hazard ratio [HR]: 1.583); por el contrario, los restantes componentes del SM no
predijeron el deterioro rápido de la función renal. El riesgo se redujo levemente (HR: 1.385) al
considerar la proteinuria. Sin embargo, en los modelos con ajuste según los integrantes
individuales del SM, el SM dejó de ser un factor predictivo de deterioro rápido de la función
renal (HR: 1.042), en tanto que la hiperglucemia mantuvo el valor predictivo (HR: 1.007).
En el curso del estudio se efectuó el diagnóstico de ERC en 67 pacientes (7.3%). Los enfermos
con SM tuvieron 2.518 veces más riesgo de presentar ERC en comparación con los sujetos sin
SM, incluso después de considerar las diversas variables de confusión. Nuevamente, la
hiperglucemia en ayunas fue el trastorno que más se vinculó con la aparición de ERC (HR:
2.238; p = 0.002). La hipertrigliceridemia también fue un factor predictivo significativo (HR:
1.945; p = 0.011), en tanto que la asociación entre la concentración baja del HDLc y la ERC no
fue significativa (HR: 1.612; p = 0.064). En los modelos con ajuste según la proteinuria, el SM
se acompañó de un aumento del riesgo de ERC de 2.255 veces (p = 0.002). Al considerar los
integrantes individuales del síndrome, el SM se asoció con mayor riesgo de ERC (HR: 1.931; p
= 0.009).

Asociaciones entre la RI, la ERC preexistente y la proteinuria en los pacientes no diabéticos de
edad avanzada
La prevalencia de ERC en los pacientes no diabéticos de edad avanzada fue del 23.6%; la
frecuencia fue más alta en los individuos en el tercil más alto del HOMA-RI respecto de los
participantes en el tercil más bajo (35.9% y 12.9%, respectivamente; p < 0.05). En los modelos
de variables múltiples, el HOMA-RI, la edad, el recuento de glóbulos blancos y el menor IFG
predijeron significativamente la prevalencia de ERC (p < 0.05). Por su parte, el HOMA-RI, la

hipertensión arterial, los niveles de la PCR, el menor IFG y la menor concentración de colesterol
total se asociaron con la proteinuria (p < 0.05). Por cada unidad de incremento del HOMA-RI se
comprobó un aumento de 1.312 vez y de 1.278 vez en el riesgo de ERC y de proteinuria,
respectivamente. La RI no se vinculó con la aparición de ERC.

Asociación entre la RI y el deterioro rápido de la funcionalidad renal
Para 363 enfermos no diabéticos se dispuso de al menos 2 determinaciones de la creatinina en
suero durante el seguimiento; cada incremento de una unidad en la RI se asoció con 1.16 vez
más riesgo de declinación de la función renal (p < 0.01); el coeficiente de correlación entre la
declinación anual del IFG y el HOMA-RI fue de 0.528 (p < 0.05).

Discusión
En el presente estudio, el SM se asoció en forma significativa e independiente con el riesgo de
ERC y con la aparición de ERC, en los pacientes de 65 años o más. La hiperglucemia en ayunas
y los niveles séricos de los triglicéridos se vincularon con la incidencia de ERC, en tanto que
sólo el primero de estos factores anticipó la declinación rápida de la función renal. La RI, por su
parte, predijo la presencia de ERC y el deterioro funcional.
La RI podría ser la conexión entre el SM y el compromiso de la función renal; diversos estudios
demostraron que la RI es más importante en los sujetos de edad avanzada. Posiblemente, la
intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia asociadas con la RI ocasionen estrés oxidativo y
disfunción del endotelio; el resultado final podría ser la glomeruloesclerosis o el daño renal
aterosclerótico.
La RI se asocia con la producción exagerada de colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja
densidad y contribuye a la hipertrigliceridemia; según los hallazgos de un trabajo previo, las
lipoproteínas ricas en triglicéridos y apolipoproteína B se vinculan con la progresión de la
insuficiencia renal. La hipertrigliceridemia también es un factor de riesgo de proteinuria. Por
ende, la detección precoz de dicha alteración y del SM permitiría adoptar estrategias
terapéuticas eficaces, por ejemplo, la administración de fibratos. Cabe destacar, sin embargo,
que el papel de los triglicéridos en la ERC aún es tema de discusión.
En el presente trabajo, la aparición de ERC no se vinculó con la RI; tal vez se necesita la
participación de otros factores (diabetes, hipertensión arterial, obstrucción del tracto urinario o
infecciones) para que se produzca ERC. Igualmente, si bien la hipertensión arterial y la obesidad
visceral fueron frecuentes en la población evaluada en esta ocasión (78.7% y 52.7% de los
enfermos, respectivamente), ninguno de estos factores se asoció con la aparición de ERC ni con
la declinación rápida de la funcionalidad renal.

Conclusiones
Algunas limitaciones deben ser tenidas especialmente en cuenta. Además de la posibilidad de
sesgo de selección, es importante señalar que las mediciones de la proteinuria y del IFG
muestran gran variabilidad intraindividual, un fenómeno que puede motivar la sobrestimación o
la subestimación diagnóstica. Por su parte, los criterios definitorios del SM establecidos por el
ATP III podrían no ser aplicables a la población china de edad avanzada. A pesar de estos
aspectos, los hallazgos sugieren fuertemente que los enfermos seniles con SM tienen mayor
riesgo de presentar ERC; la RI se asocia con la ERC y con el deterioro rápido de la
funcionalidad renal. Los estudios futuros serán de gran ayuda para establecer la eficacia del
tratamiento del SM y de la RI en la evolución de la función renal en los pacientes de edad

avanzada.

EL CANDESARTAN ATENUA LA ACTIVACION DEL
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EN LOS PACIENTES
CON INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA

Trieste, Italia
ReSIIC editado en:
En combinación con el tratamiento estándar de la insuficiencia
cardíaca crónica, el candesartán se asocia con reducción de los Cardiología
niveles de la aldosterona y con mejoría de la función del ventrículo Farmacología
izquierdo.
Bioquímica
Cardiovascular Drugs and Therapy Epub: Feb, 2012 Diagnóstico por
Imágenes
Aleksova A, Masson S, Sinagra G Laboratorio
Endocrinología y
Institución/es participante/s en la investigación: Metabolismo
"Ospedali Riuniti" and University of Trieste Geriatría
Medicina Familiar
Título original: Medicina Farmacéutica
Effects of Candesartan on Left Ventricular Function, Aldosterone Medicina Interna
and BNP in Chronic Heart Failure Nefrología y Medio
Interno
Título en castellano: Neurología
Efectos del Candesartán sobre la Función del Ventrículo Izquierdo,
la Aldosterona y el Péptido Natriurético Cerebral en la
Insuficiencia Cardíaca Crónica


Introducción
La disfunción del ventrículo izquierdo (VI) asociada con signos y síntomas de insuficiencia
cardíaca (IC) sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad a pesar de los
avances terapéuticos recientes. El síndrome mencionado se caracteriza por la activación de los
sistemas neurohormonales, cuya consecuencia es el incremento de la concentración plasmática
de aldosterona y de péptidos natriuréticos.
Al menos dos trabajos demostraron que la aldosterona tiene un papel esencial en el
remodelamiento estructural del corazón; los niveles séricos de la aldosterona se han asociado
con la mortalidad global y cardiovascular, no sólo en los enfermos con IC crónica.

El péptido natriurético tipo B (BNP), recuerdan los autores, es una hormona cardíaca sintetizada
por el miocardio auricular y ventricular, en respuesta al estrés de la pared asociado a la
sobrecarga de volumen o presión. En diversos estudios, los niveles altos de BNP fueron un
marcador sensible y específico de la disfunción del VI y un factor predictivo de la evolución.
En una investigación anterior, el tratamiento de la IC con inhibidores del sistema renina-
angiotensina (SRA) y betabloqueantes (BB) se asoció con mejoría del remodelado del VI y con
menor activación neurohormonal. El agregado de antagonistas de los receptores de angiotensina
a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se asocia con beneficios
menos importantes. Por ejemplo, en el Val-HeFT, el agregado de valsartán a la terapia óptima
de la IC indujo una mayor reducción del parámetro combinado de morbilidad y mortalidad pero
no de la mortalidad evaluada en forma separada; además, redujo los niveles del BNP y de la
aldosterona. Igualmente, en el CHARM, el candesartán se asoció con una disminución de la
mortalidad y morbilidad, especialmente en los enfermos con reducción de la función del VI. Sin
embargo, en el estudio no se comunicaron los efectos del tratamiento sobre los niveles
plasmáticos del BNP o de la aldosterona.
El objetivo de la presente investigación fue determinar los cambios en estos parámetros
asociados con el agregado de candesartán en dosis altas a la terapia estándar, en pacientes con
IC y función ventricular preservada (fracción de eyección del VI [FEVI] igual o superior a 40%)
o reducida (FEVI < 40%).

El Effects of Candesartan Cilexetil vs. Standard Therapy on Serum Levels of Brain Natriuretic
Peptide in Patients Suffering from Chronic Heart Failure with Depressed and Preserved
Systolic Function (CandHeart) fue un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado y de grupos
paralelos de 48 semanas de duración, en pacientes con IC congestiva. Se incluyeron sujetos de
18 años o más de ambos sexos, con IC y clase funcional NYHA II a IV. Los enfermos con FEVI
> 40% debían haber estado internados en el año previo por eventos cardiovasculares.
Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria al agregado de candesartán a la terapia de
base (grupo 1) o a continuar con el tratamiento estándar para la IC (grupo 2). En el primer
grupo, el candesartán se administró en dosis iniciales de 4 mg una vez por día; la dosis se
duplicó progresivamente según la tolerancia, hasta la dosis máxima de 32 mg (en dos tomas
diarias) después de 6 semanas de terapia.
Al inicio y en las semanas 12 y 48 se tomaron muestras de sangre para la determinación del
BNP; la concentración plasmática de la aldosterona y el cociente urinario de albúmina y
creatinina (CUAC) se valoraron al inicio y en la semana 48.
Al comienzo del estudio y en las semanas 12 y 48 se realizó ecocardiografía; se midieron la
FEVI, el diámetro diastólico interno del VI y las dimensiones de la aurícula izquierda y derecha.
Mediante estudio Doppler se estimó la velocidad máxima de las ondas E y A y el tiempo de
desaceleración de la onda E, entre otras variables.
El objetivo primario del estudio fue conocer los efectos del tratamiento durante tres meses con la
dosis máxima tolerada de candesartán, en combinación con el tratamiento estándar de la IC,
sobre los niveles del BNP. Las modificaciones a las 48 semanas de terapia y los cambios en la
concentración de la aldosterona, en los parámetros ecocardiográficos, en la presión arterial y en
la frecuencia cardíaca y la calidad de vida, valorada con el Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire (KCCQ) fueron parámetros secundarios de análisis. Las comparaciones entre los
grupos se efectuaron con pruebas de Mann-Whitney, de Wilcoxon o de Kruskal-Wallis, según el

caso.

Resultados
Entre 2005 y 2008, el CandHeart abarcó 514 pacientes en 70 centros de Italia. El estudio se
interrumpió prematuramente por el número necesario de enfermos que se debían reclutar para
detectar cambios significativos en los niveles del BNP, a los tres meses de terapia. Para 498
enfermos se dispuso de datos sobre el BNP, al inicio y en el seguimiento.
Los pacientes tenían 66 años en promedio y el 76.1% de la cohorte fue de sexo masculino. El
39.5% tenía más de 70 años. La FEVI promedio fue de 36.2 ± 9.7% y el 24.9% de los enfermos
tenía FEVI igual o superior al 40%. La mayoría de los participantes presentaba síntomas leves
de IC (el 73.3% tenía clase funcional II). Independientemente de la fracción de eyección, la
causa más común de la IC fue la enfermedad cardíaca isquémica. El 58% de los enfermos había
sido internado por eventos cardiovasculares en los 12 meses previos al reclutamiento. El 50.9%
y 25.9% de los pacientes tenía antecedentes de hipertensión arterial y diabetes, respectivamente.
El 91.8% de los enfermos recibía IECA y el 85.4% estaba tratado con BB. Las dosis diarias
promedio de enalapril, lisinopril y ramipril (los tres IECA más utilizados) fueron de 16 mg, 14
mg y 6.3 mg, respectivamente. Alrededor de la mitad de los enfermos utilizaba la dosis
recomendada. El 35.2% de los pacientes estaba tratado con antagonistas de la aldosterona. Las
características basales de los sujetos de los grupos 1 y 2 fueron similares.
El 62% de los pacientes toleró la dosis máxima de candesartán durante los primeros tres meses
del estudio (25 mg diarios en promedio). Globalmente, la exposición al candesartán por paciente
fue de 262 ± 126 días (mediana de 336 días) en el curso de las 48 semanas de seguimiento.
Al tercer mes de terapia no se observaron diferencias significativas en los cambios de la presión
arterial sistólica (PAS) entre ambos grupos. Sin embargo, hacia la semana 48, la PAS disminuyó
en promedio en 1.5 mm Hg en el grupo 1 y aumentó en 2 mm Hg en promedio en el grupo 2 (p
= 0.02). Las diferencias en la presión arterial diastólica entre los grupos no fueron significativas
en ningún momento de evaluación.
En la totalidad de la cohorte, la concentración promedio basal del BNP fue de 147 pg/ml, sin
diferencias importantes entre los grupos. Los niveles del BNP fueron significativamente más
altos en los enfermos con FEVI < 40% en comparación con los sujetos FEVI = 40% (p = 0.033).
Los niveles del BNP disminuyeron en ambos grupos a las 12 y 48 semanas, sin diferencias
sustanciales entre ambos. La mediana de la reducción absoluta en las primeras 12 semanas
(variable primaria de análisis) fue de -18 pg/ml en el grupo 1 (n = 194) y de -11 pg/ml en el
grupo 2 (n = 210; p = 0.35). A las 48 semanas, los valores fueron de -17 y -24 pg/ml (p = 0.98),
en el mismo orden.
El análisis en la población por protocolo que abarcó los pacientes que durante los primeros tres
meses consumieron la medicación al menos durante el 80% del tiempo, reveló hallazgos
similares, incluso al considerar la FEVI: reducción absoluta a las 12 semanas de -18 pg/ml en el
grupo 1 y de -8 pg/ml en el grupo 2 (n = 170 y 191, respectivamente; p = 0.58).
La mediana de la concentración basal de aldosterona fue de 143 pg/ml, similar en los dos grupos
y en todos los enfermos, independientemente de la FEVI. El tratamiento con candesartán se
asoció con una reducción importante de los niveles de la aldosterona a las 48 semanas (-13
pg/ml en el grupo 1 y + 4 pg/ml en el grupo 2; p = 0.009).
El CUAC basal fue de 10.2 mg/g, similar en ambos grupos y en todos los enfermos, al comparar
aquellos con FEVI = 40% o < 40%. No se registraron diferencias en los cambios de este
parámetro a las 48 semanas, entre los grupos 1 y 2.

Las variables ecocardiográficas basales fueron similares en todos los enfermos; se constató una
fuerte asociación entre los niveles iniciales del BNP (en tercilos) y la FEVI, el índice del
diámetro interno diastólico del ventrículo izquierdo, el área de la aurícula izquierda y la
excursión sistólica en el plano del anillo tricuspídeo, aunque no así con los indicadores de la
función diastólica del VI. Por el contrario, la concentración de la aldosterona no se correlacionó
con ninguna variable ecocardiográfica. La FEVI aumentó más en el grupo 1 que en el grupo 2 a
las 12 semanas (p = 0.09) y a las 48 semanas (p = 0.01). El incremento de la FEVI asociado con
el candesartán se observó casi exclusivamente en los enfermos con FEVI basal < 40% (p <
0.01). El diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo disminuyó hacia la semana 12 en
16% en el grupo 1 y en 0% en el grupo 2 (p = 0.05). El área de la aurícula izquierda se redujo en
los enfermos asignados al candesartán en 2.1% y 3.3% a las 12 y 48 semanas, respectivamente
(p = 0.11 y p = 0.04 en ese orden, en comparación con el grupo 2).
Al momento de la aleatorización, todos los pacientes tenían clase funcional NYHA II a IV al
inicio. Aunque después de 12 semanas, el número de pacientes con mejoría fue mayor entre los
asignados a candesartán, la diferencia no fue estadísticamente significativa. A las 48 semanas,
60 y 45 enfermos de los grupos 1 y 2, respectivamente, presentaron mejoría de la clase funcional
(p = 0.09). Los pacientes de los dos grupos de tratamiento presentaron mejoría de la calidad de
vida; sin embargo, el beneficio fue más importante entre los sujetos que recibieron candesartán.
El 57% y 49% de los pacientes de los grupos 1 y 2, respectivamente, mejoraron más de 5 puntos
en el KCCQ (p = 0.17).
El 10.5% de los sujetos tratados con candesartán interrumpieron prematuramente el protocolo,
esencialmente como consecuencia de efectos adversos (6.6% de los casos: hipotensión,
hiperpotasemia, astenia, reacciones alérgicas, edema pulmonar, insuficiencia renal aguda con
hiperpotasemia y anemia en combinación con aumento de los niveles de aspartato
aminotransferasa). No se observaron diferencias entre los grupos en la mortalidad o en el índice
de internaciones.

Discusión
En el CandHeart, el tratamiento con candesartán durante tres meses no modificó los niveles de
BNP; sin embargo, el agregado de candesartán a la terapia convencional se asoció con
disminuciones importantes de los niveles de la aldosterona y con un aumento de la FEVI. Este
último beneficio fue aun más importante a las 48 semanas, un hallazgo compatible con el efecto
lento de los bloqueantes de los receptores de angiotensina sobre el remodelado ventricular. Los
pacientes tratados con candesartán también mejoraron clínicamente y en términos de la calidad
de vida.
En la IC crónica, señalan los autores, la activación excesiva del SRA motiva una mayor
producción de aldosterona, con agravamiento de las respuestas hemodinámicas por la retención
excesiva de sodio y por la expansión del volumen extracelular. Además, la aldosterona
contribuye en la progresión de la IC mediante la fibrosis intersticial del miocardio. En el
Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) también se
comprobaron efectos favorables del candesartán, agregado al tratamiento convencional, sobre el
remodelado del VI.
El candesartán se asoció con un buen perfil de tolerabilidad, en los enfermos con IC,
independientemente de la función del VI y de la edad. En opinión de los autores, las diferencias
en el BNP observadas en el CandHeart y en diversos trabajos previos tendrían que ver con la
gravedad basal de los enfermos evaluados y con el tratamiento.

En conclusión, los resultados del CandHeart indican que en pacientes con IC, el agregado de
candesartán al tratamiento médico estándar se tolera bien y se asocia con una supresión
importante de la activación del SRA, a juzgar por el descenso de los niveles de la aldosterona. El
candesartán también mejoró la función del VI. Sin embargo, no fue superior al tratamiento
estándar en términos de la reducción de la concentración del BNP.

RESULTADOS DEL USO DE ASENAPINA EN PACIENTES
ADULTOS CON ESQUIZOFRENIA

Nueva York, EE.UU.

En la actualidad se cuenta con numerosos antipsicóticos con
diferentes perfiles de seguridad, tolerabilidad y eficacia. Dado que
la respuesta del paciente esquizofrénico difiere según la droga
administrada, el profesional debe encontrar el agente que beneficie
en mayor medida a cada individuo.

Neuropsychiatric Disease and Treatment (7):325-329 Nov, 2011 ReSIIC editado en:

Salud Mental
Autores:
Citrome L Farmacología
New York University School of Medicine

Título original:
Role of Sublingual Asenapine in Treatment of Schizophrenia

Papel de la Asenapina Sublingual en el Tratamiento de la
Esquizofrenia


Introducción y objetivos
En general, el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos está dirigido a la resolución de los
síntomas psicóticos positivos. No obstante, los síntomas negativos, cognitivos y relacionados
con el estado de ánimo también son discapacitantes. En la actualidad se cuenta con numerosos
antipsicóticos con diferentes perfiles de seguridad, tolerabilidad y eficacia. Dado que la

respuesta del paciente esquizofrénico difiere según la droga administrada, el profesional debe
encontrar el agente que beneficie en mayor medida a cada individuo.
La asenapina fue aprobada por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la
esquizofrenia y el trastorno bipolar.
En el presente estudio se evaluaron las características de la asenapina y los resultados obtenidos
con su utilización en pacientes esquizofrénicos.

Métodos
La información empleada se obtuvo mediante una búsqueda sistemática de estudios. Las bases
de datos consultadas fueron PubMed y Embase. Además, se tuvieron en cuenta resúmenes
correspondientes a la última reunión del American College of Neuropsychopharmacology y la
información incluida en el prospecto del producto, entre otras fuentes. Lo antedicho resultó en la
inclusión de 6 estudios de corto plazo y 7 ensayos aleatorizados y controlados a largo plazo
sobre el empleo de asenapina para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos.

Farmacocinética y farmacodinamia
La asenapina se encuentra disponible en comprimidos de disolución oral de 5 mg y 10 mg que
permiten su absorción, principalmente, a nivel de la mucosa bucal. La ingesta del comprimido se
traduce en una biodisponibilidad menor del 2% debido al metabolismo de primer paso hepático.
La duplicación de la dosis se asocia con un aumento de la exposición y de la concentración
máxima de 1.7 vez. El pico plasmático tiene lugar luego de 30 a 90 minutos de administración,
en tanto que la vida media se aproxima a las 24 horas. La droga se metaboliza mediante
procesos de glucuronidación y oxidación. Dicho metabolismo involucra la actividad de las
isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450, especialmente CYP1A2. El volumen de
distribución y la unión a proteínas de la asenapina son elevados. No se recomienda su
administración en pacientes con insuficiencia hepática grave, en tanto que los individuos con
insuficiencia renal no requieren el ajuste de la dosis. Al inhibir el CYP2D6, la asenapina puede
aumentar la concentración de otras drogas como la paroxetina.
El mecanismo de acción de la asenapina en la esquizofrenia no se conoce en profundidad,
aunque se estima que se asocia con el antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 y
serotoninérgicos 5-HT2A. La droga actúa como antagonista funcional de los receptores
serotoninérgicos 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7, dopaminérgicos D1,
D2, D3 y D4, histaminérgicos H1 y H2, alfa1 y alfa2 adrenérgicos y muscarínicos M1. La potencia
de la asenapina sobre los receptores serotoninérgicos parece superior en comparación con la
potencia sobre los receptores dopaminérgicos. Esto se asociaría con efectos antidepresivos y con
la mejoría del funcionamiento mnemónico. El antagonismo noradrenérgico puede aumentar el
efecto de las drogas antihipertensivas, en tanto que el antagonismo histaminérgico se asociaría
con sedación.

Eficacia en pacientes esquizofrénicos
Estudios a corto plazo
En un estudio a corto plazo realizado en pacientes esquizofrénicos, la asenapina resultó eficaz
para el tratamiento agudo, aunque la información obtenida fue heterogénea. En otro estudio en
el que la asenapina resultó eficaz en pacientes esquizofrénicos se aplicó la Positive and Negative
Syndrome Scale (PANSS) como herramienta principal de evaluación. Los índices de abandono
fueron del 37.6%, 33.3%, 42% y 43.4% para los pacientes tratados con dos tomas diarias de 5

mg o 10 mg de asenapina, haloperidol y placebo, respectivamente. El abandono vinculado con la
falta de respuesta terapéutica tuvo lugar en el 12.8%, 16.2%, 8.9% y 25.4% de los casos,
respectivamente. Tanto la administración de dos tomas diarias de 5 mg de asenapina como el
empleo de haloperidol fueron estadísticamente superiores en comparación con el placebo desde
el día 21 de tratamiento. En cambio, el tratamiento con 10 mg de asenapina no fue superior en
comparación con el placebo hasta el día 42. Esto podría haberse relacionado con el efecto
placebo. La respuesta al tratamiento, evaluada mediante la PANSS o la escala Clinical Global
Impression-Improvement (CGI-I), tuvo una frecuencia del 55%, 49%, 43% y 33% ante el
tratamiento con 5 mg o 10 mg de asenapina en dos tomas diarias, haloperidol o placebo,
respectivamente.
Otros autores hallaron índices de abandono del 54.2%, 57.6% y 66.1% ante la administración de
asenapina, risperidona y placebo, respectivamente, en pacientes esquizofrénicos. Los índices de
interrupción vinculados con la falta de eficacia fueron del 15.2%, 27.1% y 29%, en igual orden.
La asenapina provocó una disminución significativa del puntaje de la PANSS en comparación
con el placebo desde la semana 2 de estudio, en tanto que la risperidona no difirió
significativamente en comparación con el placebo. Ambas drogas disminuyeron
significativamente el puntaje en la escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) en
comparación con el placebo. Debe considerarse que el estudio mencionado presentó
limitaciones que impidieron la obtención de conclusiones definitivas.

Estudios a largo plazo
En un estudio se evaluaron pacientes esquizofrénicos o con trastorno esquizoafectivo tratados
con asenapina u olanzapina durante un año. La interrupción del tratamiento se observó en el
61.4% y 42.8% de los individuos tratados con asenapina y olanzapina, respectivamente. El
abandono vinculado con el efecto terapéutico insuficiente tuvo lugar en el 25.1% y 14.5% de los
casos, en igual orden. Luego de 6 y 52 semanas de estudio, el cambio en el puntaje total de la
PANSS no difirió significativamente ante la administración de asenapina y olanzapina. No
obstante, la olanzapina fue significativamente superior al respecto en comparación con la
asenapina al final del estudio. El puntaje de la escala CGI-I fue 1 o 2 en el 66% y 52% de los
pacientes tratados con olanzapina o asenapina, respectivamente.
Se llevó a cabo un estudio en pacientes esquizofrénicos que habían respondido al tratamiento
con asenapina durante 26 semanas y debían recibir terapia de mantenimiento. La administración
de asenapina resultó significativamente superior en comparación con el empleo de placebo en
términos de tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas y el abandono. El 69.6% de los
pacientes tratados con asenapina y el 37.5% de los que recibieron placebo completaron el
tratamiento.
En un estudio de 52 semanas, en el cual se emplearon asenapina y haloperidol, se halló la
pérdida del efecto terapéutico en el 85% de los pacientes tratados con asenapina y en el 90% de
los que recibieron haloperidol. Además, el cambio promedio en el puntaje total de la PANSS
ante la administración de asenapina o haloperidol a las 52 semanas de estudio fue -21.9 y -26.5,
respectivamente.
En otros estudios se evaluaron los síntomas negativos persistentes en pacientes tratados con
asenapina u olanzapina durante 26 semanas mediante la escala 16-item Negative Symptom
Assessment (NSA-16). El 66.3% de los pacientes tratados con asenapina y el 80.9% de los que
recibieron olanzapina completaron el estudio. La modificación del puntaje total de la escala
NSA-16 no difirió significativamente ante la administración de asenapina u olanzapina. No

obstante, en la semana 52 la asenapina generó un cambio significativamente superior de dicho
puntaje en comparación con la olanzapina.
En un análisis conjunto de diferentes estudios se hallaron índices de abandono
significativamente superiores ante la administración de asenapina en comparación con el empleo
de olanzapina durante las primeras 26 semanas de tratamiento. A las 52 semanas de tratamiento,
el cambio del puntaje de la escala NSA-16 fue significativamente superior entre los pacientes
tratados con asenapina.

Metanálisis
En un metanálisis se halló que la modificación del puntaje total de la PANSS, luego de 6
semanas de tratamiento, fue significativamente superior entre los pacientes tratados con
asenapina en comparación con los que recibieron placebo. Este fármaco tuvo una eficacia
similar en comparación con otras drogas. La diferencia del puntaje total de la PANSS entre la
asenapina y otros antipsicóticos atípicos varió entre una superioridad de 3.9 puntos en
comparación con la ziprasidona, y una inferioridad de 2.9 puntos en comparación con la
olanzapina.

Dosificación
En pacientes esquizofrénicos adultos se recomienda iniciar y continuar el tratamiento con dos
tomas diarias de 5 mg de asenapina. En cambio, durante la etapa de mantenimiento, la dosis más
utilizada es de dos tomas diarias de 10 mg. Según los resultados de un estudio, ambas dosis
tienen eficacia similar. Es necesario contar con un estudio que permita conocer la dosis mínima
eficaz de asenapina para el tratamiento de los pacientes adultos esquizofrénicos.

Seguridad y tolerabilidad
Los eventos adversos más frecuentes de la asenapina son el entumecimiento bucal y la
somnolencia; esta última, generalmente, es transitoria, tiene lugar al inicio del tratamiento y es
más frecuente en pacientes con trastorno bipolar que en individuos esquizofrénicos. La
somnolencia y la sedación generan la interrupción del tratamiento en baja proporción de
pacientes.
En un estudio de comparación, la frecuencia de eventos adversos fue del 44% y 52% ante la
administración de 5 mg y 10 mg de asenapina, respectivamente, 57% ante la administración de
haloperidol y 41% en el grupo placebo. Los síntomas extrapiramidales tuvieron lugar en el 15%,
18%, 34% y 10% de los casos, en igual orden. El inicio del tratamiento con antiparkinsonianos
tuvo lugar en el 17%, 19%, 12% y 43% de los pacientes, en orden respectivo. La acatisia se
observó en el 5%, 12%, 15% y 3% de los casos, en ese orden. El cambio ponderal significativo
se observó en un 5% o menos de los integrantes de cada grupo. De igual modo, todos los
tratamientos se asociaron con cambios medios no significativos y similares el perfil lipídico,
glucídico y de las enzimas hepáticas. Los trastornos del perfil lipídico tuvieron lugar en el 1%,
2%, 1% y 3% de los pacientes tratados con asenapina en dosis de 5 mg y 10 mg dos veces por
día, placebo y haloperidol, respectivamente. Los niveles alterados de prolactina tuvieron lugar
en el 4%, 5%, 2% y 10% de los participantes, en tanto que el aumento ponderal significativo se
observó en el 5%, 4%, 2% y 4% de los casos, en igual orden.
En un estudio de comparación frente a la risperidona, la aparición de eventos adversos tuvo
lugar en el 83%, 79% y 90% de los pacientes tratados con asenapina, placebo y risperidona,
respectivamente. Los cuadros más frecuentes ante la administración de asenapina y risperidona

incluyeron el insomnio, la somnolencia, la ansiedad y la agitación. En el grupo placebo se
observó la aparición de agitación, cefaleas, ansiedad y mareos. La risperidona se asoció con una
frecuencia superior de hipertonía e hipercinesia, de empleo de antiparkinsonianos, de aumento
ponderal significativo y de hiperprolactinemia, entre otros eventos adversos. En pacientes
psicóticos de 65 años en adelante, tratados con asenapina, se observaron eventos adversos en el
72% de los casos. Estos cuadros incluyeron hipertensión arterial, cefaleas y somnolencia. La
incidencia de eventos adversos extrapiramidales fue del 5.7% y el aumento ponderal
significativo tuvo lugar en el 1.6% de los pacientes.
En cuanto a la tolerabilidad de la asenapina a largo plazo, los eventos adversos más frecuentes
fueron la ansiedad, el aumento ponderal y el insomnio. Otros autores informaron una incidencia
similar de eventos adversos a largo plazo ante la administración de asenapina u olanzapina. Los
cuadros fueron generalmente leves o moderados. El aumento ponderal promedio fue de 0.9 kg
ante la administración de asenapina y 4.2 kg ante la utilización de olanzapina. Asimismo, el
aumento ponderal significativo tuvo una frecuencia de 15% y 35%, respectivamente. Por el
contrario, la frecuencia de síntomas extrapiramidales fue mayor entre los pacientes tratados con
asenapina. La prolongación del intervalo QT tuvo lugar en el 2.4% y 1.3% de los pacientes
tratados con asenapina y olanzapina, respectivamente. No obstante, no se observó una
prolongación significativa de este parámetro.
En un estudio a largo plazo se incluyeron grupos de pacientes tratados con placebo/asenapina,
asenapina y haloperidol. La incidencia de eventos adversos fue del 88%, 85% y 86%,
respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes fueron el insomnio, el parkinsonismo, la
acatisia y las cefaleas. También se observó aumento ponderal y síntomas extrapiramidales; estos
últimos fueron más frecuentes ante la administración de haloperidol.

Conclusión
La asenapina es una antipsicótico eficaz para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos,
cuya utilidad pudo apreciarse en estudios a corto y largo plazo. La droga provocó un cambio
similar en el puntaje de la PANSS en comparación con la olanzapina. Una particularidad de la
asenapina es su formulación en comprimidos, que permiten la absorción de la droga en la
mucosa bucal. Esto puede favorecer el cumplimiento del tratamiento. Debe advertirse a los
pacientes sobre la posibilidad de hipoestesia de la mucosa bucal y disgeusia. Se recomienda
considerar el empleo de asenapina en pacientes con trastornos metabólicos o que se
beneficiarían al recibir una formulación por vía sublingual. Los obstáculos asociados con el
empleo de la droga incluyen la necesidad de administrar dos tomas diarias, la recomendación de
evitar la ingesta de líquidos durante los 10 minutos posteriores a su administración y su costo
superior en comparación con otros antipsicóticos. Es necesario contar con estudios sobre la
eficacia de la asenapina en comparación con antipsicóticos atípicos como la ziprasidona, el
aripiprazol, la quetiapina y la risperidona. También sería útil obtener resultados generalizables a
la población de pacientes tratados con antipsicóticos como la asenapina. Asimismo, se requiere
información sobre la eficacia y la tolerabilidad de la asenapina en pacientes esquizofrénicos que
cursan un primer episodio psicótico.

ANALIZAN LA PRESENCIA InSIIC editado en:
DE VARIANTES
ONCOGENICAS DE HPV Anatomía Patológica
EN LA PESQUISA DE Obstetricia y
CANCER CERVICAL DE Ginecología
PACIENTES
POSMENOPAUSICAS Atención Primaria
Diagnóstico por
Laboratorio
Uppsala, Suecia Geriatría
Infectología
Se advierte que la presencia de Medicina Familiar
lesiones preneoplásicas en Oncología
pacientes posmenopáusicas

Institución principal: Uppsala University
Correspondencia: U Gyllensten, Department of Immunology, Genetics and Pathology
University of Uppsala, S-751 85, Uppsala Suecia
Patrocinio: Board of Cervical Cancer Screening (Uppsala), Uppsala University, Swedish
Cancer Society y Swedish Research Council.
Agradecimientos: Board of Cervical Cancer Screening (Uppsala), Uppsala University, Swedish
Cancer Society y Swedish Research Council.

La implementación de la pesquisa mediante técnicas de tinción de Papanicolau (PAP) se ha
asociado con una reducción relevante de la prevalencia del cáncer de cuello uterino. Sin
embargo, se admite como limitación de esta estrategia a la variabilidad de la sensibilidad del
PAP en relación con la edad de las pacientes. En este contexto, se señala que, a pesar de la
elevada prevalencia de esta neoplasia en las mujeres posmenopáusicas, los beneficios de la
pesquisa mediante PAP para detectar una neoplasia intraepitelial cervical (CIN) no ha sido
definido en ese grupo etario. Aunque no se dispone de biomarcadores alternativos, se reconoce
que la pesquisa de los serotipos del papilomavirus humano (HPV) de alto riesgo permitiría la
identificación de una mayor proporción de pacientes con lesiones CIN2+ en comparación con
las técnicas de PAP. No obstante, las pruebas de detección de HPV resultan poco específicas,
dado que muchas de estas infecciones virales son transitorias.

En el presente ensayo, se describen los resultados de un análisis de una cohorte de 2 113
mujeres posmenopáusicas de entre 55 y 76 años, a las que se ofreció tanto la realización de
pruebas de detección de HPV de alto riesgo como la pesquisa mediante PAP en el marco de sus
controles ginecológicos. El método de reconocimiento de la presencia de HPV consistió en la
aplicación de la muestra endocervical en medios específicos para extracción de ADN, con
posterior reacción en cadena de la polimerasa con modalidad múltiplex para los tipos 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59. En aquellas pacientes con resultados positivos para la
presencia de HPV se efectuó una revisión del PAP simultáneo y de resultados previos, así como

otros antecedentes ginecológicos. El criterio de valoración consistió en la verificación
histológica de lesiones CIN2+ obtenidas por medio de colposcopia.

Según informan los investigadores, se identificó HPV de alto riesgo en 130 participantes (6.2%),
de las cuales el 22% (n = 17) presentaban lesiones CIN2+ en la evaluación histológica. Se
reconoció que los resultados del PAP fueron anormales en el 9.7% de las participantes con
pruebas positivas para HPV (n = 12); en este subgrupo de mujeres, la prevalencia de lesiones
CIN2+ verificadas por histología fue de 67%, en comparación con una proporción del 14% entre
las participantes con resultados positivos para HPV, pero con un PAP normal. Por consiguiente,
se admite que un grupo numeroso de mujeres con lesiones preneoplásicas no son reconocidas
por los programas de pesquisa. Estos resultados son congruentes con los datos de otros modelos
previos, por lo que se señala que la realización de un único PAP se vincula con bajos índices de
sensibilidad en las pacientes posmenopáusicas.
Por otra parte, en aquellas mujeres con resultados anormales de PAP y detección de HPV, se
corroboró una prevalencia de CIN2+ del 67%, con una tasa correspondiente de sólo 14% en
casos de PAP normal. Estos resultados permiten señalar que la pesquisa mediante pruebas
citológicas durante el seguimiento incrementa la especificidad de la estrategia de cribado, en
comparación con la sola detección por medio de una única prueba de detección de HPV.

En otro orden, el serotipo 16 fue la variante más frecuente, sucedida de los tipos 18/45 y
33/52/58 (29%, 20% y 14%, en ese orden). Sin embargo, la prevalencia de HPV16 no fue mayor
entre las pacientes con lesiones CIN2+ en comparación con la media de las restantes pacientes
con pruebas positivas para HPV. Por consiguiente, el porcentaje de lesiones cervicales
relacionadas con HPV16 parece reducirse en función de la edad; de este modo, numerosos casos
de cáncer de cuello uterino podrían deberse a infecciones por tipos de HPV no incluidos en las
vacunas disponibles en la actualidad.

Los investigadores hacen énfasis en la realización de futuros estudios para definir la prevalencia
de serotipos de HPV de alto riesgo en pacientes posmenopáusicas, con el objetivo de reducir la
probabilidad de cáncer de cuello uterino. Se concluye remarcando la necesidad de disponer de
vacunas con cobertura de un mayor número de serotipos oncogénicos para asegurar la
protección de las mujeres de este grupo etario.

EFECTO PROTECTOR DEL PARACETAMOL CONTRA ReSIIC editado en:
LA APNEA EN LOS LACTANTES
Emergentología
Bakersfield, EE.UU. Neumonología
Pediatría
Los datos obtenidos avalan la hipótesis de que el paracetamol
protege contra la apnea en los lactantes, en tanto que no fue posible Atención Primaria
demostrar un efecto para el ibuprofeno. Epidemiología
Farmacología

Resuscitation 83(4):440-446 Abr, 2012

Autores:
Walsh P, Shanholtzer L, Rothenberg SJ

Kern Medical Center

Título original:
Medicina Familiar
A Matched Case Control Study With Propensity Score Balancing
Neumonología
Examining the Protective Effect of Paracetamol Against Parentally
Salud Pública
Reported Apnoea in Infants

Estudio de Casos y Controles Pareados con la Utilización del
Puntaje de Propensión para Evaluar el Efecto Protector del
Paracetamol contra la Apnea en los Lactantes Informada por los
Padres


Introducción
La apnea central se define por el cese de la respiración por más de 20 segundos o durante
cualquier período con cianosis central o bradicardia. Este tipo de apnea se observa
especialmente en los prematuros, particularmente en aquellos con infección debida al virus
sincicial respiratorio (VSR). Si fracasan los mecanismos de autorreanimación de los lactantes y
el testigo del evento no interviene, la apnea se sostiene y lleva a la muerte.
La prostaglandina E2 (PGE2) medular parece mediar la fiebre y la apnea central mediante los
receptores centrales (EP3R). En corderos neonatos la infusión intracarotídea de PGE2 produce
apnea hasta los 15 días de vida y fiebre sostenida a partir de los 10 días; la infusión después de
los 15 días no provoca apneas.
En neonatos humanos con apnea, los niveles de PGE2 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y los
metabolitos urinarios de PGE2 están aumentados. La infusión terapéutica de PGE1 puede
provocar apnea central, especialmente en dosis altas. La PGE2 se produce por la vía de la
ciclooxigenasa y su producción a nivel periférico y central es inhibida por los antiinflamatorios
no esteroides (AINE) y el paracetamol, lo que explica sus efectos antipiréticos. Tanto el
ibuprofeno como el paracetamol se utilizan ampliamente en pediatría. El paracetamol es un
inhibidor más potente de la producción central de PGE2 que el ibuprofeno.
La hipótesis de los autores de la presente investigación fue que los lactantes que reciben
ibuprofeno y paracetamol tienen relativamente menos probabilidad de presentar apnea central.

Métodos
Se realizó un estudio de casos y controles pareados con la utilización del puntaje de propensión
para el ajuste, con el paracetamol y el ibuprofeno como variables de exposición y la apnea como

variable dependiente. Los pacientes (casos) se obtuvieron de los estudios prospectivos llevados a
cabo en el departamento de emergencias sobre apnea central y bronquiolitis (episodio de apnea
central luego del ingreso por bronquiolitis). Se utilizó el puntaje de propensión debido a que se
incluyeron dos grupos de variables de confusión distintas. El primer grupo de variables de
confusión se relacionó con la probabilidad de que un niño reciba paracetamol o ibuprofeno y el
segundo grupo, con las variables que incrementan el riesgo subyacente, para un lactante, de
presentar apneas.
Los controles se enrolaron a partir del estudio prospectivo de bronquiolitis. Los pacientes se
incorporaron entre noviembre de 2004 y mayo de 2009. Los pareamientos se realizaron en
cuanto a la edad, la prematuridad y la fiebre para el ajuste por el riesgo subyacente de apneas. El
criterio principal de valoración fue la probabilidad de exposición al paracetamol o ibuprofeno
por los lactantes con apnea en comparación con los controles. Se elaboró un puntaje de
propensión basado en la regresión logística para el uso previo de antipiréticos según los
antecedentes de fiebre, peso, percentilos de peso, frecuencia cardíaca e hidratación.

Resultados
Se registraron 42 casos de apnea y 729 potenciales candidatos para los controles. Los pacientes
con episodios de apnea tendieron a tener menor edad, menor peso y más probabilidad de ser
prematuros (edad gestacional inferior a 37 semanas) que aquellos sin apneas antes del
apareamiento.
De los 42 casos, el 14% (6 de 42) presentó apnea sola después del ingreso, el 26% (11 de 42) un
primer episodio de apnea o apnea recurrente documentada luego del ingreso y en el 74% (31 de
42) el diagnóstico de apnea se recabó de la historia clínica. Todos los casos y 420 de los 729
controles pareados comprendieron la muestra final. Ninguno de los pacientes dados de alta
falleció o presentó apnea a los 3 días de seguimiento.
El análisis no ajustado indicó que la exposición previa al paracetamol protege contra la apnea (p
< 0.05). El número de lactantes que recibió ibuprofeno fue demasiado pequeño para analizar,
aunque los datos se retuvieron para permitir el ajuste estadístico de la exposición al paracetamol.

El puntaje de propensión incluyó los antecedentes de fiebre, el peso, el percentilo de peso para
la edad, la hidratación y la frecuencia cardíaca. Con la utilización del puntaje de propensión y el
ajuste para la fiebre, se observó un efecto protector del paracetamol (odds ratio [OR]: 0.13,
intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.02-0.99).
En el análisis de casos y controles se emparejaron 42 casos y 420 controles por la edad y la
prematuridad, con el ajuste sólo por el riesgo subyacente de apnea, y se comprobó que el
paracetamol se asoció con menor probabilidad de apena (OR: 0.10, IC: 0.01-0.74). En el análisis
combinado, con variables como la fiebre, la edad, la prematuridad y el puntaje de propensión,
que ajusta la probabilidad de recibir paracetamol y el riesgo subyacente de apnea, el paracetamol
protegió frente a la aparición de episodios de apnea (OR: 0.30, IC: 0.11-0.78). La exclusión de
los lactantes con fiebre, a pesar de la administración de paracetamol, aumentó el tamaño del
efecto (OR: 0.14, IC: 0.01-0.80). El tener fiebre, una respuesta de madurez a la PGE2, se asoció
con una disminución de la probabilidad de presentar apnea (una respuesta de inmadurez a la
PGE2).

Comentan los autores que los resultados de su estudio indicaron que el paracetamol protegió

contra la apnea en pacientes pediátricos. El ibuprofeno no alcanzó significación estadística,
aunque se contó con muchos menos datos en comparación con el paracetamol.
La síntesis y la liberación de PGE2 está mediada por la interleuquina (IL) 1beta, cuyos niveles
aumentan en respuesta al VSR y otras infecciones. Este hecho es congruente con la observación
clínica de que la apnea es frecuentemente un signo de infección. Los niveles de PGE2 también
pueden aumentar por otras causas como la hipoxia. Por ello, se espera que un grupo heterogéneo
de lactantes esté protegido contra la apnea mediante la disminución del efecto central de la
PGE2. El efecto de la PGE2 sobre la apnea se estima que está mediado por los receptores EP3.
En las ratas recién nacidas, tanto la PGE2 como la apnea son inhibidas con la indometacina. La
demostración de niveles elevados de PGE2 en el LCR de los neonatos con apnea sugiere que
este mecanismo también está presente en los seres humanos. El efecto aparentemente protector
de la fiebre probablemente representa la madurez de la respuesta medular a la PGE2. Los
investigadores estiman que hay una ventana temporal, análoga a la ventana entre los días 10 y
15 de vida en los corderos, en que la PGE2 puede provocar tanto fiebre como apnea.
El ibuprofeno es ampliamente reconocido como un inhibidor de la ciclooxigenasa, pero el
paracetamol es más eficaz a nivel central. El ibuprofeno libre cruza la barrera hematoencefálica,
pero debido a su unión a proteínas plasmáticas del 98% y que el pasaje a través de la barrera
hematoencefálica tiene un componente saturable, la cantidad que actúa a nivel central es
pequeña. En cambio, el paracetamol cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y disminuye
la producción central de PGE2. La IL-1beta no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero sí
puede hacerlo la PGE2, por lo cual podría haber un beneficio con la combinación de agentes de
acción central y periférica. Ninguno de los 22 lactantes que recibió ibuprofeno y paracetamol
presentó episodios de apnea.
Entre las limitaciones de este estudio, los autores señalan el tamaño pequeño de la muestra, a
pesar de los 5 años de enrolamiento, y que este estudio sólo mostró una asociación pero no
causalidad. Es necesaria la realización de un ensayo controlado, aleatorizado y multicéntrico que
permita la incorporación de un mayor número de pacientes. Los candidatos ideales serían los
niños prematuros sin fiebre, con una infección, especialmente por VSR, y los lactantes de bajo
peso para la edad gestacional.
Los autores concluyen que los datos obtenidos avalan la hipótesis de que el paracetamol ejerce
un efecto protector contra los episodios de apnea en los lactantes. No fue posible demostrar un
efecto similar para el ibuprofeno.

CUANTIFICAN EL ADN DEL PAPILOMAVIRUS ReSIIC editado en:
HUMANO EN PACIENTES CON CARCINOMA
OROFARINGEO Oncología
Bioquímica
Stanford, EE.UU.
En pacientes con carcinoma orofaríngeo positivo para el virus del Cirugía
papiloma humano, el recuento de copias de ADN viral circulante Diagnóstico por
se correlaciona de modo significativo con la estadificación Laboratorio

ganglionar y el volumen metabólico total de las adenopatías.

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics
82(3):351-358 Mar, 2012

Autores:
Banh A, Le QT, Cao H

Stanford University
Infectología
Título original:
Quantitation of Human Papillomavirus DNA in Plasma of
Oropharyngeal Carcinoma Patients

Cuantificación de ADN de Papilomavirus Humano en Plasma de
Pacientes con Carcinoma Orofaríngeo


Introducción
Se advierte una relación causal entre la infección por el virus del papiloma humano (HPV) y el
carcinoma orofaríngeo (COF). La incidencia de esta neoplasia vinculada con el HPV se ha
incrementado en Occidente y en la actualidad se la considera una de las variantes más frecuentes
de los carcinomas escamosos de cabeza y cuello (CECC). Se destaca que los COF positivos para
HPV se asocian con un mejor pronóstico que aquellos tumores negativos para la presencia de
este virus. De todos modos, estos pacientes evolucionan con recurrencias, por lo cual se presume
que la disponibilidad de un marcador tumoral específico para el control de la respuesta al
tratamiento y el reconocimiento temprano de las recaídas podría resultar de utilidad.
En estudios previos se ha informado la posibilidad de detección de ADN tumoral circulante. En
consecuencia, la presencia de ADN viral en las neoplasias asociadas con infecciones virales
podría constituir un marcador de interés para su detección en muestras de sangre. Se acota que el
reconocimiento de ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) es frecuente en sujetos con carcinoma
nasofaríngeo y representa un biomarcador sensible y confiable en términos pronósticos. Se
señala que el incremento de los niveles circulantes de ADN para el VEB puede anticiparse a los
signos clínicos de progresión tumoral, por lo cual su medición podría representar un método de
pesquisa de bajo costo. Sin embargo, no se ha investigado la potencial utilidad de la pesquisa de
ADN circulante para HPV en los pacientes con COF. En el presente análisis, se propuso la
detección de ADN viral en el marco de CECC positivos para HPV en modelos con xenoinjertos.

Métodos
Se obtuvieron muestras séricas y de tejido tumoral de una cohorte de 85 enfermos con CECC.
Se identificaron 40 casos de COF con expresión del inhibidor de quinasas dependiente de

ciclinas tipo 2A (p16INK4a), reconocidos mediante hibridación in situ o reacción en cadena de la
polimerasa (PCR). Estos participantes conformaron la cohorte de enfermos HPV positivos; en
este subgrupo, se disponía de muestras seriadas de plasma para 14 casos. Por otra parte, se
definió en primera instancia como cohorte de pacientes HPV negativos a un grupo de 24
enfermos con tinción negativa para p16INK4a. Asimismo, se incluyó en el análisis a 10 voluntarios
sin cáncer.
Se obtuvo información acerca de la edad, la distribución por sexos, la ubicación del tumor, el
estadio de la neoplasia, la presencia de adenopatías, la clasificación del American Joint
Committee on Cancer Staging System y el antecedente de consumo de tabaco y alcohol. Se
estimó el volumen metabólico tumoral (VMT) a partir de la evaluación mediante tomografía por
emisión de positrones; mediante esta técnica, se definió como tejido hipermetabólico aquel
tumor con un valor estandarizado de captación superior al 50% del umbral máximo.
En otro orden, se utilizaron cultivos de las líneas celulares SCC90 y VU147T (células de COF
positivas para HPV-16), así como de las líneas HeLa (positivas para HPV-18), MiaPaCa-2 y
SAS (células neoplásicas de la cavidad oral, negativas para HPV). Los cultivos fueron
implantados en el flanco de roedores seleccionados para lograr un xenoinjerto. Cuando la masa
tumoral alcanzó un volumen de 500 mm3, se obtuvieron muestras de sangre de los animales de
experimentación para la determinación de niveles circulantes de ADN. La pesquisa de este ácido
nucleico se efectuó con cebadores y amplificadores específicos con técnicas de PCR
convencional y cuantitativa en tiempo real. Se eligió la betaglobina como control positivo
interno.
Todos los datos reunidos se procesaron con métodos estadísticos, con aplicación de pruebas de
Spearman y de Pearson para determinar la relación en la concentración de ADN circulante de
HPV y las variables continuas (ADN viral tumoral y VMT, entre otras).

Resultados
Por medio de la utilización del cebador L1 y de los cebadores anidados específicos para los
subtipos 16 y 18 de HPV, se detectó ADN viral en los medios de cultivo de las células SCC90 y
VU147T, con lo cual se confirmó la liberación de ácidos nucleicos virales por probable muerte o
lisis celular. Se efectuó el xenoimplante de las líneas SCC90 (positivas para HPV-16) y HeLa en
los animales de experimentación, mientras que no se logró crecimiento tumoral de los injertos
de células VU147T. Se designó como ejemplares de control a aquellos sin siembra de tejido
tumoral y a los roedores implantados con células SAS y MiaPaCa2. En el grupo de nueve
ratones con implante de células SCC90, se reconoció la presencia de ADN viral plasmático en el
89% y 78% de los casos para los cebadores L1 y E6/E7, en ese orden. En todos los roedores con
xenoinjerto de células HeLa se identificaron niveles circulantes de ADN viral. En cambio, no se
documentó la presencia de ADN para HPV en el plasma de los animales de control, por lo cual
se afirma que los ácidos nucleicos circulantes detectados se habían originado en los
xenoimplantes tumorales.
En otro orden, en la cohorte de 64 pacientes (40 casos de COF presuntamente positivos para
HPV de acuerdo con la tinción para p16INK4a y 24 sujetos con tinción negativa) se aplicaron
técnicas de PCR con el cebador L1 (n = 54) o hibridación in situ con una sonda de ADN para la
familia HPV-16 (n = 10). Según manifiestan los expertos, se confirmó de forma respectiva la
positividad o negatividad para HPV. En coincidencia con ensayos previos, se verificó que la
mayor parte de los pacientes con resultados positivos para HPV eran no fumadores o ex
fumadores con un pequeño tumor primario y un estadio ganglionar N2. Asimismo, en 27 de

estos participantes de quienes se disponía de muestras tisulares, no se demostró una correlación
entre la cantidad de copias de ADN viral y las características clínicas.
Tras la confirmación de la presencia o ausencia de HPV, se investigó la presencia de ADN viral
mediante PCR convencional con cebadores L1 o cebadores anidados E6/7 en las muestras
séricas de los 64 pacientes obtenidas antes del tratamiento. A continuación, se cuantificaron las
copias de ADN por medio de pruebas de PCR cuantitativa. No se aisló este ácido nucleico en
ninguno de los 24 enfermos negativos para HPV ni en los 10 voluntarios del grupo de control.
En los participantes HPV positivos, se verificó una correlación significativa entre la tasa de
detección de ADN circulante y el volumen de la muestra sérica. La mediana de la cuantificación
en estos 40 enfermos fue de 222 copias de ADN por ml; se identificaron niveles superiores a las
500 copias/ml en el 50% de los 26 enfermos en los que fue posible detectar la presencia de ADN
circulante.
Se agrega que, en un modelo de análisis univariado, se demostró una correlación significativa
entre la cantidad de copias de ADN viral detectables en plasma y la estadificación ganglionar y
el VMT de las adenopatías, mientras que se advirtió una tendencia no significativa a la
correlación con el número de copias de ADN a nivel tumoral, la localización del tumor primario
y la edad de los enfermos.
Por otra parte, se dispuso de muestras seriadas de plasma obtenidas durante el tratamiento
oncológico de 14 pacientes con niveles detectables de ADN para HPV. Se comprobó una
reducción gradual de la concentración circulante de este ácido nucleico en función del
tratamiento, hasta reconocer niveles indetectables hacia la semana 6. No se advirtieron
diferencias destacables en la tasa de reducción de la concentración de ADN entre los pacientes
con eventuales recaídas y aquellos que no presentaron esta evolución.

Discusión
Los investigadores aseguran que fue posible detectar ADN de HPV en la circulación de los
pacientes con COF en la mayor parte de aquellos en los que se reconoció la presencia del virus
en el tejido tumoral. Agregan que la experiencia con animales con xenoinjertos tumorales
permitió confirmar que el ADN circulante se originaba a partir de células neoplásicas positivas
para HPV.
La tasa de detección de ADN viral circulante fue de 65% por medio de pruebas de PCR
cuantitativa; este índice resultó superior al informado en modelos previos en pacientes con
cáncer cervical o CECC. El uso de mayores volúmenes de plasma se asoció con mayor
probabilidad de extracción de ADN y un incremento en la tasa de detección. Si bien la cantidad
de copias de ADN para HPV fue menor a la descrita para el ADN del VEB en otras neoplasias,
se advierte que el recuento del genoma viral por células tumoral es menor para HPV que para
VEB.
Dado el reducido número de participantes, sólo fue posible definir la especificidad de la técnica
de detección mediante la comparación con 24 pacientes negativos para HPV y 10 voluntarios
sanos. Aunque en estos participantes no se identificaron niveles circulantes de ADN viral, se
reconoce la necesidad de confirmar los resultados en cohortes más numerosas. Por otra parte, la
tasa de detección de ADN viral circulante en los pacientes con COF fue muy superior a la
informada en otros grupos de pacientes con cáncer cervical con iguales serotipos de HPV. Se
presume que esta discrepancia es atribuible a la mayor probabilidad de presentación con
adenopatías en los individuos con COF en comparación con aquellos sujetos con cáncer
cervical. De acuerdo con los datos obtenidos, se observó una acentuada correlación entre la

magnitud de las adenopatías y los niveles circulantes de ADN viral, ya que el VMT y el estadio
ganglionar eran los únicos parámetros correlacionados con el recuento de copias de ADN viral a
nivel plasmático. Asimismo, la radioquimioterapia se asoció con una rápida disminución de la
concentración de ADN circulante para HPV en el subgrupo de 14 enfermos de los cuales se
disponía de muestras seriadas. Dadas las discrepancias entre este hallazgo y algunos modelos
previos, se propone la realización de nuevos estudios con mayor cantidad de participantes para
confirmar los resultados.

Conclusiones
Mediante la aplicación de técnicas de PCR convencional y cuantitativa, se observó que, en
pacientes con COF positivo para HPV, el recuento de copias de ADN viral circulante se
correlacionaba de modo significativo con la estadificación ganglionar y el VMT de las
adenopatías. Del mismo modo, en un pequeño subgrupo de pacientes con muestras seriadas, se
reconoció que el nivel de ADN circulante se reducía en función de la respuesta tumoral a la
radioquimioterapia, sin diferencias entre los sujetos con posteriores recaídas o sin ellas. Se
concluye destacando la necesidad de futuros estudios para establecer la sensibilidad y la
especificidad de esta técnica para definir la utilidad de los niveles de ADN como marcadores de
recurrencia en estos enfermos.

UTILIDAD DE LOS PROBIOTICOS PARA LA
PREVENCION Y EL TRATAMIENTO DE LA DIARREA
ASOCIADA CON EL USO DE ANTIBIOTICOS
ReSIIC editado en:
Santa Monica, EE.UU.
Gastroenterología
La información obtenida a partir de la revisión de 63 trabajos
Infectología
sugirió que los probióticos reducen el riesgo de diarrea asociada
con el uso de antibióticos; sin embargo, se comprobó
Atención Primaria
heterogeneidad significativa entre los trabajos y existe escasa
Epidemiología
información sobre los probióticos utilizados.
Farmacología
Gastroenterología
JAMA 307(18):1959-1969 May, 2012
Geriatría
Infectología
Autores:
Medicina Familiar
Shekelle PG, Newberry S, Hempel S
Medicina Interna
Nutrición
Southern California Evidence-Based Practice Center
Pediatría
Salud Pública
Título original:
Probiotics for the Prevention and Treatment of Antibiotic-
Associated Diarrhea: A Systematic Review and Meta-Analysis


Probióticos para la Prevención y el Tratamiento de la Diarrea
Asociada con Antibióticos: Revisión Sistemática y Metanálisis


Introducción
Aproximadamente el 30% de los enfermos tratados con antibióticos presenta diarrea como
consecuencia del desequilibrio de la flora gastrointestinal. La diarrea puede ser leve y
autolimitada o tener tal gravedad que pone en peligro la vida del enfermo. Esta última situación
por lo general se observa en los pacientes con infección por Clostridium difficile.
Algunos estudios sugirieron que los probióticos (microorganismos presuntamente asociados con
beneficios sobre la salud) podrían preservar la microflora intestinal en los enfermos tratados con
antibacterianos y, así, evitar la diarrea asociada con el uso de antibióticos (DAA). Los beneficios
de los probióticos se han vinculado con la competencia por los receptores y nutrientes, con la
inhibición de la adherencia bacteriana a las células epiteliales de la mucosa, con la reducción del
pH del colon, con lo cual se favorece el crecimiento de gérmenes no patogénicos, y con la
estimulación de los mecanismos inmunitarios, entre otros procesos.
Las revisiones previas en relación con el efecto de los probióticos para la prevención de la DAA
no han sido sistemáticas, abarcaron grupos especiales de pacientes y géneros específicos de
probióticos y no incluyeron los trabajos más recientes realizados al respecto. Un metanálisis de
25 estudios clínicos aleatorizados (ECA) y una revisión de 16 ECA, ambos publicados en 2006,
sugirieron que los probióticos reducirían el riesgo de DAA. Sin embargo, desde 2006 a la fecha
se han realizado muchos trabajos más.
El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis fue determinar la eficacia de los
probióticos y simbióticos (combinaciones de probióticos y prebióticos [ingredientes no
digeribles que ejercerían efectos beneficiosos en el huésped mediante la estimulación selectiva
de ciertas bacterias en el colon]) en la prevención de la DAA. Se incluyeron estudios que
evaluaron diversos agentes, tales como especies de Lactobacillus, Bifidobacterium,
Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus y Bacillus, solos o en combinación.

Métodos
Se incluyeron trabajos realizados con pacientes de cualquier edad, tratados con antibióticos en
combinación con placebo, diferentes probióticos y distintas dosis de probióticos. También se
incluyeron aquellos estudios en los cuales los probióticos se administraron con el objetivo de
aumentar los efectos de determinados tratamientos (por ejemplo, en el contexto de la
erradicación de Helicobacter pylori) y no para prevenir los efectos adversos asociados con los
fármacos antibacterianos. Se consideraron todos los casos de diarrea, leve o grave, asociada con
trastornos de los electrolitos. Los artículos correspondientes, publicados hasta febrero de 2012,
se identificaron a partir de una búsqueda en 12 bases de datos, entre ellas Dare, la Cochrane
Library of Systematic Reviews, Central, Pubmed, Embase, Cinahl, Amed, Mantis, Toxline,
Toxfile, Ntis y Agricola.
La evolución en términos de la diarrea se registró en formularios estandarizados. La variable
principal de análisis fue el número de enfermos con diarrea en cada grupo de tratamiento.
También se tuvieron en cuenta la gravedad de la diarrea y las características de las deposiciones

y los efectos adversos asociados con los probióticos. La calidad de los estudios se analizó con el
sistema Cochrane Risk of Bias. Mediante metanálisis de efectos aleatorios se calcularon los
riesgos relativos (RR), se estimaron las diferencias de riesgo (DR) y se calculó el número
necesario de pacientes a tratar (NNT). En los análisis por subgrupos se tuvieron en cuenta el tipo
de probióticos y las características de los enfermos, tales como la edad y las comorbilidades y el
ámbito asistencial. La magnitud de las diferencias entre los grupos se evaluó con
metarregresiones (ratio of relative risks [RRR]). La heterogeneidad entre los trabajos se conoció
con el estadístico I2; el sesgo de publicación se analizó con pruebas de regresión de Egger y con
pruebas de Begg.

Resultados
La búsqueda inicial identificó 15 214 artículos; 82 reunieron los criterios para la presente
revisión. En total, 52 de los 82 ECA se realizaron con poblaciones de adultos. Las situaciones
que motivaron la prescripción de antibióticos fueron muy diversas; sin embargo, la indicación
más frecuente fue la erradicación de H. pylori (24 de 82 estudios). En 16 estudios se refirió el
riesgo asociado con el uso de un único antibiótico: amoxicilina, azitromicina o claritromicina, en
tanto que en los trabajos restantes se incluyeron múltiples antibacterianos o antibióticos no
especificados. En 2 investigaciones se evaluó la eficacia de los probióticos para el tratamiento
de la DAA, pero no para su prevención.
La mayoría de los ECA abarcó un número moderado de enfermos (mediana de 93.5); en 56 de
los 82 estudios se comparó el efecto de los probióticos respecto de placebo; en 23 de los 82
ECA se analizó el efecto de los probióticos en comparación con la ausencia de tratamiento; en 3
investigaciones se comparó la evolución de los enfermos tratados con probióticos o con
organismos muertos por calor y en el último trabajo se compararon los probióticos con el
tratamiento estándar (diosmectita). En 57 de los 82 trabajos se evaluaron las acciones de
especies de Lactobacillus, solas o en combinación con otros agentes. En 16 estudios sólo se
utilizaron levaduras: Saccharomyces boulardii o Hansen CBS 5926. En unas pocas
investigaciones se determinó la eficacia de las intervenciones con cepas de Enterococcus,
Streptococcus o Bacillus. En general, los trabajos tuvieron poca calidad metodológica; 17 fueron
financiados por la industria farmacéutica.
En la mayoría de los trabajos no se observaron ventajas significativas asociadas con el uso de
probióticos; aun así, en 63 ECA, que incluyeron 11 811 pacientes, la utilización de probióticos
se asoció con un RR más bajo de DAA, respecto del grupo control (RR global de 0.58; intervalo
de confianza del 95% [IC]: 0.50 a 0.68; p < 0.001; I2 = 54%). En los análisis que excluyeron
secuencialmente cada una de las investigaciones se observaron los mismos resultados (p < 0.001
para los 63 modelos). La DR global de DAA fue -0.07 (IC: -0.10 a -0.05; p < 0.001; NNT: 13).
No se encontraron indicios de sesgo de publicación.
El metanálisis de los 52 estudios en los cuales los probióticos se administraron específicamente
para evitar o tratar la DAA mostró resultados semejantes (RR: 0.58; IC: 0.49 a 0.68; p < 0.001;
I2 = 55%; NNT: 12). En los 43 ECA que describieron la evolución de la diarrea, el RR fue de
0.56 (IC: 0.47 a 0.68; p < 0.001; I2, 57%; NNT: 10).
El análisis de los 44 ECA con riesgo bajo de sesgo reveló un RR global de 0.61 (IC: 0.52 a 0.73;
p < 0.001; I2 = 50%; NNT: 14). El mismo beneficio se observó en los 12 ECA financiados por la
industria farmacéutica (RR: 0.63; IC: 0.42 a 0.92; p = 0.018; I2 = 68%; NNT: 15).
Los 17 ECA que evaluaron el efecto de la intervención exclusiva con especies de Lactobacillus
revelaron un RR global de 0.64 (IC: 0.47 a 0.86; p = 0.004; I2 = 56%; NNT: 14). Por su parte, en

los 15 ECA que utilizaron sólo preparados con especies de Saccharomyces, el RR global fue de
0.48 (IC: 0.35 a 0.65; p < 0.001; I2 = 56%; NNT: 10). El RR global en los 3 ensayos que
estudiaron el efecto de Enterococcus faecium SF68 fue de 0.51 (IC: 0.38 a 0.68; p < 0.001; I2 =
0%; NNT: 12).
Un estudio que comparó el efecto de diversos microorganismos (Lactobacillus LGG,
Saccharomyces boulardii y L. acidophilus más Bifidobacterium lactis) no reveló superioridad
para ninguno de ellos ni para ninguna combinación en particular. Los mismos resultados fueron
observados por otro grupo que comparó 6 preparaciones de probióticos (S. boulardii,
Enterococcus SF68, Lactobacillus LGG, 3 cepas diferentes de Lactobacillus y una combinación
de especies de Bifidobacterium y Lactobacillus).
Las comparaciones indirectas entre los estudios que evaluaron los cocientes de riesgo no
revelaron diferencias entre los estudios, en relación con el género (Bacillus; RRR: 0.62; p =
0.18; Bifidobacterium, RRR: 1.18; p = 0.16; Enterococcus, RRR: 1.03; p = 0.92; Lactobacillus,
RRR: 1.14; p = 0.09; Saccharomyces, RRR: 0.79; p = 0.18 y Streptococcus, RRR: 1.05; p =
0.82). Por lo general, las intervenciones se efectuaron con combinaciones de probióticos, de
forma tal que no fue posible establecer asociaciones independientes para cada género.
Cuarenta y cinco estudios controlados con placebo también revelaron un RR más bajo de DAA
en los pacientes tratados con probióticos (RR: 0.59; IC: 0.50 a 0.70; p < 0.001; I2 = 48%; NNT:
13).
Se establecieron tres subgrupos sobre la base de la edad de los enfermos estudiados: niños (0 a
17 años), adultos (18 a 65 años) y sujetos de edad avanzada (mayores de 65 años). La mayoría
de los trabajos incluyó sujetos de dos o más grupos de edad. En los 16 estudios que sólo
evaluaron niños, la probabilidad de DAA con el uso de probióticos fue de 0.55 (IC: 0.38 a 0.80;
p = 0.002; I2 = 68%; NNT: 11). Por su parte, en las 14 investigaciones que sólo abarcaron
sujetos de 18 a 65 años, el RR fue de 0.54 (IC: 0.34 a 0.85; p = 0.008; I2 = 45%; NNT: 13). El
RR global de los únicos 3 ensayos realizados en personas de edad avanzada fue de 0.81 (IC:
0.40 a 1.63; p = 0.55; I2 = 65%; NNT: 25). La metarregresión no reveló diferencias
significativas en las asociaciones según los grupos de edad.
La mayoría de los estudios evaluó pacientes ambulatorios; en 24 trabajos se estudiaron enfermos
internados. En 20 investigaciones, la terapia adyuvante con probióticos se asoció con un
beneficio estadísticamente significativo, en términos del número de enfermos con DAA (RR:
0.55; IC: 0.42 a 0.72; p < 0.001; I2 = 47%; NNT: 10). Los motivos por los cuales se indicaron
antibióticos fueron muy diferentes de un estudio a otro; sin embargo, la indicación más
frecuente fue para la erradicación de la infección por H. pylori. En estos 15 estudios, la
utilización de probióticos se asoció con efectos favorables (RR: 0.55; IC: 0.35 a 0.86; p = 0.009;
I2 = 65%; NNT: 17). El beneficio también se comprobó en asociación con los probióticos en
otros 48 estudios (RR: 0.58; IC: 0.49 a 0.69; p < 0.001; I2 = 56%; NNT: 12), sin diferencias
entre los dos subgrupos (RRR: 1.01; p = 0.96). Por lo general, los antibióticos se utilizaron entre
1 y 14 días; en 22 de los 82 trabajos se especificó la duración del tratamiento, de 7 días. No
obstante, la consideración de este factor no modificó los resultados. No se encontraron indicios
de diferencias entre los estudios, al tener en cuenta el año de publicación a pesar de que las
investigaciones evaluadas se publicaron en el curso de 30 años.
En la mayoría de los trabajos no se especificó el seguimiento; en otros, la evaluación se limitó al
período durante el cual se administraron antibióticos. Los 7 estudios que comunicaron la
incidencia de DAA después de interrumpido el tratamiento con antibióticos revelaron un menor
número de pacientes con DAA en los grupos asignados a probióticos, respecto de los grupos

control (RR: 0.44; IC: 0.20 a 0.99; p = 0.047; I2 = 0%; NNT: 75).
El uso adyuvante de probióticos se asoció con menor número de enfermos con DAA grave (RR:
0.52; IC: 0.36 a 0.75; p < 0.001; I2 = 0%; NNT: 69) en tanto que en 14 trabajos de prevención, el
RR global de DAA por C. difficile fue de 0.29 (IC: 0.17 a 0.48; p < 0.001; I2 = 0%; NNT: 25).
Cuatro de las 82 publicaciones consideradas no refirieron infecciones o efectos adversos graves
en relación con la administración de probióticos.

Discusión
Los hallazgos de la presente revisión indicaron que la utilización de probióticos se asocia con
menor riesgo de DAA (RR global de 0.58); los resultados fueron similares en diferentes análisis
por subgrupos y de sensibilidad; el NNT fue de 13. No obstante, señalan los autores, la
heterogeneidad importante entre los estudios, la escasa información sobre las cepas de
probióticos empleadas y la falta de evaluación de los efectos adversos específicos asociados con
los probióticos son limitaciones importantes del estudio.
Los artículos utilizaron, por lo general, bacterias productoras de ácido láctico, por ejemplo, L.
rhamnosus o L. casei; los estudios con levaduras por lo general evaluaron S. boulardii; sin
embargo, si bien un grupo consideró que la eficacia relativa de los probióticos podría ser
específica de especie, esta teoría no fue avalada por la presente revisión. Cabe destacar, sin
embargo, que en la mayoría de los casos se administraron combinaciones de gérmenes, con
escasa documentación al respecto.
Numerosos estudios previos sugirieron una asociación entre el uso de probióticos y ciertos
efectos adversos graves, tales como fungemia y sepsis bacteriana, que deben ser particularmente
tenidos en cuenta. Aunque en la presente revisión no se detectaron complicaciones de este tipo,
la información sobre la toxicidad fue muy escasa. Por el momento, persiste la necesidad de
identificar las poblaciones que podrían beneficiarse en particular a partir del uso de probióticos;
en este contexto, cabe agregar que la mayoría de los enfermos no presenta DAA y que, en la
mayoría de los casos, la enfermedad es autolimitada. El número de estudios en sujetos de edad
avanzada fue escaso, de manera tal que se requiere más información para este grupo especial de
riesgo. En los estudios futuros, además, se deberá presar atención al antibiótico que motivó la
DAA, ya que no todos los antibacterianos se asocian con el mismo riesgo. También deberán
establecerse las dosis óptimas y los preparados más beneficiosos de probióticos, mediante
comparaciones directas.
En conclusión, a pesar de las limitaciones comentadas, la información aportada por el presente
metanálisis sugirió que los probióticos reducen el riesgo de DAA. Sin duda, las investigaciones
futuras diseñadas específicamente para responder estos interrogantes serán de mucha utilidad,
concluyen los expertos.

COMPARAN LA RENTABILIDAD DEL FONDAPARINUX ReSIIC editado en:
Y DE LA ENOXAPARINA EN PACIENTES CON
SINDROME CORONARIO AGUDO SIN ELEVACION DEL Administración
SEGMENTO ST Hospitalaria
Farmacología

São Paulo, Brasil

La terapia con fondaparinux es al menos tan eficaz como el
tratamiento con enoxaparina en pacientes con síndrome coronario
agudo, pero se asocia con menores costos directos. Por lo tanto,
esta alternativa se asociaría con repercusiones financieras positivas
para el sistema de salud pública.

Arquivos Brasileiros de Cardiologia Epub:, 2012
Cardiología
Autores:
Cuidados Intensivos
Ramos R, Olimpio A, Machado M, Pepe C
Geriatría
Hematología
MedInsight Evidências
Medicina Interna
Salud Pública
Título original:
Cost-effectiveness of Fondaparinux in Patients with Acute
Coronary Syndrome Without ST-Segment Elevation.

Rentabilidad del Fondaparinux en Pacientes con Síndrome
Coronario Agudo sin Elevación del Segmento ST


Introducción
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad en Brasil. El síndrome
coronario agudo (SCA) comprende tres formas de presentación, que incluyen la angina inestable
y el infarto de miocardio (IAM) con elevación del segmento ST o sin ella. La fisiopatología del
SCA se atribuye a la ruptura de una placa ateromatosa inflamada, con formación de trombos
intravasculares y oclusión parcial o total de la luz arterial. En este proceso interviene la
activación de la cascada de la coagulación, en la cual el factor X activado transforma la
protrombina en trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina. Por lo tanto, la terapia
antitrombótica es fundamental para el abordaje clínico del SCA. Los fármacos que interfieren
con la formación de trombos, como la heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas de bajo
peso molecular (enoxaparina, dalteparina, nadroparina) se vinculan con reducción de la
mortalidad en los pacientes con SCA, pero también con mayor riesgo de complicaciones
hemorrágicas. En los ensayos clínicos en los cuales se evaluaron sujetos con SCA sin elevación
del segmento ST (SCASEST), tanto la dalteparina como la nadroparina se asociaron con
resultados comparables a los descritos para la HNF. Sin embargo, en una revisión en la que se
incluyeron datos de 22 000 pacientes, la enoxaparina fue más eficaz que la HNF para la
prevención de la mortalidad y de los IAM no mortales.
Por otra parte, el fondaparinux es un pentasacárido sintético que inhibe de forma selectiva el

factor X activado. Entre sus beneficios se destacan la administración de una única dosis diaria,
ausencia de inducción de trombocitopenia causada por heparina y falta de necesidad de control
de la coagulación. Asimismo, en un análisis comparativo con la enoxaparina, el fondaparinux se
ha vinculado con una reducción significativa del riesgo de hemorragia grave y del costo de
tratamiento en pacientes con SCASEST.
En el presente análisis, se describe una comparación entre ambos fármacos en términos de la
perspectiva económica del Ministerio de Salud de Brasil.

Métodos
Se aplicó un modelo matemático en el marco de un análisis de rentabilidad para comparar el
tratamiento de pacientes con SCASEST ya sea con 2.5 mg de fondaparinux por vía subcutánea
en una dosis diaria contra el uso de dos dosis diarias de 1 mg/kg de enoxaparina. Se adoptó la
perspectiva económica del sistema unificado del Ministerio de Salud de Brasil. La población
consistió en sujetos de al menos 60 años internados por un SCASEST (IAM sin elevación del
segmento ST o angina inestable).
Para estimar la rentabilidad de ambas terapias, se diseñó un modelo por computadora en el cual
se simuló el número esperado de eventos y los costos asociados con cada uno de estos
tratamientos a los 9, 30 y 180 días posteriores al inicio de la terapia. Los criterios de valoración
de interés incluían la mortalidad, el IAM, la isquemia refractaria y las hemorragias graves. El
algoritmo de tratamiento elegido se fundamentó en las recomendaciones del American College
of Cardiology. En consecuencia, los pacientes con SCASEST recibieron aspirina, clopidogrel y
tratamiento anticoagulante con fondaparinux o enoxaparina, con la posibilidad de continuar con
una estrategia invasiva temprana (angiografía coronaria) o una terapia farmacológica. Se
consideró en ambos casos la inclusión de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. En ausencia de
eventos con indicación de angiografía, se propuso una prueba funcional para la estratificación
del riesgo. En el modelo se contemplaron además las probabilidades de transición entre las
diferentes estrategias de tratamiento.
El diseño matemático final se asemejó a los resultados informados para el estudio clínico
aleatorizado OASIS-5, que consistió en un protocolo en el cual se demostró la no inferioridad de
la terapia con fondaparinux en comparación con la enoxaparina en sujetos con SCASEST en
términos de la mortalidad, el IAM y la isquemia refractaria.
En esta evaluación farmacoeconómica se incluyeron sólo los costos médicos directos
(medicamentos, pruebas diagnósticas, eventos, internaciones), con el cálculo de los cocientes
incrementales de rentabilidad (CIR). Se efectuaron además análisis univariados de sensibilidad
para determinar la repercusión de los niveles de incertidumbre de cada parámetro incorporado
en el estudio. En los análisis de probabilidad se realizaron simulaciones de Monte Carlo
simultáneas y aleatorias.

Resultados
De acuerdo con los expertos, en el análisis se demostró que el tratamiento de los pacientes con
SCASEST con fondaparinux se asoció con menores costos que la terapia con enoxaparina.
Alrededor del 80% de los costos totales se vincularon con los tratamientos invasivos
(angioplastia, cirugía de revascularización miocárdica), mientras que el costo de los fármacos
correspondía a alrededor del 10% del gasto. Para cada enfermo tratado con fondaparinux, se
comprobó un ahorro promedio de 85 reales; el 77% de esa diferencia se vinculó con la terapia de
las complicaciones hemorrágicas, mientras que la diferencia en los costos de los fármacos sólo

justificaba el 16% de los costos totales. Estas diferencias en el costo de la terapia con
fondaparinux o enoxaparina no se modificaban a los 30 y a los 180 días posteriores al
diagnóstico de SCASEST. Además, la tasa combinada de eventos cardiovasculares y
hemorragias graves (beneficio neto) fue de 7.3% para el fondaparinux y del 9.0% para la
enoxaparina; estos resultados no se modificaron en la evaluación a los 30 y a los 180 días. De
este modo, la terapia del SCASEST con fondaparinux resultó superior en términos del CIR,
dado el menor costo con mayor beneficio definido por los eventos combinados de mortalidad,
IAM, isquemia refractaria y hemorragias graves.
Con la modificación de cada parámetro en ± 20% con respecto a los valores originales, no se
comprobaron diferencias en los análisis de rentabilidad. En los modelos probabilísticos, se
informó que en alrededor del 99.9% de las simulaciones se confirmó que el fondaparinux fue
superior a la enoxaparina en relación con la rentabilidad incremental. La terapia con
fondaparinux de los pacientes con SCASEST se asociaría con un ahorro anual de 16.7 millones
de reales. En una estimación de reemplazo de los fármacos en una tasa constante del 20% anual,
el ahorro después de cinco años podría estimarse en 85 millones de reales.

Discusión
Se llevaron a cabo los presentes análisis de rentabilidad y de la repercusión financiera para la
comparación crítica entre la terapia con enoxaparina o fondaparinux en sujetos con SCASEST,
en el marco de la no inferioridad para la reducción de las tasas de mortalidad, IAM e isquemia
refractaria, por un lado, y la disminución de los índices de hemorragia grave, por el otro. El
estudio OASIS-5, en el cual se fundamentó este modelo de rentabilidad, se caracterizó por su
diseño multicéntrico y por la participación de más de 20 000 pacientes en el contexto de un
seguimiento de 180 días. Estos componentes permiten señalar que el estudio OASIS-5
presentaba adecuada validación interna y externa, con potencia estadística apropiada para la
generalización y la aplicación de los resultados en el entorno del sistema unificado de salud de
Brasil.
En este análisis, se verificó que la administración de fondaparinux representaba una herramienta
atractiva, con menor costo y mayores beneficios en diferentes escenarios. El fondaparinux se
asoció con una reducción del costo total del tratamiento atribuido a una menor proporción de
hemorragias graves, así como a un menor costo de la terapia antitrombótica en sí misma. La
sustitución de la enoxaparina por fondaparinux en el tratamiento del SCASEST parece simple,
segura y eficaz, con un ahorro de 85 millones de reales en un período de cinco años.
En concordancia con estos resultados, en ensayos previos en otros países se demostró que el
fondaparinux se asoció con un mejor cociente de rentabilidad en comparación con la
enoxaparina, en el marco del tratamiento de pacientes internados por un SCASEST. En el
presente estudio, aun con la consideración de las posibles variaciones en los parámetros
incluidos en el modelo matemático, la probabilidad de reducción de costos ante el uso de
fondaparinux alcanzó casi el 100%, en el contexto de menores efectos adversos que el
tratamiento con enoxaparina. En forma independiente de los descuentos gubernamentales para la
venta de los fármacos, el costo del fondaparinux resultaba incluso menor que el de la terapia con
enoxaparina. Se destaca que el promedio de los costos hospitalarios señalados por el sistema
unificado de salud de Brasil para la angina inestable y el IAM fueron muy similares a los
obtenidos en este modelo de simulación de SCASEST. Esta similitud permite reconocer la
precisión y la calidad de los datos del presente modelo de análisis.
Si bien se admiten las limitaciones metodológicas y técnicas de este modelo matemático, los

expertos concluyen que la terapia con fondaparinux es al menos tan eficaz como el tratamiento
con enoxaparina, pero se asocia con menores costos directos. Por lo tanto, esta alternativa se
asociaría con repercusiones financieras positivas para el sistema brasilero de salud pública.

EFECTO DEL CONSUMO DE FIBRAS Y
CARBOHIDRATOS SOBRE EL RIESGO DE
MORTALIDAD EN PACIENTES CON DIABETES
MELLITUS

Utrecht, Países Bajos

Al igual que sucede en la población general, un alto consumo de
fibras en la dieta se asocia con la disminución del riesgo de
mortalidad en pacientes con diabetes; asimismo, se ha observado
aumento en el riesgo de mortalidad asociado con el consumo de ReSIIC editado en:
carbohidratos y azúcares en personas con peso normal y diabetes,
pero no en pacientes con sobrepeso. Nutrición
Diabetología
PLos One 7(8):1-9 Ago, 2012
Epidemiología
Autores: Endocrinología y
Burger KNJ, Nöthlings U, Beulens JWJ Metabolismo
Cardiología
Institución/es participante/s en la investigación: Atención Primaria
University Medical Center Medicina Familiar

Título original:
Dietary Fiber, Carbohydrate Quality and Quantity, and Mortality
Risk of Individuals with Diabetes Mellitus

Fibra Dietaria, Calidad y Cantidad de Carbohidratos y Riesgo de
Mortalidad en Individuos con Diabetes Mellitus


Introducción
Para el año 2030 se espera que el número de adultos con diabetes se eleve a 439 millones, es
decir, el 6.4% de la población adulta mundial. Los pacientes con diabetes tienen altas tasas de
complicaciones microvasculares y macrovasculares, lo que lleva a una elevada morbilidad y

mortalidad. La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de disminución de la
expectativa de vida en dicha población. Asimismo, la morbilidad y la mortalidad de los
pacientes con diabetes tienen relación con el grado de hiperglucemia. Las intervenciones
terapéuticas sobre el estilo de vida, entre las que se incluyen las modificaciones de la dieta,
pueden contribuir a mejorar el control glucémico con bajo riesgo de hipoglucemia.
El índice glucémico (IG) es un indicador de la calidad promedio de los carbohidratos
consumidos en términos de respuesta glucémica. La carga glucémica (CG) se calcula
multiplicando el IG de un alimento por su contenido de carbohidratos, y representa una medida
tanto de calidad como de cantidad.
Diversos estudios han demostrado que un IG o una CG elevados en la dieta se asocian con el
incremento en el riesgo de diabetes y ECV, sobre todo en las mujeres con sobrepeso. El
sobrepeso y la obesidad con frecuencia se acompañan de resistencia a la insulina, lo que
aumenta aún más el riesgo de ECV. Dado que la resistencia a la insulina es una característica
fundamental de la diabetes mellitus tipo 2, el IG y la CG parecen constituir importantes factores
de riesgo para ECV en las personas con diabetes.
Varios ensayos controlados y aleatorizados han demostrado que una dieta con bajo IG mejora el
control glucémico en los pacientes con diabetes. Sin embargo, aún se desconoce la relación que
existe entre el riesgo de ECV y la calidad y la cantidad de carbohidratos en este tipo de
pacientes.
El objetivo del presente trabajo fue determinar si el consumo de fibras en la dieta y la calidad y
la cantidad de carbohidratos se asocia con el riesgo de mortalidad por cualquier causa y el riesgo
de mortalidad cardiovascular en una amplia cohorte europea de hombres y mujeres con
diagnóstico confirmado de diabetes mellitus. Además, se investigó el efecto que producen
factores como el sexo, el índice de masa corporal (IMC) y el tabaquismo sobre la asociación
entre riesgo de ECV e IG, y sobre dicho riesgo y la CG. Por último, dado que algunos estudios
previos demostraron que una información errónea sobre el consumo energético puede afectar la
fuerza de estas asociaciones, se analizó también el efecto de esta clase de información.

Métodos
Los participantes del presente estudio formaron parte de una amplia cohorte que fue reclutada a
partir de la población general de 10 países europeos para participar en un estudio multicéntrico,
prospectivo y de investigación sobre cáncer y nutrición. Con dicho objetivo, más de 500 000
pacientes de 35 a 70 años fueron incorporados a la cohorte entre 1992 y 2000. Se utilizó la
información adicional sobre el diagnóstico de diabetes provista por los centros participantes de 6
países (Dinamarca, Alemania, Italia, Holanda, España y Suecia) para formar una subcohorte de
pacientes con diagnóstico confirmado de diabetes mellitus. Un total de 6 192 pacientes integró
finalmente esta subcohorte, que fue utilizada para el presente trabajo.
A nivel basal y previo a la inclusión en el estudio, en cada participante se evaluó el consumo
dietario del año mediante cuestionarios autoaplicados específicamente validados para cada país
(en algunos países se utilizaron cuestionarios cuantitativos que incluyeron el tamaño de las
porciones individuales, mientras que en otros se emplearon cuestionarios semicuantitativos de
frecuencia de consumo de alimentos).
El IG de los alimentos se obtuvo a partir de una base de datos específicamente diseñada para tal
fin, en la que se utilizó la glucosa como referencia; los valores del IG fueron asignados a cada
ítem de los cuestionarios en forma estandarizada. Asimismo, la CG dietaria promedio se calculó
mediante la sumatoria de los productos con carbohidratos digeribles de cada comida (gramos

por día) y su IG. El IG dietario promedio fue calculado como la CG pero dividiendo la cantidad
total de carbohidratos digeribles en un día. El consumo de nutrientes fue ajustado por el
consumo energético total mediante un método de regresión residual.
Además, se calculó la tasa metabólica basal, que fue utilizada como medida del requerimiento
energético individual. Los participantes con un consumo energético en relación con su
requerimiento energético de < 1.14 fueron definidos como subinformadores del consumo
energético, mientras que aquellos con un consumo energético en relación con su requerimiento
energético, de > 2.40m fueron clasificados como sobreinformadores del consumo energético.
Los demás participantes fueron definidos como informadores de consumo energético normal.
En cuanto a los factores no dietarios, en todos los participantes se tomaron las medidas
antropométricas basales y la presión arterial. Asimismo, se utilizó un cuestionario general para
recabar información sobre otras variables relacionadas con la salud y el estilo de vida. El nivel
de actividad física se dividió en cuatro categorías: inactivo, moderadamente inactivo,
moderadamente activo y activo. Por último, se realizó un seguimiento del estado vital, y las
causas y la fecha de muerte en cada caso, a fin de calcular la mortalidad general y la mortalidad
de origen cardiovascular.

Resultados
La duración promedio de la diabetes fue de 4.4 años; el 22% de los participantes utilizaba
insulina. Durante un seguimiento de 56 969 personas/año, se registraron 791 muertes (533
hombres y 258 mujeres), de las cuales 306 fueron de origen cardiovascular, 163 por cáncer y
118 por otras causas.
La CG dietaria mostró una fuerte correlación con la ingesta de carbohidratos, mientras que el
IG, los azúcares y el almidón exhibieron una correlación leve a moderada con dicho parámetro.
También se observó una correlación leve a moderada entre la ingesta de fibra dietaria y la CG,
los carbohidratos, los azúcares y el almidón. A mayor consumo de fibras, mayor fue el
porcentaje de pacientes que utilizó insulina y mayor el consumo de carbohidratos y de vitamina
C, pero se detectó una menor ingesta de grasas monoinsaturadas, grasas saturadas y alcohol, y
un menor porcentaje de pacientes de sexo masculino, fumadores y personas físicamente
inactivas. Asimismo, a mayor consumo de carbohidratos, mayor fue el consumo de fibras y
vitamina C, y menor fue la duración de la diabetes, la ingesta de grasas y alcohol, y el porcentaje
de pacientes de sexo masculino y de fumadores.
Las fibras consumidas con la dieta, la CG, los carbohidratos y el almidón se asociaron
inversamente con el riesgo de mortalidad por cualquier causa luego del ajuste por país, sexo y
edad. Esta asociación inversa se mantuvo aun luego del ajuste por factores de riesgo
relacionados con la diabetes o la ECV. No obstante, al realizar el ajuste por factores
nutricionales, se obtuvo una atenuación de la asociación inversa entre el riesgo de mortalidad
por cualquier causa y los niveles elevados de CG, carbohidratos y almidón; sólo el consumo
elevado de fibras permaneció asociado con una reducción en el riesgo de mortalidad por
cualquier causa.
Por otra parte, se observó una interacción entre la CG, los carbohidratos y los azúcares según la
categoría del IMC. En el análisis de subgrupos, los pacientes con peso normal obtuvieron una
asociación positiva con la CG, los carbohidratos y los azúcares; en cambio, en la categoría de
sobrepeso, esta asociación resultó ser ligeramente negativa o no significativa.
El 37.2% de los participantes entró en la categoría de subinformadores del consumo energético,
mientras que el 0.9% fue clasificado como sobreinformador. Con mayor frecuencia, estos

últimos fueron de sexo femenino, menos activos físicamente y tuvieron un IMC más elevado
que los que informaron un consumo energético normal; lo opuesto se observó para los
participantes sobreinformadores. Una vez excluidos los sujetos subinformadores y los
sobreinformadores, se halló una tendencia a la asociación entre la CG elevada y el riesgo de
mortalidad por cualquier causa. Dicha exclusión no afectó la asociación inversa entre el
consumo de fibras y el riesgo de mortalidad.
Al restringir el análisis a aquellos pacientes que informaron un consumo energético normal, la
asociación entre la CG, los carbohidratos, los azúcares y las fibras con el riesgo de mortalidad se
hizo más fuerte entre los que tenían un peso normal. En cambio, no se observaron asociaciones
significativas para los pacientes con sobrepeso.
El análisis específico para el riesgo de mortalidad de origen cardiovascular mostró resultados
similares, con una asociación inversa respecto del consumo de fibra dietaria y sin asociaciones
significativas con relación a la CG, el IG o los carbohidratos. Además, también se observó una
asociación inversa respecto de las fibras dietarias en el análisis de riesgo de mortalidad debido a
cáncer u otras causas.

Discusión
El hallazgo principal del presente estudio fue que, en pacientes con diabetes mellitus, un alto
consumo de fibras en la dieta se asoció con la reducción en el riesgo de mortalidad. En cambio,
no se hallaron asociaciones estadísticamente significativas con respecto a la CG, el IG, los
carbohidratos, los azúcares y el almidón en la población total analizada. No obstante, en los
pacientes con peso normal y en aquellos que informaron un consumo energético normal, las
dietas con elevada CG y alto consumo de carbohidratos y azúcares se asociaron con un
incremento en el riesgo de mortalidad, asociación que no se observó en los pacientes con
sobrepeso.
La asociación inversa entre la cantidad de fibra en la dieta y riesgo de mortalidad cardiovascular
y mortalidad por cualquier causa coincidió con lo descrito previamente, tanto para la población
general como para las personas con diabetes. En este sentido, un estudio llevado a cabo en
mujeres con diabetes tipo 2 demostró que una dieta rica en granos enteros y salvado se asoció
con la reducción de la mortalidad por cualquier causa y de la mortalidad cardiovascular.
También se arribó a este mismo resultado en otro estudio en el que participó un grupo de
pacientes con diabetes que llevaba una dieta rica en vegetales, legumbres y frutas.
Es de destacar que no se observaron asociaciones entre la CG o el IG y el riesgo de mortalidad
en el análisis de la población total analizada. No obstante, al restringir el análisis a las personas
con peso normal o luego de excluir aquellos pacientes que informaron erróneamente su consumo
energético, se encontraron asociaciones positivas entre el riesgo de mortalidad y la CG, los
carbohidratos y los azúcares.
Por otra parte, en comparación con estudios llevados a cabo sobre la población general, que
mencionaban aproximadamente un 25% de pacientes con información inexacta sobre su
consumo energético, en el presente estudio se halló una proporción relativamente alta de
pacientes con diabetes que no informaron este dato correctamente. El hecho puede tener que ver
con diferencias en las poblaciones en estudio. La falta de exactitud en este tipo de información
suele ser más evidente en pacientes obesos o con sobrepeso, en comparación con los individuos
de peso normal, y los pacientes con diabetes suelen brindar aun más subinformación que los
individuos obesos. Por lo tanto, tener en cuenta este hecho puede ser particularmente importante
cuando se estudian los efectos de los carbohidratos en personas con diabetes o sobrepeso. Los

resultados del presente trabajo coincidieron con los de estudios previos que indicaron que la
información errónea sobre el consumo de energía afecta la asociación existente entre el riesgo
de mortalidad y la CG, o entre dicho riesgo y el IG, pero no modifica la asociación entre el
riesgo de mortalidad y el consumo de fibras en la dieta.
La CG, los carbohidratos y los azúcares de la dieta se asociaron con un incremento en el riesgo
de mortalidad pero sólo en personas de peso normal. Este hallazgo no se debe a la inexactitud en
la información sobre el consumo energético, ya que se obtuvo luego de la exclusión de los
pacientes que informaron erróneamente este dato. La exclusión de los pacientes con diabetes
tipo 1 tampoco disminuyó la fuerza de esta asociación. Por lo tanto, esto identificó un grupo de
individuos con peso normal y diabetes tipo 2 que tienen alta susceptibilidad a los carbohidratos
de la dieta.
En promedio, los pacientes con diabetes de peso normal obtienen el diagnóstico de la
enfermedad a una edad más temprana y tienen mayor probabilidad de utilizar insulina y menor
posibilidad de tener hipertensión e hipercolesterolemia. Los pacientes con diabetes, con
obesidad o sin ésta, comparten los mismos factores de riesgo cardiovascular y presentan un
riesgo cardiovascular similar. Sin embargo, los sujetos no obesos tienen secreción más
deficiente de insulina y menor resistencia a la insulina periférica en comparación con los
individuos obesos, lo que parece indicar diferentes causas de hiperglucemia. Debido a una
respuesta insulínica menos eficiente, los pacientes con diabetes, no obesos, pueden responder a
dietas de alta CG con hiperglucemia más grave y mayor riesgo cardiovascular, por lo que la
presencia de CG, carbohidratos y azúcares elevados en la dieta constituirían importantes factores
de riesgo en pacientes no obesos, con diabetes.
Por último, a diferencia de lo descrito para la población general, en los pacientes con diabetes no
se halló asociación entre el IG y el riesgo de mortalidad por cualquier causa, mortalidad
cardiovascular o mortalidad por cáncer. Esto sugiere que el IG constituiría un factor de riesgo
importante en el caso de las personas que no presentan diabetes. Asimismo, el IG podría ser un
factor de riesgo relativamente de menor importancia en los pacientes con diabetes, en los que la
hiperglucemia se debe principalmente a la resistencia periférica a la insulina (además de a una
deficiente secreción de insulina).

Conclusión
En la actualidad, las instituciones de salud coinciden en la importancia de mantener un control
glucémico estricto para prevenir la ECV en pacientes con diabetes. No obstante, las
recomendaciones acerca del consumo de carbohidratos no son del todo concordantes. Si bien los
resultados del presente trabajo deben ser confirmados por ensayos futuros, la información
obtenida sugiere que, a fin de mejorar la supervivencia de los pacientes con diabetes mellitus,
debería destacarse como consejo nutricional el incremento de la ingesta de fibras en la dieta. Por
último, el hallazgo que señaló que la reducción del consumo de carbohidratos y azúcares podría
mejorar la supervivencia en personas con peso normal y diabetes aún debe ser materia de
investigaciones futuras.

DISCUTEN ESQUEMAS DE TRATAMIENTO ReSIIC editado en:

ADYUVANTE CON IMATINIB EN LOS TUMORES
QUIRURGICOS DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL

Helsinki, Finlandia

En los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal con alto
riesgo de recurrencia, el tratamiento posquirúrgico con 400 mg
diarios de imatinib durante 36 meses, en comparación con la Farmacología
terapia durante 12 meses, se asocia con mejor supervivencia libre Oncología
de recurrencia y mejor supervivencia global.
JAMA 307(12):1265-1272 Mar, 2012 Bioquímica
Cardiología
Autores: Cirugía
Reichardt P, Eriksson M, Joensuu H Diagnóstico por
Imágenes
Institución/es participante/s en la investigación: Diagnóstico por
University of Helsinki Laboratorio
Epidemiología
Título original: Gastroenterología
One vs Three Years of Adjuvant Imatinib for Operable Genética Humana
Gastrointestinal Stromal Tumor: A Randomized Trial Medicina Farmacéutica
Medicina Interna
Uno frente a 3 Años de Tratamiento Adyuvante con Imatinib en los
Tumores Quirúrgicos del Estroma Gastrointestinal: Estudio
Aleatorizado


Introducción
Los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI), las neoplasias mesenquimáticas más comunes
en el tracto digestivo, por lo general se producen en el estómago o en el intestino delgado. Sin
embargo, también han sido descritos en otras localizaciones del aparato gastrointestinal y en la
cavidad abdominal. Al momento del diagnóstico, los enfermos con TEGI suelen tener entre 60 y
65 años. El 75% a 80% de los TEGI presentan mutaciones de activación en el oncogén KIT, en
tanto que en el 5% al 10% hay mutaciones en el gen del receptor alfa del factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGFRA). Ambas alteraciones son importantes en términos de la
patogenia molecular de los TEGI. El potencial maligno de los TEGI varía considerablemente; en
este sentido, se dispone de numerosos esquemas de estratificación para predecir el riesgo de
recurrencia luego de la cirugía.
Los enfermos con TEGI en estadio avanzado por lo general responden al mesilato de imatinib y
a otros agentes que inhiben el KIT o el PDGFRA; aun así, ninguna de estas alternativas es
curativa, ya que la enfermedad en algún momento progresa. Se ha observado que el tratamiento

adyuvante posquirúrgico con imatinib durante 12 meses mejora la supervivencia libre de
recurrencia (SLR) en los enfermos con TEGI, KIT positivos. Sin embargo, por el momento no
se conocen los efectos de esta estrategia sobre la supervivencia. En este contexto, un grupo
sugirió que la terapia durante 12 meses no sería suficiente, ya que las recidivas de los TEGI por
lo general tienen lugar en el transcurso de los primeros años que siguen a la interrupción de la
terapia adyuvante con imatinib.
El objetivo de los autores en el presente estudio fue precisamente comparar la eficacia del
tratamiento adyuvante con imatinib, administrado durante un año o 3 años, en enfermos con
TEGI asociados con alto riesgo de recurrencia después de la cirugía.

Fueron evaluados pacientes de 18 años o más con TEGI extirpados mediante cirugía a cielo
abierto, en el transcurso de las 12 semanas previas al inicio del tratamiento con imatinib. Los
TEGI se confirmaron mediante histopatología; debían ser KIT positivos (CD117) en la
inmunohistoquímica. Los enfermos debían presentar alto riesgo de recurrencia según los
National Institutes of Health (NIH) Consensus Criteria y al menos uno de los siguientes
criterios: mayor diámetro tumoral superior a los 10 cm, más de 10 mitosis en 50 campos de gran
aumento, diámetro de más de 5 cm y recuento mitótico mayor de 5 o ruptura del tumor antes o
durante la cirugía. Fue requisito que los participantes presentaran estado general de 2 o más
bajo, según el sistema de clasificación del Eastern Cooperative Oncology Group, y función
hepática, renal y de la médula ósea normal. Se excluyeron los pacientes con TEGI inoperables,
metastásicos o recurrentes y los enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de
miocardio en el transcurso de los 6 meses previos, entre otros criterios de exclusión.
La investigación tuvo un diseño prospectivo, abierto, multicéntrico, aleatorizado y de fase III;
los enfermos fueron asignados al tratamiento con imatinib en dosis de 400 mg una vez por día
durante 12 meses o 36 meses (I-12 e I-36, respectivamente). El criterio principal de valoración
fue la SLR. La seguridad de la terapia, la supervivencia global (SG) y la supervivencia
específica, vinculada con los TEGI (S-TEGI) fueron parámetros secundarios de análisis. Al
momento de la aleatorización, los enfermos se clasificaron en dos grupos: enfermedad local
(ausencia de diseminación tumoral y resección R0 [extirpación completa del tumor]) y
enfermedad intraabdominal (ruptura del tumor o resección R1 [cuando se sospechó infiltración
tumoral residual microscópica]).
En el transcurso de los 28 días previos a la asignación al tratamiento se efectuó tomografía
computarizada (TAC) con contraste o resonancia magnética nuclear (RMN) de abdomen y
pelvis y TAC o radiografía de tórax. Los estudios se repitieron cada 6 meses.
Los efectos adversos se clasificaron según el sistema del National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria; en presencia de toxicidad hematológica de grado 3 o 4 o de toxicidad no
hematológica de grado 2 a 4, la dosis del imatinib se redujo. Sin embargo, la dosis no se
modificó en los pacientes con anemia de grado 3 o 4. Durante el protocolo no se permitió la
utilización de otros agentes antineoplásicos, radioterapia, warfarina o factor estimulante del
crecimiento de los granulocitos; los pacientes con diarrea de grado 1 o 2 fueron tratados con
loperamida. El estudio genético para la detección de mutaciones del KIT y del PDGFRA se
efectuó en forma centralizada.
El análisis estadístico se efectuó en la población por intención de tratar y en la población para la
evaluación de eficacia; la cohorte para el análisis de seguridad abarcó todos los enfermos que
recibieron al menos una dosis de imatinib. Se aplicaron pruebas de ?2 y de Fisher; la

supervivencia entre los grupos se comparó con curvas de Kaplan-Meier, pruebas de orden
logarítmico o modelos proporcionales de Cox (hazard ratio [HR]).

Resultados
Entre 2004 y 2008, 200 enfermos fueron asignados a cada grupo de tratamiento en 24 centros de
Finlandia, Alemania, Noruega y Suecia. La población por intención de tratar abarcó 199 sujetos
del grupo I-12 y 198 personas del grupo I-36, en tanto que el análisis de eficacia se realizó en
181 pacientes tratados con I-12 y en 177 enfermos asignados a I-36.
En el 92.2% de los enfermos se realizaron estudios genéticos, que confirmaron la presencia de
mutaciones en los genes KIT o del PDGFRA en el 91% de los casos (333 de 366 tumores); en
33 TEGI no se encontraron mutaciones. El 8.5% y el 5.6% de los enfermos de los grupos I-12 e
I-36, respectivamente, tuvieron riesgo intermedio o bajo.
El seguimiento tuvo una mediana de 54 meses; el protocolo se cerró cuando en la población para
el análisis de eficacia se registraron 114 eventos (recurrencia de los TEGI o fallecimiento). Para
ese entonces, el número acumulado de eventos en la población por intención de tratar fue de
134: 84 en el grupo de I-12 y 50 en el grupo de I-36. La SLR fue más prolongada en el grupo de
I-36 en comparación con el grupo de I-12 (SLR a los 5 años de 65.6% y 47.9%,
respectivamente; HR: 0.46; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.32 a 0.65; p < 0.001).
Durante los primeros 12 meses de tratamiento no se registraron diferencias significativas en la
SLR o en el índice de mortalidad entre los dos grupos (HR: 0.64; IC: 0.26 a 1.57); el mismo
fenómeno se observó después de los 3 años (HR: 1.31; IC: 0.65 a 2.62). Sin embargo, entre los
12 y 24 meses y entre los 24 y 36 meses de la asignación al tratamiento se registraron
diferencias sustanciales (HR: 0.26; IC: 0.13 a 0.53 y HR: 0.17; IC: 0.07 a 0.39,
respectivamente). Los resultados fueron semejantes cuando se consideró la población para el
análisis de eficacia.
El índice de mortalidad fue más bajo en los enfermos del grupo de I-36 (12 defunciones en
comparación con 25 en el grupo de I-12). La SG fue más prolongada en el primer grupo (índice
de supervivencia a los 5 años de 92%, en comparación con 81.7% en el grupo de I-12; HR: 0.45;
IC: 0.22 a 0.89; p = 0.02). Los hallazgos fueron similares en la población para el análisis de
eficacia (93.9% respecto de 81.7%; HR: 0.37; IC: 0.16 a 0.85; p = 0.02). La S-TEGI tendió a ser
más favorable en el grupo de I-36; 14 pacientes del grupo de I-12 y 7 enfermos del grupo de I-
36 fallecieron como consecuencia de los TEGI (supervivencia a los 5 años: 95.1% y 88.5%,
respectivamente; HR: 0.46; IC: 0.19 a 1.14; p = 0.09). El tratamiento prolongado favoreció
particularmente a los pacientes con mutaciones en el exón 11 del gen KIT.
El índice de interrupción prematura del protocolo fue mayor entre los enfermos asignados a I-36
(25.8% en comparación con 12.6% en el grupo de I-12); 27 de los 51 pacientes en el primer caso
y 15 de los 25 enfermos en el segundo grupo abandonaron el estudio por efectos adversos. Casi
todos los pacientes presentaron al menos un efecto adverso, por lo general de intensidad leve. Se
constató toxicidad de grado 3 o 4 en el 32.8% y 20.1% de los enfermos asignados a I-36 e I-12,
respectivamente; en el mismo orden, los porcentajes de pacientes que interrumpieron el
protocolo por efectos adversos fueron de 13.6% y 7.5%. La dosis diaria promedio de imatinib
fue de 393.1 mg en el grupo de I-12 y de 394.3 mg en el grupo de I-36, respectivamente. En el
mismo orden, el 4.1% y el 2% de los enfermos presentaron uno o más eventos adversos
cardíacos.

Discusión

Los resultados del presente estudio indicaron que la terapia adyuvante con imatinib durante 3
años mejora la SLR en los enfermos con TEGI, sometidos a cirugía; el 65.6% y 47.9% de los
enfermos tratados por 3 años y un año, respectivamente, se encontraban libres de recidivas a los
5 años de comenzado el protocolo. Asimismo, la terapia prolongada con imatinib mejoró
significativamente la SG; a pesar de que los enfermos tenían TEGI de alto riesgo y de que en el
19.9% de los casos se produjo ruptura tumoral durante la intervención (un factor asociado con
mayor riesgo de recurrencia), la supervivencia estimada a los 5 años en el grupo de I-36 fue del
92%. Los índices de resistencia adquirida al imatinib fueron bajos, ya que sólo 4 enfermos del
grupo de I-12 y 12 pacientes del grupo de I-36 presentaron recurrencias. En un trabajo anterior,
los enfermos que tuvieron recidivas de los TEGI y que volvieron a recibir imatinib respondieron
favorablemente.
Por el momento, sin embargo, se desconoce la aplicabilidad de las observaciones a los enfermos
con TEGI de bajo riesgo; de hecho, señalan los expertos, la recurrencia de los TEGI en las
categorías de riesgo bajo e intermedio es un fenómeno relativamente infrecuente, cuando se
aplica el sistema de estratificación NIH Consensus Criteria, de forma tal que la mayoría de los
sujetos con estas características podría curarse con la cirugía.
En el estudio, el imatinib por lo general fue bien tolerado; no obstante, casi todos los enfermos
presentaron efectos adversos de intensidad leve. Aproximadamente una cuarta parte de los
pacientes asignados a I-36 y el 13% de los enfermos del grupo de I-12, respectivamente,
debieron interrumpir el protocolo en forma prematura por efectos secundarios. Es posible que el
tratamiento más prolongado sea aun más favorable; en este caso, sin embargo, se debe evaluar
muy bien la relación entre los riesgos y los beneficios.
El imatinib se asocia con cardiotoxicidad; sin embargo, en el presente estudio los efectos
adversos cardíacos no fueron frecuentes.
En conclusión, el imatinib administrado durante 3 años, en comparación con la terapia durante
un año, mejora la SLR y la SG en los enfermos con TEGI con alto riesgo de recidivas. El
seguimiento más prolongado de los participantes, sin embargo, brindará mayor información, en
especial si se tiene en cuenta que las recidivas son relativamente frecuentes cuando se
interrumpe la terapia, señalan finalmente los expertos.

INVESTIGAN LAS COMPLICACIONES DE LA BIOPSIA
DE PROSTATA EN UNA COHORTE EUROPEA
ReSIIC editado en:

Se evaluó el riesgo de complicaciones infecciosas y de admisiones Urología
hospitalarias en pacientes europeos sometidos a biopsia prostática,
luego de estudios llevados a cabo en los EE.UU. y Canadá que Geriatría
advirtieron el incremento en la tasa de complicaciones, Infectología
fundamentalmente infecciosas, posteriores a esta práctica. Medicina Interna
Oncología
Journal of Urology 188(2):431-431 Jul, 2012

Autores:

Walsh PC


Título original:
Infectious Complications and Hospital Admissions after Prostate
Biopsy in a European Randomized Trial

Complicaciones Infecciosas y Admisiones Hospitalarias Luego de
Biopsia de Próstata en un Ensayo Europeo Aleatorizado


Introducción
Aunque se ha demostrado que la detección sistemática del antígeno prostático específico (APE)
reduce la incidencia de cáncer de próstata metastásico y la mortalidad asociada con la
enfermedad, algunos investigadores estadounidenses han abierto el debate acerca del balance
entre riesgos y beneficios de realizar esta práctica. Este debate tiene relación,
fundamentalmente, con las complicaciones derivadas de la biopsia de próstata (BP) que se debe
llevar a cabo ante un resultado alterado en el APE. Recientemente, numerosos estudios han
informado un aumento en la tasa de complicaciones luego de la BP, sobre todo de
complicaciones de origen infeccioso. Un estudio realizado en los EE.UU. informó más del doble
de probabilidad de hospitalización por causa infecciosa en un grupo sometido a BP en
comparación con un grupo control; asimismo, un ensayo canadiense halló resultados similares.
Sobre la base de esta información se llevó a cabo un estudio para investigar las complicaciones
febriles y la tasa de admisiones hospitalarias luego de una BP en hombres pertenecientes a una
cohorte europea. Los objetivos específicos de la investigación fueron los siguientes: evaluar si
en Europa existen las mismas tendencias observadas en los EE.UU. y Canadá con respecto al
aumento en la incidencia de complicaciones; obtener información adicional acerca de la relación
entre riesgo y beneficio de la detección sistemática del cáncer de próstata mediante la
investigación de los riesgos involucrados en el proceso diagnóstico y, por último, determinar las
características y los factores predictivos de estas complicaciones con el fin de identificar
posibles estrategias preventivas.

La cohorte de pacientes europeos utilizada en el presente estudio fue originalmente reclutada
para un ensayo que investigó los efectos de la detección sistemática del APE sobre la mortalidad
específica del cáncer de próstata; investigación que se llevó a cabo entre 1993 y 2011. Un total
de 10 474 pacientes fue sometido a BP durante este período. El esquema antibiótico de
profilaxis consistió en trimetoprima/sulfametoxazol hasta 2008; luego de ese año se cambió a
ciprofloxacina, administrada 2 horas antes de la biopsia y 4 horas después de ésta. La profilaxis
con ciprofloxacina (5 días adicionales) se prolongó en pacientes considerados de alto riesgo

(diabetes dependiente de insulina, uso de esteroides, presencia de prótesis). En el caso de
pacientes con antecedentes de válvulas cardíacas artificiales, se administró amoxicilina por vía
intravenosa una hora antes de la biopsia, además del esquema estándar de profilaxis.
Dos semanas después de la biopsia, los pacientes concurrieron a una consulta de seguimiento en
la que respondieron a un cuestionario para recoger información concerniente a las
complicaciones de la biopsia; el cuestionario incluyó preguntas específicas referentes a la
presencia de fiebre e indicación de hospitalización. La información se registró en forma
prospectiva en la base de datos del estudio, junto con el resto de la información demográfica y
las características clínicas de cada paciente. En caso de hospitalización, se obtuvieron datos más
específicos, tales como la necesidad de admisión en la unidad de cuidados intensivos (UCI), la
información relacionada con cultivos (de sangre y orina) y los patrones de resistencia
antibiótica.

Resultados
La presencia de fiebre se informó en 392 de 9 241 cuestionarios (4.2%), mientras que la
indicación de admisión hospitalaria se comunicó en 78 de 9 198 cuestionarios (0.8%). En un
análisis de variable única, el año en que fue realizada la biopsia y el aumento del tamaño
prostático se asociaron significativamente con la presencia de fiebre. También se observó mayor
frecuencia de fiebre luego de la biopsia entre los pacientes con diabetes, aunque esta tendencia
no alcanzó significación estadística.
Con respecto a la indicación de internación luego de la biopsia, no se hallaron diferencias
significativas en relación con la edad, la presencia de diabetes o de antecedentes de prostatitis o
enfermedad cardíaca. Sin embargo, la admisión hospitalaria se asoció significativamente con el
aumento del tamaño prostático y con la realización de la biopsia en un año más reciente.
En el análisis de variables múltiples, el aumento del tamaño prostático y la presencia de diabetes
se asociaron significativamente con el incremento en el riesgo de fiebre luego de la biopsia,
mientras que la realización de esta práctica en un año más reciente fue el único factor que se
asoció significativamente con el aumento en el riesgo de internación.
Si bien la mayoría de los casos de fiebre se trató en forma ambulatoria, la infección fue la
indicación principal para la admisión hospitalaria (81%). Sólo 2 pacientes requirieron
internación en la UCI. No se produjeron muertes relacionadas con la biopsia.
Por otra parte, el 63.3% de los cultivos de orina disponibles resultaron positivos. El
microorganismo predominante fue Escherichia coli (84%), seguido por Pseudomonas
aeruginosa, Klebsiella oxytoca, Sphingomonas paucimobilis y Enterococcus faecalis.
Asimismo, el 60.7% de los cultivos de sangre disponibles resultaron positivos. De estos, el
76.5% contó con un cultivo positivo de orina. En los cultivos de sangre, E. coli fue nuevamente
el patógeno más comúnmente encontrado, seguido por Pseudomonas y Klebsiella.
En cuanto a los patrones de susceptibilidad antimicrobiana, del total de cultivos positivos de
orina y de sangre, el 78.9% y el 94.1%, respectivamente, fueron resistentes a al menos uno de
los 8 antibióticos analizados (amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, cefuroxima,
gentamicina, nitrofurantoína, norfloxacina, piperacilina/tazobactam y
trimetoprima/sulfametoxazol). Las tasas más altas de resistencia se obtuvieron con
trimetoprima/sulfametoxazol y amoxicilina. Se detectó resistencia a norfloxacina en el 5.6% y
en el 14.3% de los cultivos de orina y sangre, en igual orden. Por su parte, la gentamicina y la
cefuroxima obtuvieron las frecuencias más bajas de resistencia en los cultivos de sangre.

Discusión
De acuerdo con los resultados del estudio original y en un análisis por intención de tratar a 9
años, la detección sistemática del APE redujo en un 41% la incidencia de enfermedad
metastásica al momento del diagnóstico y en un 20% la mortalidad específica por cáncer de
próstata. A pesar de sus probados beneficios, la detección sistemática también puede causar
daños potenciales, como es el caso de la realización de biopsias innecesarias a causa de un
resultado falso positivo o el sobrediagnóstico de lesiones de escasa malignidad. Este dato es de
particular interés si se tiene en cuenta el incremento reciente observado en la tasa de
hospitalizaciones por complicaciones infecciosas posteriores a una BP.
En el presente estudio y en concordancia con los ensayos de los EE.UU. y Canadá, se observó
un incremento significativo en las tasas de hospitalización dentro de las 2 semanas posteriores a
la realización de la biopsia. Específicamente, se halló un 10% de aumento en la frecuencia de
internaciones; la mayoría fueron a causa de complicaciones infecciosas. Es probable que el
incremento en la tasa de hospitalización tenga relación con el aumento en la resistencia
antibiótica.
Otro hallazgo interesante del presente estudio señaló que los pacientes que presentaron aumento
del tamaño prostático y aquellos que tenían diabetes mostraron riesgo más alto de
complicaciones febriles luego de la BP. Este hallazgo subrayó la importancia de seleccionar
correctamente los pacientes para la detección sistemática.
Por otra parte, se debe tener en cuenta que la frecuencia absoluta de admisiones hospitalarias fue
menor del 1%. Además, sólo 2 casos debieron ser admitidos en la UCI y no se produjeron
muertes relacionadas con la biopsia; estos resultados concuerdan con los de estudios previos, en
los que este procedimiento no se vio asociado con el incremento en la mortalidad.
Por lo tanto, los autores concluyen que, en el caso de hombres sanos con una expectativa de vida
suficiente para obtener beneficios de la detección temprana del cáncer de próstata, el riesgo
asociado con las complicaciones de la BP no debería impedir que éstos sean sometidos a esta
intervención cuando esté indicada. No obstante, se deben tomar medidas con el fin de disminuir
los riesgos potenciales asociados con el procedimiento, fundamentalmente mediante una
cuidadosa selección de los pacientes incluidos en la detección sistemática.
En concordancia con otros estudios, E. coli fue el microorganismo hallado con mayor
frecuencia, con altos niveles de resistencia antibiótica. La combinación de
trimetoprima/sulfametoxazol y amoxicilina obtuvieron las tasas más altas de resistencia, por lo
que se desaconseja su uso en el esquema de profilaxis de la BP. En cambio, la gentamicina y la
cefuroxima obtuvieron las tasas más bajas de resistencia, por lo que se sugiere su utilidad para el
tratamiento de las complicaciones infecciosas de este tipo de procedimientos. No obstante, se
requieren estudios en poblaciones más amplias para identificar el mejor esquema antibiótico a
ser administrado en estos casos.

Conclusiones
En esta cohorte de pacientes sometidos a BP, la fiebre apareció en menos del 5% de los casos.
Aunque la mayoría se trató en forma ambulatoria, la infección fue la principal causa de
internación dentro de las 2 semanas posteriores al procedimiento. Si bien es cierto que el riesgo
de hospitalización luego de una BP ha ido en aumento a lo largo del tiempo, la frecuencia total
fue del 0.8% y no se halló incremento en la tasa de mortalidad.
Asimismo, los autores destacan que la relación entre el riesgo y el beneficio de la detección
sistemática del cáncer de próstata y de la BP varían de acuerdo con factores individuales, lo cual

destaca la importancia de llevar a cabo una toma específica de decisiones para cada paciente.
En conclusión, si bien la BP puede asociarse con complicaciones graves, éstas se producen con
escasa frecuencia y no deberían impedir la realización de la detección sistemática o de este
procedimiento en hombres sanos que pueden obtener beneficios notables de la detección precoz
del cáncer de próstata.

DESCRIBEN A TRES PACIENTES CON
MALFORMACIONES LINFATICAS GRAVES TRATADOS
EXITOSAMENTE CON SILDENAFIL

Stanford, EE.UU.

El sildenafil, un fármaco aprobado para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar en los adultos, podría ser útil para inducir la ReSIIC editado en:
regresión de las malformaciones linfáticas importantes en los
niños. Se describen tres enfermos con estas lesiones que Cardiología
respondieron favorablemente a la terapia con sildenafil. Farmacología

New England Journal of Medicine 366(4):384-386 Ene, 2012 Cirugía
Diagnóstico por
Autores: Imágenes
Swetman GL, Berk DR, Bruckner AL Medicina Farmacéutica
Medicina Interna
Institución/es participante/s en la investigación: Neumonología
Stanford University School of Medicine Oftalmología
Pediatría
Título original:
Sildenafil for Severe Lymphatic Malformations

El Sildenafil Para las Malformaciones Linfáticas Graves


Introducción
Alrededor del 85% de los sujetos norteamericanos padecen acné vulgaris en algún momento de
la vida. La enfermedad se asocia con consecuencias psicológicas muy adversas y con deterioro
importante de la calidad de vida. La isotretinoína, recuerdan los autores, es un retinoide que se
utiliza por vía oral, derivado de la vitamina A; el fármaco ha sido aprobado por la Food and
Drug Administration (FDA) en 1982 para el tratamiento del acné. En la actualidad representa el
único fármaco que induce remisión completa del acné quístico. Según las recomendaciones de la

FDA, la isotretinoína está indicada en los enfermos con acné noduloquístico grave que no
responde a otras formas de terapia (antibióticos o fármacos de uso tópico). Sin embargo, la
American Academy of Dermatology (AAD) también considera la utilización de la isotretinoína
en los pacientes con acné menos grave, refractario al tratamiento y asociado con secuelas físicas
y psicológicas significativas. En este contexto, el esquema sugerido por la mayoría de los grupos
consiste en la administración de un único curso de isotretinoína en dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día
durante 5 a 6 meses (dosis total acumulada de 120 a 150 mg/kg). Recientemente, diversos
grupos analizaron la eficacia de dosis bajas de isotretinoína con la finalidad de mejorar el perfil
de tolerabilidad y la adhesión a la terapia y de reducir los costos para los sistemas de salud. Sin
embargo, en numerosos trabajos, estas alternativas se asociaron con índices altos de recurrencia.
Hasta la fecha, por el contrario, ningún grupo evaluó la eficacia de la isotretinoína en dosis altas;
en el presente estudio retrospectivo, los autores evaluaron la eficacia y la tolerabilidad del
esquema mencionado sobre la evolución y, mediante una entrevista telefónica, interrogaron a los
pacientes acerca del efecto del tratamiento sobre la calidad de vida.

Se identificaron 190 enfermos con acné, asistidos en un centro académico terciario de Nueva
York, tratados con isotretinoína en dosis de 1.3 mg/kg/día o más altas entre 2006 y 2009. Fue
requisito disponer de datos de al menos un control de seguimiento; 80 pacientes reunieron los
criterios de inclusión. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, la raza, el peso, la gravedad de la
enfermedad (definida en función de la utilización de corticoides por vía oral, antes de la terapia
con isotretinoína, con el propósito de reducir las exacerbaciones del acné), el uso previo de
isotretinoína, la localización anatómica de las lesiones, el tipo de seguro médico, la dosis total
acumulada de isotretinoína, la dosis diaria, el número de controles, la duración de la terapia, el
intervalo libre de enfermedad (< 6 meses, 6 a 12 meses, 1 a 2 años y > 2 años) y las recidivas,
entre otros factores.
Los parámetros evolutivos consistieron en los efectos adversos y las anomalías bioquímicas; los
primeros incluyeron cefaleas, trastornos musculoesqueléticos, malestar gastrointestinal y
síntomas psiquiátricos. En cambio, no se consideraron los efectos adversos mucocutáneos
debido a que estos son sumamente frecuentes en el contexto del tratamiento con isotretinoína.
Los trastornos bioquímicos (niveles de triglicéridos, colesterol total y alanina aminotransferasa
[ALT]) se clasificaron según el sistema Common Terminology Criteria of Adverse Events. La
toxicidad hepática se definió en función de los niveles de la ALT. Cincuenta y nueve de los 80
enfermos pudieron ser contactados telefónicamente.
La calidad de vida asociada con la terapia con isotretinoína, en dosis promedio de 1.6 mg/kg/día,
se valoró con el cuestionario Acne-Quality of Life (Acne-QoL). El instrumento consta de 19
secciones agrupadas en 4 dominios: percepción personal, rol emocional, rol social y síntomas.
Las consecuencias psicosociales del acné se valoraron con escalas de Likert de 6 puntos. Se
calcularon las diferencias entre los valores obtenidos antes del tratamiento con isotretinoína y
después de éste. Los pacientes respondieron 3 preguntas adicionales que permitieron conocer el
índice de masa corporal (IMC), los antecedentes de enfermedades psiquiátricas y el estado
cutáneo al momento de la entrevista. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas
de ?2 o de Fisher.

Resultados
La revisión retrospectiva abarcó 80 enfermos, en tanto que la entrevista telefónica se realizó en

59 de ellos (73.8%). Los pacientes tenían 22.9 años en promedio y el 68.8% era de sexo
femenino. La mayoría de los participantes eran blancos o hispanos (33.8% en cada caso); el
21.2% era de raza negra y el 10% de los enfermos, de origen asiático. El 8.8% de los pacientes
habían recibido corticoides por vía oral antes de la terapia con isotretinoína; el 12.5% de los
sujetos habían sido tratados con isotretinoína con anterioridad. El 61.3% de los enfermos sólo
tenían acné facial.
La dosis diaria promedio y la dosis acumulada de isotretinoína fueron de 1.6 mg/kg/día y 290.1
mg/kg, respectivamente. Los pacientes fueron controlados en promedio en 5.5 oportunidades; el
tratamiento tuvo una duración media de 178 días. En el transcurso de los 3 años del estudio, el
12.5% de los enfermos (n = 10) presentaron recidiva del acné que motivó nuevos cursos de
isotretinoína.
El 88.8% de los pacientes no refirieron efectos adversos; las manifestaciones clínicas colaterales
más comunes fueron las cefaleas y los síntomas musculoesqueléticos (5% en cada caso). Ningún
enfermo presentó trastornos psiquiátricos durante el tratamiento, a pesar de que el 8.5% de los
participantes tenían antecedentes de enfermedades psiquiátricas.
Se registraron anomalías bioquímicas en el 38.8% de los pacientes; 18 sujetos presentaron
aumento de los valores de ALT, 15 pacientes tuvieron hipertrigliceridemia y 12 enfermos
presentaron aumento de los niveles plasmáticos de colesterol. La mayoría de las anomalías
fueron de grado 1. El 56.2% de los paciente no tuvieron efecto adverso alguno ni alteraciones
bioquímicas y el 6.3% sólo presentó un efecto adverso y una alteración bioquímica.
El 61.2% de los enfermos presentaron resultados normales de laboratorio durante todo el
período de tratamiento; en el 10% de los casos, se registró aumento de los valores de lípidos y
de la ALT en tanto que en el 5% de los pacientes se comprobó un incremento de los niveles de
triglicéridos y de colesterol.
Todos los enfermos estaban libres de acné al finalizar el tratamiento y la mayoría (80%) estaba
sin enfermedad activa en la quinta visita de seguimiento (150 días). El 87.5% de los pacientes se
mantuvieron sin acné durante los 3 años del estudio. Un total de 18 enfermos estuvieron libres
de acné en el intervalo de 6 a 12 meses; 29 permanecieron asintomáticos en el intervalo de 1 a 2
años y 14 estuvieron libres de acné por más de 2 años.

El 81.4% de los enfermos contactados telefónicamente refirieron ausencia de lesiones cutáneas
al momento de la entrevista. Los análisis revelaron una asociación positiva entre el tratamiento
con isotretinoína y la mejora de la calidad de vida; los dominios de percepción personal, rol
social y síntomas se correlacionaron significativamente con la terapia (p = 0.0124, p = 0.0066 y
p = 0.0265, respectivamente); el rol emocional también mejoró (p = 0.0502).

Discusión
Las normas vigentes para el tratamiento del acné recomiendan el uso de isotretinoína en dosis de
0.5 a 1 mg/kg/día durante 5 a 6 meses, con lo cual se logra una dosis acumulada de 120 a 150
mg/kg. Sin embargo, destacan los expertos, dicho esquema se asocia con recidivas en alrededor
del 20% de los enfermos, en el transcurso de los dos años. Este fenómeno motivó a los autores a
evaluar un esquema con dosis más altas, de 1.6 mg/kg/día y con dosis acumulada de 290.1
mg/kg/día.
En un estudio previo, en el cual se evaluó una dosis baja (0.5 mg/kg/día una semana por mes
durante 6 meses), si bien se lograron índices de remisión del 88%, la frecuencia de recidivas a
los 12 meses fue del 39%. La comparación con otros trabajos que evaluaron esquemas similares

con dosis bajas es difícil por las definiciones aplicadas de mejoría. Por el contrario, el 100% de
los pacientes del presente estudio presentaron remisión completa de las lesiones, a pesar de que
el 8.8% de los enfermos tenían acné noduloquístico grave que había motivado el uso anterior de
corticoides por vía oral.
El 33.8% de los pacientes evaluados eran caucásicos, coincidentemente con la distribución
étnica de la región (54% de sujetos caucásicos). Sin embargo, destacan los autores, se dispone
de muy poca información acerca de la respuesta al tratamiento para el acné en otros grupos
raciales. En esta ocasión, no se comprobaron diferencias importantes en la evolución en los
sujetos no caucásicos.
La relación entre la dosis de isotretinoína y los efectos adversos habituales del tratamiento
(queilitis, epistaxis, xerosis, cefalea, síntomas musculoesqueléticos, trastornos gastrointestinales
y anomalías bioquímicas) todavía es controvertida. Aún así, numerosos trabajos demostraron
que los efectos adversos mencionados por lo general son transitorios y reversibles y que no
obligan a modificar la terapia. En esta ocasión, la incidencia de cefaleas y de trastornos
musculoesqueléticos fue de sólo el 5%, muy inferior a la registrada en investigaciones previas
que utilizaron dosis más bajas del fármaco (13.3% y 5.3% a 50%, respectivamente).
Aunque el tratamiento suele vincularse con la aparición de trastornos del estado de ánimo y con
ideación suicida, la verdadera correlación sigue siendo tema de controversia. De todas maneras,
la información en conjunto no parece avalar una relación causal y se sabe que la enfermedad en
sí misma puede ser causa de depresión y de morbilidad psicosocial. En este contexto, el
seguimiento psicológico durante la terapia parece prudente.
En el presente estudio se registró un incremento de los niveles de triglicéridos y de colesterol
total en el 18.8% y el 15% de los pacientes, respectivamente, valores inferiores a los señalados
en otras investigaciones, en las que se utilizó la dosis convencional. Aunque el aumento de la
concentración de ALT fue más común que en otras series (22.5% de los casos), los autores
consideran que el trastorno no es clínicamente relevante. Ningún enfermo debió interrumpir el
tratamiento como consecuencia de efectos adversos clínicos o bioquímicos.
La mayoría de los enfermos estuvieron libres de acné durante los 3 años del estudio y sólo el
12.5% requirió un curso adicional de terapia con isotretinoína. La calidad de vida mejoró
considerablemente en los individuos tratados, un aspecto que debe ser especialmente tenido en
cuenta, ya que la enfermedad compromete la calidad de vida tal como lo refieren los pacientes
con otras afecciones graves, como epilepsia, asma, diabetes y artritis.

Conclusiones
En opinión de los autores, el tratamiento con isotretinoína en una dosis promedio de 1.6
mg/kg/día durante 5 a 6 meses, con lo cual se logra una dosis acumulada de 290.1 mg/kg, es una
alternativa terapéutica beneficiosa para el acné, en comparación con el esquema convencional.
Todos los enfermos que completaron la terapia con dosis altas presentaron remisión total de las
lesiones; el tratamiento se asoció con un perfil favorable de efectos adversos, índices bajos de
recurrencia y mejora significativa de la calidad de vida. Por lo tanto, proponen la utilización de
isotretinoína en dosis superiores a 1.3 mg/kg/día como una opción para el tratamiento del acné
noduloquístico grave. Sin embargo, los estudios futuros prospectivos permitirán establecer

conclusiones firmes al respecto, agregan por último.

LA ASENAPINA ES UN ANTIPSICOTICO EFICAZ Y BIEN
TOLERADO

Irvine, EE.UU.

La asenapina es un antipsicótico atípico que se encuentra
disponible en formulación sublingual. Su empleo es útil en
pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar y se asocia con un
buen perfil de tolerabilidad a corto y largo plazo.
ReSIIC editado en:
Journal of Clinical Psychiatry 72(S1):14-18, 2012
Salud Mental
Autores:
Potkin G
Farmacología
University of California at Irvine

Título original:
Asenapine: A Clinical Overview

Asenapina: Perspectiva Clínica


Características de la asenapina
La asenapina es un antipsicótico atípico tetracíclico disponible en formulación sublingual. Puede
ser empleada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los pacientes esquizofrénicos y
para el tratamiento agudo de los pacientes bipolares. Hasta el momento se desconoce el
mecanismo de acción preciso de la droga. No obstante, su utilidad en pacientes esquizofrénicos
se vincularía con el antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos
5HT2A.
El pico plasmático de la asenapina tiene lugar a las 0.5-1.5 hora desde su administración
sublingual. Su vida media se aproxima a las 24 horas y su biodisponibilidad es del 35%. Se
recomienda no ingerir alimentos ni bebidas durante los 10 minutos posteriores a su
administración para favorecer la absorción. La eliminación de la asenapina tiene lugar mediante
glucuronidación y oxidación. En este último proceso interviene la isoenzima 1A2 del citocromo

P450 (CYP1A2). Se recomienda ajustar la dosis ante la administración de asenapina junto con
fluvoxamina ya que esta última droga inhibe el CYP1A2.
La asenapina tiene afinidad por diferentes receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos y alfa
adrenérgicos. Este perfil farmacodinámico resulta en un efecto serotoninérgico, dopaminérgico
y adrenérgico acentuado en ausencia de efectos anticolinérgicos. La acción sobre los receptores
5HT2A se asocia con el efecto antipsicótico de la droga, en tanto que la acción sobre los
receptores 5HT6, 5HT7 y alfa adrenérgicos se asocia con efectos neurocognitivos. Dado que la
droga se une a los receptores H1, puede provocar sedación. Dicho efecto, junto con la afinidad
por los receptores 5HT2C también puede favorecer el aumento ponderal, aunque la información
disponible no coincide con esta hipótesis.

Eficacia
La aprobación de la asenapina para el tratamiento de los pacientes adultos esquizofrénicos se
efectuó sobre la base de los hallazgos obtenidos en tres estudios de corto plazo, aleatorizados, a
doble ciego y controlados con placebo y comparadores activos realizados en pacientes con
cuadros agudos. Las drogas empleadas como comparador fueron la risperidona, el haloperidol y
la olanzapina. En el primero de los estudios se halló la superioridad de la asenapina en
comparación con el placebo al evaluar el puntaje total y correspondiente a los síntomas
negativos y positivos y a la psicopatología general de acuerdo con la Positive and Negative
Syndrome Scale (PANSS). En cambio, la risperidona solo superó al placebo al evaluar los
síntomas positivos. En el segundo estudio, la asenapina superó al placebo ante la aplicación de
todos los parámetros de evaluación, lo cual no se observó al administrar haloperidol. En el tercer
estudio no se hallaron diferencias significativas entre la asenapina y el placebo, en tanto que la
olanzapina superó al placebo.
La eficacia de la asenapina para la prevención de recaídas de los pacientes esquizofrénicos se
evaluó en un estudio a largo plazo. Los resultados obtenidos indicaron la superioridad de la
asenapina para retrasar y disminuir la incidencia de recaídas en comparación con el placebo.
Asimismo, la droga resultó superior frente al placebo para retrasar el abandono del tratamiento.
En dos estudios a largo plazo y a doble ciego se comparó el efecto de la asenapina frente al
efecto de la olanzapina sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia. La asenapina no difirió
significativamente de la olanzapina durante las primeras 26 semanas de tratamiento al evaluar
los resultados con la escala Negative Symptom Assessment (NSA-16). En cambio, superó a la
olanzapina en la semana 52 de seguimiento, aunque el abandono del tratamiento fue más
frecuente entre los pacientes tratados con asenapina. Mientras que la asenapina se asoció con
una disminución ponderal, la olanzapina generó un aumento ponderal.

Seguridad y tolerabilidad
Si bien podría esperarse que la asenapina genere aumento ponderal debido a su unión a los
receptores H1 y 5HT2C, los resultados obtenidos en los estudios clínicos disponibles indicaron
que la droga tiene un buen perfil de tolerabilidad en este sentido. En los estudios a corto plazo,
el aumento ponderal significativo ante la administración de asenapina o placebo tuvo lugar en el
4.9% y 2% de los pacientes, respectivamente. Luego de 52 semanas y 6 meses de seguimiento,
la administración de asenapina se asoció con una frecuencia de aumento ponderal significativo
del 14.7% y 3.7%, respectivamente. Se concluyó que la asenapina puede generar un aumento
ponderal moderado y no progresivo, especialmente durante las primeras etapas del tratamiento.

La aparición de síntomas extrapiramidales ante la administración de asenapina tuvo una
frecuencia similar en comparación con lo observado ante la administración de placebo. No
obstante, tanto el parkinsonismo como la acatisia dependieron de la dosis administrada. Ante el
empleo de dosis de 5 mg, su frecuencia fue similar en comparación con lo observado al
administrar placebo. La asenapina no provocó cambios significativos de los perfiles glucídico y
lipídico a corto y largo plazo. De hecho, la administración de la droga permitió disminuir el
aumento de dichos valores generado por drogas administradas con anterioridad. El tratamiento
con asenapina tampoco se asoció con hipotensión ortostática a pesar de la acción de la droga
sobre los receptores alfa 1 adrenérgicos. No se observó una asociación entre la administración
de asenapina y la prolongación del intervalo QT corregido o el aumento del nivel de prolactina.
El abandono del tratamiento a corto plazo con asenapina o placebo debido a la aparición de
efectos adversos tuvo una frecuencia del 9% y 10%, respectivamente.
Los eventos adversos más frecuentes observados ante la administración de asenapina en los
estudios a corto plazo fueron la somnolencia, la acatisia y la hipoestesia de la mucosa oral. Este
último se relaciona con la administración sublingual de la droga. Como ya se mencionó, la
aparición de acatisia tuvo un perfil de tipo dosis-respuesta. El autor destaca la importancia de
disponer de antipsicóticos con un buen perfil de efectividad y tolerabilidad a largo plazo en
términos de aumento ponderal y alteraciones metabólicas. Esto se debe a que la enfermedad
cardiovascular es la principal causa de mortalidad de los pacientes esquizofrénicos.

Recomendaciones clínicas
De acuerdo con los resultados de estudios efectuados en pacientes esquizofrénicos que presentan
cuadros agudos, el tratamiento con dos tomas diarias de 5 mg de asenapina es tan efectivo como
el tratamiento con dos tomas diarias de 10 mg pero se asocia con un mejor nivel de
tolerabilidad. No se requiere la modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o
insuficiencia hepática leve o moderada. En cambio, no se recomienda el tratamiento con
asenapina en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis diaria recomendada oscila
entre 10 y 20 mg, divididos en dos tomas. Si bien al inicio del tratamiento puede observarse
sedación, en la mayoría de los casos existe tolerancia a dicho efecto.
La administración sublingual de asenapina permite evitar el metabolismo de primer paso
hepático y se asocia con una biodisponibilidad del 35%. Si el comprimido es ingerido, su
biodisponibilidad desciende al 2%, lo cual resulta en una probabilidad baja de sobredosis ante la
ingesta de comprimidos. Si bien la administración de asenapina se asoció con hipoestesia oral,
sabor amargo o disgeusia, el índice de abandono vinculado con estos efectos adversos fue del
1%. Se recomienda discutir con el paciente la posibilidad de efectos adversos asociados con el
tratamiento con el fin de favorecer la alianza terapéutica.

Conclusión
La asenapina es un antipsicótico atípico nuevo, eficaz y bien tolerado en pacientes adultos
esquizofrénicos. Dicha eficacia tuvo lugar tanto durante episodios agudos como para la terapia
de mantenimiento. Además, se comprobó que la droga mejora los síntomas negativos. Se
recomienda considerar el empleo de asenapina para la terapia de mantenimiento de los pacientes

que respondieron a su administración durante la etapa aguda de la enfermedad, especialmente
debido a su perfil adecuado en términos de aumento ponderal, dislipidemia y trastornos de la
esfera endocrinológica.

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