Bioquimica metabolica contenido 1er parcial

Bioquímica metabólica
Alberto Gómez Esteban 1
Alberto Gómez Esteban 1º Medicina
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Índice de contenidos
Metabolismo de hidratos de carbono.
Lección 1. Digestión y absorción de hidratos de carbono_________________4
Lección 2. Glucólisis y descarboxilación oxidativa_______________________8
Lección 3. Ciclo del ácido cítrico y reacciones anapleróticas______________22
Lección 4. Gluconeogénesis_______________________________________29
Lección 5. Vía de las pentosas fosfato_______________________________38
Lección 6. Metabolismo del glucógeno_______________________________48
Lección 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60
Metabolismo de lípidos
Lección 8. Digestión y absorción de lípidos___________________________70
Lección 9. Lipolisis, oxidación de los ácidos grasos y metabolismo de los
cuerpos cetónicos_______________________________________________75
Lección 10. Lipogénesis y síntesis de acilglicéridos_____________________87
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Bloque 1
Metabolismo de hidratos de carbono
Lección 1. Digestión y absorción de hidratos de carbono_________________4
Lección 2. Glucólisis y descarboxilación oxidativa_______________________8
Lección 3. Ciclo del ácido cítrico y reacciones anapleróticas______________22
Lección 4. Gluconeogénesis_______________________________________29
Lección 5. Vía de las pentosas fosfato_______________________________38
Lección 6. Metabolismo del glucógeno_______________________________48
Lección 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60
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Lección 1
Digestión y absorción de hidratos de
carbono
Generalidades
El organismo sólo puede absorber monosacáridos por lo tanto, todos los
hidratos de carbono ingeridos han de ser transformados en monosacáridos a
lo largo del tracto gastrointestinal.
Los hidratos de carbono en una dieta normal constituyen desde un 50% en
países desarrollados a un 80% en países subdesarrollados. Se recomienda en
una dieta sana que representen entre el 50-60% de las calorías ingeridas. No
debemos tomar mas de un 60% ya que representa riesgo de obesidad, pero
tampoco menos del 50% ya que entonces promovería el metabolismo de
lípidos y proteínas para obtener energía, siendo especialmente peligrosa la
degradación de proteínas ya que no disponemos de éstas como reserva
energética.
Los hidratos de carbono mas abundantes en una dieta normal son
polisacáridos, fundamentalmente el almidón, que es el polisacárido de
reserva fundamental en vegetales, siendo también el hidrato de carbono mas
saludable, al tener una digestión lenta.
Es mejor ingerir polisacáridos que monosacáridos ya que los polisacáridos
son de absorción lenta y aumentan el nivel de glucosa en sangre
gradualmente, esto es especialmente adecuado, ya que al mismo tiempo que la
concentración de glucosa aumenta, también lo hacen las hormonas
promotoras de su metabolismo, que conviene que aumenten a un ritmo lento.
En segundo lugar tras el almidón, tenemos a la sacarosa, que es un
compuesto importante de la dieta (se trata del azúcar común de bollería),
también es importante la lactosa presente en leche y derivados lácteos, y
después ya en menores cantidades azucares libres como glucosa y fructosa,
y el resto son minoritarios.
La fibra (celulosa) también es un polisacárido, que se encuentra en vegetales,
y arrastra residuos del tracto digestivo, aumenta el volumen de las heces y
favorece su eliminación, por tanto es fundamental ingerir una pequeña cantidad
de fibra en la dieta (unos 15g)
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Los hidratos de carbono se digieren por un tipo de enzimas que se denominan
glucosidasas, que hidrolizan enlaces glucosídicos. Tenemos dos tipos de
glucosidasas:
− α-amilasas. Son enzimas producidas fundamentalmente por las
glándulas salivares y el páncreas. Existen dos tipos fundamentales,
según su órgano de producción:
Salivares. Actúan en la boca
Páncreas. Actúan en el intestino delgado, el cual es el órgano
mejor diseñado para la digestión y absorción de nutrientes. La
mayor parte de la digestión se produce en el duodeno y el
yeyuno, mientras que la absorción se producirá
fundamentalmente en yeyuno e ileon. El intestino tiene una gran
superficie y longitud que lo capacitan para una óptima digestión
de nutrientes.
Las α-amilasas hidrolizan enlaces α (1→4) entre glucosas siempre que
no pertenezcan a un extremo de la molécula, de forma que por ejemplo
no están capacitadas para digerir disacáridos.
− Oligosacaridasas. Las oligosacaridasas son enzimas producidas por
las células del epitelio intestinal, actúan en la superficie de estas
células y son enzimas totalmente específicas para un oligosacárido
concreto. Las más importantes son las disacaridasas.
Digestión de polisacáridos: el almidón
Si ingerimos almidón, la digestión comenzara en la boca, de forma muy
incompleta debido a las α-amilasas de la saliva, y posteriormente las
pancreáticas en el intestino, originándose maltosas (G-G) y maltotriosas (G-
G-G). También se originarán α-dextrinas, o dextrinas límite, es decir,
estructuras de ramificaciones cortas, como producto de actuación de las α-
amilasas. Por tanto quedaran estos tres compuestos como resultado de la
hidrólisis del almidón por parte de las α-amilasas. Estas enzimas ya no
pueden digerir nada más. Una vez llega al intestino delgado, comienzan a
actuar las oligosacaridasas, que no actúan solo en el lumen intestinal, sino en
la superficie del epitelio. Las oligosacaridasas principales son la maltasa, que
transforma la maltosa y la maltotriosa en glucosa libre. Otra oligosacaridasa
es la dextrinasa (o isomaltasa) que digiere la dextrina límite en glucosa.
También existe una oligosacaridasa específica que es la sacarasa que
degrada la sacarosa en glucosa y fructosa, y por ultimo la lactasa, que
degrada la lactosa en glucosa y galactosa.
Los principales productos que nos encontraremos en el intestino delgado serán
por tanto glucosa, en menor cantidad fructosa y galactosa, y
minoritariamente otros oligosacáridos.
Para que se absorba la glucosa es preciso que pase la membrana luminal al
enterocito, y después la membrana basal a la sangre. Esto requiere un
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transportador de membrana al ser muy polar, el transportador será de
naturaleza proteica los cuales en general se llaman GLUT (transportador de
glucosa). Hay diversos GLUT de los que se conocen unos 7 en diversas
abundancias dependiendo del tejido. El trasporte por medio de GLUT es
pasivo.
A mitad de la digestión en el intestino disponemos de mucha glucosa en el
intestino, por lo que el transporte por la membrana luminal será a favor de
gradiente y por tanto pasivo al enterocito por medio de un transportador GLUT,
pero en los momentos iniciales y finales de la digestión, el transporte puede
ser activo por baja concentración de glucosa, para ese tipo de transporte se
requieren bombas. En la membrana basal del enterocito disponemos de una
bomba de Na-K. Esto permite que el nivel de sodio en el enterocito sea menor
que en la membrana luminal, por lo que esta diferencia de concentración se
aprovecha introduciendo sodio a favor de gradiente en el enterocito,
liberándose energía aprovechada para introducir glucosa en contra de
gradiente. En general los transportadores que llevan a cabo esta actividad se
conocen como SLG.
Una vez se ha introducido la glucosa, el enterocito metaboliza parte de esa
glucosa gracias a su metabolismo activo, realizando la fermentación láctica,
metabolizando esa glucosa en ácido láctico, enviando a plasma sanguíneo
tanto glucosa como lactato. El paso a plasma de la glucosa siempre es
pasivo, debido a que los órganos captan la glucosa de forma muy activa, de
manera que utilizamos un transportador GLUT.
Una vez que la glucosa llega a plasma es recogida fundamentalmente por el
hígado, el cual recibe esta glucosa, así como la mayor parte de los otros
monosacáridos producto de la digestión, y almacena parte de esa glucosa
como glucógeno, parte la utiliza en su propio metabolismo a través de
glucólisis, y parte la envía a plasma para que llegue al resto de los tejidos. La
glucólisis hepática comienza cuando ha realizado ya las otras dos actividades.
El nivel de glucosa [G] en sangre ha de ser de unos 90-120 mg/100mL, esto se
conoce como homeostasis glucídica. Esta concentración después de comer
puede aumentar hasta casi el doble, lo cual se evita debido a que el hígado
reabsorbe el exceso de glucosa. Las hormonas que favorecen la absorción de
glucosa es la insulina, y aquella que favorece la liberación de glucosa es el
glucagón.
El glucógeno disponible en el hígado se agota aproximadamente tras 1 día
de ayuno, y cuando se termina, el hígado metaboliza glucosa a partir de otros
metabolitos, por lo que el hígado es el encargado de mantener la
homeostasis glucídica tanto en caso de hiperglucemia como hipoglucemia.
La bomba de Na+
/K+
saca 3 Na+
fuera de la célula en contra de gradiente e
introduce 2 K+
también en contra de gradiente con gasto de ATP.
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La digestión y absorción de hidratos de carbono suele tener pocas
alteraciones a excepción de cuando falta alguna enzima. Normalmente son
poco frecuentes, pero en ocasiones en la edad adulta ocurre la deficiencia de
lactasa.
§ Intolerancia a la lactosa. La lactasa de los individuos afectados, tras el
nacimiento y en la edad infantil es abundante, pero existe deficiencia de
lactasa en la edad adulta. Esto produce una patología: la intolerancia a
la lactosa, que se traduce a que cuando la lactosa llega a las porciones
medias del intestino, no es degradada y llega sin digerir al final de
yeyuno e ileon, aumentando el nivel de lactosa, acumulándose, y
aumentando la presión osmótica, reteniéndose líquido en el intestino,
drenándose en ocasiones del plasma y ocasionando diarreas y
deshidratación general.
La lactosa en esta patología también es degradada de forma
anaerobia por medio de bacterias en las porciones finales del intestino
delgado e intestino grueso, produciéndose ácidos y gases, lo que
aumenta el movimiento intestinal, ocasionando malestar, calambres y
dolores, quedando dañada la mucosa, de la cual depende la producción
y absorción de polisacaridasas, pudiéndose dañar de forma irreversible
la digestión de hidratos de carbono.
Como ya se ha mencionado debemos ingerir entre el 50-60% de hidratos de
carbono en la dieta. Un exceso provoca obesidad, ya que si el hígado
almacena glucógeno en exceso de glucosa, en hígado y músculo esquelético.
En exceso de glucógeno el hígado genera lípidos de forma ilimitada, lo que
causa la obesidad que a su vez provoca varios daños colaterales. También otro
problema son las caries. El defecto de hidratos de carbono también es
perjudicial, ya que las células comienzan a degradar lípidos que originan
productos tóxicos como acetona y cuerpos cetónicos que provocan daño en
todo el organismo. También se produce la degradación de proteínas
musculares y del plasma, lo que causa variadas patologías.
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Lección 2
Glucólisis y descarboxilación
oxidativa
Generalidades
La ruta principal del catabolismo de la glucosa es la glucólisis, la cual es una
vía metabólica que se produce en todas las células, es totalmente anaerobia, y
consiste en la transformación de una molécula de glucosa en dos moléculas de
piruvato.
La glucólisis por si misma no necesita oxigeno, pero cuando la célula
dispone de oxigeno, las dos moléculas de piruvato obtenidas no son el punto
final del catabolismo de la glucosa sino que pasan a ser dos moléculas de
Acetil CoA, las cuales ingresan en el ciclo del ácido cítrico, y se lleva a cabo
la respiración celular. Si la célula no dispone de oxigeno, el piruvato se
transformará en lactato siguiendo la vía metabólica de la fermentación láctica.
A la glucólisis que se lleva a cabo en disposición de oxigeno (es decir, en la
que el piruvato ingresará más adelante en la respiración celular) se denomina
glucólisis aerobia a pesar de no requerir oxigeno, ya que los pasos siguientes
si que lo requieren. A la glucólisis que se lleva a cabo en ausencia de oxigeno
se denomina fermentación láctica o glucólisis anaerobia.
La glucólisis tiene lugar totalmente en el citosol, y además precisa magnesio
para todas las reacciones, y transcurre siempre a través de intermediarios
fosforilados, lo que facilita que no puedan atravesar membranas (debido a
que el grupo fosfato polariza las moléculas) y dichos intermediarios se localicen
en el citosol.
Al ser un proceso catabólico, la principal función de la glucólisis es generar
ATP, pero su función secundaria es generar algunos metabolitos para otras
rutas. Consta de dos fases:
1. Fase I preparatoria. No se produce energía, sino que de hecho se
consume.
2. Fase II. Se genera energía y poder reductor.
En la glucólisis partimos de glucosa, la cual tiene que entrar dentro de las
células a través de un transportador pasivo de tipo GLUT. Los transportadores
más importantes son dos
− GLUT 2. Se encuentra fundamentalmente en hígado. No es
dependiente de insulina.
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− GLUT 4. Está presente en muchos tipos de células pero especialmente
en músculo y en tejido adiposo. Es muy importante ya que para ser
sintetizado correctamente es dependiente de insulina.
Glucólisis
Fase I o preparatoria
Una vez tenemos la glucosa dentro de la célula, da comienzo la glucólisis.
1. La primera reacción, la cual es irreversible, consiste en la fosforilación
de la glucosa, en la que pasamos de glucosa a glucosa-6-fosfato.
Esta reacción requiere de energía aportada por ATP, y la enzima es la
hexoquinasa ó glucoquinasa. Esta es la primera enzima irreversible
de la glucólisis.
2. La siguiente reacción es una reacción de isomerización, en la que la
glucosa-6-P (G6P) se isomeriza en fructosa-6-fosfato (F6P).
Esta reacción de isomerización la lleva a cabo la enzima
fosfoglucoisomerasa.
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3. La siguiente reacción es muy similar a la primera en el sentido de que es
una fosforilación, en la cual la fructosa-6-fosfato se transforma en
fructosa-1,6-bisfosfato (F-2,6-BP).
Requiere energía en forma de ATP y requiere de la enzima
fosfofructoquinasa, que es la segunda enzima irreversible de la
glucolisis.
4. El paso siguiente de la reacción es una rotura reversible de la molécula
para dar lugar a dos estructuras. La fructosa-1,6-bisfosfato se escinde
en dos moléculas: dihidroxiacetona-fosfato (DHAP) y gliceraldehido-
3-fosfato (G3P).
Esta rotura se conoce como aldolisis o rotura aldólica por lo que la enzima
será la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa.
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5. El último paso de la fase preparatoria será una isomerización, en la que
la molécula de DHAP se transforma en una molécula de G3P. La enzima
participante será la triosa fosfato isomerasa. Este último paso se da ya
que la célula sólo puede utilizar G3P en la glucólisis,
. Aquí concluye la fase I ó preparatoria.
Ø Balance energético. En esta fase de la glucólisis se consumen dos
moléculas de ATP (-2ATP).
Ø Balance material. En la fase preparatoria de la glucólisis partiendo
de una molécula de glucosa, obtenemos 2 moléculas de G3P.
Fase II
En esta fase partimos de dos moléculas de G3P,
1. En el paso 1 se dá la reacción más compleja en cuanto a mecanismo de
toda la glucólisis. Se oxida el grupo aldehído del G3P mediante una
fosforilación, dando lugar a 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG).
En este paso se utiliza NAD+
, obteniendo poder reductor en forma de
NADH+H+
, de forma que pasamos de un grupo aldehído a un grupo
ácido COO fosforilado, requiriendo para ello un fosfato inorgánico. La
enzima que cataliza la reacción es la G3P-deshidrogenasa.
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2. En el paso siguiente se defosforila el 1,3-BPG dando lugar al 3-
fosfoglicerato (3PG). En este paso se genera ATP al desfosforilarse el
grupo carboxilo en una reacción que desprende energía. La enzima que
cataliza esta reacción reversible es la fosfoglicerato-quinasa.
3. La siguiente reacción es la de cambio de posición del fosfato restante,
por tanto pasamos de 3PG a 2-fosfoglicerato (2PG). La enzima que
cataliza esta reacción es la fosfoglicerato-mutasa.
4. El paso siguiente es también reversible de formación de un compuesto
de fosfato en la cual pasamos de 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP). Es
un cambio enólico, siendo la enzima encargada de la reacción de
deshidratación es la enolasa.
5. Por último se rompe el enlace fosfato del C2. El paso final es por tanto
el paso de PEP a piruvato (PIR). La enzima que cataliza esta reacción,
a pesar de ser irreversible se denomina piruvato-quinasa por analogía
con las que actuaban en pasos anteriores. Esta rotura desprende
energía lo cual la síntesis de ATP
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Ø Balance energético. En esta fase de la glucólisis se obtienen 4
ATP por fosforilación a nivel de sustrato, así como dos moléculas
de NADH que por fosforilación oxidativa darían lugar a:
§ 4 ATP si la lanzadera es la de glicerol-fosfato
§ 6 ATP si la lanzadera es la de malato-aspartato
Es decir, el balance energético de esta fase es de +8/10 ATP
dependiendo de la lanzadera que actúe.
Ø Balance material. Partiendo de dos moléculas de G3P
obtenemos dos moléculas de piruvato.
− Balance energético total de la glucólisis. +6/8 moléculas de ATP.
− Balance material total de la glucólisis. 1 molécula de glucosa → 2
moléculas de piruvato.
Regulación enzimática de la glucólisis
Todas las reacciones metabólicas se regulan en las enzimas que catalizan
reacciones irreversibles. En esta vía metabólica las enzimas importantes son
la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa, y la piruvato-quinasa.
Dentro de estas enzimas, a pesar de que normalmente suele ser más
importante la que cataliza la primera etapa, en este caso particular, la más
importante sería la fosfofructoquinasa. Esto se debe a que la hexoquinasa
(la primera enzima de la reacción) no es específica de la glucólisis.
Siempre que la célula dispone de energía en forma de ATP la glucólisis se
bloquea. Las enzimas se pueden regular tanto en su cantidad como en su
actividad.
La actividad de una enzima se regula rápidamente, por lo que el control de
la actividad de una enzima se denomina control a corto plazo, al ser
inmediato, pero también podemos controlar la cantidad de una enzima, lo
cual es lento, llamándose control a largo plazo.
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La hexoquinasa en el organismo se encuentra en forma de isoenzimas,
tenemos cuatro isoenzimas importantes:
− Hexoquinasa I, II y III. Se encuentran en todos los tejidos.
Tienen mucha afinidad por la glucosa, teniendo una baja Km. No son
específicas para glucosa. Su inhibidor más potente es su producto
directo, la Glucosa-6-fosfato.
− Hexoquinasa IV ó glucoquinasa. Se encuentra específicamente en el
hígado. Tiene una baja afinidad por glucosa y es específica para la
glucosa. No es sensible a la Glucosa-6-P, pero si es inducible a largo
plazo por insulina (su cantidad aumenta en presencia de insulina).
Si representamos la actividad de estas enzimas (velocidad relativa) frente a la
concentración normal de glucosa en plasma (100 mg/100mL ó 5,3 mM), nos
dará esta gráfica.
Esta gráfica explica el comportamiento del hígado frente a la glucosa:
cuando las concentraciones de glucosa son bajas, toda ella se destina al resto
de tejidos del cuerpo, que la captarán gracias a la alta afinidad de de las HQ I,
II y III, en cambio cuando sube la concentración de glucosa, la HQ IV fosforila
la glucosa presente en plasma para que ingrese al hígado.
La fosfofructoquinasa (PFK-1) es una enzima alostérica, cuyos principales
inhibidores son:
− El ATP, ya que la finalidad de esta ruta es la producción energética, en
gran presencia de ATP, esta enzima se inhibe.
− Nivel alto de citrato ↑[Citrato], que inhibe esta enzima, ya que se
relaciona con alta actividad metabólica.
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− Los ácidos grasos de cadena larga también inhiben esta enzima ya
que indican que la célula esta bien abastecida.
Sus activadores son:
− AMP y ADP que indican bajo nivel energético.
− El activador más potente de esta enzima es la fructosa-2,6-bisfosfato.
Esto se debe a que cuando el nivel de fructosa-6-P es muy alto, una
parte de esta fructosa se desvía a fructosa-2,6-bisfosfato, lo que
origina que actúe otra fosfofructoquinasa II (PFK-2). Esta reacción es
reversible por otra enzima que es la F-2,6-bisfosfatasa. El hecho de
que sea un activador se debe a que cuando hay fructosa-2,6-bisfosfato,
disponemos de mucha fructosa-6-fosfato que debemos metabolizar.
Las enzimas PFK-2 y F-2,6-bisfosfatasa se encuentran en la misma cadena
proteica. Ésta enzima se puede fosforilar o no (interconvertible o modificada
por regulación covalente), y al estar en la misma cadena, cuando se fosforilan
o defosforilan, lo hacen a la vez ambas. La fosforilación de esta cadena
proteica la lleva a cabo PK A, y la defosforilación la proteína fosfatasa 1
(PP1).
El glucagón y la insulina son fundamentales para regular el metabolismo de
hidratos de carbono. El glucagón potencia rutas catabólicas a excepción del
metabolismo de glucosa, por lo que se denomina hormona hiperglucemiante.
Tenemos en el organismo dos tipos de hormonas:
− Hormonas liposolubles. Que atraviesan fácilmente las
membranas celulares, entran en la célula, y a través de un receptor
citosólico, modifican la síntesis de proteínas. Fundamentalmente
son esteroideas.
− Hormonas hidrosolubles. Son la mayor parte de las hormonas. No
pueden atravesar la membrana, pero han de ejercer un efecto
intracelular. Estas hormonas tienen su receptor proteico en la
membrana, y cuando interaccionan con el, modifican la actividad de
alguna enzima de la membrana. La mayoría de las hormonas
modifican la actividad de la adenilato-ciclasa. Aunque existen
hormonas que disminuyen la actividad de esta enzima, la mayoría la
aumentan. Esta enzima sintetiza la transformación de ATP en
AMPc, el cual activa la proteína kinasa A (PK A) la cual a través de
la fosforilación de enzimas modifica la actividad metabólica. Al ser tan
potente el AMPc debe ser degradado rápidamente por la
fosfodiesterasa.
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La insulina es característicamente anabólica a excepción del anabolismo de
glucosa, por lo que es hipoglucemiante.
El glucagón aumenta los niveles de AMPc, activando PK A, y en esta ruta
metabólica fosforilando ambas enzimas.
En esta vía metabólica PFK 2 fosforilada es inactiva, y F-2,6-bisfosfatasa
fosforilada es activa, por lo tanto el glucagón activaría la F-2,6-bisfosfatasa,
e inhibiría a su vez PFK 2, por lo que bajarían los niveles de F-2,6-bisfosfato, y
disminuiría el metabolismo de glucosa.
La insulina es antagonista del glucagón y disminuye el nivel de AMPc,
produciendo el efecto contrario al antes descrito, es decir, defosforilando
ambas enzimas, y promoviendo la activación de PFK 2 e inactivación de F-2,6-
BPasa.
El último control de la glucólisis se encuentra en la piruvato-quinasa (PQ).
Ésta se trata de una enzima alostérica, cuyos principales activadores son:
− Fosfoenolpiruvato (PEP). Su sustrato directo.
− Fructosa-1,6-bisfosfato. Al tener altos niveles de esta molécula, se
indica que se ha pasado el control de la fosfofructoquinasa, y se ha
de proseguir la glucólisis hasta el final.
Sus principales inhibidores son:
− Piruvato. Se trata de su producto, y una concentración elevada indican
alto nivel metabólico.
− ATP. Indica buena disponibilidad energética, por lo que no es
necesario catabolizar más glucosa.
Esta enzima se regula también covalentemente por la acción de insulina y
glucagón. El glucagón siempre activa la fosforilación de enzimas, por lo que si
inhibe el catabolismo de glucosa la PQ fosforilada será inactiva, y la PQ
defosforilada sería activa.
Glucólisis anaerobia
Cuando la célula no dispone de oxígeno, el piruvato generado en la glucólisis
es transformado en lactato para regenerar las coenzimas de NAD+
que
habían sido gastadas en el paso “Glucosa→2pir”así como para librarse del
lactato.
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La enzima encargada de catalizar la reacción “2pir→2lac” se trata de la
lactato-deshidrogenasa.
En la glucólisis aerobia generaba 6-8 ATP entre la fosforilación a nivel de
sustrato y la fosforilación oxidativa, pero la glucólisis anaerobia al no realizar
la fosforilación oxidativa, genera únicamente los 2 ATP generados por
fosforilación a nivel de sustrato.
La glucólisis anaerobia es mucho mas rápida (del orden de 18 veces más
rápida) que la glucólisis aerobia, debido a que el paso “2pir→2lac”es mucho
más rápido que la continuación de la glucólisis aerobia. Ambas rutas generan
energía a una velocidad similar, pero la glucólisis anaerobia consume mucha
más glucosa. Esto se conoce como “Efecto Pasteur”es decir, en condiciones
de ausencia de oxigeno, una célula anaerobia facultativa consume glucosa 18
veces más rápido que disponiendo de oxígeno.
Las células que llevan a cabo esta vía metabólica son aquellas que no
dispongan de mitocondrias (eritrocitos) y aquellas que no dispongan de
oxígeno.
La velocidad de la glucólisis anaerobia se justifica también ya que al no llevarse
a cabo el ciclo del ácido cítrico, no se produce citrato que es inhibidor de la
fosfofructoquinasa. La mayor actividad de esta enzima aumenta lógicamente
la velocidad de la glucólisis anaerobia.
Ø El balance energético de la fermentación láctica es de +2 ATP
que son los fosforilados en la glucólisis a nivel de sustrato.
Glucólisis aerobia: Descarboxilación oxidativa
La glucólisis aerobia continúa con la descarboxilación oxidativa del piruvato
en el que se da la siguiente reacción simplificada:
Esta reacción es totalmente irreversible y dependiente de oxígeno, ya que
se va a producir en la mitocondria, tras el ingreso del piruvato en la matriz
mitocondrial.
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Se trata de una reacción de gran complejidad catalizada por un complejo
multienzimático (asociación no covalente de varias enzimas) que se conoce
como complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa, el cual es el más
importante dentro de la célula. Está formado por tres enzimas importantes, y
son necesarias 5 coenzimas para su funcionamiento:
− Piruvato descarboxilasa ó piruvato deshidrogenasa (E1)
Pirofosfato de tiamina (TPP)
− Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
Ácido lipoico
− Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
FAD
Además se precisan dos coenzimas libres que son:
CoA (CoA-SH)
NAD+
En condiciones normales disponemos de dos enzimas reguladoras que son:
− Piruvato deshidrogenasa (PDH) quinasa
− PDH fosfatasa
1. El pirúvico una vez ingresa en la mitocondria se descarboxila, y el
resto que queda del piruvato se une al complejo E1-TPP
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2. En el paso siguiente recuperamos la primera enzima (E1-TPP), y la
segunda enzima, unida a ácido lipoico (dispone de un puente disulfuro)
rompe su puente disulfuro, y uno de los azufres queda unido al resto del
ácido pirúvico descarboxilado.
3. En el siguiente paso entra la CoA que arranca el resto del pirúvico,
quedando unida a él (Acetil CoA) y liberándose el complejo E2-lipoico
con el puente disulfuro roto.
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4. El último paso de la descarboxilación oxidativa consiste en la
recuperación del puente disulfuro oxidado (S-S) debido a que el
complejo E3-FAD se reduce, y por último para recuperarlo, se reduce
NAD+
libre a NADH+H+
.
Ø Balance energético. En la descarboxilación oxidativa se generan
2 NADH+H+
, por lo que al encontrarnos dentro de la mitocondria
generaremos 3 ATP por cada NADH
El balance energético de la descarboxilación oxidativa del piruvato
es de +6 ATP.
Ø Balance material. En la descarboxilación oxidativa se genera una
molécula de Acetil CoA por cada molécula de piruvato.
A partir de esta reacción, el Acetil CoA no se puede volver a transformar en
glucosa, como sí podía hacerlo en cambio el piruvato. Del Acetil CoA podemos
formar reversiblemente ácidos grasos, aminoácidos y cuerpos cetónicos, e
irreversiblemente colesterol.
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Regulación enzimática de la descarboxilación oxidativa
El complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa se inhibe de forma
competitiva, es decir, sus inhibidores deben ser análogos estructurales a sus
sustratos. Sus inhibidores son por tanto:
− NADH+H+
. Por su semejanza al NAD+
− Acetil CoA
También el complejo multienzimático puede estar fosforilado o no estarlo. En
este paso el PDH fosforilado es inactivo y es formado por la PDH-quinasa, y
el PDH defosforilado es la forma activa y está catalizado por la PDH-
fosfatasa.
A su vez, las enzimas PDH-quinasa y PDH-fosfatasa son también reguladas
alostéricamente:
− PDH-quinasa
§ Activadores. NADH, Acetil CoA, ATP
− PDH-fosfatasa
§ Activadores. Insulina
Los siguientes cocientes indican un alto rendimiento metabólico que inhibe el
complejo PDH, fosforilándolo:
+
↑
−
↑↑
NAD
NADH
SHCoA
AcetilCoA
ADP
ATP
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Lección 3
Ciclo del ácido cítrico y reacciones
anapleróticas
Generalidades
El ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs es el último paso del catabolismo
de glucosa o en general de todos los catabolismos de los demás principios
inmediatos, y es donde todos convergen.
Tiene las siguientes características:
− Transcurre con intermediarios libres (no fosforilados)
− Es intramitocondrial
− Es totalmente dependiente de oxígeno, así como magnesio en
muchas de sus reacciones.
− Su finalidad principal es producir energía, pero también aporta
metabolitos para otras rutas metabólicas de una manera mucho más
llamativa que cualquier otra vía metabólica.
El ciclo del ácido cítrico consiste en resumen en la conversión de una
molécula de Acetil CoA en dos moléculas de CO2
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Reacciones del ciclo de Krebs
1. Partimos del oxalacetato, que va a reaccionar con Acetil CoA. Ésta es
una reacción irreversible (la primera del ciclo totalmente irreversible)
en la que se libera la CoA y el resto se une al oxalacetato, formándose
citrato.
La enzima que cataliza esta reacción es la citrato sintasa.
2. La siguiente reacción es la isomerización del citrato. El citrato se
convierte en isocitrato a través de dos reacciones:
− En la primera se pierde agua para dar un ácido intermediario de
escasa importancia (cis-aconitato).
− En la segunda reacción el agua se reincorpora a la molécula en otra
posición a la original formándose el isocitrato.
La enzima que cataliza ambas reacciones es la aconitasa
.
3. El siguiente paso es la oxidación y descarboxilación del isocitrato.
No se produce a la vez:
− En primer lugar se oxida utilizándose como coenzima NAD+
que se
reduce a NADH+H+
, dándose un intermediario poco importante (oxal-
succinato).
− En segundo lugar perdemos una molécula de CO2. La molécula
resultante es el α-cetoglutarato.
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La reacción es catalizada por la isocitrato-deshidrogenasa, que es la
segunda enzima irreversible del ciclo de Krebs.
4. La siguiente reacción es muy similar que la descarboxilación oxidativa
del piruvato. En ella el α-cetoglutarato se descarboxila, reduciéndose
una molécula de NAD+
a NADH+H+
, y liberándose una molécula de CO2.
Esta descarboxilación la produce el complejo multienzimático α-
cetoglutarato-deshidrogenasa. La molécula resultante es succinilCoA.
Esta es una reacción irreversible.
5. El succinilCoA es rico energéticamente, por lo que se rompe el enlace
que une el succinato con la CoA, liberándose CoA-SH y formándose
GTP. La molécula resultante es evidentemente succinato. La enzima
que actúa es la succinilCoA-sintetasa. Antes de este paso podíamos
distinguir los carbonos procedentes del AcetilCoA, pero a partir de éste
paso ya no nos es posible hacerlo.
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6. La siguiente reacción es la deshidrogenación del succinato, actuando
como coenzima FAD que se reduce a FADH2, y liberándose fumarato.
La enzima que actúa es la succinato-deshidrogenasa.
7. En la siguiente reacción se incorpora una molécula de agua y
pasamos del fumarato al malato. La enzima que actúa es la fumarasa.
8. La última reacción del ciclo es la oxidación del malato en la que
pasamos al compuesto inicial: el oxalacetato. Actúa la coenzima NAD+
reduciéndose a NADH+H+
y actúa la enzima malato-deshidrogenasa.
Ø Balance energético. Obtendremos +12 ATP por cada molécula de
Acetil CoA, y +24 ATP por cada molécula de glucosa.
§ +1 GTP → +1 ATP
§ 3 NADH+H+
→ +9 ATP
§ 1 FADH2 → +2 ATP
Ø Balance material. Partiendo de una molécula de Acetil CoA,
obtenemos dos moléculas de CO2 y regeneramos el oxalacetato.
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Visión general del ciclo del ácido cítrico
Regulación de las enzimas del ciclo del ácido
cítrico
Debido a que la principal función del ciclo de Krebs es producir energía, tendrá
una importante regulación a ese nivel. También tiene una importante función de
producción de metabolitos para otras vías, por tanto cuando la célula esta
surtida de ambas cosas, el ciclo de Krebs se detendrá.
El ciclo del ácido cítrico es totalmente aerobio, aunque en sus reacciones no
intervenga oxigeno externo, pero este es requerido para regenerar las
coenzimas deshidrogenasas, por tanto la presencia de estas enzimas
también es fundamental.
Los metabolitos que fundamentalmente se producen a partir del ciclo de Krebs
son
− Ácidos grasos y lípidos. A partir del citrato.
− α-cetoglutarato. Genera ácido glutámico.
− Succinil CoA. Produce grupos porfirínicos.
La regulación se da fundamentalmente en enzimas irreversibles:
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La citrato sintasa es una enzima que tiene dos inhibidores competitivos
(análogos estructurales).
− Citrato. Estructuralmente es similar al oxalacetato.
− Succinil CoA. Es análoga estructural de la Acetil CoA.
Desde el punto de vista energético, tiene los siguientes inhibidores alostéricos:
− ATP. Indica que la célula dispone de un nivel adecuado de energía.
La isocitrato-deshidrogenasa es también una enzima alostérica, la cual
estará inhibida por los siguientes compuestos:
− ATP
− NADH+H+
.
Los activadores de esta enzima serán lógicamente los siguientes:
− ADP
− NAD+
El complejo multienzimático α-cetoglutarato deshidrogenasa tiene también
control alostérico de inhibición llevado a cabo por las siguientes moléculas:
− ATP y NADH+H+
− Succinil CoA. Es el producto de esta enzima, y por tanto la inhibe.
Algunas reacciones del ciclo de Krebs forman metabolitos destinados a otras
rutas los cuales si no se reponen, se detiene el ciclo. Estos metabolitos se
regeneran en las llamadas reacciones anapleróticas, o reacciones de relleno.
El ciclo de Krebs se inicia con oxalacetato y Acetil CoA. Normalmente los
niveles de Acetil CoA son mucho más elevados que los de oxalacetato.
Normalmente en periodos de ayuno generamos glucosa a costa de disminuir
los niveles de oxalacetato, por lo que la descompensación será mucho más
llamativa, por lo tanto, el metabolismo que más importancia tiene reponer, es el
oxalacetato.
Las reacciones anapleróticas destinadas a la reposición del oxalacetato son las
siguientes:
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1. Carboxilación del piruvato. Se produce en las mitocondrias y es
totalmente irreversible, y requiere energía en forma de ATP. Es
catalizada por la piruvato carboxilasa. Las carboxilasas requieren
biotina para funcionar, por lo que esta enzima es totalmente
dependiente de biotina.
§ Esta enzima es alostérica y su activador es el Acetil CoA, ya
que esta transformación se requiere en niveles muy
descompensados oxalacetato/Acetil CoA
2. Carboxilación del fosfoenolpiruvato. Transforma fosfoenolpiruvato
en oxalacetato. Requiere una carboxilación y una defosforilación, y
al ser el PEP un compuesto rico en energía, aprovecha la energia
liberada en la rotura de su grupo fosfato para llevar a cabo la
descarboxilación, y para sintetizar una molécula de GTP. Está
catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
3. Carboxilación y reducción del piruvato. Transforma el piruvato en
malato. Requiere un agente reductor que es el NADPH+H+
, que se
oxida a NADP+
. Esta reacción está catalizada por la enzima málica
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Lección 4
Gluconeogénesis
Generalidades
La gluconeogénesis es la ruta metabólica de síntesis de glucosa a partir de
metabolitos que no son hidratos de carbono. (Al contrario de como es
habitual en el organismo: la obtención de glucosa a partir del glucógeno).
Normalmente metabolizamos diariamente unos 160g de glucosa, de los cuales
el cerebro utiliza unos 120g. Esto indica que el sistema nervioso es totalmente
dependiente de glucosa para su metabolismo.
La glucosa que podemos obtener del glucógeno almacenado del hígado puede
ser de unos 190g, y de los fluidos generales, unos 15-20g. Por lo tanto en
periodos de ayuno prolongados es necesario sintetizar glucosa, por lo que la
gluconeogénesis es absolutamente necesaria.
La gluconeogénesis se lleva a cabo casi exclusivamente en el hígado y en
menor cantidad, en la corteza renal. Otros tejidos pueden llevarla a cabo, pero
en escasa cantidad y no puede ser liberada en sangre.
La glucosa es generada fundamentalmente a partir de:
− Metabolitos. Piruvato, lactato e intermediarios del ciclo de Krebs.
− Aminoácidos. Todos a excepción de lisina y leucina. Los más
importantes generadores de glucosa son la alanina y la glutamina.
− Lípidos. Se sintetiza a partir del glicerol.
Gluconeogénesis piruvato-glucosa
La gluconeogénesis a partir de piruvato se produce fundamentalmente en el
citosol, aunque es precisa la colaboración de la mitocondria.
En principio la gluconeogénesis es el reverso de la glucólisis, lo que ocurre en
todas las reacciones reversibles de la glucólisis, las cuales serán
exactamente iguales en la gluconeogénesis, pero en sentido contrario. En las
etapas irreversibles de la glucólisis, necesitaremos otras enzimas, por tanto las
diferencias entre glucólisis y gluconeogénesis son el sentido de las
reacciones, y los pasos irreversibles.
Las enzimas de los pasos irreversibles de la glucólisis eran la piruvato-
quinasa, fosfofructoquinasa y hexoquinasa.
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1. Paso de piruvato a fosfoenolpiruvato. Es la reacción más compleja de
esta vía metabólica y consta de 4 pasos:
§ El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial por un
transportador, y dentro de la mitocondria se transforma en
oxalacetato. Para este paso necesitamos CO2 y ATP. Además la
enzima, piruvato carboxilasa, como estudiábamos en el tema
anterior requiere biotina para funcionar.
§ El oxalacetato carece de transportadores para llegar al citosol,
por lo que necesitamos la transformación oxalacetato→malato,
para lo que necesitaremos poder reductor en forma de NADH+H+
,
que pasará a NAD+
. Esta reacción es inversa a la que se produce
en el ciclo de Krebs y se cataliza por la enzima malato-
deshidrogenasa (mitocondrial).
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§ El malato en el citosol se vuelve a transformar en oxalacetato
por la isoenzima de la malato-deshidrogenasa (citosólica).
§ El oxalacetato se descarboxila y se transforma en
fosfoenolpiruvato, lo que requiere energía en forma de GTP, y
libera CO2. La enzima encargada de catalizar esta reacción es la
fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa.
Ø Balance energético. En esta primera reacción
irreversible existe consumición de -2 ATP (-2 GTP)
2. Paso de Fructosa-1,6-bisfosfato→Fructosa-6-fosfato. Se trata
simplemente de una hidrólisis de la F-1,6-bisfosfato en F6P, la cual
requiere una molécula de agua y libera un fosfato inorgánico. La enzima
encargada de esta hidrólisis es la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
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3. Paso de Glucosa-6-fosfato→Glucosa. Es similar a la reacción anterior,
ya que es una hidrólisis del fosfato presente en el C6 de la glucosa,
requiere agua y libera un fosfato inorgánico. La enzima será la glucosa-
6-fosfatasa. Este paso ocurre sólo en hígado y corteza renal.
En los pasos intermedios se consumen -2 ATP y 2 NADH+2H+
.
Ø Balance energético. En la gluconeogénesis a partir de
piruvato se consumen directamente -12 ATP.
Siempre se genera menos energía en una ruta catabólica que la que se
gasta en la ruta anabólica inversa.
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Regulación de la gluconeogénesis piruvato-
glucosa
Su regulación es la inversa de la glucólisis. Si una ruta esta muy activa, la
otra apenas se produce, y a la inversa.
La piruvato carboxilasa tiene control alostérico, y los siguientes compuestos
la activan:
− Acetil CoA
La fosfoenolpiruvato-carboxilasa se ve regulada hormonalmente a largo
plazo (en su cantidad):
− El glucagón aumenta su cantidad
− La insulina disminuye su cantidad
La F-1,6-bisfosfatasa se regula alostéricamente de forma inversa a la
fosfofructoquinasa:
Sus activadores son los siguientes:
− ATP
− Citrato
− Ácidos grasos
Y sus inhibidores son:
− AMP y ADP
− F-2,6-bisfosfato
También se ve regulada a largo plazo, de forma similar a la fosfoenolpiruvato
carboxilasa (el glucagón la aumenta, la insulina la disminuye).
La glucosa-6-fosfatasa se activa o inhibe en función de su nivel de sustrato
(no es un regulador alostérico ni de ningún otro tipo).
− El nivel alto de Glucosa-6-fosfato ↑[G6P] activa esta enzima.
A las reacciones que son irreversibles en una vía metabólica, y en su vía
inversa, y vienen catalizadas por enzimas diferentes son denominadas
ciclos de sustrato
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Es lógico pensar que si una vía se produce, su inversa estará inactiva, pero
resulta llamativo que cuando se esta llevando a cabo la glucólisis, también se
produce una pequeña cantidad de gluconeogénesis.
iPPFOHBPFnesisGluconeogé
ADPBPFATPPFGlucolisis
+→+−−
+−−→+
66,1:
6,16:
2
Es posible apreciar en este paso de la gluconeogénesis por piruvato que si bien los pasos
glucolíticos requieren energía, los pasos inversos en la gluconeogénesis no generan la
misma cantidad de energía.
Estos ciclos en principio fueron llamados ciclos fútiles, ya que se pensaba que
no tenían sentido metabólico, pero pronto se demostró que esto tenía una gran
ventaja metabólica.
La energía perdida en la diferencia entre catabolismo y anabolismo, se disipa
en forma de calor, que es necesario fisiológicamente.
También los ciclos de sustrato aumentan enormemente la sensibilidad a los
efectores alostéricos, al encontrarse presentes en mayor cantidad dichos
efectores al renovarse por gluconeogénesis
Gluconeogénesis lactato-glucosa
El lactato se genera en la fermentación láctica en aquellos tejidos que
disponen de poco oxigeno (músculo en ejercicio anaerobio, corteza renal,
eritrocitos… ).
En esos tejidos (el clásico ejemplo es el músculo esquelético), cuando no se
dispone de oxigeno, la única forma de eliminar el piruvato es transformándolo
en lactato, que es enviado a sangre y recogido por el hígado que tiene un
sistema mitocondrial muy activo, por lo que lo transforma en piruvato, el cual
es convertido en glucosa por la gluconeogénesis del piruvato. Dicha
glucosa es liberada a sangre y recogida por el músculo que reinicia el ciclo.
Esto se conoce como ciclo de Cori.
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La actividad láctico-pirúvico viene catalizada por la enzima lactato
deshidrogenasa. En humanos se encuentra en forma de 5 isoenzimas, las
cuales tienen 4 cadenas proteicas:
− LDH 1. Tiene 4 cadenas que se denominan H4, y es característica del
músculo cardiaco. Realiza la transformación preferente
lactato→piruvato
− LDH 5. Sus cuatro cadenas se denominan M4, y es característica de
músculo esquelético. Realiza preferentemente la transformación
piruvato→lactato
− LDH 2,3 y 4. Se encuentran en el resto de tejidos
§ LDH 2. Sus 4 cadenas son H3M
§ LDH 3. Sus 4 cadenas son H2M2
§ LDH 4. Sus 4 cadenas son HM3
El hígado tiene una mezcla de todas estas LDH por lo que puede realizar la
transformación en cualquier sentido.
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Gluconeogénesis por otros sustratos
Aminoácidos
Alanina
La alanina es liberada fundamentalmente por el músculo esquelético a plasma.
La gluconeogénesis de la alanina se realiza principalmente para eliminar
deshechos tóxicos resultantes del metabolismo de aminoácidos. Este
metabolismo tiene como resultado un ion amonio, muy tóxico, por lo que debe
ser transportado al hígado en forma de alanina.
La alanina se genera en el músculo al introducir un grupo amino resultante del
metabolismo de aminoácidos (ionizado a amonio) a una molécula de piruvato,
liberándose dicha alanina a plasma, hasta llegar al hígado, donde es
reconvertida en piruvato liberando un ion amonio, que es eliminado en
hígado. El piruvato sigue su ruta habitual de gluconeogénesis y es liberado a
plasma, donde es recogido por el músculo esquelético de nuevo.
Este se denomina ciclo de glucosa-alanina, es un mecanismo minoritario de
gluconeogénesis, pero su importancia es cualitativa debido a que el ion
amonio liberado en el metabolismo de aminoácidos no se puede liberar a
plasma ya que es tremendamente tóxico, por lo que este ciclo sirve para
eliminar iones amonio resultantes del metabolismo de aminoácidos en el
músculo esquelético.
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Glutamina
La glutamina es liberada por muchos tejidos. Este metabolismo también esta
destinado a eliminar el grupo amino resultante del metabolismo de
aminoácidos enviándolo al hígado y en este caso también al riñón (de donde
proviene la mayor parte de gluconeogénesis renal)
La glutamina pasa a la mitocondria con un transportador, donde libera su
grupo amida y se transforma en glutámico, que libera su grupo amino,
convirtiéndose en alfa-cetoglutarato (alfa-KG) donde siguiendo el ciclo de
Krebs se transforma en oxalacetato, el cual se transforma en malato para salir
de la mitocondria, una vez fuera se reconvierte en oxalacetato y sigue la
gluconeogénesis piruvato-glucosa habitual. Una vez se transforma en
glucosa, ésta es liberada a plasma donde es recogida por cualquier tejido que
la necesite.
Lípidos
Glicerol
El glicerol procede de lípidos compuestos, habitualmente triacilglicéridos
(TG) los cuales pueden desdoblarse en ácidos grasos y glicerol.
El tejido adiposo es la mayor reserva de TG del organismo.
El glicerol liberado es captado por el hígado, donde es fosforilado en el
citosol con coste energético en forma de ATP, reacción catalizada por la
glicerol quinasa. En este estado (glicerol-3-fosfato) es oxidado (con
ganancia de poder reductor en forma de NADH+H+
) a DHAP, reacción
catalizada por la glicerol-3P-deshidrogenasa. Para el siguiente paso es
preciso multiplicar las cantidades por dos. Una de las dos moléculas de DHAP
se desdobla en G3P, y ambas moléculas (DHAP+G3P) se unen en una
molécula de Fructosa-1,6-bisfosfato, donde continua la gluconeogénesis por
la ruta habitual, hasta que la glucosa es liberada a sangre para que la recojan
los tejidos que la necesiten.
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Lección 5
Vía de las pentosas fosfato
Generalidades
Es una vía metabólica secundaria pero imprescindible del metabolismo de la
glucosa cuya principal función es generar poder reductor (en forma de
NADPH+H+
).
Tiene otra función secundaria que es producir pentosas fosfato
(fundamentalmente ribosa-5-fosfato, a partir de la cual formamos numerosos
nucleótidos y coenzimas).
Otra función es la interconversión de monosacáridos fosfato. También la
veremos como una ruta del catabolismo de la glucosa, asi como para eliminar
pentosas.
Es la vía multifuncional por excelencia del organismo, y se especializa en
función de las necesidades de la célula.
El NADPH+H+
es un agente reductor necesario para biosíntesis
reductoras, siendo las biosíntesis reductoras por excelencia las síntesis de
lípidos (fundamentalmente ácidos grasos y colesterol). También es
fundamental para mantener el glutatión reducido.
El glutatión es un péptido presente en todas las células del organismo, y
está formado por la secuencia γ-Glu-Cys-Gly (gamma -glutamil-L-
cisteinilglicina) y gracias a la capacidad de la cisteína para formar puentes
disulfuro puede actuar como agente reductor cuando esta reducido, siendo
uno de los más importantes reductores del organismo. En la célula evita
entre otras cosas que los lípidos de membrana se oxiden, así como reducir
el Fe2+
de la hemoglobina.
Cuando disponemos de glutatión oxidado, el encargado de reducirlo es el
NADPH, que aporta los dos hidrógenos encargados de volver a formar el
grupo sulfidrilo (tiol). La enzima encargada de esta reducción es la
glutatión-reductasa.
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La vía de las pentosas se produce totalmente en el citosol, todas las células la
producen en pequeñas cantidades, pero mayoritariamente se realiza en células
que tengan que mantener una membrana muy estable, es decir, eritrocitos,
debido a que realizan múltiples transportes a través de membrana.
Tiene dos ramas, la rama oxidativa y la rama no oxidativa
Rama oxidativa
Es irreversible y se produce el poder reductor de la via, así como la primera
pentosa fosfato.
1. Comenzamos a partir de glucosa-6-fosfato, que se oxidará al 6-
fosfogluconato-δ-lactona oxidando su grupo aldehído. La enzima
encargada de la catálisis de esta reacción es la G6P-deshidrogenasa.
En este paso ganamos poder reductor en forma de NADPH+H+
.
2. El 6-fosfogluconato-δ-lactona es inestable, por lo que se hidroliza
formando 6-fosfogluconato. La enzima encargada de esta reacción es
la lactonasa
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3. El 6-fosfogluconato se oxida a ribulosa-5-fosfato (una cetosa). La
enzima encargada de esta reacción es la 6-fosfogluconato-
deshidrogenasa.
Se genera poder reductor en forma de NADPH+H+
.
Ø Balance material de la rama oxidativa: G6P → Ribulosa-5-fosfato
Ø Balance energético de la rama oxidativa: G6P → 2 NADPH+H+
Al ser irreversible esta fase es la que controla toda la vía metabólica,
fundamentalmente la primera enzima, la G6P-deshidrogenasa.
La G6P-deshidrogenasa se inhibe competitivamente por el NADPH+H+
.
Rama no oxidativa
Tiene como función la interconversión de unos monosacáridos fosfato en
otros, y es una vía reversible. Siempre se sigue el mismo patrón: Una cetosa
se convierte en una aldosa y viceversa; para ello la cetosa cede carbonos y
la aldosa acepta esos carbonos. Estas reacciones son catalizadas por:
− Si la cesión y aceptación es de dos carbonos, la enzima será la
transcetolasa (enzima dependiente de TPP)
− Si la cesión y aceptación es de tres carbonos, la enzima será la
transaldolasa.
Una dieta muy rica en hidratos de carbono favorece la síntesis de
lípidos al ser estos mas fáciles de almacenar que el glucógeno, y por tanto
aumentará la vía metabólica de las pentosas fosfato, y con ello, la cantidad
de G6P-DHasa, y de NADPH+H+
. Esta regulación viene mediada por la
insulina.
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Fase de conexión
Para que comience esta fase necesitamos una cetosa y una aldosa. No es
posible usar la ribulosa-5-fosfato directamente, pero para iniciar esta vía,
convertimos la ribulosa-5-P en xilulosa-5-fosfato, una cetosa, reacción
catalizada por la epimerasa.
También es posible transformar la ribulosa-5-P en ribosa-5-fosfato, una
aldosa. Reacción catalizada por la isomerasa.
Por tanto partimos de esta ruta con xilulosa-5-P y ribosa-5-P. Esta fase de
transformación de la ribulosa-5-P se denomina fase de conexión.
1. Reaccionan xilulosa-5-P (cetosa) + ribosa-5-P (aldosa), reacción que
dará lugar a:
− Xilulosa-5-fosfato → Gliceraldehido-3-fosfato (G3P)
− Ribosa-5-fosfato → Sedoheptulosa-7-fosfato
Esta reacción es catalizada por la transcetolsasa (TPP).
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2. Reaccionan el G3P + sedoheptulosa-7-P dando lugar a dos
compuestos:
− Sedoheptulosa-7-fosfato → Eritrosa-4-fosfato
− Gliceraldehido-3-fosfato → Fructosa-6-fosfato (producto final)
Esta reacción esta catalizada por la transaldolasa
3. En este paso disponemos de eritrosa-4-P que reacciona con otra
xilulosa-5-P (convertida de ribulosa-5-P de manera similar a como
ocurría en la fase de conexión), dando lugar a:
− Xilulosa-5-fosfato → Gliceraldehido-3-fosfato
− Eritrosa-4-fosfato→ Fructosa-6-fosfato (producto final)
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Esta reacción esta catalizada por la transcetolasa
Ø Balance material de estas vía metabólica es:
Ribosa-5-P + 2 Xilulosa-5-P ↔ 2 F6P + G3P
3 Ribulosa-5-P ↔ 2 F6P + G3P
Si bien esta fase produce tanto ribosa-5-P como poder reductor, es cierto que
las necesidades del organismo suelen ser de más poder reductor que de ribosa,
por tanto para ello el cuerpo dispone del siguiente sistema cíclico, partiendo de
6 moléculas de G6P:
§ Rama oxidativa. Partimos de 6 G6P→ 6 ribulosa-5-P. En cuanto a
poder reductor generamos 12 NADPH+H+.
§ Rama no oxidativa. Partiendo de los metabolitos generados en la fase
anterior, se darían las siguientes reacciones:
1. 6 ribulosa-5-P→ 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P
2. 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P → 4 F6P + 2 G3P
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Gluconeogénesis. Partiendo de metabolitos generados en la rama no
oxidativa, se realizan las siguientes reacciones:
1. 2 G3P → F6P
2. 5 F6P → 5 G6P
Es decir, a partir de aquí, y habiendo partido de G6P obtenemos el siguiente
balance neto, tanto a nivel energético como material:
6 G6P → 12 NADPH+H+
+ 5 G6P
Para continuar el ciclo únicamente tendríamos que aportar una molécula de
G6P para continuar produciendo poder reductor.
Esta modalidad es denominada ciclo de las pentosas-fosfato.
Visión general del ciclo de las pentosas fosfato
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El balance neto de esta vía metabólica, es que con una molécula de glucosa
(aportada en el ultimo paso), se generan 12 moléculas de NADPH+H+
y 6
moléculas de CO2
.
También hay ocasiones en las que requerimos tanto NADPH+H+
como ATP
para realizar la síntesis de lípidos. En ese caso la ruta metabólica no sería
cíclica, sino que combinaría la vía de las pentosas fosfato para producir el
potencial reductor con la glucólisis para generar la energía en forma de ATP.
§ Fase oxidativa. Partimos de 3 G6P → 3 ribulosa-5-P. Generamos un
poder reductor de 6 NADPH+H+
.
§ Fase no oxidativa. Los metabolitos obtenidos en la fase anterior siguen
la ruta no oxidativa habitual
Ø 2 xilulosa-5-P + 1 ribosa-5-P → 2 F6P + 1 G3P
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Glucólisis. En este paso partimos de los metabolitos de la fase anterior para
degradarlos siguiendo los pasos habituales de la glucólisis.
− 2 F6P → 2 DHAP + 2 G3P
− 5 G3P → 5 Pir → 5 Acetil CoA.
En el paso 5 G3P -> 5 Pir, se generarán 10 moléculas de ATP así como
poder reductor para realizar fosforilación oxidativa y sumar moléculas de ATP.
El Acetil CoA generado en la última fase servirá como sustrato para
comenzar a sintetizar lípidos.
Existe otra modalidad de la vía de las pentosas fosfato menos frecuente que se
da en células en división. Estas células requerirán más ribosa-5-fosfato que
NADPH:
Lo normal es que la célula demande mucho mas poder reductor que ribosa-5-P.
En caso de no disponer de poder reductor se produce estrés oxidativo en
las membranas y problemas de transporte transmembrana. La célula más
susceptible a quedar dañada en caso de fallo en esta vía es el eritrocito,
produciéndose su rotura y, y por tanto la patología de la anemia hemolítica.
Una de las enfermedades mas frecuentes relacionada con la alteración de la
vía de las pentosas fosfato es la deficiencia de G6P-deshidrogenasa, lo que
provoca anemia hemolítica. Si el déficit no es muy importante no se manifiesta,
mas que cuando se toman algunos medicamentos como barbitúricos, o la
primaquina (fármaco utilizado para combatir la malaria) la cual aumenta la tasa
de peróxidos y además se reduce utilizando NADPH+H+
.
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Cuando el defecto genético que causa la deficiencia de G6P-deshidrogenasa
se produce en individuos heterocigotos, el propio defecto protege de la malaria,
impidiendo al protozoo parasito crecer adecuadamente.
En otras patologías existe un defecto genético en el cual la unión
transcetolasa-TPP es extraña. A pesar de ello si el nivel de TPP ingerido en
la dieta es adecuado, no tienen por que producirse patologías, pero sin
embargo si existe un nivel inadecuado de TPP en la dieta, se producirán los
síntomas antes descritos: estrés oxidativo, defectos en la síntesis de
lípidos… que producen graves alteraciones en la formación de membranas,
así como defectos en el catabolismo general de glúcidos (ya que el resto de
enzimas que dependen de TPP también se unen inadecuadamente a éste).
Existe una vía adicional de la glucosa minoritaria pero de gran importancia
cualitativa. En ella se forma a partir de glucosa, ácido glucurónico.
1. La glucosa se activa a G6P
− G → G6P
2. La G6P se transforma en G1P por la fosfoglucomutasa.
− G6P → G1P
3. La G1P se activa con UTP, quedando unida a él y liberándose
pirofosfato inorgánico (PPi). La enzima encargada de esta catálisis es la
G1P-uridil-transferasa. Esta reacción es totalmente reversible siendo la
enzima encargada de la reacción inversa la UDP-G pirofosforilasa.
− G1P → UDP-G
4. La UDP-G sufre dos oxidaciones (primero un grupo hidroxilo a un
grupo aldehído, y después a un grupo ácido). Se forma UDP-
Glucurónico, gracias a la UDP-G-deshidrogenasa.
− UDP-G → UDP-Glucurónico
El ácido glucurónico es un componente de los proteoglicanos, que están
compuestos por parte proteica y parte hidrocarbonada (mucopolisacáridos). El
glucurónico también es importante para eliminar productos tóxicos insolubles
en el organismo, tanto naturales como derivados de fármacos.
Por ejemplo en la degradación del grupo hemo se forma bilirrubina, el cual es
un compuesto tanto tóxico como insoluble, sin embargo si ésta es unida a
glucurónico, se solubiliza y es posible eliminarla por el riñón.
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Lección 6
Metabolismo del glucógeno
Generalidades
El glucógeno es el polisacárido de reserva animal característico y por lo tanto el
polisacárido de reserva humano. Es la forma en la que se almacena la
glucosa.
Este almacén se realiza en el hígado (el 10% del peso del hígado puede ser
glucógeno) y minoritariamente en el músculo, tanto esquelético como cardiaco
(aproximadamente el 1% del peso muscular es glucógeno). El resto de las
células también pueden almacenar glucógeno, pero en mucha menor cantidad.
Es posible almacenar hasta 500 gramos de glucógeno, el resto de glucosa
sobrante es transformado en lípidos.
En la célula se almacena en gránulos en el citoplasma que contienen tanto el
glucógeno, como las enzimas encargadas de metabolizarlo.
El glucógeno hepático está destinado a todo el organismo, de manera que el
hígado degradará ese glucógeno cuando el nivel de glucosa en sangre
baje (fundamentalmente en periodos de ayuno) en el periodo entre comidas, y
el ayuno nocturno. Este glucógeno por sí solo puede mantener estable el nivel
de glucosa en sangre unas 18 horas.
Los niveles de glucógeno varían dependiendo del momento: aumenta después
de comer, y disminuyen en periodos de ayuno.
El glucógeno muscular es para consumo del músculo, de forma que éste lo
gastará en periodos de ejercicio (sobre todo ejercicio intenso o prolongado), y
se acumula en periodos de descanso.
La degradación del glucógeno se conoce como glucogenolisis, y da lugar a
glucosa. La síntesis de glucógeno se conoce como glucogenogénesis y se
trata del proceso inverso: la formación de glucógeno partiendo de glucosa.
Ambas se van a realizar desde los extremos no reductores. Lógicamente
cuantos más extremos no reductores haya, más rápido es el metabolismo de
glucógeno.
Recordatorio:
La estructura del glucógeno está muy ramificada, y consiste en un único
extremo reductor (presente en la posición C1) y los extremos de las ramas
son no reductores. Es decir disponemos de un extremo reductor, y
muchos extremos no reductores.
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Glucógenolisis
Consiste en formar glucosas, desgajándolas una a una desde los extremos
no reductores
(Glucógeno)nG + Pi → (Glucógeno)n-1G + G1P
La glucosa que se libera lo hace fosforilada (G1P). Se trata de una rotura de
naturaleza hidrolítica del enlace glucosídico (1→4), pero en vez de agua, se
utiliza un fosfato inorgánica, por lo que se trata de una fosforolisis. La enzima
que lleva a cabo esta reacción es la glucógeno-fosforilasa, y requiere de la
coenzima PLP (piridoxal fosfato, derivada de la vitamina B6).
Esta reacción a pesar de ser virtualmente reversible, es fisiológicamente
irreversible, al haber mucha más cantidad de fosfato inorgánico que de G1P.
La G1P no tiene importancia en la célula, por lo que se tiene que llevar a cabo
la reacción G1P→G6P. Esta reacción es catalizada por la fosfoglucomutasa.
Tras disponer de G6P, se pueden seguir dos vías según el tejido que la
disponga:
− Hígado. El glucógeno hepático tiene como función mantener estable el
nivel de glucosa en sangre, por tanto en este tejido, la G6P procedente
de la degradación de glucógeno es inmediatamente defosforilada y
liberada al torrente sanguíneo para que dispongan de ella otros tejidos.
− Músculo. El glucógeno del músculo es para uso propio, es decir, que
cuando se dispone de G6P, ésta ingresa a la glucolisis y sigue la ruta
habitual de catabolismo de glucosa.
La glucógeno fosforilasa tiene una limitación: sólo puede llegar a 4 glucosas
desde el comienzo de una rama, y no puede degradar la rama, ya que ésta
dispone de enlaces (1→6). Cuando la glucógeno fosforilasa degrada todo lo
posible, nos queda la estructura conocida como dextrina límite. Para degradar
esta estructura necesitamos la enzima desramificante, que es una enzima
bifuncional, cuyas actividades son:
− Glucosil transferasa.
− α-(1→6)-glucosidasa.
La enzima desramificante con su actividad glucosil transferasa, transfiere
las tres últimas glucosas de una rama a un extremo no reductor.
Cuando disponemos de esta estructura, la enzima desramificante hace uso de
su actividad α-(1→6)-glucosidasa rompe el enlace de la última glucosa (unida
al resto de glucógeno por un enlace α-(1→6)). Ésta glucosa se libera
directamente en forma defosforilada (mayoritariamente de la glucogenolisis
se libera G6P, pero en casos puntuales como éste se libera glucosa libre).
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La glucogenolisis es rentable desde un punto de vista energético, ya que
disponemos directamente de glucosa fosforilada, y es posible destinarla
directamente a la glucolisis sin gastar -1 ATP en fosforilar la glucosa libre.
Glucogenogénesis
El mecanismo es similar, pero invertido: se trata de añadir glucosas a
extremos no reductores, es decir
(Glucógeno)nG + UDP-G → (Glucógeno)n+1G + UDP
La glucosa debe estar activada por UDP. La reacción de adición de glucosas
al glucógeno viene catalizada por la glucógeno sintasa. Se trata de una
reacción irreversible sólo en el sentido de síntesis, debido a varios motivos:
− Directo. El UDP participa en pocas reacciones metabólicas, por lo tanto
éste se debe regenerar en UTP utilizando energía en forma de ATP. Al
eliminar un producto de la reacción ésta se desplaza a la derecha
(sentido de los reactivos) y no es posible revertirla.
− Indirecto. La glucosa se fosforila a G6P, y requiere de una mutasa para
convertirse en G1P que posteriormente es activada a UDP-G con la
utilización de UTP, liberándose un Ppi. En la célula el Ppi se hidroliza de
inmediato a 2 Pi. La enzima encargada de la hidrólisis del Ppi se
conoce como pirofosfatasa.
La glucógeno sintasa, al igual que la glucógeno fosforilasa, tiene la limitación
de que no puede formar enlaces α-(1→6). Para ello tenemos una enzima que
por analogía a la enzima glucolítica, se denomina enzima ramificante, que
tiene la actividad enzimática α-(4→6)-glucosil-transferasa.
La enzima ramificante desgaja un bloque (rotura de enlace α-(1→4)) de 7
glucosas de una rama preexistente que tenga como mínimo 11 glucosas.
Posteriormente el bloque de 7 glucosas es trasladado a otro punto de la
molécula de glucógeno (o de otra molécula de glucógeno). Dicho punto deberá
estar al menos a una distancia de 4 glucosas de cualquier otra rama,
formando una nueva rama.
Normalmente en la glucogenolisis, no se agota del todo el glucógeno, sino
que queda un pequeño núcleo de glucosas a partir del cual se comienza
a sintetizar, pero de no haber dicho núcleo, se dispone de un cebador de la
proteína glicogenina, que tiene una pequeña cadena de glucosas que sirve
como cebador de la glucogenogénesis.
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Regulación del metabolismo del glucógeno
La regulación se da fundamentalmente en músculo e hígado, entre las cuales
hay diferencia, debido a que ambos tejidos la destinan a fines diferentes.
Esta regulación está perfectamente coordinada, es decir, que cuando existe
síntesis, la glucogenolisis está inhibida, y viceversa.
Las enzimas más importantes a nivel regulador son la glucógeno fosforilasa y
la glucógeno sintasa.
La glucógeno fosforilasa es una proteína dimérica que esta regulada
fundamentalmente por modificación covalente (fosforilación) y en menor
medida es una enzima alostérica.
La glucógeno fosforilasa fosforilada (fosforilasa A) es activa, y la
glucogeno fosforilasa defosforilada (fosforilasa B) es inactiva. La hidrólisis
del fosfato viene catalizada por la fosfoproteina fosfatasa 1 (PP1). La
fosforilación con ATP viene catalizada por la glucógeno fosforilasa quinasa.
En cuanto al alosterismo, el control es distinto en hígado que en músculo
− Hígado. La forma activa (fosforilada) de la glucógeno fosforilasa es
inhibida por la glucosa, dado que si existe un alto nivel de glucosa se
inhibe la glucogenolisis. Este control no está presente en músculo.
− Músculo. La forma inactiva (defosforilada) de la glucogeno fosforilasa,
es activada por el ↑[AMP], que indica baja disponibilidad energética.
Un nivel alto de ↑ [ATP] inactiva aun mas la forma defosforilada de la
glucógeno fosforilasa.
La glucogeno fosforilasa quinasa es una enzima con una estructura muy
compleja, formada por 4 subunidades de 4 tipos distintos (αβγδ)4. La tipo γ
es la que tiene subunidad catalitica. α y β se pueden fosforilar, definiendo la
actividad de la enzima. Y la subunidad delta es la proteina calmodulina, que se
encarga de fijar calcio. Unida a calcio es activa, y sin estar unida a calcio es
inactiva. Esta totalmente activa cuando esta fosforilada y unida a calcio,
pero también tiene buena actividad o bien fosforilada o bien unida a calcio.
La defosforilacion de glucogeno fosforilasa quinasa esta catalizada por la PP1
(proteina fosfatasa 1) y la fosforilacion, la PK A.
Esta proteina puede ser activada por calcio gracias a la calmodulina. Cada
calmodulina une 4 Ca2+
. Esto no lo cataliza ninguna enzima, sino que depende
del nivel de calcio.
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La proteína fosfatasa 1 (PP1) es inhibida por un inhibidor (inhibidor 1), es una
proteína capaz de inhibir a la fosfatasa cuando está fosforilado. El inhibidor 1
es fosforilado por la PK A.
Mecanismo de control de la degradación del glucógeno
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La glucógeno sintasa es una enzima interconvertible. Esta enzima esta
formada por muchas subunidades, distintas dependiendo del tejido. Su forma
fosforilada es inactiva, y la forma defosforilada es activa. Se puede
fosforilar varias veces y cuanto más se fosforile, más inactiva está.
PP1 promueve la defosforilacion de esta enzima.
Fosforilan la glucógeno sintasa las siguientes enzimas:
− Glucogeno fosforilasa quinasa
Fosforilada
Fijando calcio
− PK A
− Glucógeno sintasa quinasa (regulada por insulina).
Alostéricamente su forma fosforilada se activa con altos niveles ↑[G6P].
Esto se debe a que a altos niveles de G6P es preciso sintetizar glucógeno,
sobre todo en el hígado.
La proteina quinasa A (PK A) es una quinasa modulada por hormonas,
de forma que cuando una hormona interacciona con su receptor especifico
de membrana (por ejemplo el glucagón), activa la enzima adenilato-ciclasa,
la cual sintetiza AMPc a partir de ATP. El AMPc activa la PK A.
La PK A tiene 2 subunidades distintas (R2C2), de esta forma es inactiva,
pero a altos niveles de AMPc, éste se une a las subunidades reguladoras
(R2 unen AMPc4
) y éste disocia las dos subunidades catalíticas de la
enzima, promoviendo su actividad.
El AMPc tiene efectos muy potentes en la célula por lo que cuando
cumple su función es preciso degradarlo a gran velocidad. Esto se
consigue abriendo su ciclo y convirtiendolo en AMP. Esto lo cataliza la
enzima fosfodiesterasa, realizando una hidrólisis.
Toda esta cascada amplifica enormemente el efecto de una hormona.
Con una minima cantidad de hormonas activamos muchos receptores,
sintetizamos mucho AMPc, y causamos un gran efecto intracelular.
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Mecanismo de regulación de la síntesis del glucógeno
Las hormonas importantes en el control del metabolismo del glucógeno son
tres:
− Páncreas. Las produce en una zona específica, los islotes de
Langerhans.
Glucagón
§ Producida por los islotes α.
§ Producida en función de bajo nivel de glucosa en sangre.
Insulina
§ Producida por los islotes β.
§ Producida en función de un alto nivel de glucosa en
sangre
− Medula adrenal (cápsula suprarrenal).
Adrenalina.
§ Producida continuamente, e imprescindible para la vida.
§ Secreción especialmente alta en respuesta a una
emergencia o situación de estrés.
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En el hígado el principal control lo lleva a cabo el glucagón, el cual es
secretado por el páncreas en respuesta a un bajo nivel ↓[G] en sangre. El
glucagón llevara a cabo su ruta especifica, activando finalmente la PK A, la
cual:
1. Activa la glucógeno fosforilasa quinasa
Ø La glucogeno fosforilasa quinasa fosforila a la glucogeno
fosforilasa, activándola.
Ø La glucogeno fosforilasa comienza a degradar glucógeno. Se
potencia la glucógenolisis.
2. Inactiva la glucogeno sintasa
Ø La glucógeno sintasa inactiva no puede llevar a cabo la síntesis
de glucógeno. Se inhibe la glucogenogénesis.
3. Fosforila el inhibidor 1 (I1)
Ø El inhibidor 1 inactiva la proteína fosfatasa 1 (PP1)
Ø La inactividad de la PP1 permite que todas las enzimas estén
fosforiladas, y por tanto que las que lleven a cabo
glucogenogénesis estén inactivas, y las que lleven a cabo
glucógenolisis estén inactivas.
Esto permite que se degrade glucógeno, y no se sintetice en absoluto, lo que
aumenta el nivel de glucosa en sangre. Por ello se denomina al glucógeno
hormona hiperglucemiante.
En el hígado también será importante la adrenalina, aunque en menor medida.
Ésta hormona actúa sobre todos los órganos, y en el hígado tiene dos tipos de
receptores:
− Receptores α-adrenérgicos. A través de un mecanismo complejo
aumentan los niveles de calcio en el citosol, activando la glucogeno
fosforilasa quinasa. Esto fosforila (activa) la glucogeno fosforilasa,
promoviendo la degradación de glucógeno. Inhibe la glucogeno
sintasa.
− Receptores β-adrenérgicos. Idénticos en efecto a los del glucagón
La insulina es secretada por el páncreas cuando hay altos niveles ↑[G] en
sangre. Su deficiencia provoca la diabetes. Actúa sobre los receptores
tirosina-quinasa (TYR K) y a través de esos receptores tiene múltiples efectos,
entre ellos en el metabolismo del glucógeno:
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− Activa la PP1.
− Activa la fosfodiesterasa.
Esto favorece que todas las enzimas del metabolismo de glucógeno estén
defosforiladas, y por lo tanto se favorezca la síntesis de glucógeno.
Además la insulina a través de un mecanismo complejo asegura que la
glucógeno sintasa quinasa (GSQ) quede defosforilada. La GSQ fosforilada
es inactiva, y defosforilada es inactiva. Por lo tanto quedará inactivada.
Este control tan riguroso impide que se lleven a cabo ciclos fútiles en el caso
del metabolismo del glucógeno, ya que éstos en este caso no aportan
ninguna ventaja.
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Alberto Gómez Esteban
Otros ciclos distintos se llevan a cabo en el músculo. El músculo degrada
glucógeno para uso propio, por lo que el principal control lo llevara a cabo la
adrenalina. El músculo carece de receptores de glucagón, por lo que requiere
de adrenalina para degradar glucógeno.
La adrenalina en el músculo solo tiene receptores β-adrenérgicos y provoca
la cascada de AMPc, potenciándose la glucogenolisis, e inhibiendo la
glucogenogénesis. Los niveles de glucosa aumentados por glucogenolisis no
se liberan en sangre, sino que los utiliza el propio músculo.
También el aumento de nivel de calcio en el sarcoplasma (aumento que
también promueve la contracción del sarcómero) activa la GFQ, lo cual activa
la glucogeno fosforilasa, promoviendo la degradación de glucogeno al igual
que la adrenalina.
La insulina en el músculo esquelético lleva a cabo las mismas rutas que en el
hígado.
Tenemos dos periodos en el cuerpo en relación al consumo de glucosa:
− Periodo postprandial. Se trata del periodo después de comer. En él
los niveles de glucosa en sangre son altos, y por lo tanto los niveles de
insulina serán muy superiores a los de glucagón.
Ø Se activa la glucogenogénesis (sobre todo en hígado, pero
también se da en músculo).
Ø Se inhibe la glucogenolisis.
Ø Se inhibe la gluconeogénesis (aquí sólo en hígado ya que es la
única que la produce).
Ø Se activa la glucólisis.
Ø Se potencia la captura de glucosa por parte de tejidos
extrahepáticos (sobre todo músculo y tejido adiposo).
Ø Se potencia la síntesis de lípidos tanto en hígado
(lipoproteínas) como en tejido adiposo.
Con todas estas medidas, conseguimos que disminuya la
concentración de glucosa en sangre.
− Periodo de ayuno. Disminuye la glucosa en sangre, y por tanto el
páncreas segrega fundamentalmente glucagón, imponiéndose su
concentración a la de insulina. Los efectos serán contrarios.
Ø Se inhibe la glucogenogénesis (sólo en higado)
Ø Se activa la glucogenolisis (sólo en higado)
Ø Se activa la gluconeogénesis hepática
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Ø La glucolisis hepática se inhibe
Ø Se inhibe la captura de glucosa
Ø Se inhibe la síntesis de lípidos
Ø Se activa la degradación lipídica (en periodos de ayuno
prolongados).
La adrenalina en hígado frena la glucólisis y en músculo la potencia. Esto
se debe a que el hígado debe surtir de glucosa al músculo, mientras que el
músculo debe degradarla en su propio beneficio.
El AMPc debe ser degradado por la fosfodiesterasa, a AMP. Ésta enzima es
inhibida por sustancias como la cafeína, la teofilina, etc… Es decir, la presencia
de estas sustancias hace que queden niveles elevados de AMPc durante
más tiempo. Esto causa que se prolongue la acción hormonal sobre todo en
casos como la adrenalina.
Alteraciones relacionadas con el metabolismo
del glucógeno
Enfermedades relacionadas con hábitos insalubres
La diabetes es la principal, en ella se da una alteración del metabolismo de
hidratos de carbono. Se da una hiperglucemia en sangre que los tejidos no
pueden utilizar, y les es perjudicial.
La obesidad se da cuando se ingieren muchos hidratos de carbono, ya que
parte de ellos se destina a la síntesis de lípidos que se almacenan como
triacilglicéridos en el tejido adiposo.
Enfermedades genéticas
En ellas es deficiente o esta alterada alguna de las enzimas del
metabolismo de glucógeno, y se conocen como glucogenopatías. Las
glucogenopatías mas frecuentes se dan en enzimas que degradan el
glucógeno, y no que lo sintetizan, por tanto se sintetizará mas glucógeno que el
habitual, dándose glucogenosis.
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− Enfermedad de von Gierke (Glucogenosis tipo I). La enzima
deficiente es la glucosa-6-fosfatasa. Esta enzima se encuentra
presente en hígado y corteza renal (menos importante). Esto causa
que el hígado no pueda liberar glucosa a sangre, y que se le acumule
G6P. Un aumento de G6P activa la glucógeno sintasa fosforilada
(normalmente inactiva), este aumento de G6P también inhibe la
glucogenolisis. Esto causa el aumento de glucógeno hepático, lo
que causa hepatomegalia, y puede dar lugar a daños hepáticos
irreversibles.
La segunda consecuencia de esta enfermedad es la hipoglucemia, al
no liberarse glucosa desde el hígado. Esto daña los tejidos muy
dependientes de glucosa como el cerebro. Es de pronóstico muy grave.
Si se detecta a tiempo se puede paliar con una dieta muy rica en
hidratos de carbono para evitar la hipoglucemia, aunque no se puede
evitar la hepatomegalia.
− Enfermedad de Cori (Glucogenosis tipo III). La enzima afectada es la
enzima desramificante. Las consecuencias son que no se termina de
degradar el glucógeno, por lo que se dará una hipoglucemia, pero
menos severa que en von Gierke. Se da un acumulo de glucógeno
ligeramente mayor que lo normal, e hipoglucemia leve.
El tratamiento es una dieta rica en proteínas para que el hígado
metabolice glucosa a partir de aminoácidos. Es de pronóstico leve.
− Enfermedad de Andersen (Glucogenosis tipo IV). La enzima que falla
es la enzima ramificante, por lo que el glucógeno será muy lineal y
poco ramificado. Este glucógeno es poco soluble, y se degrada mal al
tener pocos extremos no reductores. El principal problema es que sea
muy insoluble, así que se produce daño hepático (muy grave, los niños
afectados mueren antes de 2 años). También quedan dañados órganos
blandos como el bazo. La muerte se da por paro hepático.
Esta enfermedad carece de tratamiento que no sea el transplante
hepático. Es de pronóstico muy grave.
− Enfermedad de Mc Ardle (Glucogenosis tipo V). Queda afectada la
glucógeno fosforilasa muscular. La persona es poco resistente al
ejercicio prolongado, pero lleva una vida relativamente normal. Aquí se
aprecia la importancia de las enzimas hepáticas sobre las musculares.
Es una enfermedad leve
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Lección 7
Metabolismo de otros hidratos de
carbono
Generalidades
Aunque principalmente metabolizamos glucosa, es preciso estudiar como se
degradan otros hidratos de carbono como:
− Monosacáridos. Manosa, fructosa y galactosa.
− Disacáridos. Lactosa.
− Glucoproteínas y proteoglucanos.
Monosacáridos
Manosa
La manosa ingerida en la dieta es metabolizada principalmente en hígado.
Su degradación se da en dos pasos:
1. La manosa es fosforilada en posición 6. En este paso se produce
gasto de ATP. La enzima encargada de catabolizar esta reacción es la
hexoquinasa.
Manosa → Manosa-6-fosfato
2. La manosa-6-P es convertida en fructosa-6-P. La enzima encargada
es la manosa-6-P isomerasa.
Manosa-6-fosfato → Fructosa-6-fosfato
Una vez disponemos de F6P esta se destinara a la ruta más conveniente.
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La utilización de manosa, aunque es mayoritaria en hígado aunque se da en
menores cantidades en otros tejidos.
1. Este paso es idéntico al de la degradación, de manosa pasamos a
manosa-6-P
2. La manosa-6-P se transforma en manosa-1-fosfato gracias a una
mutasa.
Manosa-6-fosfato → Manosa-1-fosfato
3. La manosa-1-fosfato se activa con GTP dando lugar a GDP-manosa
activada. La enzima será la manosa-1-P guanidil transferasa.
Una vez disponemos de GDP-manosa, esta se destinara a síntesis de otras
moléculas, glicoproteínas fundamentalmente.
Fructosa
A diferencia de la manosa, la fructosa si es importante en la dieta. Se ingiere
en frutas, miel, y sobre todo en azúcar común (de bollería). La fructosa, si se
ingiere en cantidades normales, se metabolizará casi completamente en
hígado, pero si la cantidad de fructosa es muy alta, una parte importante se
destinará al tejido adiposo.
1. La fructosa se fosforila en la posición 1, gracias a una enzima
específica del hígado: la fructoquinasa. Esto tiene gasto energético de -
1 ATP.
Fructosa → Fructosa-1-fosfato
2. La fructosa-1-fosfato sufre una rotura aldólica dando lugar a
gliceraldehido y a DHAP. La enzima encargada de la rotura es la F1P-
aldolasa.
F1P → Gliceraldehido + DHAP
1.) La DHAP se convierte en Glicerol-3-fosfato, gastando poder
reductor en forma de NADH+H+
. La enzima encargada de esta
reacción es la Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa.
2.) El Glicerol-3-P dará lugar a triacilglicéridos esterificándose
con ácidos grasos
1) El Gliceraldehido se fosforila a G3P gracias a la enzima triosa
quinasa con gasto de ATP
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2) El G3P sigue la ruta glucolítica habitual hasta dar lugar a Acetil
CoA que es el sustrato principal para generar ácidos grasos.
G3P → Acetil CoA + ATP + NADH
3) Los ácidos grasos generados con G3P junto con el Glicerol-3-
fosfato generado por la DHAP, forman triacilglicéridos.
La fructosa también puede ser metabolizada por otros tejidos (principalmente el
adiposo, aunque también algunos otros). Como otros tejidos carecen de
fructoquinasa, fosforilan la fructosa con hexoquinasa a F6P, y se sigue la ruta
habitual.
En el metabolismo de la fructosa se han observado varias patologías genéticas,
todas ellas muy raras. Se han descrito deficiencias en prácticamente todas las
enzimas.
− Intolerancia hereditaria a la fructosa. Se produce un déficit de F1P
aldolasa. La deficiencia de esta enzima hace que aumente la cantidad
de F1P en hígado, y desciende la concentración de fosfato
inorgánico libre. El aumento de F1P en hígado daña la célula hepática y
se llega a producir hepatomegalia moderada.
Lo mas importante en esta patología es la disminución de los niveles
de fosfato causa que no se pueda degradar glucógeno (ya que este
requiere de Pi para ser degradado). También causa que no se pueda
generar ATP, y las rutas de síntesis hepática se ven afectadas. Esto
causa que se inhiba la gluconeogénesis (entre otras rutas). Ambos
síntomas se combinan para dar hipoglucemia.
Galactosa
Es un componente importante de la dieta (se ingiere en la leche) y se
metaboliza casi totalmente en hígado
1. La galactosa se fosforila en posición 1 a Galactosa-1-fosfato por la
enzima galactoquinasa que precisa de ATP
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2. La Gal-1-P es transferida formando un grupo UDP-Gal. Esto se produce
con un complejo intercambio con UDP-Glucosa, liberándose Glucosa-1-P.
La enzima encargada es la UDP-G:Gal-1-P uridil transferasa.
3. La UDP-Gal se transforma en UDP-Glucosa por la enzima epimerasa.
a. La UDP-G puede destinarse a síntesis de glucógeno o de
glucurónico.
4. La UDP-G puede ser desactivada a G1P por la UDP-G pirofosforilasa.
5. La G1P se intercambia a G6P por una mutasa, la cual se destina a
glucólisis o gluconeogénesis.
Existen algunas patologías relacionadas con el déficit de enzimas relacionadas
con esta ruta:
− Galactosemia clásica. Si la enzima defectuosa es la UDP-G:Gal-1-P
uridil transferasa, se acumula Gal-1-P que se libera a sangre
(galactosemia) y a orina (galactosuria). Esto a su vez causa
hipoglucemia. Esta enfermedad es muy grave, pudiendo llegar a
producir retraso mental, ya que la galactosa en exceso es muy tóxica,
y en abundancia puede transformarse en galactitol tremendamente
tóxico en el organismo, el cual además consume poder reductor. Esta
enfermedad también produce cataratas debido a la interacción del
galactitol con la retina.
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Disacáridos
Lactosa
Necesitamos una pequeñísima cantidad de lactosa en las células para formar
glucoproteínas, y en la glándula mamaria en periodo de lactancia, es preciso
sintetizar gran cantidad de lactosa.
El organismo humano esta diseñado para ejercer un riguroso control de la
síntesis de lactosa a partir de la enzima lactosa sintasa. Está formada por dos
subunidades: la subunidad catalítica (galactosil transferasa) y otra subunidad
modificadora (α-lactalbúmina).
Todas las células tienen una pequeña cantidad de galactosil transferasa. Esta
enzima cataliza la formación de a partir de UDP-Gal y de N-Acetil-
Glucosamina de un derivado de lactosa: N-Acetil-Lactosamina. Este
compuesto intermedio servirá para sintetizar algunas glicoproteínas.
En el momento del parto (1-2 días antes) debido a los cambios hormonales las
células de la glándula mamaria comienzan a sintetizar no solo galactosil
transferasa, sino también α-lactalbúmina, disponiendo entonces de la enzima
completa: la lactosa sintasa.
La lactosa sintasa cataliza la formación de lactosa a partir de UDP-Galactosa
y Glucosa.
UDP-Galactosa + Glucosa → Lactosa
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Glicoproteínas
Las glucoproteínas están formadas por parte proteica y parte de hidratos de
carbono. Lo más común es que estén formadas de una cadena proteica y en
un extremo de ella, tener cadenas cortas y muy ramificadas de hidratos de
carbono.
El enlace entre ambas partes es siempre un enlace glicosídico, que se
establece entre un –OH del azúcar y:
− Enlace N-Glicosídico. Grupo amida (-NH2) presente en la asparagina.
Unida a la asparagina aparecen siempre unidas a dos radicales de N-
Acetil-Glucosamina y tres manosas.
En función de lo que aparezca unido a las manosas hay distintos tipos
de glicoproteínas:
§ Ricas en manosa. Unidas a las dos manosas libres aparecen
muchas más manosas.
§ Complejas. Unidas a las dos manosas libres aparecen muchos
otros tipos de azúcares.
− Enlace O-Glicosídico. Grupo –OH de la proteína (serina, treonina,
tirosina). Normalmente la proteína suele ser serina, pero ocurren
excepciones como en el caso del colágeno por ejemplo los hidratos de
carbono se unen a la hidroxilisina.
Todas se sintetizan de la misma manera, y necesitamos que los azucares
estén activados por UDP:
Esto ocurre en todos los hidratos de carbono salvo en la manosa que se
activa con GDP.
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Síntesis
A la vez que se sintetiza la cadena proteica en los ribosomas del RER
(normalmente suelen ser proteínas de secreción, no solubles) se va a ir
sintetizando a su vez la parte hidrocarbonada unida a un lípido de la membrana
del retículo. Este lípido es el dolicol-fosfato, un lípido que sirve de anclaje
para que se vayan incorporando los azucares, de forma que se va separando el
UMP y los azucares van quedando unidos al dolicol:
Una vez sintetizada la estructura glucídica se separa el dolicol y se ensambla la
glicoproteína. En caso de que la parte proteica no este aun sintetizada, se
continúa dicha síntesis.
La mayor parte de estas glicoproteínas se forma en el RER (glicosilación
central). Después van al complejo de Golgi donde se eliminan algunos
azucares y se añaden otros (glicosilación terminal).
Todas las enzimas son especificas para cada azúcar y se llaman
transferasas o glicosil transferasas y cuando se recortan los azucares de la
glicoproteína se denominan glicosidasas.
La velocidad de degradación depende mucho de los azucares agregados a
la glicoproteína. En el plano de la investigación esto es interesante ya que
agregando determinados hidratos de carbono a una proteína modificamos la
velocidad de degradación y su permanencia en el organismo.
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Proteoglucanos
Están formados por la asociación de una parte proteica y una parte de hidratos
de carbono (glucosaminoglucanos ó mucopolisacáridos ácidos), que
retienen mucha agua y dan un aspecto gelatinoso. La mayoría se encuentran
formando parte de la matriz de los tejidos conectivos.
Todos los hidratos de carbono están formados por una hexosamina y un ácido
hexurónico en un número variable.
(Hexosamina –Ác. hexurónico)n
En función de los diferentes hidratos de carbono que cabe que sean la
hexosamina o el acido hexurónico, tenemos los diferentes
glucosaminoglucanos. Son estructuras muy cargadas y que retienen mucha
agua.
La síntesis de glucosaminoglucanos se da íntegramente en el complejo de
Golgi. Cuando la proteína entra en el Golgi se le van agregando los hidratos de
carbono, que siempre se dará en un grupo –OH de una serina (enlace O-
Glucosídico). El monosacárido siempre va activado por UDP, liberándose
ésta molécula de UDP cuando se incorpora el hidrato de carbono.
Es necesario que se aporte sulfato ya que los glucosaminoglucanos lo llevan
agregado. El principal donador de sulfato es una molécula llamada PAPS
La estructura de la molécula de PAPS es de Fosfato-AMP-Sulfato
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La degradación de los proteoglucanos tiene lugar en los lisosomas, donde
intervienen proteasas y glicosidasas.
Se han descrito toda una serie de patologías genéticas en las que falla alguna
de las enzimas encargadas de degradar proteoglucanos (sobre todo
glicosidasas). Las consecuencias de estas enfermedades son el acúmulo en
los lisosomas de mucopolisacáridos parcialmente degradados. Las
enfermedades en general se denominan mucopolisacaridosis, en ellas se
dañan todos los tejidos en los que participe el tejido conectivo (sobre todo
esqueleto, cristalino, encías… ).
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Bloque 2
Metabolismo de lípidos
Lección 8. Digestión y absorción de lípidos___________________________70
Lección 9. Lipolisis, oxidación de los ácidos grasos y metabolismo de los
cuerpos cetónicos_______________________________________________75
Lección 10. Lipogénesis y síntesis de acilglicéridos_____________________87
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