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FARMACOLOGIA
CLINICA EN AVES
COMERCIALES
Hector Sumano Lopez
Lilia Gutierrez Olvera
FARMACOLOGIA
CLINICA EN AVES
COMERCIALES
CV(D.R)
FARMACOLOGIA
CLINICA EN AVES
COMERCIALES
Dr. Hector Salvador Sumano Lopez
Departamento de Fisiologia y Farmacologia
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico
Dra. Lilia Gutierrez Olvera
Departamento de Fisiologia y Farmacologia
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico
MEXICO • BOGOTA • BUENOS AIRES· CARACAS • GUATEMALA
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Director editorial: Javier de Leon Fraga
Editor sponsor: Gabriel Romero Hernandez
Correcci6n de estilo: Luz Elena Pereyra Rodriguez
Composici6n y formaci6n: Marfa Elena Amaro Guzman
Diseiio de portada: Francisco Lopez
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos,
se requeriran cambios de la terapeutica. EI (105) autor(es) y 105 editores se han esforzado para
que 105 cuadros de dosificacion medicamentosa sean precisos y acordes con 10 establecido
en la fecha de pUblicacion. Sin embargo, ante 105 posibles errores humanos y cambios en la
medicina, ni 105 editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacion de
la obra garantizan que la informacion contenida en ella sea precisa 0 completa, tampoco son
responsables de errores u omisiones, ni de 105resultados que con dicha informacion se obtengan.
Convendria recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habra que
consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la
informacion de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada 0
en las contraindicaciones para su administracion. Esto es de particular importancia con respecto
a farmacos nuevos 0 de uso no frecuente. Tambien debera consuitarse a 105 laboratorios para
recabar informacion sobre 105valores normales.
Prohibida la reproduccion total 0 parcial de esta obra,
por cualquier medio, sin autorizaci6n escrita del editor.
[IEducaci6n
DERECHOS RESERVADOS © 2010 respecto a la cuarta edicion por,
McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V.
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Prolongacion Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Co. Desarrollo Santa Fe,
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Impreso en Mexico
Impreso en Edamsa Impresiones S.A. de C.Y.
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Printed in Mexico
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Bartolache No.1862 ler. piso Co!. del Valle
Mexico, D. F. Mexico.
Capitulo 7. Agua y medicaci6n en la industria avfcola.
Dra. Yazmin Alcala Canto
Departamento de Parasitologia,
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia.
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico.
Av. Universidad 3000, Delegaci6n Coyoacan,
Ciudad de Mexico, C.P. 04510. Mexico.
Capitulo 9. Antiparasitarios.
Dr. Miguel A.ngel Zamora
PiSA Agropecuaria S.A. de C.Y.
Av. Espana 1840, Colonia Moderna
Guadalajara, Jalisco 44190, Mexic9.
Capitulo 15. Vitaminas como agentes terapeuticos.
Dr. A.ngel Retana Reyes
Departamento de Microbiologfa e Inmunologia,
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia.
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico.
Av. Universidad 3000, Delegaci6n Coyoacan
Ciudad de Mexico, c.P. 04510. Mexico.
Capitulo 18. Fundamentos de la inmunizaci6n en polio y gallina.
Dr. Carlos A. Vega Saldana
Alpharma Animal Health Division.
Boulevard Pipila 1 esq. Conscripto. Co!. Manuel Avila Camacho,
Miguel Hidalgo, Mexico, D. F. Mexico.
Revisi6n tecnica en el capitulo 8, Promotores del crecimiento
y capitulo 9, Antiparasitarios.
Pr61ogo
a la cuarta edici6n
La produccion de carne y huevo de aves es una de las indus trias mas dinamicas y revolucionarias
del quehacer veterinario. Para el momenta en que se edita esta obra hay mas polIo de engorde que
seres humanos, y el sacrificio industrial de polIo en el mundo supera la cifra de 700 millones de
aves por ilia, todos los dias del ano y, ademas, muestra el mas vertiginoso incremento en produc-
cion de entre todas las industrias pecuarias. La produccion anual de carne de polIo en el mundo
rebasa las 65 000000 de toneladas. Tan solo en Mexico se produjeron 2 803 727 toneladas de carne
de polIo en 2008, colocando a nuestro pais en el quinto lugar a nivel mundial si consideramos ala
•. Comunidad Europea como una sola entidad; muy por encima de los demas carnicos, y aunque
la produccion de pavo aun no alcanza esos niveles, llego en ese ano a 13 840 toneladas y continua
en aumento. Ocurre 10 mismo con la produccion de huevo, misma que ronda las tres millones
de toneladas por ano y que registra un crecimiento que oscila entre 5 y 6% anual en todas estas
actividades. Lo anterior se traduce en que 6 de cada 10 kg de productos pecuarios que consumen
los mexicanos son carne de aye y huevo. Con el inevitable crecimiento de la poblacion humana es
evidente que esta tendencia seguira y, de hecho, ya se percibe una carrera de estrechos margenes
entre la produccion de estas proteinas y las demand as de una poblacion hambrienta.
Con la migracion de la poblacion alas ciudades, el nuevo Homo urbanis ha olvidado su vinculo
con el alimento y a menudo no se detiene a pensar en el origen y el esfuerzo que hacen esos "otros" de
sus congeneres para poner carne de polIo, pavo 0 huevo en su mesa. La tarea es enorme y altarnente
tecnificada. Farmacologia clinica en aves comerciales, 4a
edicion, contribuye de manera decisiva en
dar atencion a un crucial aspecto de la titanica labor de producir aves comerciales: la farmacologia, el
arte de medicar. Las aves, por supuesto, tienen grandes diferencias con los marmferos, y la adminis-
tracion de medicamentos debe ser estudiada a fin de aplicarla con las reservas correspondientes y de
la manera mas adecuada posible. Lo mismo ocurre con el uso de desinfectantes, el control de vectores
diversos (moscas, ratas, otras aves), la administracion de vacunas, antiparasitarios, vitarninas, promo-
tores del crecimiento, etc. Un pequeno ajuste en la dosis para medicar una parvada, la manipulacion
de las !ineas de agua 0 de la manera de ofrecer el alimento medicado, variaciones en la temperatura y
humedad de la caseta y un sinffn de factores a menudo constituyen la diferencia entre una respuesta
c!inica adecuada 0 un desastre financiero. En la presente edicion de esta obra se ha hecho una detallada
revision y compilacion de informacion dispersa derivada de estudios por todo el mundo, a la cuallos
autores han agregado datos generados a partir de su propia investigacion. EI resultado es un texto que
fortalece el vinculo que existe entre la cotidiana generacion de informacion cientifica y el quehacer
abrumador de los veterinarios especialistas en c!inica y produccion avicola.
Los estrechos margenes de ganancia de las industrias avfcolas las han impulsado hacia la efi-
ciencia y bUsqueda de reduccion de sus costos de produccion. Todo ello, aunado a la notable disponi-
bilidad de qufmicos y farmacos en el mercado mundial, establecen un escenario unico en la historia
de la humanidad: multiples opciones de generic os y qufmicos para el especialista en avicultura. Esta
realidad motivo a los autores a presentar capftulos novedosos para una Qbra de este tipo, entre los
cuales se encuentran la farmacovigilancia, las bioequivalencias, las maneras de mejorar la biodispo-
nibilidad de farmacos en aves, promotores del crecimiento y como cuidar los residuos de farmoquf-
micos de origen avfcola. Tambien se presenta un capitulo de terapias medic as alternativas, naturales,
distintas alas sustancias y qufmicos habituales, tanto por la necesidad de ofrecer productos menos
expuestos a farmacos, como por su potencial impacto en la productividad.
Rematamos estas lfneas con una energica protesta dirigida hacia todas aquellas personas poco
informadas que, sin contar con un conocimiento de fondo, condenan y satanizan al huevo y a la carne
de pollo: ni el primero es el alimento que genera mas colesterol en comparacion con cualquier otro
ni el pollo contiene "hormonas" implantadas 0 suplementadas en ninguna forma. Ambas son fuentes
alimenticias en extremo limpias y saludables, carentes de residuos de farmacoqufmicos daiiinos.
Baste saber que un solo cigarrillo tiene mas toxicos para quien 10 consume y cualquiera que se ha-
lle cerca e inhale el humo, que toda una vida de consumir pollo y huevo producido en la moderna
industria avfcola mundial.
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Contenido
Farmacocinetica en aves .
Consideraciones practicas y farmacol6gicas para la medicaci6n
con antibacterianos en avicultura...................................... 25
Farnilias antibi6ticas 54
Resistencias bacterianas.... 97
Bioseguridad 217
Desinfecci6n en avicultura 253
Agua y medicaci6n en la industria avfcola 316
Promotores del crecimiento 351
Antiparasitarios 377
Bases farmaco16gicas de la promoci6n de la biodisponibilidad
de antibacterianos en aves 471
Residuos de farmacos en polIo, gallina y huevo 489
Bases farmaco16gicas del tratamiento del estres ca16rico en aves 505
Altemativas terapeuticas en la avicultura 523
Bioequivalencias : 536
Vitaminas como agentes terapeuticos 549
Antimic6ticos en aves 579
Farmacovigilancia en la avicultura 586
Fundamentos de la inmunizaci6n en polIo y gallina 602
Manipulaci6n del aparato digestivo de las aves con finalidad preventiva y/o terapeutica 644
Farmacologfa pulmonar en aves 663
Glosario 679
Indice alfabetico 696
CAPITULO
Farmacocinetica
en aves
El profesional encargado de aplicar medicamentos a las aves requiere conocer una sene de datos
basicos sobre farmacologfa, los cuales se resumen en los conceptos que se explican a continuaci6n.
[I Farmacognosia-Farmacia
;,Que es? ;,Como esta preparado un producto farmaceutico?
Todo farmaco pertenece a una familia cuyos miembros comparten caracterfsticas fisicoqufmicas que
pueden hacer 0 no compatibles dos 0 mas productos. Un medicamento se comporta distinto si es
una base 0 una sal s6dica, lactobionato, sulfato, etc., ya que varia su solubilidad en agua y en lfpidos
y, por 10 tanto, su farmacocinetica (destino de los farmacos en el organismo). Si presenta alguna
similitud quimica de importancia con otros compuestos, esta sera fuente de informaci6n para orien-
tar posibles acciones e interacciones quirnicas; p. ej., si se menciona que un f<irmacoes un macr6lido
(grupo de antibi6ticos) se rernitira de inmediato a una base debil, cuya tendencia es concentrarse en
sitios acfdicos, sobre todo al inhibir la sintesis proteica en el momento en que se une con la subuni-
dad ribosomal 50S; entonces evita la translocaci6n del acido ribonucleico (RNAt). Al observar este
proceso, se sabe que actua sobre bacterias grampositivas con actividad importante sobre rnicoplas-
mas y que reacciona con sustancias acidas, generando interacciones indeseables (~-lact<irnicos,aci-
do acetilsalicilico, acido cftrico, acido acetico, etc.). Para el control de las rnicoplasmosis se usan de
manera habitual eritrornicina, tilosina, tilmicosina y roxitrornicina, y casi por extension se sabe que
otros rniembros de este grupo haran frente a este tipo de padecirnientos; v.gr., la tilrnicosina en dosis
de 50 a 200 mg/litro de agua. Si se menciona, p. ej., que se cuenta con un nuevo antibi6tico bacteri-
cida (arninoglicosido) como la aprarnicina, se tiene la certeza que se trata de un azucar poliarninado
que se ioniza en mayor medida en el tracto gastrointestinal (TGI) y que es de diffcil absorci6n, por
10que su eficacia a nivel de vias respiratorias es nula.
a Farmacologfa c1fnica
i,Para que sirve un compuesto?
La pregunta que da inicio a este apartado s610 puede responderse de manera situacional, pues se
ubica en terrninos de delicada precision; p. ej., la gentamicina es un antibiotico utilizado contra
bacterias gramnegativas (aunque tiene eficacia notable frente a grampositivas), en especial manejada
en avicultura para padecirnientos como Escherichia coli, cuando se Ie aplica por via parenteral y no
presenta eficacia alguna para enfrentar a rnicoplasmas. Cuenta con concentraciones rnfnimas inhi-
bitorias (CM!) de 0.5 a 1.6 J.lg/mly posee una elevada actividad ante E. coli. La gentamicin a actua
mejor en pH alcalino y, al igual que las tetraciclinas, se inactiva por sales de calcio y otros iones
bivalentes, as! como por macromoleculas; por esta raz6n no tendra ningun vigor en presencia de pus
y otros exudados, lirnitando su uso junto a sustancias que contengan rninerales.
Con base enolo anterior, la pregunta obligada es: (,el comportarniento de un f<irmacoin vitro es
igual al que se presentaria in vivo?
El hecho de que una molecula no sea activa in vivo, no la hace inutil. Se puede mencionar que, en
sus etapas de desarrollo iniciales, las sulfonarnidas, para cuyas pruebas in vitro se utilizaban medios
equivocados de evaluaci6n, presentaban firmeza in vivo y casi ninguna actividad in vitro. Una decada
despues de reconocerse esta situacion analoga se descubrio que algunas sulfonarnidas (ptalilsulfa-
tiazol, succinilsulfatiazol, ptalilsulfacetarnida) requieren hidr6lisis previa para actuar, 10 que solo
sucede dentro del organismo. De igual manera es importante considerar que Losefectos in vitro de la
fosfornicina y del tianfenicol son inferiores a los correspondientes efectos in vivo.
Se reconocen tres objetivos del uso de antirnicrobianos en la industria avicola: terapeutico, pro-
filactico y promotor de produccion. La tendencia mas modema se inclina a utilizar los antimicrobia-
nos s6lo como terapeuticos y, en ocasiones, en programas metafihicticos (en la aplicaci6n agresiva
de antimicrobianos, ante la sospecha fundada de un brote bacteriano de mayor magnitud); sin em-
bargo, aun deben mejorar mucho los sistemas de manejo e inmunoestimulaci6n inespecifica, para
que se descarte el uso profihictico de antibacterianos en avicultura.
En el cuadro 1.1 se presentan las principales enfermedades bacterianas de las aves y los medi-
camentos que pueden considerarse como de elecci6n.
Tracto
respiratorio
alto,
pulmones,
sacos aereos
Enfermedad
respiratoria
cr6nica
M. synoviae,
, Mmeteagridis
E.coli+M.
gallisepticumcr6nica
respiratoria
complicada,
colibacilosis
Eritromicina,
fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
lincomicina-
espectinomicina,
tetraciclinas: tilosina,
tilmicosina, tiamulina
Eritromici na,
fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
,lincomicina-
espectinomicinil,
tetracic!inas,* tiloSina,
ti IrTliCCISina, tiam uIina
Fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
gentamicina,
lincomicina-
espectinomicina,
tetraciclinas, florfenicol,
ceftiofur,** ceftriaxona,**
tiamulina
Furazolidona,
furaltadona,
espectinomicina,
espiramicina
Al]'lOxicilina
Ampicilina
Sulfa'~ TMP (sin eJecto
conmicoplasmas) .
Eritromicina,
sulfacloropi razina-
trimetroprim,
espectinomicina
Tetracicl irias,am pielli na,
am,oxicil iIna,ti iosina,
tilmicoSina;
Fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
furazolidina,
gentamicina, florfenicol
Apramicina,
espectinomicina,
sulfonamidas,
suIfacl0 rop iridazi na-
trimetroprim
Cuadro 1.1 Antimicrobianos de elecci6n en diversas enfermedades en aves (continuaci6n)
Farmacos
Diag.1l9stico Agente causal alternativos
Septicemia, S. aureus Eritromicina, penicilina, Tetraciclinas,
sinovitis amoxicilina, ampicilina doxiciclina
Tracto
respiratorio HepatiHs Vibrio sp Furaltadona, Oxitetraciclina,
(continuaci6n) vibri6nica furazolidona, doxiciclina
eritromicina,
f1uoroqLJinolonas
Micosis del Candida albicans Nistatina, ketaconazol Imidazoles,
buche desinfectantes
biodegradables en
el agua
Hexamintiasis Hexamina Furazolidona, Nitroimidazoles
meleagridis tetraciclinas
Histomoniasis Histomona Dimetridazol, Nitursol, nitarsona,
Aparato gastro- meleagridis furazotidona, furaltadona ronidazol
intestinal
Leucocito- L.smithi Clopidol
zoonosis
Enteritis C. perfringens Bacitracina, Iincomicina Virginiamicina,
••
necr6tica ~-Iactamicos, colistina amoxicilina
Enteritis no Nodefinido Bacitracina, neomicina, Furazolidona,
especlfica nitrofurazona apramicina,
~-Iactamicos, tetraciclina
sulfatrimetoprim
* Incluye c1ortetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
** Prevenci6n de la mortalidad temprana.
,[J Farmacodinamia
l.COmO actua un farmaco?
Esta pregunta define la tendencia racional de la medicina modema; p. ej., la oxitetraciclina ingresa en
la bacteria por medio de transporte activo y en menor proporcion por difusion facilitada. Una vez den-
tro se une al grupo aminoacilo del acido nucleico (ARN) de transferencia y en pequefia cantidad a la
unidad ribosomal 50S, limitando la sfntesis proteica al tiempo qu.einhibe la reproduccion bacteriana.
Aclarados estos aspectos es posible reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen 10mismo y dan
elementos para explicar como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que
la oxitetraciclina, puesto que su entrada a la bacteria, al ser un medicamento liposoluble, no requiere
de transporte activo. No obstante, se estudia la existencia de mecanismos de reciente descubrimiento
en 1asmembranas y paredes de 1asbacterias, que se encargan de expu1sar a 10santimicrobianos, con
10que se constituyen como un importante mecanismo de resistencia. E1conocirniento de que dos fiir-
macos actuan en e1mismo sitio perrnite deducir que, si se 1esaplica en conjunto, 1ainteracci6n puede
resultar de poca eficacia, porque pugnan en el mismo sitio de accion; p. ej., 1aeritromicina actua en la
subunida'd ribosomal 50S y pOIninglin motivo debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetra-
ciclina, etc., pues el efecto de alguno siempre quedara sometido al de otro.
[] Farmacocinetica
(,Que Ie pasa al medicamento dentro del animal? (,Cmil es su destino?
Centrarse en estos cuestionamientos nos da la clave de la farmacologfa moderna y, en particular, de
la farmacocinetica 0 estudio de las leyes que median absorcion, distribucion, biotransformacion y
excrecion de los farmacos. El conocimiento de esta rama de la farmacologfa es basico para identi-
ficar y resolver problemas frecuentes que se presentan en las granjas. Es comiln confundir la faHa
de eficacia con un mal manejo del farmaco 0 con el desconocimiento sobre como mejorar su rendi-
miento; p. ej., no se puede pretender una accion eficaz de la oxitetraciclina -incluida 0 mezclada
con el alimento de pollo-, ya que la dieta contiene grandes cantidades de calcio, 10 que da como
resultado una elevada formacion de complejos qufmicos insolubles. Durante la medicacion se puede
pasar de una absorcion de tan solo 20% de la dosis, hasta 40%, al reducir este mineral en el alimento
y utilizar acidificantes, como el acido acetico, propionato 0 el mismo citrato de calcio, que limita la
tasa de quelacion. Asimismo, la excreci6n renal de las tetraciclinas se restringe al afiadir a la dieta
acido tereftalico, con 10 que se prolonga su vida media y mejora la respuesta clfnica. Al proceso
en el cualla fraccion de la dosis adrninistrada que se encuentra disponible, para log-rarun efecto a
niveles sistemico y del tejido problema, se define en la farmacocinetica como "biodisponibilidad de
los medicamentos"; por 10 que, sin lugar a dudas, las preguntas planteadas hasta ahora tendran que
resolverse antes de que se de racionalidad a la medicacion antibacteriana de las aves.
~ Toxicologfa
(,Que dafios Ie puede inducir un farmaco al ave? (,Cuales son las repercusiones
del mal uso de un producto?
Todo compuesto farmaceutico puede inducir alguna respuesta indeseable: toxicidad directa 0 indi-
recta. Un ejemplo es el de los ion6foros, que son toxicos cuando se administran en dosis inadecuadas
o al combinarse con otros farmacos que afectan el metabolismo hepatico y evitan su eliminacion.
Puede mencionarse tambien a la tiamulina que interviene en el metabolismo de la monensina (y de
otros ionoforos) y llega a provocar perdidas de peso en las aves 0 un sfndrome neurologico letal.
Situaciones como estas hacen pensar que los farmacos son "armas de varios filos" y hay quienes
aseguran que mientras enfrentan una enfermedad "dafian" otra funci6n del organismo. Lo cierto es
que para aplicar de manera correcta una terapia en aves es necesario tener fundamentos, pOI 10 que
deben recordarse algunos conceptos de farmacocinetica incluidos en esta obra.
En este sentido debemos recordar tambien que los residuos de antibacterianos llegan a generar
resistencias, tanto en microorganismos de importancia para la salud del ave, como para la salud
/
publica. Cabe mencionar al respecto el caso de la enrofloxacina, aceptada en 1999 para uso en
problemas especificos de las aves por la Adrninistraci6n de Alimentos y Medicamentos (FDA, por
sus siglas en ingIes) en Estados Unidos y cuyo reconocirniento de uso llev6 casi dos decadas. Las
razones que retardaron esta decisi6n se basan en el hecho de que las cepas bacterianas resistentes
pueden pasar a los consurnidores y provocar que los tratamientos con ciprofloxacina en el hombre
se vuelvan ineficaces. Al respecto algunas investigaciones mencionan que Campylobacter sp se
vuelve resistente despues de una sola exposici6n a fluoroquinolonas, 10que ocasiona casos graves de
diarreas en el hombre. No obstante, todos estos aspectos que merecen especial atenci6n son en oca-
siones olvidados por los clinicos, quienes en un afan por resolver rapido un problema, adrninistran
grandes cantidades de medicamentos, sin considerar que los organismos tienen sus propios tiempos
de recuperaci6n y que por 10general no los necesitan.
[) Modelos farmacocineticos
Dada la complejidad del organismo de las aves se adopta s610un modelo denominado de dos com-
partirnientos. El modelo de un compartirniento simple NO aplica, pues su ingreso al organismo es
directo (como en la via IV) 0 transcurnneoen el caso de farmacos altamente liposolubles disueltos
en el medio (ver figura 1.1).
Entrada directa
a la sangre
Entrada indirecta
a la sangre
Compartimiento
central
Paso de la sangre
a la periferia
Unsolo
compartimiento
Compartimien~o
periferico
Salida del organismo via todos
105 6rganos excretores Salida del organismo via todos
105 6rganos excretores
Figura 1.1 Esquematizaci6n de 105 modelos de un compartimiento simple abierto y de dos compartimientos.
Para que un farmaco actue y produzca su efecto sistemico, primero debe ser asimilado y alcanzar
concentraciones terapeuticas en el sitio de acci6n. La absorci6n es definida como el paso del farmaco
de su sitio de aplicaci6n a la sangre, para su distribuci6n sistemica. Dicho proceso esta determinado
por la solubilidad, la ruta de administraci6n y las caracterfsticas fisicoqufmicas del farmaco.
La vfa oral (principal mecanismo de administraci6n en la avicultura) conlleva varios pasos,
algunos riesgosos, antes de llegar al sitio de acci6n. El primero implica aplicar los medicamentos
en el tinaco, 10que puede presentarse en condiciones desfavorables para quien ejerce la profesi6n;
p. ej., por la exposici6n al sol, el contacto con aguas duras 0 contarninadas, la cercanfa con tinacos
de lamina galvanizada, el manejo calculado y no preciso del producto, la seguridad de realizar com-
binaciones adecuadas entre medicamentos ... Otro obstaculo incluye el sistema de tuberfas (p. ej., si
se llegara a presentar un mal funcionamiento 0 un sistema de no restricci6n del agua, donde el riesgo
serfa que no se lograra una ingesti6n similar a una dosis bolo en el caso de medicamentos que 10
requieran). Asimismo pueden enfrentarse obstaculos como la influencia fisicoqufmica de la ingesta,
la presencia de minerales en los alimentos, la inadecuada temperatura del agua, problemas con el
pH y aquellas dificultades propias del tuba digestivo: inflamaci6n, transito rapido del medicamento,
engrosamiento de la pared intestinal, etc.).
Todo 10anterior puede limitar 0 al menos modificar la absorci6n de los medicamentos, por 10
que hay que asegurar que antes de que el farmaco entre a la circulaci6n sistemica, pase por tres
eventos: I) difusi6n y transporte a traves de la mucosa del tuba gastrointestinal, 2) acceso ala circu-
laci6n porta y 3) paso por el hfgado. Tampoco debe olvidarse que el proventrfculo tiene un tiempo
de vaciamiento impredecible, es de poca capacidad y su pH es relativamente elevado. Asimismo,
recuerdese que el estres disminuye la motilidad del proventrfculo y del TGI en general, alterando
los patrones de absorci6n de medicamentos. Por 10tanto, en las aves el modelo a interpretar es el
de dos compartimientos y s610el de la fracci6n absorbida.
En cualquier caso, los medicamentos deben pasar de un sitio a otro a traves de membranas 0
barreras. Las membranas tienen, por 10general, caracterfsticas fosfolipfdicas, dado que estan consti-
tuidas por celulas. EI paso a traves de estas membranas ocurre de la misma forma 0 con las mismas
leyes que se aplican para procesos como la absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n de
los farmacos.
• Transporte pasivo por gradientes de concentraci6n (90% de los medicamentos se transportan
mediante este mecanismo).
• Transporte activo.
• Transporte facilitado.
• Filtraci6n.
• Pinocitosis-exocitosis.
Es sabido que la absorci6n intestinal de muchos farmacos involucra mecanismos de difusi6n
pasiva, dentro de los cuales la liposolubilidad es uno de los factores determinantes. No obstante,
elementos hidrosolubles como aminmicidos y azucares pueden moverse a traves de las membranas
celulares, por medio de transportadores 0 acarreadores. En la actualidad se sugiere la presencia de
cotransportadores monocarboxilicos protonados, acidos y aniones antiporter, los cuales contribuyen
a la absorci6n intestinal, pH dependiente de acidos monocarboxilicos, como acido benzoico, lactico,
nicotinico, algunas cefalosporinas y quinolonas. Este tipo de transportadores pH dependientes son
de gran importancia para farmacos acidos debiles, ya que representan un mecanismo altemativo de
transporte. (Para detalles en el proceso de absorci6n vease capitulo 10.)
Los procesos de absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n pueden realizarse con una cine-
tica de primer orden (que utiliza mecanismo de transporte pasivo), 0 con una cinetica de orden cero
(con un mecanismo de transporte activo, saturable). En la primera, las fuerzas de transporte estan
dadas por la solubilidad de la sustancia ala barrera y por la concentraci6n de dicha sustancia.
Lo anterior favorece que farmacos liposolubles, como el tianfenicol y el florfenicol, tengan una
rapida absorci6n; por 10 que entre mas concentrados esten, pasaran al otro lado de la barrera con
mayor facilidad. Es obvio que al iniciarse el transporte la velocidad sera notable, pero su registro se
vera reducido al disminuirse la concentraci6n de 10NO transportado. La disoluci6n de los farmacos
es tambien un factor limitante en su absorci6n, la cual puede aumentarse mediante el uso de sales del
farmaco (p. ej., sustituir oxitetraciclina por clorhidrato de oxitetraciclina) 0 disminuyendo el tamafio
de las partfculas del principio activo (micronizaci6n). Una vez disuelto el farmaco, debe ser estable
en el est6mago e intestino, por 10 que ha de ser 10 suficientemente liposoluble para difundirse por
la mucosa gastrointestinal y poder llegar a la circulaci6n sistemica. Se espera que un medicamento
estable en los fluidos del TGI, Ycon un alto coeficiente de liposolubilidad y de hidrosolubilidad, sea
absorbido casi en su totalidad.
Ejemplos: la penicilina V potasica, que es una sal del analogo fenoximetilo de la penicilina G y de
alta estabilidad en medios acidos, tiene la caracteristica de que una gran fracci6n de la dosis aplicada
se absorba a nivel de la mucosa gastrica. La cefalexina es una cefalosporina acido-estable que en
contraste con otras cefalosporinas (cefalzolina y cefalotina) es absorbida de manera satisfactoria
en el TGI, en su forma monohidratada. Las sulfas sistemicas (sulfametazina, sulfadiazina, sulfadoxina
y sulfametoxazol, que se adrninistran en combinaci6n con trimetoprim) son utilizadas mediante dosi-
ficaci6n oral por su elevado grado de absorci6n a partir del TG!.
En contraste, dentro de este mismo grupo, el succinilsulfatiazol es absorbido con lentitud y por
10tanto no se aplica en infecciones de tipo sistemico. El transporte en la cinetica de primer orden
se lleva a cabo, en particular, mediante transporte pasivo por gradientes de concentraci6n. Esta
forma de desplazamiento de los farmacos se rige por leyes fisicoquimicas simples. La cinetica de
primer orden es la forma mas comun de transporte en los sistemas bio16gicos y se ejemplifica en la
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Inicio del paso del
farmaco a traves
~ de una barrera
BBr-::J1I1..r-::l
L:~JII.L:J
Final del paso del
farmaco a traves
de una barrera
2 3
Tiempo en horas
Figura 1.2 Tendencia del paso de un farmaco hipotetico de un lado a otro de una barrera por cinetica de primer
orden.
figura 1.2. Su amilisis puede facilitar al clinico la comprensi6n acerca del comportamiento de los
fannacos, por 10 que de forma resumida se explica a continuaci6n.
En su mayoria, los medicamentos se comportan en el organismo como bases 0 acidos debiles;
par 10 tanto, no se disocian (ionizan) por completo cuando se encuentran en soluci6n. Su separaci6n
se define como ellogaritmo negativo de 1aproparci6n de farmaco disociado (pKa), muy ala manera
de 10 utilizado para definir pH (logaritmo negativo de la concentraci6n de hidrogeniones). El pKa de
un fannaco esta definido par la f6rmula de Henderson-Hasselbach:
pKa = pH 1;,Log ~ para acidos de~iles
a
pKa = pH + log ~I para bases debiles
Donde I = Farmaco ionizado
NI = Fannaco no ionizado.
Lo anterior quiere decir que encontraremos el pKa de un fannaco cuando la proparci6n de uno,
ionizado 0 no ionizado, en una soluci6n sea igual. Asi, un medicamento puede tener varios pKa, de
acuerdo con elmimero y tipo de grupos reactivos en su molecula, a1tiempo que es factible que den-
tro de un mismo grupo de farmacos exista una gran variedad de valares de pH, como es el caso de las
sulfas, dentro de las cuales sus rangos de pKa varian del 6.0 al lOA. En el cuadro 1.2 se presentan
los valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves.
Cuadro 1.2 Valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves
Bases
Benzil penicilina G 2.7 Tilosina 7.1
Cloxacilina 2.7 Lincomicina 7.6
Ampicilina 2.7-7.2 Eritromicina 7.6
Cefaloridina 3.4 Kanamicina 880
Sulfadimetoxina 6.1
Sulfametazina 7.4
• Farmaco acido en pH acido, tiende a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que
10contiene si es permeable a la barrera.
• Farmaco acido en pH alcalino, con disposici6n a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10
contiene.
• Farmaco alcalino en pH acido, orientado a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10contiene.
• F::irrnaco alcalino en pH alcalino, propenso a permanecer no ionizado y difunde fuera del
medio que 10contiene si es permeable a la barrera.
Para definir la cantidad exacta de un medicamento en dos compartimientos en equilibrio te6rico
se usan las siguientes f6rmulas, derivadas de la ecuaci6n original de Henderson-Hasselbach:
"..lr~~t1i6g-(pRJ_~'PKa)
1+intiJog (PHy:-:p~a)
para acidos debiles y para bases debiles, respectivamente.
i,Que significa en terrninos practicos esta relaci6n de disociaci6n? Por ejemplo, una sulfonarnida
con un pKa de 6.5 se absorbera bien de un sitio addico y se ionizara y concentrara en un pH alcalino.
Por su parte, un macr6lido alcalino tendera a concentrarse en un sitio acido; el acido acetilsalicflico
no se dispersara fuera del plasma de modo eficiente, pues estara ionizado en el plasma, etcetera.
Por otro lado, los model os cineticos de orden cero requieren de gasto de energfa, un transpor-
tador y pueden llevarse a cabo en contra de gradientes de concentraci6n. Su velocidad de paso sera
regida por la actividad del sistema de transporte, por 10general enzim::itico,el cual esta sujeto a com-
petir, por la presencia de una molecula de estructura similar. Esta forma de absorci6n, distribuci6n
y excreci6n es poco comun en los eventos farmaco16gicos cotidianos. Los demas sistemas de trans-
porte aportan poco a la dinamica medicamentosa. De estas consideraciones se pueden desprender
dos conceptos muy importantes que el tecnico debe mantener en mente:
• Los medicamentos con cinetica de primer orden no se acumulan, pues entre mas se adrninistra
la dosis, rn:is elirninara el organismo. De 10que se desprende que:
- Una dosis elevada no aumenta el intervalo entre dosis.
- Los medicamentos tienden a establecer una meseta de concentraci6n despues de varias
dosis (ver figura 1.3).
= ~------ -------
E -----~-------
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U
0 10 20
----------------C;;.;~~-~tracion.
•• II' serica 0 tisular
media
Tendencia inicial del
antibacteriano
40 50 60
Tiempo (horas)
Figura 1.3 Dosificaciones multiples de un anti bacteriano y con cinetica de primer orden -no acumulativa. Se
Ilega al estado estable (ss)con seis0 siete dosis.
• Los medicamentos de cinetica, de orden cera, tienden a acumularse, pues aunque se administre
mas medicamento, el organismo siempre eliminara la misma cantidad. De 10que se desprende
que:
- Una dosis elevada sf aumenta el interval0 entre dosis.
- Los medicamentos NO tienden a establecer una meseta de concentraci6n; despues de
varias dosis, se acumulan y pueden inducir toxicidad (ver figura 1.4).
a Biodisponibilidad
Para calcular la biodisponibilidad (F) de un farmaco se determina que proporcion de la dosis ad-
ministrada, por via oral, alcanza la circulacion sistemica, considerando la aplicaci6n del farmaco
por via intravenosa (IV), con un 100% de absorcion (porque no hubo proceso de filtracion); p. ej.,
la biodisponilidad de la amoxicilina trihidratada, en animales en ayuno, es del 60% cuando se Ie
administra en forma directa al proventrfculo; cuando la misma amoxicilina se adiciona al agua y se
restringe media hora antes de la administracion, la biodisponibilidad (F) se reducini en un 42%; si el
mismo producto se mezcla con el alimento, la F sera del 20%. Dado que los p-Iactamicos requieren
de concentraciones plasmMicas elevadas (>4 veces ala CMI), resulta poco aconsejable administrar
la amoxicilina trihidratada en el alimento, a menos que se cuente con una formulacion especial
que proteja al principioactivo y evite que se pierda estabilidad. En todos estos casos la vida media
fluctlia entre 0.8 y 0.9 h, y solo se logran concentraciones terapeuticas a dosis de 10 a 20 mg/kg de
peso administrados con cautela. Aun asi se Ie usa en premezcla y, aunque se perciba alglin efecto
benefico, este no sera el optimo. En otras palabras el medicamento actlia "a pesar de" y no "gracias
a" la intervencion del clinico.
Es esencial considerar la biodisponibilidad de un farmaco en la especie particular en la que se
Ie va a utilizar; p. ej., en aves se utilizan antiinflamatorios no esteroideos para diversas situaciones,
como la reduccion de algunos signos clfnicos del estres calorico, en infestaciones por coccidias y para
mantener el consumo de alimento y ganancia de peso durante las enfermedades. Se ha visto que el
ibuprofeno, que es de 70 y 80% biodisponible en el hombre, en polIo de engorda solo alcanza una F de
24%. Por eso se recomienda una dosis de 25 a 30 mg/kg en polIo de engorda, en contraste con los 6 y
8 mg/kg que se usan en el hombre. No se ha definido la farmacocinetica de muchos antiinflamatorios
no esteroideos en aves, muchos de ellos de uso clfnico. Otro ejemplo esta dado por la quinolona, acido
pipernfdico con una F = 92% en el humane y tan solo del 27% en pollos. Parte de esta diferencia se
debe a la peculiar circulacion portal (portorrenal) de los pollos.
Considerar las polfticas de aplicacion de los farmacos en nuestro pais es fundamental para
ubicarlos en el contexte intemacional. Al respecto es de mencionar que Ia situacion en Mexico y
Latinoamerica es desventajosa, en relacion con otros paises, por ejemplo de Europa y Norteame-
rica. Para precisar el punto es recomendable observar que en el mundo se ha establecido que los pro-
ductos genericos deben ser bioequivalentes, es decir, deben poseer una similitud intrinseca basada
en su actividad concentracion-tiempo en la matriz biologic a adecuada (misma biodisponibilidad y
actividad en el sitio de accion). Considerando 10 anterior y a consecuencia de la falta de reglamenta-
cion sobre el particular en Mexico, se realizo una investigacion con seis preparados comerciales de
enrofloxacina, de cuyos resultados se obtuvo que ninguno es bioequivalente. Los reportes en la lite-
ratura sefialan un promedio de 1.5 h en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmatic as
maximas (Tmax); en el estudio realizado se encontraron valores que iban de 0.5 a 3 h. Los efectos
de las diferencias encontradas en diversos productos son de gran impacto para establecer tiempos
de retiro, dosificacion y eficacia clinica. Es relevante considerar que este estudio se realizo con
animales sanos y bajo condiciones controladas de dosificacion. En condiciones de campo, la dosis
de enrofloxacina no se aplica con tanta precision como en ensayos experimentales y este hallazgo
puede ser aun mas aparente. Las bioinequivalencias encontradas en dicha prueba llegan a ser una
lirnitante en la vida comercial de estos antirnicrobianos y la ineficacia de alguno puede desprestigiar
a todos los productos sirnilares.
::J Volumen de distribuci6n
Una vez establecidas las bases generales del desplazarniento de los fannacos en el organismo, resul-
ta procedente tratar de contestar las siguientes preguntas:
.(,En que proporcion se queda el farmaco en la sangre y en cual se va a los tejidos?
(,Que tiempo permanece en el organismo?
(,Cada cuando ha de adrninistrarse?
(,Deben reducirse las dosis para evitar que se acumulen?
(,Con que velocidad se elirnina?
Cuando un fannaco se adrninistra en el alimento para aves se considera que su desplazarniento,
una vez absorbido, se realiza solo en la fase fluida de cada individuo. Por 10 tanto, si el aye pesa 700 g
tendra 35 rnl de plasma (4 a 6% de su peso); 112 rnl de liquido intersticial (15 a 18% de su peso) y 350
rnl de fluido intracelular (45 a 50%). Por 10 tanto, aun si el100% de un medicamento se absorbiera por
el tubo digestivo y pudiera medirse de inmediato la concentracion, tendriamos que considerar que si
aun no sale de la sangre, la relaci6n de la dosis administrada entre la concentraci6n obtenida debe dar
como resultado el volumen total de plasma. En tal caso la relaci6n se expresa asf:
Dt* = dosis total considerando un 100% de absorcion
[ ] pI = concentracion en plasma
to= al tiempo cero teorico (valor teorico que considera 100% de absorci6n y cera distribuci6n)
No obstante 10 anterior, los medicamentos tienden a salir de la circulacion (compartimiento
central) casi desde que llegan a ella. Esto es, se distribuyen fuera de ruta a un compartimiento peri-
ferico. Asf, si utilizamos la relaci6n anterior tendremos un valor conocido como volumen aparente
de distribucion, 010 que es 10 rnismo:
La cantidad defluido no plasmatico necesario para diluir alfarmaco a la misma concentracion
que la del plasma.
El valor obtenido no es un volumen de fluidos estrictamente real en muchos de los casos; es una
constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad del fannaco en el organismo con la que se
encuentra en el plasma. Esto se ha convertido en un metodo usual para evaluar el comportarniento de
un medicamento. Para el denominado volumen aparente de distribuci6n central, la relaci6n quedaria
de la siguiente manera:
Dt'Vdc =.-. -"~-
," [ ]pL,to
Al transcurrir el tiempo y cuando la concentraci6n disminuya, aumentaran los litros del Vdc, de
manera que sera distinto el equilibrio hipotetico del f<irrnacoentre el plasma y el resto del organismo
(Vcle).
En ocasiones el resultado indicara que el medicamento requiere toda el agua intersticial y gran
parte de la celular para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma, es decir:
o bien, si no se ha elegido el momenta del equilibrio adecuado y se requiere toda el agua intersti-
cial, gran parte de la celular y "algo mas" para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma:
Entonces, si el valor del Vclees superior al peso total del ave, puede significar una distribuci6n
excepcional, la concentraci6n de un f<irrnacoen algtin 6rgano 0 tejido, 0 bien que se ha excretado.
Con la intenci6n de medir el volumen de distribuci6n de un medicamento, considerando toda
la fase de distribuci6n, se recurre a la graficaci6n de las concentraciones plasmatic as en el tiempo,
como se muestra en la figura 1.5.
Para fines de calculo, es mas simple trabajar con una recta que con una curva, por 10 que se
acostumbra manejar relaciones semilogarftmicas en farmacocinetica. Utilizando una relaci6n como
la que aparece en la figura 1.5 se puede obtener 10 que se conace como volumen de distribuci6n-area
MODELO DE UN COMPARTIMIENTO
100%de K" = Cociente de
absorci6n COMPARTIMIENTO eliminaci6n
--- •••- UNICO ~
VdAUC
Angulo de
eliminaci6n
10 15
Tiempo (horas)
Figura 1.5 Fasede distribuci6n-eliminaci6n de un antibi6tico que se comporta en un individuo con una cinetica
de un compartimiento. (Administraci6n via IV.)
(V dAUc)euyas unidades son litros/kg y que al igual que en el easo anterior, representa una eonstante
de proporeionalidad y no un dato de valor absoluto; de heeho su valor mas tangible depende de su
eomparaei6n eon otros VdAUCen la misma espeeie.
Las siglas AVC representan el area bajo la eurva de eoneentraei6n-tiempo, la eual es propor-
cional a la exposiei6n sistemiea al farmaeo, misma que es ealculada pOI medio de un metodo tra-
pezoidal, eon extrapolaei6n a un tiempo infinito. Por si misma, la AVC es de poea relevaneia. Sin
embargo, es de gran importaneia euando se eompara eon las AVC de analogos y para otros ealculos
farmaeoeinetieos. Considerando esta area se puede obtener el VdAUCeon la siguiente eeuaei6n:
Co = eoneentraei6n maxima extrapolada al tiempo 0
AVC = area bajo la curva de eoncentraci6n-tiempo
~ = tangente del angulo de la curva
En la figura 1.5 se asume que un farmaeo se aplie6 via IV y se distribuy6 en forma homogenea
en el organismo, siguiendo un modelo de un eompartimiento. No obstante, la mayoria de 10s farma-
eos en avieultura siguen un modelo de dos eompartimientos. Para su eomprensi6n se representa en
la forma ejemplifieada en la figura 1.6.
En el easo de una einetiea de dos eompartimientos se utiliza una eeuaei6n distinta para el ealculo
VdAUC,asi:
Log Co
C = Ala + B/~) ~
......- Cineticade dos compartimientos
A Extrapolaci6nal eje de Yde lafase de eliminaci6n
posterior a ladosificaci6nintravenosa
A: Fase de distribuici6n
B:Fase de dist./eliminaci6n
10 15 20
Tiempo (horas)
Figura 1.6 Fasede distribuci6n-eliminaci6nde un antibi6tico en un organismo con una cinetica de dos
compartimientos. Se representan dos lineas,la lograda posterior a una absorci6n te6rica dell 00% de manera
instantanea (aplicaci6nvia IV) y laextrapolada de lafase de eliminaci6n del farmaco.
La vida media plasmatic a deeliminaci6n (TI/2~)1 se puede calcular extrapolando las concentraciones
de un mimero 0 punto determinado y su mitad, al eje de las X, donde se ha graficado el tiempo. Es
evidente que en el caso de la cinetica en dos compartimientos, habra una vida media para la fase de
distribuci6n y otra para la fase de eliminaci6n.
Cuando se multiplica el valor de la TII2~ de un medicamento por 10, se sabe el tiempo en que
se elimina del organismo e199.99% del f<irmaco.Al mismo tiempo este valor indica que el medica-
mento se debe redosificar antes de las lOT 112~, si se quieren asegurar niveles terapeuticos por mas
tiempo. Por ejemplo, la amikacina, un aminoglic6sido de elevada potencia y que genera pocas resis-
tencias bacterianas, tiene una T1/2 ~ de 1.44 h, por 10tanto, se Ie debe redosificar antes de que llegue
ala TII2 ~ mimero 10 (0 sea antes de las 14.4 h); p. ej., alas 12 h.
La dosis recomendada fluctua entre 15 y 40 mg/kg. De hecho, para la mayoria de los casos se
utiliza el valor de TII2 ~ x 20 para obtener una idea aproximada del tiempo de eliminaci6n de resi-
duos. Esto no se aplica a algunos medicamentos como los aminoglic6sidos, que se fijan a los rifio-
nes y son eliminados en forma lenta de las celulas de los tubulos convolutados distales. Esta regIa
tampoco se aplica a la eliminaci6n de la mayoria de los medicamentos que se depositan en huevo,
pues se ha demostrado que se acumulan en la yema en formaci6n y, dias e incluso semanas despues,
siguen apareciendo en el huevo ya formado. A pesar de 10que se diga en algunas publicaciones, casi
todos los medicamentos aplicados a aves en postura generan residuos en el huevo incluyendo los
~-lactamicos, aunque el dia de la medicaci6n no dejara residuos en el huevo ya formado.
Es importante sefialar todos los datos que pueden derivarse de estas simples operaciones y
graficas; p. ej., es posible definir ahora si el farmaco se distribuye rapido y de manera homogenea
(cinetica de un compartimiento, caracteristica de antibacterianos altamente liposolubles, v.gr.,
tianfenicol, florfenicol) 0 bien, se acumula primero en ciertos 6rganos y luego se distribuye a otros
tejidos (cinetica de dos compartimientos que muestra la gran mayoria de los antimicrobianos). Se
tiene una idea de si el farmaco se queda de preferencia en la sangre 0 si se va a los tejidos, dato
que puede ser vital si se trata de usar algun antibacteriano para una infecci6n que se aloja en la
sangre (Vd bajo) 0 para una infecci6n localizada en las estructuras menos irrigadas (Vd elevado).
Se sabe ademas, par su pH y su pKa, en que tejidos tendera a concentrarse. Por referencia a la
grafica se conoce el momenta en el que ha de readministrarse el medicamento para que los niveles
sericos 0 tisulares (dependiendo de la grafica) no desciendan del nivel que se haya fijado como
meta. Par 10 general esto se establece considerando la concentraci6n minima inhibitoria de un
antibacteriano. Es requisito minimo que para que un antimicrobiano sea eficaz debe lograr, par 10
menos, el doble de la concentraci6n minima inhibitoria, por 10 menos la mitad del tiempo entre
redosificaciones. En la figura 1.7 se presentan tres farmacos de los cuales solamente uno de ellos
cumple con este precepto.
• Farmaco que no alcanza el doble de la CMI pero sl cumple el requisito del tiempo
• Farmaco que alcanza el doble de la CMI y el requisito del tiempo
••. Farmaco que alcanza el doble de la CMI pem no cumple el requisito del tiempo
Doble de
laCMI
CMI
10 15
Tiempo (horasl
Figura 1.7 Se considera que para que un antimicrobiano sea eficaz por 10 menos de be lograr el doble de la eM I,
por 10 menos la mitad del tiempo entre redosificaciones. De los tres farmacos que aqui se presentan, s610 uno de
ellos cum pie con este precepto si se considera que se recomienda un intervalo de dosificaci6n de 24 horas.
Ademas de estos datos, tambien se puede deducir la velocidad de depuraci6n (Cl~/ de la de la
sangre, 10que se obtiene as!:
Este dato nos indica los rnililitros que en cada rninuto quedan libres del farmaco por kilogramo
de peso del polio (mlfminlkg), 10que nos da una idea bien definida de lapermeabilidad 0 fijaci6n
del f:irmaco al ave, dato basico para estimar si su permanencia en el organismo es pralongada 0
effmera. Asirnismo, dicha informaci6n representa s610 una pequefia parte del conocimiento acerca
de un medicamento, ya que un analisis profundo arrajara mayores datos, p. ej., su comportarniento
a nivel de 6rganos excretores, si su tendencia es acumulativa, si actua in vivo al igual que in vitro, si
hay alguna forma de biotransformaci6n, si el medicamento genera resistencias bacterianas, si estas
estan mediadas por plasrnidos, si existen sinergias 0 antagonismos con otras antibacterianos, c6mo
los afecta el medio acuoso, la dureza del agua, etcetera.
Para dosificaciones repetidas se presentan dos alternativas basicas ya mencionadas de cinetica;
la de primer orden y la de orden cero. En el primer caso, la dosificaci6n repetida a intervalos prees-
tablecidos con base en la concentraci6n terapeutica, da lugar a una elevaci6n de las concentraciones
• Furaltadona 30 mg/kg sid
@ Furaltadona 30 mg/kg bid
Furaltadona 50 mg/kg sid
,. Furaltadona 50 mg/kg bid8
7
= 6
E
---- 501
2-
c: 4'0
'u
~...,
c:
QJ
u
2c:
0
U
OJ-1
0
Primera
dosincaci6n
i i
15 20
Tiempo (horas)
Figura 1.8 Intervalos de dosincaci6n de furaltadona ados dosis (30 a 50 mg/kg) para ejemplincar que es
preferible administrar dosis a intervalos mas cortes, que una gran dosis unica.
sanguineas y tisulares, hasta un punto en el que se considera que ha llegado al equilibrio (steady state
" = estado estable) (SS)3.
Ese mismo equilibrio, pero en una concentraci6n un poco mas elevada y de manera mas rapi-
da, se obtiene aplicando un f:irmaco a dosis terapeuticas, pero con intervalos mas reducidos. Esta
practica resulta Util para infecciones severas; p. ej., en la figura 1.8 se presenta el valor de repetir a
intervalos mas cartos la dosis de furaltadona, 10 que evitara la toxicidad al aplicar una dosis elevada
de un f:irmaco. Dicha practica no se puede extrapolar a farmacos de orden cero, ya que su tendencia
es a acumularse. En este caso no se obtiene "ss" y habra toxicidad y persistencia de residuos. Par
fortuna, la mayoria de los farmacos tiene una cinetica de primer orden.
El volumen de distribuci6n al momenta "ss" sera un poco mayor que el VdAUC si el intervalo de
dosificaci6n se situa antes de que se excrete el 99.99% del f:irmaco, esto es, antes de 10 vidas medias.
Para definir el comportamiento de los farmacos en el organismo, deberan contemplarse tambien
algunos puntos de interes durante la fase de eliminaci6n, misma que ocurre, como ya hemos visto,
durante la distribuci6n. Dicha fase se debe a:
La liposolubilidad del farmaco.
El grade de perfusi6n sanguinea de un 6rgano 0 tejido.
355 = Steady state, a estado estable a equilibria, solo se logra can la administracion de cantidades igualesalas eliminadas par infusion
constante,pero parafinespracticasselogracuando lasconcentraciones minimasy maximasde unasdosisvarianimperceptiblemente
de 105 datos en lasiguiente. Estogeneralmente sealcanzaentre laquinta y decima dosificaci6n.
La uni6n del medicamento a protefnas plasm:iticas y otras protefnas en el organismo.
La afinidad especffica de un farmaco por un tejido, fluido 0 compuesto; v.gr., las
tetraciclinas por iones de calcio.
La uni6n a protefnas sangufneas 0 de otra fndole lirnita la distribuci6n, por 10que s610el farmaco
libre tiene 0 ejerce su efecto farmaco16gico. Sin embargo, esta uni6n es, por 10general, debil y se
mantiene en un porcentaje deterrninado. De tal suerte que un farmaco que se une en un 70% a una
protefna, 10hara siempre a este porcentaje, ya sea que se apliquen 5, 500 500 mg del rnismo y, por 10
tanto, dicha uni6n porcentual se mantendra durante todo el tiempo que el farmaco permanezca en el
organismo. En marnfferos la principal protefna ligadora es la alburnina con ligaduras para acidos gra-
sos, cobre, nitr6geno, antibi6ticos, etc. Tambien la bilirrubina e incluso los eritrocitos pueden unirse a
los farmacos. Otras protefnas plasmaticas que se unen con los medicamentos en una proporci6n cuan-
titativa menor son las lipoprotefnas, diversas glicoprotefnas, las globulinas como la transcortina que
transporta corticosteroides y la tiroglobulina que transporta T4. Es evidente que una de las razones
para explicar la mayor concentraci6n de un farmaco, en un sitio, puede ser el aumento de la protefna
en dichos fluidos y las caracterfsticas de pH de dicho espacio.
Muchos de los medicamentos que se adrninistran en aves sufren un proceso de cambio Hamado
biotransformaci6n, el cual se refiere a la modificaci6n de la sustancia de liposoluble a hidrosoluble
para que se facilite su excreci6n. Cabe sefialar que no se manifiesta en todos los casos y que la bio-
transformaci6n ocurre sobre todo en el hfgado y, dentro de este, en los microsomas (parte del sistema
reticuloendoplasrnico liso de los hepatocitos formados de forma artificial por ultracentrifugaci6n a
100 000 rpm), pero tambien se Hega a presentar biotransformaci6n extrahepatica.
Para que un farmaco se biotransforme, por 10 general debe ser liposoluble (de otra forma no
entra al hepatocito). La biotransformaci6n puede:
• Generar un farmaco mas activo.
• Dar lugar a un farmaco inactivo.
• Perrnitir el uso de un farmaco mas hidrosoluble pero igual de activo.
Para distinguir los efectos de la biotransformaci6n se Ie ha dividido en dos tipos: reacciones de
fase I (procesos no sinteticos) y reacciones de fase II (procesos sinteticos). Casi siempre, pero no
de manera variable, la fase I precede a la fase II.
Anillo aromatico
Hidr6filo
Alifiltico
Aromatico
Carboxilo
Alifatico
Aromatico
Aminas primarias
w
Alifaticas
Aromaticas
Hidroxilaci6n
Oxidaci6n en cadena, conjugaci6n acida glucur6nica, conjugaci6n con sulfato
Hidroxilaci6n del anillo
Conjugaci6n glucor6nica acida, conjugaci6n con sulfato, mlitilaci6n
Conjugaci6n glucur6nica acida
Hidroxilaci6n del anillo
Conjugaci6n glucur6nica acida, conjugaci6n con glicina*
Sulfhidrilo
tster/amida
La fase I se puede realizar con tres reacciones basicas:
Oxidacion: consiste en la adici6n de oxfgeno al farmaco, como tal 0 como hidroxilo. Requiere
NADP reducida, oxfgeno atmosferico, mixtooxidasas y una hemoprotefna denominada PA50, par
su pico de absarci6n al mezclarse con mon6xido de carbono en 450 nm.
Reduccion: implica agregar iones H+a radicales libres como los grupos amino (nitrorreducci6n
y azorreducci6n). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa.
Hidrolisis: es un mecanismo poco utilizado par la naturaleza para la biotransformaci6n.
La fase II comprende reacciones de conjugaci6n que se llevan a cabo en los grupos oxidados 0
reducidos de la fase I. Las reacciones son:
• Glucuronidaci6n (conjugaci6n acido glucur6nico).
• Con aminoacidos como la glicina, la glutamina. Las aves son deficientes en este sistema.
• Acetilaci6n con acetatos, como las sulfonamidas en los mamfferos.
• Metilaci6n mediante aminoacidos donadares de grupos metilo.
• Sulfataci6n, utilizando nucle6tidos fosfarados como el 3'fosfoadenosfn-5 'fosfosulfato y una
sulfotransferasa, de facil saturaci6n.
• Formaci6n de acido mercapturico vfareacci6n con cistefna. (Vercuadro 1.3, donde se presentan
algunos ejemplos de biotransformaci6n segun el grupo funcional del medicamento.)
La mayarfa de los farmacos son eliminados par medio de una combinaci6n de procesos de bio-
transfarmaci6n y excreci6n. La primera par 10 regular aumenta la hidrosolubilidad para que los
metabolitos sean desechados con facilidad; los farmacos polares y de baja solubilidad lipfdica son
desechados con rapidez. Dentro de estos procesos se considera a los rinones como los principales
6rganos de excreci6n, aunque algunos metabolitos son eliminados par medio de la bilis. El hfgado,
la saliva, el huevo y los pulmones constituyen los medios y rutas no renales de excreci6n.
La excreci6n es un proceso de primer orden, excepto en situaciones en las cuales las concentra-
ciones plasmaticas del farmaco excedan la capacidad del mecanismo de transporte; en dicha situa-
ci6n, este proceso obedece a una cinetica de orden cero, hasta el momenta en el que la concentraci6n
declina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y la excreci6n se vuelve de primer
orden. La eliminaci6n de un farmaco esta determinada por diversos factores: su uni6n a protefnas
plasmaticas, grado de perfusi6n de los 6rganos de los que se va excretar, actividad de las enzimas de
biotransformaci6n y la eficacia renal 0 de los 6rganos involucrados en la eliminaci6n.
En el caso de la excreci6n en bilis puede IIegar a ocurrir circulaci6n enterohepatica en la que,
posterior a la excreci6n biliar, hay reabsorci6n en el intestino. Cuando una fracci6n significativa del
farmaco entra a este tipo de circulaci6n, se producen cambios importantes en los procesos de excre-
ci6n de los farmacos, p. ej., este y sus metabolitos se remueven del organismo, de manera gradual,
por excreci6n renal. La recirculaci6n enterohepatica incrementa la vida media del farmaco y los
tiempos de eliminaci6n mediante la excreci6n renal (ver figura 1.9).
Ejemplos de farmacos reciclados por este sistema son: oxitetraciclina, cIortetracicIina y josarni-
cina, entre otros (este efecto no mejora su acci6n a nivel respiratorio).
La vida media de eliminaci6n de un farmaco (TIn~)se define como el tiempo requerido para que
el organismo elimine la mitad de el, y se expresa como:
VENA
PORTA
Eliminaci6n del
farmaco y sus
metabolitos •
=---1
FM = Farmaco biotransformado par conjugaci6n
F = Farmaco libre
M = Metabolito 0 conjugado libre
donde ~ es la constante de eliminacion del fllimaco y corresponde al angulo de la curva de elimina-
cion; valores altos de ~ indican vidas medias cortas y, por tanto, una eliminacion rapida; la TI/2 ~ de
la enrofloxacina en aves es en promedio de 6 a 7 h, mientras que la TI/2 ~ de la ampicilina es de 30 a
120 min, 10 cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina es mayor al de la
segunda. Cuando los fllimacos tienen una absorcion gastrointestinal (GI) rapida, la Tlf2~ es indepen-
diente de la rota; sin embargo, la T lf2 ~ correcta en la evaluacion de un farmaco es por via IV.
Analicemos un ejemplo que ilustre el valor de la TI/2 ~ de los fllimacos. La presentacion farma-
ceutica de cinco partes de sulfa y una de trimetoprim proviene, en todas las presentaciones veterina-
rias, de una extrapolacion directa de 10 que se utiliza en medicina humana. En la medicina aplicada
a humanos se han realizado estudios que validan la existencia de la sinergia in vivo, en virtud de
que tanto la sulfonamida elegida (sulfametoxazol) como el trimetoprim tienen un comportarniento
farmacocinetico muy similar, con vida media de eliminacion (TII2~) de 10 h. En contraste, la Tlf2 ~
del trimetoprim en polIo de engorda fluctua entre 1 y 2 h; de tal suerte que, cuando se aplica una
sulfonamida con trimetoprim, es factible suponer que la sinergia necesaria solo ocurra en una frac-
cion inicial del tiempo en el que coincidan las proporciones adecuadas de los farmacos en plasma y
tejidos, y que pasado ese momenta los efectos antibacterianos ya no sean sinergicos y, por 10 tanto,
sean 20 veces inferiores en potencia antibacteriana.
T1/2~= Vida media de eliminaci6n en la fase de posdistribuci6n. 10 T1/2~significan la eliminaci6n plasmatica
del 99.99% del farmaco y 20 T1/2~significan la eliminaci6n te6rica de residuos (excepto cuando hay fija-
ci6n a tejidos; v. gr., aminogluc6sidos; ampicilina y amoxicilina en yema de huevo).
F = Biodisponibilidad oral de un farmaco: F = AUC oral/ AUC IV x 100. Cantidad del farmaco aplicado por
via oral que alcanza la circulaci6n sistemica (AUC = area bajo la curva de concentraci6n plasmatica vs
tiempo).
Tmox= Tiempo en el que se lIega a la concentraci6n plasmatica mas elevada despues de su aplicaci6n oral
oiM.
Cpmox= Concentraci6n plasmatica mas elevada despues de su aplicaci6n oral 0 intramuscular.
Retiro de rastro = Tiempo necesario para Ilegar al nivel maximo permisible de consumo diario admisible a
nivel mundial, establecido por el Codex Alimentarius de la Organizaci6n de las Naciones Unidas para la
Agricultura y la Alimentaci6n (FAO).
EI parentesis (p. ej., 1:1.08) indica la variaeion en peso entre la base y la sa!. EI pKa muestra la eonstante de
disoeiaeion que permite eaicular la eantidad de farmaeo en un sitio espedfieo con la formula:
1+ 10 (pKa-pHX)
1+ 10IpH'-PKa)
Para acidos Rxly = -----1 + 10 (pHy- pK,)
1+ 10 (pKa-pHx)
1 + 10 (pKa-pHy)
1+ 10(7·6-6.9)
1 + 1017,6-7,4)
1+ 10 10,?)
1 + 10(0.1)
Rxly = 1+ 20, 13 = 1, 73
1 + 12,21
Rxly = 1.73 veees mas en pulmon que en plasma. Si la (Pm" es 2 ~9/mL, entonees habra 3,461l9/ml de tiamulina
en fluidos de pulmon.
Lecturas recomendadas.~
Anad6n A., Martinez-Larrafiaga M.R., Diaz MJ" Bringas E, Fernandez M.A, Martinez M.A, Fernandez-Cruz M.L.
Pharmacokinetics of amoxicillin in broiler chickens. Avian Pathology, 1996; 25:449-458.
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coccus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Journal of Antirrticrobial Chemotherapy, 1993; 31:865-880.
Charleston B., Gate n., Aitken LA, Reeve-Johnson L. Assessment of the efficacy of tilmicosin as a treatment for My-
coplasma gallisepticum infections in chickens. Avian Pathology, 1997; 2: 190-195,
Donoghue m., Hairston H., Gaines S.A., Bartholomew MJ., Donoghue AM. Modelin residue uptake by eggs. 1.
Similar drug residue patterns in developing yolks following injection with ampicillin or oxytetracycline. Poultry
Science, 1996; 73:321-328.
Giurov B. Sensitivity to drugs of Escherichia coli strains isolated from poultry with coli septicemia. Veterinarno-
Meditsinski Nauki, 1.985; 5: 16-24.
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Salmonella isolates from broilers to quinolones, ampicilin, tetracycline and erytromicin. Veterinary Quarterly,
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isolated from eggs and their resistance to currently used antibiotics: Is there a health hazard for consumers?
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Perez TE, Urbieta M, Lopategui C.L. Antibiotics in veterinary medicin and public health. Lancet British, 1995; 42:543-
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Problematic a del uso de antimicrobianos en medicina veterinaria. Del 3 al 6 de abril 1995, pp 57-68, Facultad de
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Pharmaceutical Soc. Japan, 1997; 177:415-434.
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Baggot JD. Eds. 2nd Ed., 1993; 507-523.
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Cap 1 farmacocinetica en aves

  • 1. • FARMACOLOGIA CLINICA EN AVES COMERCIALES Hector Sumano Lopez Lilia Gutierrez Olvera
  • 3. FARMACOLOGIA CLINICA EN AVES COMERCIALES Dr. Hector Salvador Sumano Lopez Departamento de Fisiologia y Farmacologia Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia Universidad Nacional Aut6noma de Mexico Dra. Lilia Gutierrez Olvera Departamento de Fisiologia y Farmacologia Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia Universidad Nacional Aut6noma de Mexico MEXICO • BOGOTA • BUENOS AIRES· CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILAN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
  • 4. Director editorial: Javier de Leon Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernandez Correcci6n de estilo: Luz Elena Pereyra Rodriguez Composici6n y formaci6n: Marfa Elena Amaro Guzman Diseiio de portada: Francisco Lopez NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeriran cambios de la terapeutica. EI (105) autor(es) y 105 editores se han esforzado para que 105 cuadros de dosificacion medicamentosa sean precisos y acordes con 10 establecido en la fecha de pUblicacion. Sin embargo, ante 105 posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni 105 editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacion de la obra garantizan que la informacion contenida en ella sea precisa 0 completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de 105resultados que con dicha informacion se obtengan. Convendria recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habra que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacion de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada 0 en las contraindicaciones para su administracion. Esto es de particular importancia con respecto a farmacos nuevos 0 de uso no frecuente. Tambien debera consuitarse a 105 laboratorios para recabar informacion sobre 105valores normales. Prohibida la reproduccion total 0 parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizaci6n escrita del editor. [IEducaci6n DERECHOS RESERVADOS © 2010 respecto a la cuarta edicion por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V. A subsidiary of the McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacion Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Co. Desarrollo Santa Fe, Delegacion Alvaro Obregon . C. P. 01376, Mexico, D. F. Miembro de la Camara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. No. 736 1234567890 Impreso en Mexico Impreso en Edamsa Impresiones S.A. de C.Y. 8765432109 Printed in Mexico Printed by Edamsa Impresiones S.A.de C.Y. The McGraw-Hili Companies ''"
  • 5. Dra. Laura Hernandez Garcia Laboratorios AVIMEX S.A. de c.Y. Bartolache No.1862 ler. piso Co!. del Valle Mexico, D. F. Mexico. Capitulo 7. Agua y medicaci6n en la industria avfcola. Dra. Yazmin Alcala Canto Departamento de Parasitologia, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia. Universidad Nacional Aut6noma de Mexico. Av. Universidad 3000, Delegaci6n Coyoacan, Ciudad de Mexico, C.P. 04510. Mexico. Capitulo 9. Antiparasitarios. Dr. Miguel A.ngel Zamora PiSA Agropecuaria S.A. de C.Y. Av. Espana 1840, Colonia Moderna Guadalajara, Jalisco 44190, Mexic9. Capitulo 15. Vitaminas como agentes terapeuticos. Dr. A.ngel Retana Reyes Departamento de Microbiologfa e Inmunologia, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia. Universidad Nacional Aut6noma de Mexico. Av. Universidad 3000, Delegaci6n Coyoacan Ciudad de Mexico, c.P. 04510. Mexico. Capitulo 18. Fundamentos de la inmunizaci6n en polio y gallina. Dr. Carlos A. Vega Saldana Alpharma Animal Health Division. Boulevard Pipila 1 esq. Conscripto. Co!. Manuel Avila Camacho, Miguel Hidalgo, Mexico, D. F. Mexico. Revisi6n tecnica en el capitulo 8, Promotores del crecimiento y capitulo 9, Antiparasitarios.
  • 6. Pr61ogo a la cuarta edici6n La produccion de carne y huevo de aves es una de las indus trias mas dinamicas y revolucionarias del quehacer veterinario. Para el momenta en que se edita esta obra hay mas polIo de engorde que seres humanos, y el sacrificio industrial de polIo en el mundo supera la cifra de 700 millones de aves por ilia, todos los dias del ano y, ademas, muestra el mas vertiginoso incremento en produc- cion de entre todas las industrias pecuarias. La produccion anual de carne de polIo en el mundo rebasa las 65 000000 de toneladas. Tan solo en Mexico se produjeron 2 803 727 toneladas de carne de polIo en 2008, colocando a nuestro pais en el quinto lugar a nivel mundial si consideramos ala •. Comunidad Europea como una sola entidad; muy por encima de los demas carnicos, y aunque la produccion de pavo aun no alcanza esos niveles, llego en ese ano a 13 840 toneladas y continua en aumento. Ocurre 10 mismo con la produccion de huevo, misma que ronda las tres millones de toneladas por ano y que registra un crecimiento que oscila entre 5 y 6% anual en todas estas actividades. Lo anterior se traduce en que 6 de cada 10 kg de productos pecuarios que consumen los mexicanos son carne de aye y huevo. Con el inevitable crecimiento de la poblacion humana es evidente que esta tendencia seguira y, de hecho, ya se percibe una carrera de estrechos margenes entre la produccion de estas proteinas y las demand as de una poblacion hambrienta. Con la migracion de la poblacion alas ciudades, el nuevo Homo urbanis ha olvidado su vinculo con el alimento y a menudo no se detiene a pensar en el origen y el esfuerzo que hacen esos "otros" de sus congeneres para poner carne de polIo, pavo 0 huevo en su mesa. La tarea es enorme y altarnente tecnificada. Farmacologia clinica en aves comerciales, 4a edicion, contribuye de manera decisiva en dar atencion a un crucial aspecto de la titanica labor de producir aves comerciales: la farmacologia, el arte de medicar. Las aves, por supuesto, tienen grandes diferencias con los marmferos, y la adminis- tracion de medicamentos debe ser estudiada a fin de aplicarla con las reservas correspondientes y de la manera mas adecuada posible. Lo mismo ocurre con el uso de desinfectantes, el control de vectores diversos (moscas, ratas, otras aves), la administracion de vacunas, antiparasitarios, vitarninas, promo- tores del crecimiento, etc. Un pequeno ajuste en la dosis para medicar una parvada, la manipulacion de las !ineas de agua 0 de la manera de ofrecer el alimento medicado, variaciones en la temperatura y humedad de la caseta y un sinffn de factores a menudo constituyen la diferencia entre una respuesta c!inica adecuada 0 un desastre financiero. En la presente edicion de esta obra se ha hecho una detallada revision y compilacion de informacion dispersa derivada de estudios por todo el mundo, a la cuallos autores han agregado datos generados a partir de su propia investigacion. EI resultado es un texto que fortalece el vinculo que existe entre la cotidiana generacion de informacion cientifica y el quehacer abrumador de los veterinarios especialistas en c!inica y produccion avicola.
  • 7. Los estrechos margenes de ganancia de las industrias avfcolas las han impulsado hacia la efi- ciencia y bUsqueda de reduccion de sus costos de produccion. Todo ello, aunado a la notable disponi- bilidad de qufmicos y farmacos en el mercado mundial, establecen un escenario unico en la historia de la humanidad: multiples opciones de generic os y qufmicos para el especialista en avicultura. Esta realidad motivo a los autores a presentar capftulos novedosos para una Qbra de este tipo, entre los cuales se encuentran la farmacovigilancia, las bioequivalencias, las maneras de mejorar la biodispo- nibilidad de farmacos en aves, promotores del crecimiento y como cuidar los residuos de farmoquf- micos de origen avfcola. Tambien se presenta un capitulo de terapias medic as alternativas, naturales, distintas alas sustancias y qufmicos habituales, tanto por la necesidad de ofrecer productos menos expuestos a farmacos, como por su potencial impacto en la productividad. Rematamos estas lfneas con una energica protesta dirigida hacia todas aquellas personas poco informadas que, sin contar con un conocimiento de fondo, condenan y satanizan al huevo y a la carne de pollo: ni el primero es el alimento que genera mas colesterol en comparacion con cualquier otro ni el pollo contiene "hormonas" implantadas 0 suplementadas en ninguna forma. Ambas son fuentes alimenticias en extremo limpias y saludables, carentes de residuos de farmacoqufmicos daiiinos. Baste saber que un solo cigarrillo tiene mas toxicos para quien 10 consume y cualquiera que se ha- lle cerca e inhale el humo, que toda una vida de consumir pollo y huevo producido en la moderna industria avfcola mundial.
  • 8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 p 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Contenido Farmacocinetica en aves . Consideraciones practicas y farmacol6gicas para la medicaci6n con antibacterianos en avicultura...................................... 25 Farnilias antibi6ticas 54 Resistencias bacterianas.... 97 Bioseguridad 217 Desinfecci6n en avicultura 253 Agua y medicaci6n en la industria avfcola 316 Promotores del crecimiento 351 Antiparasitarios 377 Bases farmaco16gicas de la promoci6n de la biodisponibilidad de antibacterianos en aves 471 Residuos de farmacos en polIo, gallina y huevo 489 Bases farmaco16gicas del tratamiento del estres ca16rico en aves 505 Altemativas terapeuticas en la avicultura 523 Bioequivalencias : 536 Vitaminas como agentes terapeuticos 549 Antimic6ticos en aves 579 Farmacovigilancia en la avicultura 586 Fundamentos de la inmunizaci6n en polIo y gallina 602 Manipulaci6n del aparato digestivo de las aves con finalidad preventiva y/o terapeutica 644 Farmacologfa pulmonar en aves 663 Glosario 679 Indice alfabetico 696
  • 9. CAPITULO Farmacocinetica en aves El profesional encargado de aplicar medicamentos a las aves requiere conocer una sene de datos basicos sobre farmacologfa, los cuales se resumen en los conceptos que se explican a continuaci6n. [I Farmacognosia-Farmacia ;,Que es? ;,Como esta preparado un producto farmaceutico? Todo farmaco pertenece a una familia cuyos miembros comparten caracterfsticas fisicoqufmicas que pueden hacer 0 no compatibles dos 0 mas productos. Un medicamento se comporta distinto si es una base 0 una sal s6dica, lactobionato, sulfato, etc., ya que varia su solubilidad en agua y en lfpidos y, por 10 tanto, su farmacocinetica (destino de los farmacos en el organismo). Si presenta alguna
  • 10. similitud quimica de importancia con otros compuestos, esta sera fuente de informaci6n para orien- tar posibles acciones e interacciones quirnicas; p. ej., si se menciona que un f<irmacoes un macr6lido (grupo de antibi6ticos) se rernitira de inmediato a una base debil, cuya tendencia es concentrarse en sitios acfdicos, sobre todo al inhibir la sintesis proteica en el momento en que se une con la subuni- dad ribosomal 50S; entonces evita la translocaci6n del acido ribonucleico (RNAt). Al observar este proceso, se sabe que actua sobre bacterias grampositivas con actividad importante sobre rnicoplas- mas y que reacciona con sustancias acidas, generando interacciones indeseables (~-lact<irnicos,aci- do acetilsalicilico, acido cftrico, acido acetico, etc.). Para el control de las rnicoplasmosis se usan de manera habitual eritrornicina, tilosina, tilmicosina y roxitrornicina, y casi por extension se sabe que otros rniembros de este grupo haran frente a este tipo de padecirnientos; v.gr., la tilrnicosina en dosis de 50 a 200 mg/litro de agua. Si se menciona, p. ej., que se cuenta con un nuevo antibi6tico bacteri- cida (arninoglicosido) como la aprarnicina, se tiene la certeza que se trata de un azucar poliarninado que se ioniza en mayor medida en el tracto gastrointestinal (TGI) y que es de diffcil absorci6n, por 10que su eficacia a nivel de vias respiratorias es nula. a Farmacologfa c1fnica i,Para que sirve un compuesto? La pregunta que da inicio a este apartado s610 puede responderse de manera situacional, pues se ubica en terrninos de delicada precision; p. ej., la gentamicina es un antibiotico utilizado contra bacterias gramnegativas (aunque tiene eficacia notable frente a grampositivas), en especial manejada en avicultura para padecirnientos como Escherichia coli, cuando se Ie aplica por via parenteral y no presenta eficacia alguna para enfrentar a rnicoplasmas. Cuenta con concentraciones rnfnimas inhi- bitorias (CM!) de 0.5 a 1.6 J.lg/mly posee una elevada actividad ante E. coli. La gentamicin a actua mejor en pH alcalino y, al igual que las tetraciclinas, se inactiva por sales de calcio y otros iones bivalentes, as! como por macromoleculas; por esta raz6n no tendra ningun vigor en presencia de pus y otros exudados, lirnitando su uso junto a sustancias que contengan rninerales. Con base enolo anterior, la pregunta obligada es: (,el comportarniento de un f<irmacoin vitro es igual al que se presentaria in vivo? El hecho de que una molecula no sea activa in vivo, no la hace inutil. Se puede mencionar que, en sus etapas de desarrollo iniciales, las sulfonarnidas, para cuyas pruebas in vitro se utilizaban medios equivocados de evaluaci6n, presentaban firmeza in vivo y casi ninguna actividad in vitro. Una decada despues de reconocerse esta situacion analoga se descubrio que algunas sulfonarnidas (ptalilsulfa- tiazol, succinilsulfatiazol, ptalilsulfacetarnida) requieren hidr6lisis previa para actuar, 10 que solo sucede dentro del organismo. De igual manera es importante considerar que Losefectos in vitro de la fosfornicina y del tianfenicol son inferiores a los correspondientes efectos in vivo. Se reconocen tres objetivos del uso de antirnicrobianos en la industria avicola: terapeutico, pro- filactico y promotor de produccion. La tendencia mas modema se inclina a utilizar los antimicrobia-
  • 11. nos s6lo como terapeuticos y, en ocasiones, en programas metafihicticos (en la aplicaci6n agresiva de antimicrobianos, ante la sospecha fundada de un brote bacteriano de mayor magnitud); sin em- bargo, aun deben mejorar mucho los sistemas de manejo e inmunoestimulaci6n inespecifica, para que se descarte el uso profihictico de antibacterianos en avicultura. En el cuadro 1.1 se presentan las principales enfermedades bacterianas de las aves y los medi- camentos que pueden considerarse como de elecci6n. Tracto respiratorio alto, pulmones, sacos aereos Enfermedad respiratoria cr6nica M. synoviae, , Mmeteagridis E.coli+M. gallisepticumcr6nica respiratoria complicada, colibacilosis Eritromicina, fluoroquinolonas, enrofloxacina, lincomicina- espectinomicina, tetraciclinas: tilosina, tilmicosina, tiamulina Eritromici na, fluoroquinolonas, enrofloxacina, ,lincomicina- espectinomicinil, tetracic!inas,* tiloSina, ti IrTliCCISina, tiam uIina Fluoroquinolonas, enrofloxacina, gentamicina, lincomicina- espectinomicina, tetraciclinas, florfenicol, ceftiofur,** ceftriaxona,** tiamulina Furazolidona, furaltadona, espectinomicina, espiramicina Al]'lOxicilina Ampicilina Sulfa'~ TMP (sin eJecto conmicoplasmas) . Eritromicina, sulfacloropi razina- trimetroprim, espectinomicina Tetracicl irias,am pielli na, am,oxicil iIna,ti iosina, tilmicoSina; Fluoroquinolonas, enrofloxacina, furazolidina, gentamicina, florfenicol Apramicina, espectinomicina, sulfonamidas, suIfacl0 rop iridazi na- trimetroprim
  • 12. Cuadro 1.1 Antimicrobianos de elecci6n en diversas enfermedades en aves (continuaci6n) Farmacos Diag.1l9stico Agente causal alternativos Septicemia, S. aureus Eritromicina, penicilina, Tetraciclinas, sinovitis amoxicilina, ampicilina doxiciclina Tracto respiratorio HepatiHs Vibrio sp Furaltadona, Oxitetraciclina, (continuaci6n) vibri6nica furazolidona, doxiciclina eritromicina, f1uoroqLJinolonas Micosis del Candida albicans Nistatina, ketaconazol Imidazoles, buche desinfectantes biodegradables en el agua Hexamintiasis Hexamina Furazolidona, Nitroimidazoles meleagridis tetraciclinas Histomoniasis Histomona Dimetridazol, Nitursol, nitarsona, Aparato gastro- meleagridis furazotidona, furaltadona ronidazol intestinal Leucocito- L.smithi Clopidol zoonosis Enteritis C. perfringens Bacitracina, Iincomicina Virginiamicina, •• necr6tica ~-Iactamicos, colistina amoxicilina Enteritis no Nodefinido Bacitracina, neomicina, Furazolidona, especlfica nitrofurazona apramicina, ~-Iactamicos, tetraciclina sulfatrimetoprim * Incluye c1ortetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y tetraciclina. ** Prevenci6n de la mortalidad temprana. ,[J Farmacodinamia l.COmO actua un farmaco? Esta pregunta define la tendencia racional de la medicina modema; p. ej., la oxitetraciclina ingresa en la bacteria por medio de transporte activo y en menor proporcion por difusion facilitada. Una vez den- tro se une al grupo aminoacilo del acido nucleico (ARN) de transferencia y en pequefia cantidad a la unidad ribosomal 50S, limitando la sfntesis proteica al tiempo qu.einhibe la reproduccion bacteriana. Aclarados estos aspectos es posible reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen 10mismo y dan elementos para explicar como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que la oxitetraciclina, puesto que su entrada a la bacteria, al ser un medicamento liposoluble, no requiere de transporte activo. No obstante, se estudia la existencia de mecanismos de reciente descubrimiento en 1asmembranas y paredes de 1asbacterias, que se encargan de expu1sar a 10santimicrobianos, con 10que se constituyen como un importante mecanismo de resistencia. E1conocirniento de que dos fiir- macos actuan en e1mismo sitio perrnite deducir que, si se 1esaplica en conjunto, 1ainteracci6n puede resultar de poca eficacia, porque pugnan en el mismo sitio de accion; p. ej., 1aeritromicina actua en la
  • 13. subunida'd ribosomal 50S y pOIninglin motivo debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetra- ciclina, etc., pues el efecto de alguno siempre quedara sometido al de otro. [] Farmacocinetica (,Que Ie pasa al medicamento dentro del animal? (,Cmil es su destino? Centrarse en estos cuestionamientos nos da la clave de la farmacologfa moderna y, en particular, de la farmacocinetica 0 estudio de las leyes que median absorcion, distribucion, biotransformacion y excrecion de los farmacos. El conocimiento de esta rama de la farmacologfa es basico para identi- ficar y resolver problemas frecuentes que se presentan en las granjas. Es comiln confundir la faHa de eficacia con un mal manejo del farmaco 0 con el desconocimiento sobre como mejorar su rendi- miento; p. ej., no se puede pretender una accion eficaz de la oxitetraciclina -incluida 0 mezclada con el alimento de pollo-, ya que la dieta contiene grandes cantidades de calcio, 10 que da como resultado una elevada formacion de complejos qufmicos insolubles. Durante la medicacion se puede pasar de una absorcion de tan solo 20% de la dosis, hasta 40%, al reducir este mineral en el alimento y utilizar acidificantes, como el acido acetico, propionato 0 el mismo citrato de calcio, que limita la tasa de quelacion. Asimismo, la excreci6n renal de las tetraciclinas se restringe al afiadir a la dieta acido tereftalico, con 10 que se prolonga su vida media y mejora la respuesta clfnica. Al proceso en el cualla fraccion de la dosis adrninistrada que se encuentra disponible, para log-rarun efecto a niveles sistemico y del tejido problema, se define en la farmacocinetica como "biodisponibilidad de los medicamentos"; por 10 que, sin lugar a dudas, las preguntas planteadas hasta ahora tendran que resolverse antes de que se de racionalidad a la medicacion antibacteriana de las aves. ~ Toxicologfa (,Que dafios Ie puede inducir un farmaco al ave? (,Cuales son las repercusiones del mal uso de un producto? Todo compuesto farmaceutico puede inducir alguna respuesta indeseable: toxicidad directa 0 indi- recta. Un ejemplo es el de los ion6foros, que son toxicos cuando se administran en dosis inadecuadas o al combinarse con otros farmacos que afectan el metabolismo hepatico y evitan su eliminacion. Puede mencionarse tambien a la tiamulina que interviene en el metabolismo de la monensina (y de otros ionoforos) y llega a provocar perdidas de peso en las aves 0 un sfndrome neurologico letal. Situaciones como estas hacen pensar que los farmacos son "armas de varios filos" y hay quienes aseguran que mientras enfrentan una enfermedad "dafian" otra funci6n del organismo. Lo cierto es que para aplicar de manera correcta una terapia en aves es necesario tener fundamentos, pOI 10 que deben recordarse algunos conceptos de farmacocinetica incluidos en esta obra. En este sentido debemos recordar tambien que los residuos de antibacterianos llegan a generar resistencias, tanto en microorganismos de importancia para la salud del ave, como para la salud
  • 14. / publica. Cabe mencionar al respecto el caso de la enrofloxacina, aceptada en 1999 para uso en problemas especificos de las aves por la Adrninistraci6n de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingIes) en Estados Unidos y cuyo reconocirniento de uso llev6 casi dos decadas. Las razones que retardaron esta decisi6n se basan en el hecho de que las cepas bacterianas resistentes pueden pasar a los consurnidores y provocar que los tratamientos con ciprofloxacina en el hombre se vuelvan ineficaces. Al respecto algunas investigaciones mencionan que Campylobacter sp se vuelve resistente despues de una sola exposici6n a fluoroquinolonas, 10que ocasiona casos graves de diarreas en el hombre. No obstante, todos estos aspectos que merecen especial atenci6n son en oca- siones olvidados por los clinicos, quienes en un afan por resolver rapido un problema, adrninistran grandes cantidades de medicamentos, sin considerar que los organismos tienen sus propios tiempos de recuperaci6n y que por 10general no los necesitan. [) Modelos farmacocineticos Dada la complejidad del organismo de las aves se adopta s610un modelo denominado de dos com- partirnientos. El modelo de un compartirniento simple NO aplica, pues su ingreso al organismo es directo (como en la via IV) 0 transcurnneoen el caso de farmacos altamente liposolubles disueltos en el medio (ver figura 1.1). Entrada directa a la sangre Entrada indirecta a la sangre Compartimiento central Paso de la sangre a la periferia Unsolo compartimiento Compartimien~o periferico Salida del organismo via todos 105 6rganos excretores Salida del organismo via todos 105 6rganos excretores Figura 1.1 Esquematizaci6n de 105 modelos de un compartimiento simple abierto y de dos compartimientos.
  • 15. Para que un farmaco actue y produzca su efecto sistemico, primero debe ser asimilado y alcanzar concentraciones terapeuticas en el sitio de acci6n. La absorci6n es definida como el paso del farmaco de su sitio de aplicaci6n a la sangre, para su distribuci6n sistemica. Dicho proceso esta determinado por la solubilidad, la ruta de administraci6n y las caracterfsticas fisicoqufmicas del farmaco. La vfa oral (principal mecanismo de administraci6n en la avicultura) conlleva varios pasos, algunos riesgosos, antes de llegar al sitio de acci6n. El primero implica aplicar los medicamentos en el tinaco, 10que puede presentarse en condiciones desfavorables para quien ejerce la profesi6n; p. ej., por la exposici6n al sol, el contacto con aguas duras 0 contarninadas, la cercanfa con tinacos de lamina galvanizada, el manejo calculado y no preciso del producto, la seguridad de realizar com- binaciones adecuadas entre medicamentos ... Otro obstaculo incluye el sistema de tuberfas (p. ej., si se llegara a presentar un mal funcionamiento 0 un sistema de no restricci6n del agua, donde el riesgo serfa que no se lograra una ingesti6n similar a una dosis bolo en el caso de medicamentos que 10 requieran). Asimismo pueden enfrentarse obstaculos como la influencia fisicoqufmica de la ingesta, la presencia de minerales en los alimentos, la inadecuada temperatura del agua, problemas con el pH y aquellas dificultades propias del tuba digestivo: inflamaci6n, transito rapido del medicamento, engrosamiento de la pared intestinal, etc.). Todo 10anterior puede limitar 0 al menos modificar la absorci6n de los medicamentos, por 10 que hay que asegurar que antes de que el farmaco entre a la circulaci6n sistemica, pase por tres eventos: I) difusi6n y transporte a traves de la mucosa del tuba gastrointestinal, 2) acceso ala circu- laci6n porta y 3) paso por el hfgado. Tampoco debe olvidarse que el proventrfculo tiene un tiempo de vaciamiento impredecible, es de poca capacidad y su pH es relativamente elevado. Asimismo, recuerdese que el estres disminuye la motilidad del proventrfculo y del TGI en general, alterando los patrones de absorci6n de medicamentos. Por 10tanto, en las aves el modelo a interpretar es el de dos compartimientos y s610el de la fracci6n absorbida. En cualquier caso, los medicamentos deben pasar de un sitio a otro a traves de membranas 0 barreras. Las membranas tienen, por 10general, caracterfsticas fosfolipfdicas, dado que estan consti- tuidas por celulas. EI paso a traves de estas membranas ocurre de la misma forma 0 con las mismas leyes que se aplican para procesos como la absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n de los farmacos. • Transporte pasivo por gradientes de concentraci6n (90% de los medicamentos se transportan mediante este mecanismo). • Transporte activo. • Transporte facilitado. • Filtraci6n. • Pinocitosis-exocitosis.
  • 16. Es sabido que la absorci6n intestinal de muchos farmacos involucra mecanismos de difusi6n pasiva, dentro de los cuales la liposolubilidad es uno de los factores determinantes. No obstante, elementos hidrosolubles como aminmicidos y azucares pueden moverse a traves de las membranas celulares, por medio de transportadores 0 acarreadores. En la actualidad se sugiere la presencia de cotransportadores monocarboxilicos protonados, acidos y aniones antiporter, los cuales contribuyen a la absorci6n intestinal, pH dependiente de acidos monocarboxilicos, como acido benzoico, lactico, nicotinico, algunas cefalosporinas y quinolonas. Este tipo de transportadores pH dependientes son de gran importancia para farmacos acidos debiles, ya que representan un mecanismo altemativo de transporte. (Para detalles en el proceso de absorci6n vease capitulo 10.) Los procesos de absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n pueden realizarse con una cine- tica de primer orden (que utiliza mecanismo de transporte pasivo), 0 con una cinetica de orden cero (con un mecanismo de transporte activo, saturable). En la primera, las fuerzas de transporte estan dadas por la solubilidad de la sustancia ala barrera y por la concentraci6n de dicha sustancia. Lo anterior favorece que farmacos liposolubles, como el tianfenicol y el florfenicol, tengan una rapida absorci6n; por 10 que entre mas concentrados esten, pasaran al otro lado de la barrera con mayor facilidad. Es obvio que al iniciarse el transporte la velocidad sera notable, pero su registro se vera reducido al disminuirse la concentraci6n de 10NO transportado. La disoluci6n de los farmacos es tambien un factor limitante en su absorci6n, la cual puede aumentarse mediante el uso de sales del farmaco (p. ej., sustituir oxitetraciclina por clorhidrato de oxitetraciclina) 0 disminuyendo el tamafio de las partfculas del principio activo (micronizaci6n). Una vez disuelto el farmaco, debe ser estable en el est6mago e intestino, por 10 que ha de ser 10 suficientemente liposoluble para difundirse por la mucosa gastrointestinal y poder llegar a la circulaci6n sistemica. Se espera que un medicamento estable en los fluidos del TGI, Ycon un alto coeficiente de liposolubilidad y de hidrosolubilidad, sea absorbido casi en su totalidad. Ejemplos: la penicilina V potasica, que es una sal del analogo fenoximetilo de la penicilina G y de alta estabilidad en medios acidos, tiene la caracteristica de que una gran fracci6n de la dosis aplicada se absorba a nivel de la mucosa gastrica. La cefalexina es una cefalosporina acido-estable que en contraste con otras cefalosporinas (cefalzolina y cefalotina) es absorbida de manera satisfactoria en el TGI, en su forma monohidratada. Las sulfas sistemicas (sulfametazina, sulfadiazina, sulfadoxina y sulfametoxazol, que se adrninistran en combinaci6n con trimetoprim) son utilizadas mediante dosi- ficaci6n oral por su elevado grado de absorci6n a partir del TG!. En contraste, dentro de este mismo grupo, el succinilsulfatiazol es absorbido con lentitud y por 10tanto no se aplica en infecciones de tipo sistemico. El transporte en la cinetica de primer orden se lleva a cabo, en particular, mediante transporte pasivo por gradientes de concentraci6n. Esta forma de desplazamiento de los farmacos se rige por leyes fisicoquimicas simples. La cinetica de primer orden es la forma mas comun de transporte en los sistemas bio16gicos y se ejemplifica en la
  • 17. E 140 --en :i c 120OJ '"~ 100 ro.n ..'!! 80OJ "0 0 60"0 ..'!! c ::> 40 c OJ c 20'0 'u ~ 0c OJ u C 0 -20u -1 0 Inicio del paso del farmaco a traves ~ de una barrera BBr-::J1I1..r-::l L:~JII.L:J Final del paso del farmaco a traves de una barrera 2 3 Tiempo en horas Figura 1.2 Tendencia del paso de un farmaco hipotetico de un lado a otro de una barrera por cinetica de primer orden. figura 1.2. Su amilisis puede facilitar al clinico la comprensi6n acerca del comportamiento de los fannacos, por 10 que de forma resumida se explica a continuaci6n. En su mayoria, los medicamentos se comportan en el organismo como bases 0 acidos debiles; par 10 tanto, no se disocian (ionizan) por completo cuando se encuentran en soluci6n. Su separaci6n se define como ellogaritmo negativo de 1aproparci6n de farmaco disociado (pKa), muy ala manera de 10 utilizado para definir pH (logaritmo negativo de la concentraci6n de hidrogeniones). El pKa de un fannaco esta definido par la f6rmula de Henderson-Hasselbach: pKa = pH 1;,Log ~ para acidos de~iles a pKa = pH + log ~I para bases debiles Donde I = Farmaco ionizado NI = Fannaco no ionizado. Lo anterior quiere decir que encontraremos el pKa de un fannaco cuando la proparci6n de uno, ionizado 0 no ionizado, en una soluci6n sea igual. Asi, un medicamento puede tener varios pKa, de acuerdo con elmimero y tipo de grupos reactivos en su molecula, a1tiempo que es factible que den- tro de un mismo grupo de farmacos exista una gran variedad de valares de pH, como es el caso de las sulfas, dentro de las cuales sus rangos de pKa varian del 6.0 al lOA. En el cuadro 1.2 se presentan los valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves.
  • 18. Cuadro 1.2 Valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves Bases Benzil penicilina G 2.7 Tilosina 7.1 Cloxacilina 2.7 Lincomicina 7.6 Ampicilina 2.7-7.2 Eritromicina 7.6 Cefaloridina 3.4 Kanamicina 880 Sulfadimetoxina 6.1 Sulfametazina 7.4 • Farmaco acido en pH acido, tiende a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que 10contiene si es permeable a la barrera. • Farmaco acido en pH alcalino, con disposici6n a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10 contiene. • Farmaco alcalino en pH acido, orientado a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10contiene. • F::irrnaco alcalino en pH alcalino, propenso a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que 10contiene si es permeable a la barrera. Para definir la cantidad exacta de un medicamento en dos compartimientos en equilibrio te6rico se usan las siguientes f6rmulas, derivadas de la ecuaci6n original de Henderson-Hasselbach: "..lr~~t1i6g-(pRJ_~'PKa) 1+intiJog (PHy:-:p~a) para acidos debiles y para bases debiles, respectivamente. i,Que significa en terrninos practicos esta relaci6n de disociaci6n? Por ejemplo, una sulfonarnida con un pKa de 6.5 se absorbera bien de un sitio addico y se ionizara y concentrara en un pH alcalino. Por su parte, un macr6lido alcalino tendera a concentrarse en un sitio acido; el acido acetilsalicflico no se dispersara fuera del plasma de modo eficiente, pues estara ionizado en el plasma, etcetera. Por otro lado, los model os cineticos de orden cero requieren de gasto de energfa, un transpor- tador y pueden llevarse a cabo en contra de gradientes de concentraci6n. Su velocidad de paso sera regida por la actividad del sistema de transporte, por 10general enzim::itico,el cual esta sujeto a com- petir, por la presencia de una molecula de estructura similar. Esta forma de absorci6n, distribuci6n y excreci6n es poco comun en los eventos farmaco16gicos cotidianos. Los demas sistemas de trans- porte aportan poco a la dinamica medicamentosa. De estas consideraciones se pueden desprender dos conceptos muy importantes que el tecnico debe mantener en mente: • Los medicamentos con cinetica de primer orden no se acumulan, pues entre mas se adrninistra la dosis, rn:is elirninara el organismo. De 10que se desprende que: - Una dosis elevada no aumenta el intervalo entre dosis. - Los medicamentos tienden a establecer una meseta de concentraci6n despues de varias dosis (ver figura 1.3).
  • 19. = ~------ ------- E -----~------- "- 7Ol 2- -------------, :s"0 :~ c 10Q) 0 '"u :~Vl c '0 'u ~c Q) u c 0 U 0 10 20 ----------------C;;.;~~-~tracion. •• II' serica 0 tisular media Tendencia inicial del antibacteriano 40 50 60 Tiempo (horas) Figura 1.3 Dosificaciones multiples de un anti bacteriano y con cinetica de primer orden -no acumulativa. Se Ilega al estado estable (ss)con seis0 siete dosis. • Los medicamentos de cinetica, de orden cera, tienden a acumularse, pues aunque se administre mas medicamento, el organismo siempre eliminara la misma cantidad. De 10que se desprende que: - Una dosis elevada sf aumenta el interval0 entre dosis. - Los medicamentos NO tienden a establecer una meseta de concentraci6n; despues de varias dosis, se acumulan y pueden inducir toxicidad (ver figura 1.4).
  • 20. a Biodisponibilidad Para calcular la biodisponibilidad (F) de un farmaco se determina que proporcion de la dosis ad- ministrada, por via oral, alcanza la circulacion sistemica, considerando la aplicaci6n del farmaco por via intravenosa (IV), con un 100% de absorcion (porque no hubo proceso de filtracion); p. ej., la biodisponilidad de la amoxicilina trihidratada, en animales en ayuno, es del 60% cuando se Ie administra en forma directa al proventrfculo; cuando la misma amoxicilina se adiciona al agua y se restringe media hora antes de la administracion, la biodisponibilidad (F) se reducini en un 42%; si el mismo producto se mezcla con el alimento, la F sera del 20%. Dado que los p-Iactamicos requieren de concentraciones plasmMicas elevadas (>4 veces ala CMI), resulta poco aconsejable administrar la amoxicilina trihidratada en el alimento, a menos que se cuente con una formulacion especial que proteja al principioactivo y evite que se pierda estabilidad. En todos estos casos la vida media fluctlia entre 0.8 y 0.9 h, y solo se logran concentraciones terapeuticas a dosis de 10 a 20 mg/kg de peso administrados con cautela. Aun asi se Ie usa en premezcla y, aunque se perciba alglin efecto benefico, este no sera el optimo. En otras palabras el medicamento actlia "a pesar de" y no "gracias a" la intervencion del clinico. Es esencial considerar la biodisponibilidad de un farmaco en la especie particular en la que se Ie va a utilizar; p. ej., en aves se utilizan antiinflamatorios no esteroideos para diversas situaciones, como la reduccion de algunos signos clfnicos del estres calorico, en infestaciones por coccidias y para mantener el consumo de alimento y ganancia de peso durante las enfermedades. Se ha visto que el ibuprofeno, que es de 70 y 80% biodisponible en el hombre, en polIo de engorda solo alcanza una F de 24%. Por eso se recomienda una dosis de 25 a 30 mg/kg en polIo de engorda, en contraste con los 6 y 8 mg/kg que se usan en el hombre. No se ha definido la farmacocinetica de muchos antiinflamatorios no esteroideos en aves, muchos de ellos de uso clfnico. Otro ejemplo esta dado por la quinolona, acido pipernfdico con una F = 92% en el humane y tan solo del 27% en pollos. Parte de esta diferencia se debe a la peculiar circulacion portal (portorrenal) de los pollos. Considerar las polfticas de aplicacion de los farmacos en nuestro pais es fundamental para ubicarlos en el contexte intemacional. Al respecto es de mencionar que Ia situacion en Mexico y Latinoamerica es desventajosa, en relacion con otros paises, por ejemplo de Europa y Norteame- rica. Para precisar el punto es recomendable observar que en el mundo se ha establecido que los pro- ductos genericos deben ser bioequivalentes, es decir, deben poseer una similitud intrinseca basada en su actividad concentracion-tiempo en la matriz biologic a adecuada (misma biodisponibilidad y actividad en el sitio de accion). Considerando 10 anterior y a consecuencia de la falta de reglamenta- cion sobre el particular en Mexico, se realizo una investigacion con seis preparados comerciales de enrofloxacina, de cuyos resultados se obtuvo que ninguno es bioequivalente. Los reportes en la lite- ratura sefialan un promedio de 1.5 h en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmatic as maximas (Tmax); en el estudio realizado se encontraron valores que iban de 0.5 a 3 h. Los efectos de las diferencias encontradas en diversos productos son de gran impacto para establecer tiempos de retiro, dosificacion y eficacia clinica. Es relevante considerar que este estudio se realizo con animales sanos y bajo condiciones controladas de dosificacion. En condiciones de campo, la dosis
  • 21. de enrofloxacina no se aplica con tanta precision como en ensayos experimentales y este hallazgo puede ser aun mas aparente. Las bioinequivalencias encontradas en dicha prueba llegan a ser una lirnitante en la vida comercial de estos antirnicrobianos y la ineficacia de alguno puede desprestigiar a todos los productos sirnilares. ::J Volumen de distribuci6n Una vez establecidas las bases generales del desplazarniento de los fannacos en el organismo, resul- ta procedente tratar de contestar las siguientes preguntas: .(,En que proporcion se queda el farmaco en la sangre y en cual se va a los tejidos? (,Que tiempo permanece en el organismo? (,Cada cuando ha de adrninistrarse? (,Deben reducirse las dosis para evitar que se acumulen? (,Con que velocidad se elirnina? Cuando un fannaco se adrninistra en el alimento para aves se considera que su desplazarniento, una vez absorbido, se realiza solo en la fase fluida de cada individuo. Por 10 tanto, si el aye pesa 700 g tendra 35 rnl de plasma (4 a 6% de su peso); 112 rnl de liquido intersticial (15 a 18% de su peso) y 350 rnl de fluido intracelular (45 a 50%). Por 10 tanto, aun si el100% de un medicamento se absorbiera por el tubo digestivo y pudiera medirse de inmediato la concentracion, tendriamos que considerar que si aun no sale de la sangre, la relaci6n de la dosis administrada entre la concentraci6n obtenida debe dar como resultado el volumen total de plasma. En tal caso la relaci6n se expresa asf: Dt* = dosis total considerando un 100% de absorcion [ ] pI = concentracion en plasma to= al tiempo cero teorico (valor teorico que considera 100% de absorci6n y cera distribuci6n) No obstante 10 anterior, los medicamentos tienden a salir de la circulacion (compartimiento central) casi desde que llegan a ella. Esto es, se distribuyen fuera de ruta a un compartimiento peri- ferico. Asf, si utilizamos la relaci6n anterior tendremos un valor conocido como volumen aparente de distribucion, 010 que es 10 rnismo: La cantidad defluido no plasmatico necesario para diluir alfarmaco a la misma concentracion que la del plasma. El valor obtenido no es un volumen de fluidos estrictamente real en muchos de los casos; es una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad del fannaco en el organismo con la que se encuentra en el plasma. Esto se ha convertido en un metodo usual para evaluar el comportarniento de
  • 22. un medicamento. Para el denominado volumen aparente de distribuci6n central, la relaci6n quedaria de la siguiente manera: Dt'Vdc =.-. -"~- ," [ ]pL,to Al transcurrir el tiempo y cuando la concentraci6n disminuya, aumentaran los litros del Vdc, de manera que sera distinto el equilibrio hipotetico del f<irrnacoentre el plasma y el resto del organismo (Vcle). En ocasiones el resultado indicara que el medicamento requiere toda el agua intersticial y gran parte de la celular para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma, es decir: o bien, si no se ha elegido el momenta del equilibrio adecuado y se requiere toda el agua intersti- cial, gran parte de la celular y "algo mas" para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma: Entonces, si el valor del Vclees superior al peso total del ave, puede significar una distribuci6n excepcional, la concentraci6n de un f<irrnacoen algtin 6rgano 0 tejido, 0 bien que se ha excretado. Con la intenci6n de medir el volumen de distribuci6n de un medicamento, considerando toda la fase de distribuci6n, se recurre a la graficaci6n de las concentraciones plasmatic as en el tiempo, como se muestra en la figura 1.5. Para fines de calculo, es mas simple trabajar con una recta que con una curva, por 10 que se acostumbra manejar relaciones semilogarftmicas en farmacocinetica. Utilizando una relaci6n como la que aparece en la figura 1.5 se puede obtener 10 que se conace como volumen de distribuci6n-area MODELO DE UN COMPARTIMIENTO 100%de K" = Cociente de absorci6n COMPARTIMIENTO eliminaci6n --- •••- UNICO ~ VdAUC Angulo de eliminaci6n 10 15 Tiempo (horas) Figura 1.5 Fasede distribuci6n-eliminaci6n de un antibi6tico que se comporta en un individuo con una cinetica de un compartimiento. (Administraci6n via IV.)
  • 23. (V dAUc)euyas unidades son litros/kg y que al igual que en el easo anterior, representa una eonstante de proporeionalidad y no un dato de valor absoluto; de heeho su valor mas tangible depende de su eomparaei6n eon otros VdAUCen la misma espeeie. Las siglas AVC representan el area bajo la eurva de eoneentraei6n-tiempo, la eual es propor- cional a la exposiei6n sistemiea al farmaeo, misma que es ealculada pOI medio de un metodo tra- pezoidal, eon extrapolaei6n a un tiempo infinito. Por si misma, la AVC es de poea relevaneia. Sin embargo, es de gran importaneia euando se eompara eon las AVC de analogos y para otros ealculos farmaeoeinetieos. Considerando esta area se puede obtener el VdAUCeon la siguiente eeuaei6n: Co = eoneentraei6n maxima extrapolada al tiempo 0 AVC = area bajo la curva de eoncentraci6n-tiempo ~ = tangente del angulo de la curva En la figura 1.5 se asume que un farmaeo se aplie6 via IV y se distribuy6 en forma homogenea en el organismo, siguiendo un modelo de un eompartimiento. No obstante, la mayoria de 10s farma- eos en avieultura siguen un modelo de dos eompartimientos. Para su eomprensi6n se representa en la forma ejemplifieada en la figura 1.6. En el easo de una einetiea de dos eompartimientos se utiliza una eeuaei6n distinta para el ealculo VdAUC,asi: Log Co C = Ala + B/~) ~ ......- Cineticade dos compartimientos A Extrapolaci6nal eje de Yde lafase de eliminaci6n posterior a ladosificaci6nintravenosa A: Fase de distribuici6n B:Fase de dist./eliminaci6n 10 15 20 Tiempo (horas) Figura 1.6 Fasede distribuci6n-eliminaci6nde un antibi6tico en un organismo con una cinetica de dos compartimientos. Se representan dos lineas,la lograda posterior a una absorci6n te6rica dell 00% de manera instantanea (aplicaci6nvia IV) y laextrapolada de lafase de eliminaci6n del farmaco.
  • 24. La vida media plasmatic a deeliminaci6n (TI/2~)1 se puede calcular extrapolando las concentraciones de un mimero 0 punto determinado y su mitad, al eje de las X, donde se ha graficado el tiempo. Es evidente que en el caso de la cinetica en dos compartimientos, habra una vida media para la fase de distribuci6n y otra para la fase de eliminaci6n. Cuando se multiplica el valor de la TII2~ de un medicamento por 10, se sabe el tiempo en que se elimina del organismo e199.99% del f<irmaco.Al mismo tiempo este valor indica que el medica- mento se debe redosificar antes de las lOT 112~, si se quieren asegurar niveles terapeuticos por mas tiempo. Por ejemplo, la amikacina, un aminoglic6sido de elevada potencia y que genera pocas resis- tencias bacterianas, tiene una T1/2 ~ de 1.44 h, por 10tanto, se Ie debe redosificar antes de que llegue ala TII2 ~ mimero 10 (0 sea antes de las 14.4 h); p. ej., alas 12 h. La dosis recomendada fluctua entre 15 y 40 mg/kg. De hecho, para la mayoria de los casos se utiliza el valor de TII2 ~ x 20 para obtener una idea aproximada del tiempo de eliminaci6n de resi- duos. Esto no se aplica a algunos medicamentos como los aminoglic6sidos, que se fijan a los rifio- nes y son eliminados en forma lenta de las celulas de los tubulos convolutados distales. Esta regIa tampoco se aplica a la eliminaci6n de la mayoria de los medicamentos que se depositan en huevo, pues se ha demostrado que se acumulan en la yema en formaci6n y, dias e incluso semanas despues, siguen apareciendo en el huevo ya formado. A pesar de 10que se diga en algunas publicaciones, casi todos los medicamentos aplicados a aves en postura generan residuos en el huevo incluyendo los ~-lactamicos, aunque el dia de la medicaci6n no dejara residuos en el huevo ya formado. Es importante sefialar todos los datos que pueden derivarse de estas simples operaciones y graficas; p. ej., es posible definir ahora si el farmaco se distribuye rapido y de manera homogenea (cinetica de un compartimiento, caracteristica de antibacterianos altamente liposolubles, v.gr., tianfenicol, florfenicol) 0 bien, se acumula primero en ciertos 6rganos y luego se distribuye a otros tejidos (cinetica de dos compartimientos que muestra la gran mayoria de los antimicrobianos). Se tiene una idea de si el farmaco se queda de preferencia en la sangre 0 si se va a los tejidos, dato que puede ser vital si se trata de usar algun antibacteriano para una infecci6n que se aloja en la sangre (Vd bajo) 0 para una infecci6n localizada en las estructuras menos irrigadas (Vd elevado). Se sabe ademas, par su pH y su pKa, en que tejidos tendera a concentrarse. Por referencia a la grafica se conoce el momenta en el que ha de readministrarse el medicamento para que los niveles sericos 0 tisulares (dependiendo de la grafica) no desciendan del nivel que se haya fijado como meta. Par 10 general esto se establece considerando la concentraci6n minima inhibitoria de un antibacteriano. Es requisito minimo que para que un antimicrobiano sea eficaz debe lograr, par 10 menos, el doble de la concentraci6n minima inhibitoria, por 10 menos la mitad del tiempo entre redosificaciones. En la figura 1.7 se presentan tres farmacos de los cuales solamente uno de ellos cumple con este precepto.
  • 25. • Farmaco que no alcanza el doble de la CMI pero sl cumple el requisito del tiempo • Farmaco que alcanza el doble de la CMI y el requisito del tiempo ••. Farmaco que alcanza el doble de la CMI pem no cumple el requisito del tiempo Doble de laCMI CMI 10 15 Tiempo (horasl Figura 1.7 Se considera que para que un antimicrobiano sea eficaz por 10 menos de be lograr el doble de la eM I, por 10 menos la mitad del tiempo entre redosificaciones. De los tres farmacos que aqui se presentan, s610 uno de ellos cum pie con este precepto si se considera que se recomienda un intervalo de dosificaci6n de 24 horas. Ademas de estos datos, tambien se puede deducir la velocidad de depuraci6n (Cl~/ de la de la sangre, 10que se obtiene as!: Este dato nos indica los rnililitros que en cada rninuto quedan libres del farmaco por kilogramo de peso del polio (mlfminlkg), 10que nos da una idea bien definida de lapermeabilidad 0 fijaci6n del f:irmaco al ave, dato basico para estimar si su permanencia en el organismo es pralongada 0 effmera. Asirnismo, dicha informaci6n representa s610 una pequefia parte del conocimiento acerca de un medicamento, ya que un analisis profundo arrajara mayores datos, p. ej., su comportarniento a nivel de 6rganos excretores, si su tendencia es acumulativa, si actua in vivo al igual que in vitro, si hay alguna forma de biotransformaci6n, si el medicamento genera resistencias bacterianas, si estas estan mediadas por plasrnidos, si existen sinergias 0 antagonismos con otras antibacterianos, c6mo los afecta el medio acuoso, la dureza del agua, etcetera. Para dosificaciones repetidas se presentan dos alternativas basicas ya mencionadas de cinetica; la de primer orden y la de orden cero. En el primer caso, la dosificaci6n repetida a intervalos prees- tablecidos con base en la concentraci6n terapeutica, da lugar a una elevaci6n de las concentraciones
  • 26. • Furaltadona 30 mg/kg sid @ Furaltadona 30 mg/kg bid Furaltadona 50 mg/kg sid ,. Furaltadona 50 mg/kg bid8 7 = 6 E ---- 501 2- c: 4'0 'u ~..., c: QJ u 2c: 0 U OJ-1 0 Primera dosincaci6n i i 15 20 Tiempo (horas) Figura 1.8 Intervalos de dosincaci6n de furaltadona ados dosis (30 a 50 mg/kg) para ejemplincar que es preferible administrar dosis a intervalos mas cortes, que una gran dosis unica. sanguineas y tisulares, hasta un punto en el que se considera que ha llegado al equilibrio (steady state " = estado estable) (SS)3. Ese mismo equilibrio, pero en una concentraci6n un poco mas elevada y de manera mas rapi- da, se obtiene aplicando un f:irmaco a dosis terapeuticas, pero con intervalos mas reducidos. Esta practica resulta Util para infecciones severas; p. ej., en la figura 1.8 se presenta el valor de repetir a intervalos mas cartos la dosis de furaltadona, 10 que evitara la toxicidad al aplicar una dosis elevada de un f:irmaco. Dicha practica no se puede extrapolar a farmacos de orden cero, ya que su tendencia es a acumularse. En este caso no se obtiene "ss" y habra toxicidad y persistencia de residuos. Par fortuna, la mayoria de los farmacos tiene una cinetica de primer orden. El volumen de distribuci6n al momenta "ss" sera un poco mayor que el VdAUC si el intervalo de dosificaci6n se situa antes de que se excrete el 99.99% del f:irmaco, esto es, antes de 10 vidas medias. Para definir el comportamiento de los farmacos en el organismo, deberan contemplarse tambien algunos puntos de interes durante la fase de eliminaci6n, misma que ocurre, como ya hemos visto, durante la distribuci6n. Dicha fase se debe a: La liposolubilidad del farmaco. El grade de perfusi6n sanguinea de un 6rgano 0 tejido. 355 = Steady state, a estado estable a equilibria, solo se logra can la administracion de cantidades igualesalas eliminadas par infusion constante,pero parafinespracticasselogracuando lasconcentraciones minimasy maximasde unasdosisvarianimperceptiblemente de 105 datos en lasiguiente. Estogeneralmente sealcanzaentre laquinta y decima dosificaci6n.
  • 27. La uni6n del medicamento a protefnas plasm:iticas y otras protefnas en el organismo. La afinidad especffica de un farmaco por un tejido, fluido 0 compuesto; v.gr., las tetraciclinas por iones de calcio. La uni6n a protefnas sangufneas 0 de otra fndole lirnita la distribuci6n, por 10que s610el farmaco libre tiene 0 ejerce su efecto farmaco16gico. Sin embargo, esta uni6n es, por 10general, debil y se mantiene en un porcentaje deterrninado. De tal suerte que un farmaco que se une en un 70% a una protefna, 10hara siempre a este porcentaje, ya sea que se apliquen 5, 500 500 mg del rnismo y, por 10 tanto, dicha uni6n porcentual se mantendra durante todo el tiempo que el farmaco permanezca en el organismo. En marnfferos la principal protefna ligadora es la alburnina con ligaduras para acidos gra- sos, cobre, nitr6geno, antibi6ticos, etc. Tambien la bilirrubina e incluso los eritrocitos pueden unirse a los farmacos. Otras protefnas plasmaticas que se unen con los medicamentos en una proporci6n cuan- titativa menor son las lipoprotefnas, diversas glicoprotefnas, las globulinas como la transcortina que transporta corticosteroides y la tiroglobulina que transporta T4. Es evidente que una de las razones para explicar la mayor concentraci6n de un farmaco, en un sitio, puede ser el aumento de la protefna en dichos fluidos y las caracterfsticas de pH de dicho espacio. Muchos de los medicamentos que se adrninistran en aves sufren un proceso de cambio Hamado biotransformaci6n, el cual se refiere a la modificaci6n de la sustancia de liposoluble a hidrosoluble para que se facilite su excreci6n. Cabe sefialar que no se manifiesta en todos los casos y que la bio- transformaci6n ocurre sobre todo en el hfgado y, dentro de este, en los microsomas (parte del sistema reticuloendoplasrnico liso de los hepatocitos formados de forma artificial por ultracentrifugaci6n a 100 000 rpm), pero tambien se Hega a presentar biotransformaci6n extrahepatica. Para que un farmaco se biotransforme, por 10 general debe ser liposoluble (de otra forma no entra al hepatocito). La biotransformaci6n puede: • Generar un farmaco mas activo. • Dar lugar a un farmaco inactivo. • Perrnitir el uso de un farmaco mas hidrosoluble pero igual de activo. Para distinguir los efectos de la biotransformaci6n se Ie ha dividido en dos tipos: reacciones de fase I (procesos no sinteticos) y reacciones de fase II (procesos sinteticos). Casi siempre, pero no de manera variable, la fase I precede a la fase II.
  • 28. Anillo aromatico Hidr6filo Alifiltico Aromatico Carboxilo Alifatico Aromatico Aminas primarias w Alifaticas Aromaticas Hidroxilaci6n Oxidaci6n en cadena, conjugaci6n acida glucur6nica, conjugaci6n con sulfato Hidroxilaci6n del anillo Conjugaci6n glucor6nica acida, conjugaci6n con sulfato, mlitilaci6n Conjugaci6n glucur6nica acida Hidroxilaci6n del anillo Conjugaci6n glucur6nica acida, conjugaci6n con glicina* Sulfhidrilo tster/amida La fase I se puede realizar con tres reacciones basicas: Oxidacion: consiste en la adici6n de oxfgeno al farmaco, como tal 0 como hidroxilo. Requiere NADP reducida, oxfgeno atmosferico, mixtooxidasas y una hemoprotefna denominada PA50, par su pico de absarci6n al mezclarse con mon6xido de carbono en 450 nm. Reduccion: implica agregar iones H+a radicales libres como los grupos amino (nitrorreducci6n y azorreducci6n). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa. Hidrolisis: es un mecanismo poco utilizado par la naturaleza para la biotransformaci6n. La fase II comprende reacciones de conjugaci6n que se llevan a cabo en los grupos oxidados 0 reducidos de la fase I. Las reacciones son: • Glucuronidaci6n (conjugaci6n acido glucur6nico). • Con aminoacidos como la glicina, la glutamina. Las aves son deficientes en este sistema. • Acetilaci6n con acetatos, como las sulfonamidas en los mamfferos. • Metilaci6n mediante aminoacidos donadares de grupos metilo. • Sulfataci6n, utilizando nucle6tidos fosfarados como el 3'fosfoadenosfn-5 'fosfosulfato y una sulfotransferasa, de facil saturaci6n. • Formaci6n de acido mercapturico vfareacci6n con cistefna. (Vercuadro 1.3, donde se presentan algunos ejemplos de biotransformaci6n segun el grupo funcional del medicamento.) La mayarfa de los farmacos son eliminados par medio de una combinaci6n de procesos de bio- transfarmaci6n y excreci6n. La primera par 10 regular aumenta la hidrosolubilidad para que los metabolitos sean desechados con facilidad; los farmacos polares y de baja solubilidad lipfdica son desechados con rapidez. Dentro de estos procesos se considera a los rinones como los principales 6rganos de excreci6n, aunque algunos metabolitos son eliminados par medio de la bilis. El hfgado, la saliva, el huevo y los pulmones constituyen los medios y rutas no renales de excreci6n.
  • 29. La excreci6n es un proceso de primer orden, excepto en situaciones en las cuales las concentra- ciones plasmaticas del farmaco excedan la capacidad del mecanismo de transporte; en dicha situa- ci6n, este proceso obedece a una cinetica de orden cero, hasta el momenta en el que la concentraci6n declina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y la excreci6n se vuelve de primer orden. La eliminaci6n de un farmaco esta determinada por diversos factores: su uni6n a protefnas plasmaticas, grado de perfusi6n de los 6rganos de los que se va excretar, actividad de las enzimas de biotransformaci6n y la eficacia renal 0 de los 6rganos involucrados en la eliminaci6n. En el caso de la excreci6n en bilis puede IIegar a ocurrir circulaci6n enterohepatica en la que, posterior a la excreci6n biliar, hay reabsorci6n en el intestino. Cuando una fracci6n significativa del farmaco entra a este tipo de circulaci6n, se producen cambios importantes en los procesos de excre- ci6n de los farmacos, p. ej., este y sus metabolitos se remueven del organismo, de manera gradual, por excreci6n renal. La recirculaci6n enterohepatica incrementa la vida media del farmaco y los tiempos de eliminaci6n mediante la excreci6n renal (ver figura 1.9). Ejemplos de farmacos reciclados por este sistema son: oxitetraciclina, cIortetracicIina y josarni- cina, entre otros (este efecto no mejora su acci6n a nivel respiratorio). La vida media de eliminaci6n de un farmaco (TIn~)se define como el tiempo requerido para que el organismo elimine la mitad de el, y se expresa como: VENA PORTA Eliminaci6n del farmaco y sus metabolitos • =---1 FM = Farmaco biotransformado par conjugaci6n F = Farmaco libre M = Metabolito 0 conjugado libre
  • 30. donde ~ es la constante de eliminacion del fllimaco y corresponde al angulo de la curva de elimina- cion; valores altos de ~ indican vidas medias cortas y, por tanto, una eliminacion rapida; la TI/2 ~ de la enrofloxacina en aves es en promedio de 6 a 7 h, mientras que la TI/2 ~ de la ampicilina es de 30 a 120 min, 10 cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina es mayor al de la segunda. Cuando los fllimacos tienen una absorcion gastrointestinal (GI) rapida, la Tlf2~ es indepen- diente de la rota; sin embargo, la T lf2 ~ correcta en la evaluacion de un farmaco es por via IV. Analicemos un ejemplo que ilustre el valor de la TI/2 ~ de los fllimacos. La presentacion farma- ceutica de cinco partes de sulfa y una de trimetoprim proviene, en todas las presentaciones veterina- rias, de una extrapolacion directa de 10 que se utiliza en medicina humana. En la medicina aplicada a humanos se han realizado estudios que validan la existencia de la sinergia in vivo, en virtud de que tanto la sulfonamida elegida (sulfametoxazol) como el trimetoprim tienen un comportarniento farmacocinetico muy similar, con vida media de eliminacion (TII2~) de 10 h. En contraste, la Tlf2 ~ del trimetoprim en polIo de engorda fluctua entre 1 y 2 h; de tal suerte que, cuando se aplica una sulfonamida con trimetoprim, es factible suponer que la sinergia necesaria solo ocurra en una frac- cion inicial del tiempo en el que coincidan las proporciones adecuadas de los farmacos en plasma y tejidos, y que pasado ese momenta los efectos antibacterianos ya no sean sinergicos y, por 10 tanto, sean 20 veces inferiores en potencia antibacteriana. T1/2~= Vida media de eliminaci6n en la fase de posdistribuci6n. 10 T1/2~significan la eliminaci6n plasmatica del 99.99% del farmaco y 20 T1/2~significan la eliminaci6n te6rica de residuos (excepto cuando hay fija- ci6n a tejidos; v. gr., aminogluc6sidos; ampicilina y amoxicilina en yema de huevo). F = Biodisponibilidad oral de un farmaco: F = AUC oral/ AUC IV x 100. Cantidad del farmaco aplicado por via oral que alcanza la circulaci6n sistemica (AUC = area bajo la curva de concentraci6n plasmatica vs tiempo). Tmox= Tiempo en el que se lIega a la concentraci6n plasmatica mas elevada despues de su aplicaci6n oral oiM. Cpmox= Concentraci6n plasmatica mas elevada despues de su aplicaci6n oral 0 intramuscular. Retiro de rastro = Tiempo necesario para Ilegar al nivel maximo permisible de consumo diario admisible a nivel mundial, establecido por el Codex Alimentarius de la Organizaci6n de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentaci6n (FAO).
  • 31. EI parentesis (p. ej., 1:1.08) indica la variaeion en peso entre la base y la sa!. EI pKa muestra la eonstante de disoeiaeion que permite eaicular la eantidad de farmaeo en un sitio espedfieo con la formula: 1+ 10 (pKa-pHX) 1+ 10IpH'-PKa) Para acidos Rxly = -----1 + 10 (pHy- pK,) 1+ 10 (pKa-pHx) 1 + 10 (pKa-pHy) 1+ 10(7·6-6.9) 1 + 1017,6-7,4) 1+ 10 10,?) 1 + 10(0.1) Rxly = 1+ 20, 13 = 1, 73 1 + 12,21 Rxly = 1.73 veees mas en pulmon que en plasma. Si la (Pm" es 2 ~9/mL, entonees habra 3,461l9/ml de tiamulina en fluidos de pulmon. Lecturas recomendadas.~ Anad6n A., Martinez-Larrafiaga M.R., Diaz MJ" Bringas E, Fernandez M.A, Martinez M.A, Fernandez-Cruz M.L. Pharmacokinetics of amoxicillin in broiler chickens. Avian Pathology, 1996; 25:449-458. Anne, E, Asuquo, J., Piddock, Y. Accumulation and killing kinetics of fifteen quinolones for Escherichia coli, Staphylo- coccus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Journal of Antirrticrobial Chemotherapy, 1993; 31:865-880. Charleston B., Gate n., Aitken LA, Reeve-Johnson L. Assessment of the efficacy of tilmicosin as a treatment for My- coplasma gallisepticum infections in chickens. Avian Pathology, 1997; 2: 190-195, Donoghue m., Hairston H., Gaines S.A., Bartholomew MJ., Donoghue AM. Modelin residue uptake by eggs. 1. Similar drug residue patterns in developing yolks following injection with ampicillin or oxytetracycline. Poultry Science, 1996; 73:321-328. Giurov B. Sensitivity to drugs of Escherichia coli strains isolated from poultry with coli septicemia. Veterinarno- Meditsinski Nauki, 1.985; 5: 16-24. Giurov B. Sensitivity to drugs of Escherichia coli strains isolated from poultry with coli septicemia. Veterinarno- Meditsinski Nauki, 1985; 5:16-24. Jacobs-Reitsman WE, Koenraad PMFJ., Bolder NM., Mulder RWAW. In vitro susceptibility of Campylobacter and Salmonella isolates from broilers to quinolones, ampicilin, tetracycline and erytromicin. Veterinary Quarterly, 1994; 4: 199-208. Lee HS, Wang YT, Yea CT, Tan KT, Ratnam KY. Occupational asthma due to tylosin tartrate. British Journal of Indus- trial Medicine, 1989; 7:498-499. Lomaestro BM, Bailie GR. Absorption interactions with fluoroquinolones. Drug Safety, 1995; 5:314-333.
  • 32. McKellar Q., Lawrence K. Ionophores. Practice, 1996; 8:385-386. Papadopoulou C, Dimitriou D, Levidiotou S, Gessouli H, Panagiou A, Golegou S, Antoniades G. Bacterial strains isolated from eggs and their resistance to currently used antibiotics: Is there a health hazard for consumers? Comparative Immunology, Microbiology & Infectious Diseases. 20:35-40. Perez TE, Urbieta M, Lopategui C.L. Antibiotics in veterinary medicin and public health. Lancet British, 1995; 42:543- 554. Prescott, JF. Antimicrobial susceptibility testing and antimicrobial drug dosage. Journal American Veterinary Medical Association, 1980; 10: 1085-1090. Riviere, JE. Comparative pharmacokinetics. Principles, techniques and applications. Iowa State University Press, Iowa USA, 1999. Roder JD, Chen CL, Chen H., Sangiah S. Bioavailability and pharmacokinetics of ibuprofen in broiler chicken. 1. Vet Pharmacol Therap, 1996; 19:200-204. Russel ill. Proper water medication with good water systems. Poultry Digest, 1992; 5:40-48. Shull LR, Cheeke PRo Effects of synthetic and natural toxicants on livestock. Journal of Animal Science, 1983; 2:330- 354. Sumano LH, Mateos TG. Ventajas y desventajas de los antimicrobianos disponibles en Mexico. Memorias del Curso: Problematic a del uso de antimicrobianos en medicina veterinaria. Del 3 al 6 de abril 1995, pp 57-68, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Nacional Aut6noma de Mexico, 1995. Tarnai 1. Molecular characterization of intestinal absorption of drugs by carrier-mediated transport. Journal of the Pharmaceutical Soc. Japan, 1997; 177:415-434. Tanner AC. Antimicrobial drug use in poultry. In: "Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine". Prescott JF and Baggot JD. Eds. 2nd Ed., 1993; 507-523. •• van Bembeke E, Balzi E., Tulkens M.P. Antibiotic efflux pumps. Biomedical Pharmacology, 2000; 60:457-470. Wages DP. Proper medication procedures. Poultry Digest, 1997; 56:18-19. Zurich ZL., Calder6n GMT., Fernandez CR. Minimum inhibitory concentrations of ampicillin, gentamicin and amika- cin against gram-negative strains of animal origin. Avances en Ciencias Veterinarias, 1988; 2:88-91.