Este documento describe la farmacología de la transmisión neuromuscular y los fármacos que afectan este proceso. Explica los principios generales de la neurotransmisión en la unión neuromuscular, incluyendo la estructura anatómica y la fisiología. Luego describe cómo varios fármacos pueden modular farmacológicamente la transmisión mediante la facilitación o inhibición de los diferentes pasos del proceso, como la síntesis, liberación, unión a receptores, generación del potencial de placa motriz y contracción muscular

1. 17
Fármacos bloqueantes de la placa motriz
y bloqueantes ganglionares
A. Badia y J.-E. Baños
I. FARMACOLOGÍA DE LA TRANS- nera a la vez una despolarización más intensa. El potencial de reposo
alcanza valores suficientes para permitir la apertura de los canales de
MISIÓN NEUROMUSCULAR K+ y la salida de éste al espacio extracelular. Poco después se abren los
canales de Ca2+ de tipo N (v. cap. 3) presentes en la terminación ner-
viosa que permiten la entrada de Ca2+ hacia el citoplasma de la moto-
A. PRINCIPIOS GENERALES neurona.
La elevación brusca de la concentración intracitoplasmática de Ca2+
1. Características anatómicas provoca la movilización de las vesículas sinápticas y su desplazamiento
hacia la membrana celular más próxima a la hendidura sináptica, su fu-
Con el nombre de placa motriz o placa motora se conoce un área es- sión con aquélla y la liberación exocítica de la acetilcolina al espacio ex-
pecializada de la fibra muscular esquelética rica en receptores colinér- tracelular, según los mecanismos descritos en el capítulo 13 (I, 2). Di-
gicos que forma parte de la unión neuromuscular. En ella se distinguen versas toxinas, como las botulínicas, la tetánica y la a-latrotoxina, ejercen
tres elementos (fig. 17-1): la parte final de la motoneurona denominada
terminación nerviosa presináptica, el espacio sináptico o hendidura si-
náptica y la fibra muscular.
La terminación nerviosa presináptica es la parte final de los nervios
motores que provienen del asta anterior de la médula espinal y contiene Axón
todo el aparato bioquímico necesario para sintetizar la acetilcolina, así
como las vesículas en que se almacena preferentemente el neurotrans- Mitocondria
misor, una vez finalizado el proceso de síntesis (v. cap. 13). El espacio
sináptico separa la terminación presináptica de la fibra muscular. Tiene Vesículas de la ACh
una longitud aproximada de 50-100 nm y está constituido por líquido
extracelular y una matriz con varias capas de mucopolisacáridos; en me-
dio de éstas se encuentran las acetilcolinesterasas, enzimas encargadas
de la degradación de la acetilcolina. La fibra muscular presenta una es-
tructura específica en las zonas que establece la sinapsis con la termi-
nación nerviosa presináptica. En estas localizaciones, la membrana mus-
cular se invagina y presenta los denominados pliegues sinápticos, en los
que se sitúan los receptores colinérgicos nicotínicos.
Espacio sináptico
La estructura sináptica se encuentra rodeada por la fusión del neu-
rilema que envuelve la terminación nerviosa con el epimisio muscular.
Por encima de ellos se encuentra la membrana de la célula de Schwann AChE ACh
que los protege. Los mamíferos tienen músculos de inervación focal, es
Receptores de
decir, cada fibra sólo posee una sinapsis; en cambio, las aves, los repti-
ACh
les y los anfibios presentan músculos de inervación multifocal, con va-
rias placas motrices en cada fibra. La consecuencia de ello es que estos
últimos responden con una contractura a la activación de los recepto-
res colinérgicos por acetilcolina u otros agonistas. Una excepción en el Membrana
placa
hombre la constituyen los músculos extraoculares del ojo, en que exis-
motriz
ten algunas fibras de inervación multifocal, lo que puede originar un
aumento de la presión intraocular tras la administración de succinilco-
Fibras musculares
lina.
2. Fisiología general de la neurotransmisión
La transmisión neuromuscular se inicia cuando el potencial de ac-
ción invade la terminación nerviosa presináptica y la despolariza ori-
ginando la liberación de acetilcolina en función de la intensidad del
impulso, la disponibilidad de neurotransmisor y la concentración ex- Fig. 17-1. Representación esquemática de la neurotransmi-
tracelular de Ca2+. La llegada del estímulo nervioso origina la apertura sión colinérgica en la placa motriz. ACh: acetilcolina; AChE:
de los canales de Na+ con una entrada masiva de este catión, lo que ge- acetilcolinesterasa.
277

2. 278 Farmacología humana
sus efectos sobre la neurotransmisión mediante la modulación de la ac- A
tivación de estas proteínas. La mayor parte de la liberación de neuro-
transmisor en la unión neuromuscular es cuántica, es decir, se realiza
mediante la salida de una cantidad fija de vesículas. En el caso de la li-
beración generada por estímulo nervioso se ha calculado que cada uno
representa la liberación de 200 quanta con aproximadamente 5.000-
10.000 moléculas de acetilcolina y se cree asimismo que cada quantum
equivale al contenido de una vesícula. También existe una liberación de
la acetilcolina que se encuentra en el citoplasma que, para algunos au-
tores, es la responsable de los procesos postsinápticos asociados a la li- B
beración del neurotransmisor. En situación basal existe una liberación
cuántica correspondiente a una vesícula que da lugar a una pequeña des-
polarización postsináptica denominada potencial en miniatura de placa
motriz (Miniature End-Plate Potential, MEPP). Además, también se li-
bera acetilcolina al medio extracelular de forma no cuántica mediante
un proceso de pérdida (leakage). En cualquier caso, la cantidad de ace-
tilcolina liberada por impulso nervioso supera la necesaria para gene-
rar el nivel crítico de despolarización preciso para desencadenar la con-
tracción muscular. Esta situación se conoce con el nombre de margen
de seguridad de la transmisión neuromuscular y permite que la activi-
dad muscular no se modifique por cambios en la liberación del neuro-
transmisor. Fig. 17-3. Representación gráfica del tren de cuatro y del de-
La acetilcolina liberada difunde rápidamente a través del espacio si- caimiento tetánico. A) El tren de cuatro consiste en la aplica-
náptico e interacciona con las subunidades a del receptor nicotínico que ción de cuatro estímulos a una frecuencia de 2 Hz en una moto-
se encuentra en la placa motriz (v. cap. 3 y fig. 13-4). Dicha interacción neurona; tras la adición del bloqueante neuromuscular (q), los
origina la apertura del canal iónico acoplado al receptor, lo que con-
últimos estímulos son progresivamente menores que el primero
lleva un aumento masivo de la permeabilidad iónica con entrada de Na+
y salida concomitante de K+. Cuando se activa un número suficiente de y se recuperan tras la desaparición del fármaco por metabolis-
receptores colinérgicos, aparece un potencial sináptico excitador de- mo o lavado de la preparación (s). B) El decaimiento tetánico
nominado potencial de placa motriz (End-Plate Potential, EPP). Si la consiste en la aplicación de un tren de impulsos, generalmente
amplitud de éste es suficiente, se generará un potencial de acción mus- a 50 Hz durante 2 seg; tras la adición del bloqueante (q), la placa
motriz es incapaz de mantener la respuesta tetánica y la ampli-
tud de respuesta se reduce al final del período de estimulación;
obsérvese que no es preciso que disminuya la respuesta contráctil
basal para que se observe decaimiento tetánico. La respuesta se
(mV) A recupera tras el lavado de la preparación (s).
+ 40
Potencial de acción
cular (fig. 17-2) que, a su vez, activará los procesos contráctiles de las
0 fibras musculares mediante la liberación del Ca2+ intracelular.
Diversos datos indican que la liberación de acetilcolina en la unión
neuromuscular se encuentra regulada asimismo por la actividad de di-
versos receptores presinápticos, tanto autorreceptores como hetero-
– 40 EPP
rreceptores. Entre los primeros se encuentran receptores nicotínicos y
muscarínicos, mientras que los segundos responden a una gran varie-
dad de neurotransmisores (adrenalina, purinas y péptido relacionado
– 80 con el gen de la calcitonina [CGRP]). Aunque se ha sugerido la exis-
tencia de diversos receptores nicotínicos presinápticos, los mejor ca-
0 5 10 15 20 25 racterizados son los que modulan los mecanismos de liberación. Su
mseg activación permite regular de forma positiva la liberación del neuro-
transmisor a frecuencias elevadas de estimulación; algunos bloquean-
(mV) B
– 60
tes neuromusculares, como la tubocurarina, bloquean estos receptores
y disminuyen la liberación de acetilcolina. Esta reducción se manifiesta
EPP en los conocidos fenómenos de tren de cuatro (train of four) y el de-
caimiento tetánico (tetanic fade), que acompañan a la administración
– 80 de los bloqueantes neuromusculares. Ambos reflejan la incapacidad
de la motoneurona para mantener la contracción muscular cuando hay
bloqueantes neuromusculares y se manifiesta con una disminución de
0 5 10 15 20 25
su amplitud inicial, de forma que la contracción obtenida con el último
mseg
estímulo es sustancialmente menor a la inicial (fig. 17-3). La existen-
Fig. 17-2. A) La estimulación de un nervio motor produce un cia de estos receptores no ha podido ser demostrada por técnicas de
biología molecular, ni se ha obtenido su caracterización farmacológica
gran potencial de placa motriz (EPP) en la membrana muscu-
completa por la inexistencia de fármacos de fijación específica. Por ello,
lar. Al superar el potencial umbral, el EPP desencadena el po- algunos autores consideran controvertida su existencia hasta que no
tencial de acción propagable por el sarcolema. B) Cuando existe se obtengan estas pruebas. La participación de los receptores musca-
un bloqueante neuromuscular no despolarizante, el EPP reduce rínicos presinápticos es compleja, pero la mayoría de los datos sugie-
su amplitud y no alcanza el umbral, por lo que no puede gene- ren que desempeñan una función facilitadora de la liberación de ace-
rar el potencial de acción. tilcolina.

3. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 279
3. Modificaciones farmacológicas Tabla 17-1. Mecanismos de potencial interferencia farmaco-
de la transmisión neuromuscular lógica en la unión neuromuscular esquelética
Modulación farmacológica
Por su accesibilidad, la unión neuromuscular esquelé- Proceso
tica constituye probablemente la sinapsis más estudiada fisiológico Inhibición Facilitación
desde el punto de vista farmacológico. La mayoría de los
Síntesis de acetilcolina Hemicolinio —
procesos que participan en la neurotransmisión puede ser
Trietilcolina
interferida mediante fármacos en uno u otro sentido (ta-
bla 17-1). Sólo algunos de ellos, sin embargo, pueden uti- Propagación del poten- Tetrodotoxina —
lizarse terapéuticamente y otros permiten explicar la cial de acción ner- Batracotoxina
elevada toxicidad de algunos venenos que hay en la na- viosa Anestésicos
turaleza. locales
Liberación de acetil- Toxina botulí- Aminopiridinas
3.1. Fármacos facilitadores colina nica Tetraetilamonio
Toxina tetánica Guanidina
En la actualidad, sólo existen dos posibilidades tera- b-Bungarotoxina a-Latrotoxina
péuticas de aumentar la disponibilidad de acetilcolina en Hipermagnesemia
la unión neuromuscular: Hipocalcemia
Aminoglucósidos
a) Por aumento de la liberación. Aunque puede faci- Vesamicol
litarse por diversos mecanismos, sólo el bloqueo de los
Unión a receptores Bloqueantes no —
canales de potasio que producen las aminopiridinas es,
nicotínicos post- despolarizantes
en la actualidad, una posibilidad terapéutica real. Estos sinápticos a-Bungarotoxina
fármacos retrasan la repolarización, con lo cual aumen-
tan la probabilidad de apertura de los canales de Ca2+; Generación del EPP Bloqueantes des- —
esta situación incrementa la entrada de Ca2+ y, como con- polarizantes
secuencia, la liberación de acetilcolina es marcadamente
superior. Uno de estos derivados, la 3,4-diaminopiridina, Hidrólisis de la acetil- Anticolinesterá- —
se emplea con éxito en el síndrome de Eaton-Lambert, colina sicos
una situación clínica infrecuente que se asocia a algunas Potencial de acción Quinina Calcio
neoplasias pulmonares. muscular Tetrodotoxina Veratridina
b) Por inhibición del metabolismo. La producen los
fármacos anticolinesterásicos que inhiben el metabo- Contracción muscular Inhibidores me- —
lismo de la acetilcolina (v. cap. 13, III). Pese a su indu- tabólicos
dable utilidad terapéutica, debe recordarse que el empleo Hipocalcemia
de dosis elevadas puede causar desensibilización del re- Dantroleno
ceptor nicotínico y parálisis muscular.
b) Por inhibición de la liberación de acetilcolina. La
3.2. Fármacos inhibidores
interferencia de la entrada de Ca2+ disminuye la movili-
La transmisión neuromuscular puede bloquearse en zación vesicular y, consiguientemente, la liberación. Así
casi cada uno de los procesos que intervienen en ella. Los se comportan el aumento de la concentración extracelu-
más conocidos son: lar de magnesio y de algunos antibióticos aminoglucósi-
dos (estreptomicina y neomicina). Este bloqueo se re-
a) Por interferencia en la síntesis del neurotransmisor. vierte, en su mayor parte, con la administración de sales
Diversas sustancias pueden reducir la formación de ace- de calcio o bloqueantes de los canales de potasio (ami-
tilcolina por diversos mecanismos. Por ejemplo, el hemi- nopiridinas); en cambio, los anticolinesterásicos son poco
colinio y la trietilcolina inhiben la captación de la colina útiles, ya que la inhibición del metabolismo de la acetil-
extracelular necesaria para la síntesis de acetilcolina en colina es poco eficaz cuando la liberación es baja. El ve-
el citoplasma neuronal (v. cap. 13, I). La trietilcolina, ade- samicol es un fármaco que interfiere en la incorporación
más, es transportada y acetilada en la propia terminación de la acetilcolina sintetizada a las vesículas (v. fig. 13-3),
nerviosa y puede actuar como falso transmisor. El blo- de forma que ésta no se encuentra disponible para la li-
queo que produce es lento en cuanto a su instauración, beración. Diversas toxinas, como las botulínicas del ba-
dependiente de la frecuencia de estimulación y revertido cilo anaerobio Clostridium botulinum, la b-bungaroto-
por la adición de colina. Estos dos compuestos son he- xina de algunos ofidios o la tetánica de Clostridium tetani,
rramientas farmacológicas muy útiles, pero carecen de se fijan a las terminaciones nerviosas y, en concentracio-
aplicación clínica. nes extremadamente pequeñas, son capaces de inhibir la

4. 280 Farmacología humana
liberación de acetilcolina. La toxina botulínica se une a tadas, pero tienen un gran valor como herramientas far-
la sinaptobrevina presente en la superficie de la vesícula, macológicas en el estudio experimental de la neuro-
lo que estabiliza la estructura de ésta y le impide partici- transmisión colinérgica. Los anticolinesterásicos han sido
par en el proceso de liberación (v. fig. 13-3). Es utilizada expuestos en el capítulo 13. En este capítulo se explican
en el tratamiento de distonías, como el blefarospasmo, el los bloqueantes neuromusculares.
espasmo hemifacial y el estrabismo, mediante la inyec-
ción en los músculos afectos.
4. Fármacos bloqueantes neuromusculares
c) Por interferencia con la acción postsináptica de la
acetilcolina. La unión del neurotransmisor al receptor El antecedente más antiguo del empleo de los blo-
nicotínico puede evitarse con la administración de blo- queantes neuromusculares se remonta al curare, utilizado
queantes no despolarizantes, que se comportan como an- por los indios de Sudamérica, quienes los aplicaban a las
tagonistas competitivos reversibles. Por el contrario, los puntas de las flechas usadas para cazar animales. Existen,
bloqueantes despolarizantes activan repetitivamente el al menos, dos grupos de plantas con principios activos ve-
receptor nicotínico causando una desensibilización que nenosos que eran utilizadas en la preparación de estos
impide que la unión de la acetilcolina se manifieste como compuestos. Los curares de Ecuador y Perú provienen de
un EPP. las especies del género Chondrodendron, mientras que
d) Por desacoplamiento de la excitación y la contrac- los de las regiones de las Guayanas y del río Orinoco con-
ción muscular. Algunos fármacos pueden causar paráli- tienen principios activos de las especies del género Strych-
sis muscular por un efecto postsináptico, mediante la al- nos. Debe destacarse asimismo que las especies austra-
teración de algunos de los procesos que transforman la lianas, africanas y asiáticas de Strychnos sólo contienen
despolarización de la fibra muscular desencadenada por alcaloides del tipo estricnina, pero ninguno de ellos con
los EPP en contracción muscular. Entre ellos se encuen- propiedades bloqueantes neuromusculares.
tran diversos inhibidores metabólicos y el dantroleno. En el pasado, los bloqueantes neuromusculares se cla-
Este último inhibe la liberación de calcio del retículo sar- sificaron en paquicurares y leptocurares. Para ello se te-
coplásmico y se emplea en el tratamiento de la espastici- nía en cuenta su estructura química, más compleja en el
dad, hipertermia maligna y en algunos pacientes afectos caso de los primeros (del prefijo griego paqui- = denso)
del síndrome maligno por neurolépticos (v. cap. 30). y más simple en los segundos (del prefijo griego lepto- =
fino). En tiempos más recientes se prefiere dividirlos se-
De todos los fármacos citados, los bloqueantes neuro- gún su mecanismo de acción. Así, existen bloqueantes no
musculares y los anticolinesterásicos son los más utiliza- despolarizantes (paquicurares) y despolarizantes (lepto-
dos para modificar la transmisión química en la unión curares), lo que permite una consideración más farma-
neuromuscular con fines terapéuticos. Los restantes se cológica (tabla 17-2).
emplean puntualmente en las situaciones clínicas ya ci- Los bloqueantes no despolarizantes son, con mucho,
los más utilizados en terapéutica. Su primer representante
fue la tubocurarina, pero en la actualidad hay numerosos
Tabla 17-2. Principales bloqueantes neuromusculares dispo- productos que ofrecen mayores ventajas, como se verá
nibles para su empleo en terapéutica médica
más adelante.
Fármacos no despolarizantes (paquicurares) Los bloqueantes despolarizantes constituyen un grupo
Compuestos bencilisoquinolínicos reducido de fármacos cuyo uso en medicina es cada vez
Alcuronio (dialilnortoxiferina) menos frecuente. El principal representante del grupo es
Atracurioa el suxametonio, llamado también succinilcolina, aunque
Cisatracurioa sería más adecuado denominarla succinildicolina ya que
Dimetiltubocurarinio (metocurina) en su estructura química hay dos moléculas de colina. Por
Doxacurio su parte, los bloqueantes no despolarizantes forman un
Mivacurioa amplio grupo de compuestos, cuyo representante más
Tubocurarina (d-tubocurarina)a antiguo es precisamente la tubocurarina. La tabla 17-2
Compuestos aminoesteroides
reúne los principales bloqueantes neuromusculares em-
Pancuronioa
Pipecuronio (pipecurio) pleados en terapéutica.
Rocuronioa
Vecuronioa
Aminas cuaternarias B. BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES
Galamina (gallamina)a NO DESPOLARIZANTES
Fármacos despolarizantes (leptocurares)
Decametonio 1. Características químicas
Suxametonio (succinilcolina o succinildicolina)a
El primer fármaco empleado en terapéutica fue la tu-
a
Fármacos comercializados en España (1996). bocurarina, cuya estructura fue determinada en 1935. Se

5. BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES
H3C O O CH3
+ + + II II +
(CH3)3N—(CH2)10 —N(CH3)3 H3C NCH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N CH3
H3C Suxametonio CH3
Decametonio
(succinilcolina)
BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES
O (CH3)2 O
II OCH3
+
OCCH3 N
CH3 CH2 OH
+
N
CH3 CH3 H
+
N • •
CH3 O
•
•
•
• CH2
O H H
+
N
II OH
•
• H3CO
•
•
•
H3CCO • H CH3
H Pancuronio Tubocurarina
O O O—Ac
H3CO II II OCH3 + •Br
–
CH2CH2CO(CH2)5OCCH2CH2 N
+
N N+
H3CO OCH3 CH3
CH3 H3C N
CH2 H2C
•
O •
•
OCH3 I H
H3CO Ac
OCH3 Atracurio OCH3 Vecuronio
O
II
OCCH3
CH3
O N+
CH3
N •
CH2CH = CH2
•
•
H
HO •
•
•
H Rocuronio
H3CO O O OCH3
II II
(CH2)3 —OC(CH2)2CH =CH(CH2)2CO—(CH2)3
N+ N+
H3CO OCH3
CH3 H3C
H2C OCH3 H3CO CH2
OCH3 H3CO
OCH3 Mivacurio OCH3
O O O
II H3CO OCH3
II II
O—C—CH3 +
N —(CH2)3 —OC—(CH2)2 —CO—(CH2)3 — N +
CH3 H3CO OCH3
+ CH3 H3C
N N
CH3 H3CO CH2 CH2 OCH3
H3C
N+ N
H3C
CH3 —C—O H3CO OCH3 H3CO OCH3
H
II OCH3 OCH3
O Pipecuronio Doxacurio
Fig. 17-4. Principales fármacos bloqueantes despolarizantes y no despolarizantes de la placa motriz.
281

6. 282 Farmacología humana
encuentra en la especie amazónica Chondodendron to- a que en esta situación la tubocurarina produciría un blo-
mentosum y se la considera el principio activo del clásico queo del canal iónico similar al que producen algunos fár-
curare empleado por las tribus americanas. Un derivado macos bloqueantes ganglionares. Por todo ello, se com-
semisintético de la tubocurarina es el dimetiltubocurari- portaría además como un antagonista no competitivo. En
nio o metocurina. Otros bloqueantes de origen natural y la práctica clínica habitual, las dosis empleadas de tubo-
de elevada actividad provienen de la especie Strychnos curarina sólo permiten observar el bloqueo de tipo com-
toxifera de la que se obtienen las toxiferinas, de las cua- petitivo. Sin embargo, es importante considerar la posi-
les la toxiferina I es especialmente potente. Un derivado ble existencia del segundo mecanismo citado en algunas
semisintético de éstas es el alcuronio o dialilnortoxife- situaciones, ya que es un bloqueo dependiente de la ac-
rina. Asimismo, en las semillas de varias especies del gé- tivación del receptor. Así, la neostigmina revertirá par-
nero Erythrina se encuentra el alcaloide eritroidina, del cialmente el bloqueo de tipo competitivo, al aumentar la
que se ha obtenido la dihidro-b-eritroidina, de potencia concentración de acetilcolina y desplazar ésta a la tubo-
comparable a la tubocurarina. curarina de sus uniones a las subunidades a del receptor
Los fármacos de este grupo más empleados actual- nicotínico. Con ello se activará el receptor, se abrirá el
mente en terapéutica son derivados sintéticos que se pue- canal iónico y la tubocurarina presente podrá bloquearlo.
den clasificar, según su estructura química, en derivados Estos mecanismos podrían explicar la conocida observa-
bencilisoquinolínicos, aminoesteroides y aminas cuater- ción clínica de la incapacidad de los anticolinesterásicos
narias (tabla 17-2). Los derivados más modernos del para revertir la parálisis muscular profunda secundaria a
grupo son el pipecuronio, el doxacurio, el mivacurio y el una dosis alta de bloqueantes no despolarizantes.
rocuronio. En general, todos comparten una estructura Además de las acciones postsinápticas, la tubocurarina
química voluminosa y rígida con una distancia fija exis- y otros fármacos de este grupo pueden actuar presináp-
tente entre los dos átomos de nitrógeno cuaternario de ticamente sobre receptores nicotínicos inhibiendo la li-
aproximadamente 1 nm (fig. 17-4). Esto sugiere que se beración de la acetilcolina durante la estimulación repe-
deben verificar asociaciones electrostáticas entre los gru- titiva de las terminaciones nerviosas. Esta acción puede
pos catiónicos del fármaco y los grupos aniónicos del re- ser responsable del decaimiento tetánico (tetanic fade)
ceptor. Las modificaciones en la distancia existente entre que se observa tras la administración de algunos de estos
ellos determinan una pérdida importante de potencia. La derivados, explicado anteriormente (v. A, 2).
adición más reciente al grupo de los bloqueantes no des-
polarizantes la constituye el cisatracurio, el isómero óp-
3. Efectos farmacológicos
tico R-R' en la configuración cis-cis del atracurio.
Los efectos farmacológicos de los bloqueantes neuro-
musculares no despolarizantes se deben principalmente
2. Mecanismo de acción
a la parálisis muscular motora que producen. Cuando se
Si bien Claude Bernard estableció el lugar de acción del administra una dosis adecuada por vía intravenosa, la ins-
curare, no se determinó con precisión el mecanismo de ac- tauración de los efectos es rápida y se observa una debi-
ción de la tubocurarina hasta el advenimiento de las mo- lidad motora inicial que progresa a parálisis muscular. No
dernas técnicas electrofisiológicas. Éstas han permitido todos los músculos se afectan con la misma rapidez. Los
discernir que ejerce diversas acciones en el receptor nico- primeros en paralizarse son los extrínsecos oculares y los
tínico de la placa motriz. A las concentraciones alcanza- faciales. Después se afecta la musculatura de las extre-
das con su administración en clínica humana, la tubocura- midades, del cuello y del tronco. Finalmente se paralizan
rina reduce la frecuencia de apertura del canal iónico los músculos intercostales y el diafragma, lo que conduce
acoplado al receptor sin afectar otras propiedades, como a la apnea. La recuperación sigue un orden inverso, sien-
la conductancia y el tiempo medio de apertura. Esta ac- do los músculos respiratorios los primeros en retornar a
ción se manifiesta como una disminución de la amplitud la función normal. Una característica particular de estos
del EPP que, si desciende por debajo del 70 % de su valor compuestos es la reversión de sus efectos paralizantes por
inicial, es insuficiente para generar el potencial de acción los anticolinesterásicos.
muscular (fig. 17-2), lo que explicaría la parálisis muscular Además de las acciones sobre el músculo esquelético
que sigue a la administración de tubocurarina y fármacos que comparten todos los fármacos de este grupo, también
similares. El bloqueo neuromuscular causado por dichos ejercen acciones sobre otras estructuras, como los ganglios
compuestos se revierte tras el aumento de acetilcolina en vegetativos, los mastocitos y los receptores muscarínicos.
la placa motriz, ya sea por la adición directa de ésta o, indi- Algunos de los fármacos de este grupo pueden produ-
rectamente, por la administración de anticolinesterásicos. cir efectos farmacológicos de tipo vegetativo no relacio-
Todo ello sugiere un antagonismo de tipo competitivo. nados con el mecanismo primario de acción. El principal
Si se emplean concentraciones suficientemente eleva- de ellos es el bloqueo de los receptores nicotínicos gan-
das de tubocurarina, el bloqueo neuromuscular no se re- glionares, que puede agravarse por la acción adicional de
vierte por la administración de anticolinesterásicos, sino la acetilcolina endógena sobre los receptores muscarínicos
que, de forma paradójica, puede agravarse. Ello se debe de los ganglios vegetativos. A las dosis empleadas en tera-

7. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 283
péutica, la tubocurarina puede producir este bloqueo, que con una fracción mínima sometida a metabolismo hepático,
se manifiesta como taquicardia e hipotensión. Los efectos mientras que el mivacurio se hidroliza por las butirilcoli-
son menos aparentes con pancuronio y metocurina, y prác- nesterasas plasmáticas. El pancuronio se hidroxila parcial-
ticamente inexistentes con los fármacos más modernos (ve- mente en el hígado, pero la mayoría se elimina sin meta-
curonio, atracurio, pipecuronio y doxacurio). bolizar por orina. El pipecuronio se elimina principalmente
La tubocurarina puede estimular asimismo la liberación por vía renal, aunque no puede descartarse cierto grado de
de histamina de los mastocitos, lo que contribuye a la apa- metabolismo hepático. El vecuronio se desacetila espontá-
rición de hipotensión, broncospasmo en individuos sensi- neamente, pero las vías metabólicas hepáticas también par-
bilizados (asmáticos) e hipersecreción salival y bronquial. ticipan en este proceso; sus metabolitos y el fármaco inal-
El pancuronio y el vecuronio se comportan en ocasiones terado se eliminan por vía renal. Tanto la insuficiencia renal
como antagonistas de los receptores muscarínicos, espe- como la hepática pueden prolongar notablemente la semi-
cialmente los cardíacos, por lo que su administración causa vida de eliminación del vecuronio. El rocuronio, por su
taquicardia en algunos pacientes. También el pancuronio parte, se secreta prácticamente inalterado por la bilis, aun-
puede producir una respuesta hipertensora si se adminis- que una cantidad significativa también aparece en orina.
tra rápidamente, posiblemente como consecuencia de una La tubocurarina se elimina mayoritariamente por la ori-
estimulación ganglionar. Los nuevos compuestos están na, aunque pequeñas cantidades aparecen en bilis y el resto
prácticamente exentos de dichos efectos cardiovasculares. se metaboliza de forma variable en el hígado.
Algunos de los metabolitos desacetilados del pancu-
4. Características farmacocinéticas ronio y el vecuronio tienen actividad bloqueante neuro-
muscular y, al menos en el caso del segundo, puede con-
Las propiedades farmacocinéticas son la principal di- tribuir al efecto acumulativo de dosis repetidas de este
ferencia que puede establecerse entre los diferentes fár- fármaco. El atracurio genera laudanosina por la degra-
macos de este grupo (tabla 17-3). Todos se absorben es- dación de Hofmann que, aunque carece de actividad blo-
casamente y de forma irregular desde el tubo digestivo, queante, puede ser epileptogénica a dosis altas en ani-
y relativamente bien tras la administración intramuscu- males. Aunque no se ha descrito caso alguno en seres
lar, aunque su empleo se realiza habitualmente por vía humanos, es un hecho que debe tenerse en cuenta cuando
intravenosa. Su distribución es limitada por su capacidad se administra en infusión continua durante un período
escasa para atravesar las membranas celulares y tampoco prolongado de tiempo, como sucede en los pacientes de
alcanza el sistema nervioso central por la ausencia de di- cuidados intensivos. El cisatracurio produce niveles más
fusión a través de la barrera hematoencefálica. bajos de laudanosina a dosis clínicas equipotentes y su
La mayoría de los fármacos de este grupo no se meta- tiempo de semivida plasmática se encuentra un poco más
bolizan de forma importante y se acaban eliminando por prolongado en pacientes con insuficiencia renal, aunque
redistribución. Un caso especial es el atracurio que se de- este hecho puede carecer de significación clínica.
grada espontáneamente en el plasma al pH y temperatura Las características farmacocinéticas condicionan algu-
corporal, fenómeno conocido por eliminación de Hof- nos aspectos temporales de gran importancia, como el
mann; además se hidroliza por esterasas plasmáticas y he- tiempo necesario para alcanzar el bloqueo máximo o la
páticas. El doxacurio, en cambio, se elimina por vía renal duración de éste (tabla 17-4). En el primer aspecto des-
Tabla 17-3. Propiedades farmacocinéticas de los fármacos bloqueantes no despolarizantes
Volumen de Eliminación por Eliminación por
Fármaco distribución (ml/kg) orina (%)a bilis (%)a Metabolismo
Atracurio 87-160 10 — Hidrólisis por butirilcolinestera-
sas y degradación de Hofmann
Cisatracurio 153 ND ND Hidrólisis por butirilcolinestera-
sas y degradación de Hofmann
Doxacurio 200-290 25-30 — Metabolismo hepático mínimo
Mivacurio 210 < 10 — Hidrólisis por butirilcolinesterasas
Pancuronio 200-260 40-67 10 Metabolismo hepático menor
por hidroxilación
Pipecuronio 220-350 37-41 2 Metabolismo hepático escaso
Rocuronio 207-280 9 54 Metabolismo hepático escaso
Tubocurarina 297-450 45-63 12 Metabolismo hepático escaso
Vecuronio 199-260 15-18 40 Metabolismo hepático parcial
a
Porcentaje de la dosis eliminada en 24 horas.
ND: No disponible
Modificado de Hunter (1996), Mirakhur (1992) y Taylor (1996).

8. 284 Farmacología humana
Tabla 17-4. Características temporales del efecto de los blo- El doxacurio, el pipecuronio y el vecuronio carecen de
queantes neuromusculares efectos sobre el sistema cardiovascular y no aumentan la
Tiempo para
liberación de histamina. El mivacurio no tiene acciones
Dosis inicial alcanzar el bloqueo Duración cardiovasculares, aunque en ocasiones se observa una dis-
Fármaco (mg/kg) máximo (min) del efecto (min)
minución de la presión arterial tras su administración rá-
Atracurio 0,4 2-3 30-40 pida, probablemente por la liberación de histamina, que
Cisatracurio 0,15 2-3 13-30 puede evitarse prolongando el tiempo de inyección. El
Doxacurio 0,05 6 90-120 rocuronio prácticamente no tiene efectos sobre los gan-
Mivacurio 0,15 2 12-18 glios vegetativos o la liberación de histamina, aunque
Pancuronio 0,08 3 120-180 puede llevar a cabo una ligera acción vagolítica.
Pipecuronio 0,07 2 80-100 Un aspecto importante que debe tenerse en cuenta con
Rocuronio 0,6 1 30-40 todos ellos es el incremento de los efectos bloqueantes
Suxametonio 1 1 6-8
neuromusculares con algunos fármacos. Estas interaccio-
Tubocurarina 0,5 2-4 80-120
Vecuronio 0,1 2 30-40
nes pueden tener relevancia en el período postoperato-
rio inmediato si quedan cantidades residuales de blo-
Modificado de Wood (1995) y Taylor (1996). queante y las medidas de vigilancia son insuficientes. Así,
algunos antibióticos, especialmente los aminoglucósidos,
taca el rocuronio que necesita apenas 1 min, mientras que pueden aumentar la intensidad del bloqueo neuromus-
en el resto se precisan entre 2 y 6 min. El tiempo medio cular sin que los anticolinesterásicos puedan revertirlo de
de recuperación oscila entre los 16 min del mivacurio y forma relevante. Dicho efecto se ejerce por un conjunto
los 95 del pipecuronio. de mecanismos presinápticos (básicamente) y postsináp-
ticos. Los anestésicos locales, los antiarrítmicos y los an-
tagonistas del calcio también pueden potenciar los efec-
5. Reacciones adversas e interacciones
tos de los bloqueantes neuromusculares en situaciones en
farmacológicas
que la neurotransmisión de la unión neuromuscular se
La mayoría de las reacciones adversas más conocidas encuentre gravemente comprometida. También es nota-
provienen de los efectos colaterales de estos fármacos ya ble la potenciación de la intensidad y la duración del blo-
descritos en el apartado de efectos farmacológicos. Los queo neuromuscular que producen los anestésicos inha-
nuevos derivados suelen encontrarse, en general, des- latorios, en especial el enflurano y el halotano.
provistos de ellas, lo que les convierte en fármacos en
principio más seguros que los clásicos. Un pequeño grupo de pacientes con fallo multiorgánico que reciben
ventilación mecánica durante muchos días en las unidades de cuidados
La tubocurarina puede causar hipotensión por blo-
intensivos pueden presentar debilidad muscular marcada durante el
queo ganglionar y la liberación de histamina que genera período de recuperación. Como algunos de ellos habían recibido blo-
puede tener efectos que deben tenerse en cuenta durante queantes neuromusculares no despolarizantes, se ha sugerido la posi-
el acto anestésico. bilidad de que éstos estuvieran implicados en la situación clínica deno-
El pancuronio causa taquicardia con cierta frecuencia, fru- minada miopatía del enfermo crítico. Probablemente, los fármacos sean
sólo uno de los múltiples factores como inmovilidad, alteraciones me-
to de sus acciones antimuscarínicas sobre el corazón, así como tabólicas y múltiples tratamientos farmacológicos, que pueden contri-
del aumento de noradrenalina y la disminución de su recap- buir a la génesis del síndrome.
tación en terminaciones simpáticas. También puede obser-
varse una elevación de la presión arterial y del gasto cardía-
6. Aplicaciones terapéuticas
co, pero que carecen habitualmente de significación clínica.
El atracurio tiene escasos efectos cardiovasculares de- Se emplean en todas las situaciones que requieren rela-
bido a su baja capacidad para causar bloqueo ganglionar jación muscular intensa y relativamente prolongada. Su uti-
o antagonismo muscarínico. También puede aumentar lización principal es la inducción y el mantenimiento de la
la liberación de histamina cuando se utilizan dosis altas, relajación muscular en intervenciones quirúrgicas. Si bien
que se manifiesta en un enrojecimiento rosado que se se ha utilizado la succinilcolina para proceder a la intu-
extiende en el brazo donde se inyecta y en cara, cuello y bación del paciente debido a la rapidez con que produce re-
parte superior del tórax, pero que raramente se asocia a lajación muscular, es probable que algunos de los bloque-
manifestaciones sistémicas. Es más común cuando el atra- antes no despolarizantes de efecto rápido, como el rocuro-
curio se administra tras el tiopental, por lo que se ha su- nio y el mivacurio, puedan constituir una buena alternativa
gerido que el precipitado formado por ambas sustancias en esta indicación. La parálisis muscular obtenida con los
sería el responsable. Se ha aconsejado limpiar la vía ve- fármacos de este grupo permite reducir la dosis de anesté-
nosa con suero salino antes de la administración de tio- sicos generales, con lo que se disminuyen los riesgos vincu-
pental para evitar esta posibilidad. lados a un empleo de concentraciones elevadas de éstos.
El cisatracurio carece de efectos cardiovasculares ni Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes
tampoco libera histamina a dosis muy superiores a las efi- se emplean ocasionalmente para permitir una oxigenación
caces para causar bloqueo neuromuscular. adecuada en los pacientes de las unidades de cuidados in-

9. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 285
tensivos, especialmente en aquellos que sufren del sín- 100
drome de distrés respiratorio del adulto. El uso de estos
90
fármacos en estas unidades es una situación clínicamente
distinta del empleo tradicional en el ámbito anestésico, ya 80
Actividades bloqueantes relativas en ganglios
que en este caso la administración se prolonga durante
varios días o incluso semanas, y además en enfermos con 70
disfunciones orgánicas múltiples. Los cambios en las pro-
vegetativos y unión neuromuscular
piedades farmacocinéticas de los bloqueantes neuromus- 60
culares pueden conllevar una prolongación de la duración
50
del efecto, una recuperación lenta del bloqueo y un re-
traso en la desconexión al respirador. También permiten 40
controlar algunos tipos de convulsiones, como las presen-
tes en el tétanos o para facilitar la ventilación mecánica 30
en otras situaciones en que ésta es necesaria.
El advenimiento a la clínica de nuevos fármacos ha per- 20
mitido mejorar notablemente la seguridad de su empleo y
10
cada vez es menos frecuente el empleo de la tubocurarina,
mientras que el pancuronio también está siendo sustituido 0
progresivamente. El diferente curso temporal de los fár-
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18
macos más modernos permite, con frecuencia, su selección n
+ +
en función de la intervención quirúrgica en que van a uti- (CH3)3N – (CH2)n –N(CH3)3
lizarse. Si se prevé un procedimiento de corta duración
Fig. 17-5. Actividad bloqueante de diversos derivados com-
(menos de 15 min), sería de elección el mivacurio, mien- puestos de metonio en función de la longitud de la cadena al-
tras que en los de duración intermedia (30 min) puede em- quílica en el ganglio vegetativo y en la placa motriz (modificado
plearse el atracurio, el vecuronio o el rocuronio. Para in- de Paton y Zaimis, 1949). -- - - : ganglio vegetativo;
tervenciones de larga duración (más de 90 min) sería más q - - q - - q: placa motriz.
adecuado el uso de pipecuronio o doxacurio. No debe olvi-
darse, sin embargo, que los nuevos derivados suelen tener
un precio notablemente superior y las consideraciones far-
2. Mecanismo de acción
macoeconómicas deben tenerse en cuenta al escogerlos.
El decametonio y la succinilcolina actúan sobre los re-
ceptores nicotínicos de la placa motriz como agonistas, es
C. FÁRMACOS BLOQUEANTES
decir, de forma similar a como lo hace la acetilcolina. Sin
DESPOLARIZANTES
embargo, los bloqueantes despolarizantes no son hidro-
lizados por la acetilcolinesterasa, como sucede con la ace-
1. Características químicas
tilcolina, y por ello su concentración persiste elevada du-
Estos fármacos se descubrieron al estudiar los efectos de rante largo tiempo (en comparación con la acetilcolina)
los compuestos simétricos de bis-amonio cuaternario y ob- en la unión neuromuscular. La activación repetida del re-
servarse que el decametonio (fig. 17-4), cuyos grupos de ceptor conduce a una reducción progresiva de la res-
amonio cuaternario estaban separados por una cadena de- puesta de éste y a una pérdida de la excitabilidad muscu-
cametilénica, era capaz de producir parálisis muscular sin lar. Este proceso no se observa con la acetilcolina, pues
bloquear los ganglios vegetativos. Otro compuesto del la rápida hidrólisis evita la aparición de los procesos des-
mismo grupo, el suxametonio o succinilcolina (fig. 17-4), critos previamente. Sin embargo, tras la administración
tiene una estructura similar al decametonio y a la acetil- de dosis altas de anticolinesterásicos se alcanza una con-
colina. Consiste, en esencia, en dos moléculas de esta última centración elevada y persistente de acetilcolina en la placa
unidas por el grupo éster, por lo que en propiedad, como se motriz que puede conducir a un bloqueo neuromuscular
ha señalado previamente, debería llamarse succinildicolina. similar al que causa el suxametonio. Por estas razones,
Como puede observarse, la estructura de ambos fár- los anticolinesterásicos no consiguen revertir el bloqueo
macos sugiere que debe existir una asociación electros- causado por los bloqueantes neuromusculares despolari-
tática entre los dos centros catiónicos de las moléculas y zantes e, incluso, pueden empeorarlo.
los grupos aniónicos del receptor, de forma que la susti- La acción principal es la activación de los receptores
tución de un grupo amonio cuaternario terminal por una nicotínicos con la abertura del canal iónico. Como no son
amina primaria resulta en una pérdida de potencia. Una metabolizados por la acetilcolinesterasa, la despolariza-
disminución importante de la distancia entre ambos gru- ción tiene mayor duración y se acompaña de estimu-
pos puede originar, asimismo, una reducción de la activi- lación repetitiva que causa fasciculaciones musculares
dad bloqueante neuromuscular y la aparición, en cambio, transitorias, a las que siguen un bloqueo de la transmi-
de actividad sobre los ganglios vegetativos (fig. 17-5). sión con parálisis muscular. La acetilcolina liberada por

10. 286 Farmacología humana
las motoneuronas se une a los receptores de una placa El suxametonio puede producir un aumento de la liberación de his-
motriz ya despolarizada e incapaz, por lo tanto, de gene- tamina, sobre todo si se administra rápidamente. Esta acción al pare-
cer se debe a la capacidad directa del fármaco para estimular la libera-
rar un EPP y, por ello, la aparición del potencial de ción de histamina del mastocito y no a una reacción anafiláctica mediada
acción muscular. No todos los músculos ni todas las es- por IgE.
pecies responden de igual forma a los bloqueantes des- Los efectos sobre los ganglios vegetativos son poco frecuentes y se
polarizantes. Si bien la secuencia descrita aparece en los observan sólo a dosis elevadas. En ocasiones pueden producir estimu-
lación de los ganglios del parasimpático (bradicardia) y del simpático
mamíferos (incluidos los seres humanos), los animales (hipertensión y taquicardia), pero lo habitual es que produzcan blo-
que poseen una inervación multifocal, como las aves, res- queo.
ponden con una contractura a la administración de estos
fármacos, denominada parálisis espástica.
4. Características farmacocinéticas
3. Efectos farmacológicos Por sus indicaciones terapéuticas, estos fármacos se ad-
ministran por vía intravenosa. El suxametonio alcanza su
Los principales efectos farmacológicos se manifiestan
efecto máximo a los 2 min y desaparece a los 5 min, por
en el músculo esquelético, pero también pueden produ-
lo que en las situaciones en que se desea prolongar el blo-
cir aumentos del potasio plasmático, liberación de hista-
queo neuromuscular se emplean infusiones continuas. La
mina y efectos sobre ganglios vegetativos.
principal vía metabólica del suxametonio es la hidrólisis
En la transmisión neuromuscular esquelética, la ad-
por las butirilcolinesterasas o seudocolinesterasas plas-
ministración de suxametonio se acompaña de fascicula-
máticas, que lo convierten en succinilmonocolina, un me-
ciones musculares que se observan en tórax y abdomen,
tabolito con leve acción bloqueante neuromuscular, y
pero que en individuos con buena capacidad muscular
colina. Aproximadamente, el 70 % de una dosis de suxa-
también son aparentes en extremidades inferiores. A con-
metonio se hidroliza en 60 seg. La existencia de una seu-
tinuación se afectan el resto de los músculos del orga-
docolinesterasa atípica o los déficit de esta enzima impli-
nismo hasta producirse, al cabo de 2 min aproximada-
can una marcada prolongación temporal del efecto del
mente, parálisis completa que se mantiene durante unos
suxametonio, con parálisis prolongada que se manifiesta
5 min más. Las fasciculaciones son debidas a la activación
con una apnea de larga duración. Algunos individuos,
de receptores nicotínicos por el suxametonio que genera
como los enfermos con insuficiencia hepática o los recién
una descarga de potenciales de acción musculares con las
nacidos, también pueden presentar una actividad redu-
subsiguientes contracciones. Esta descarga continúa has-
cida de la seudocolinesterasa plasmática con lo que pue-
ta que la despolarización prolongada impide la transmi-
den manifestar asimismo un bloqueo neuromuscular pro-
sión de nuevos estímulos. Mientras que los efectos del
longado.
decametonio son de larga duración, los del suxametonio
son breves por su rápida hidrólisis en plasma. Los efec-
tos de los bloqueantes despolarizantes pueden resultar 5. Reacciones adversas e interacciones
alterados tras su administración continuada o mante- farmacológicas
nida. Inicialmente se presentan las características des-
critas de un bloqueo despolarizante (fase I), pero a con- Los efectos indeseables más graves del suxametonio
tinuación aparecen algunas de las propiedades asociadas son el paro cardíaco, la hipertermia maligna, el shock ana-
al bloqueo no despolarizante (fase II). Este bloqueo es filáctico y la parálisis prolongada. Otros efectos relativa-
parcialmente reversible con anticolinesterásicos. Ello al mente frecuentes, pero menos importantes, son los do-
parecer se debe a una desensibilización del receptor ni- lores musculares, las fasciculaciones, el aumento de la
cotínico por la existencia continuada del agente despo- presión intraocular y la bradicardia.
larizante. Cuando esto sucede, el potencial de membrana El suxametonio ocasiona una muy pequeña, pero de-
se restaura parcialmente y, al mismo tiempo, la sensibi- tectable, salida del potasio intracelular al exterior. En cier-
lidad de la placa motriz a la acetilcolina se reduce, como tas situaciones, este efecto es importante y el aumento ma-
con tubocurarina. sivo del potasio extracelular puede causar paro car-
díaco. Este hecho es más frecuente tras lesiones que cau-
Uno de los efectos farmacológicos colaterales menos deseados de san desnervación amplia y en parapléjicos puede manifes-
los bloqueantes despolarizantes es la liberación de K+ al espacio extra- tarse a los 3 días de la lesión y persistir hasta 2 años des-
celular. Aunque no es un problema de importancia en pacientes sin en-
pués. Otras enfermedades neurológicas, como las
fermedades importantes de base, puede ser especialmente peligrosa en
aquéllos con desequilibrios electrolíticos, los que presentan insuficien- encefalitis y las miopatías de Duchenne, corren asimismo
cia cardíaca tratada con digitálicos o diuréticos, aquéllos con politrau- el riesgo aumentado de presentarla. La inmovilización per
matismos o los grandes quemados. Además, deben utilizarse con pre- se puede provocar también un aumento del riesgo de pre-
caución, o simplemente no emplearse, en pacientes con rabdomiólisis sentar los problemas hiperpotasémicos citados. Un pro-
atraumática, lesiones de médula espinal como paraplejía o tetraplejía,
o con distrofias musculares. Los neonatos pueden tener una sensibili-
ceso similar aparece tras quemaduras masivas, lesiones
dad superior a los bloqueantes no despolarizantes e inferior a los des- musculares extensas tras traumatismos con aplastamiento
polarizantes. y en infecciones graves que cursan con destrucción hística

11. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 287
importante. En todas las situaciones citadas, el suxameto- en individuos no habituados al ejercicio físico. A menudo,
nio se encuentra contraindicado. El mecanismo que expli- las mialgias se asocian a la aparición de fasciculaciones
caría esta situación sería una proliferación anormal de los tras la administración del suxametonio. Aunque se ha
receptores colinérgicos que envolverían la fibra muscular sugerido que el uso de pequeñas dosis previas de blo-
más allá de la placa motora. Con ello aumentaría mucho queantes neuromusculares no despolarizantes podría re-
el número de canales iónicos en la membrana muscular y ducir la aparición del dolor muscular, también obligaría
consecuentemente la salida del potasio intracelular. al aumento de la dosis del despolarizante. Los antiinfla-
La administración de suxametonio junto a un anes- matorios no esteroideos (AINE) y la clorpromazina tam-
tésico inhalatorio, como el halotano, puede originar el bién se han utilizado para prevenir la mialgia.
síndrome de hipertermia maligna, una entidad idiosin- El suxametonio puede producir bradicardia por acti-
crásica que cursa con un intenso espasmo muscular, vación directa de los receptores muscarínicos, circuns-
acompañado de un elevado incremento de la tempera- tancia que puede prevenirse con atropina. En algunos pa-
tura, y que puede causar la muerte del paciente. cientes, causa un aumento de la presión intraocular como
Aunque se desconocen las bases genéticas del proceso, consecuencia de su acción sobre las fibras multiinervadas
se han detectado en muchos individuos cambios en la re- de los músculos extraoculares. Aunque este efecto dura
gión del cromosoma 19 que codifica el canal que libera entre 5 y 10 min, y raramente es peor que una intensa ex-
Ca2+ en el retículo sarcoplásmico, conocido como el re- pectoración, debe evitarse el suxametonio en los pacien-
ceptor de rianodina. Junto a las medidas sintomáticas di- tes en que tal aumento de la presión intraocular repre-
rigidas a enfriar el paciente, oxigenarle intensamente y sente un riesgo. También puede producir aumento de la
combatir la acidosis, la administración de dantroleno es presión intragástrica, con el subsiguiente riesgo de re-
de gran utilidad, ya que previene la liberación del Ca2+ gurgitación del contenido del estómago. Este riesgo es
del retículo sarcoplásmico y reduce el tono muscular y la más teórico que real y en la mayoría de las ocasiones se
producción de calor. debe a los intentos de intubación antes que la relajación
muscular haya aparecido. De hecho, el aumento de la pre-
Al parecer existe un solapamiento entre las características morfoló- sión intragástrica se acompaña de un incremento en la
gicas de la hipertermia maligna con la distrofia muscular de Duchenne y
presión del esfínter esofágico inferior, con lo que incluso
la enfermedad de los núcleos centrales (central core disease). Ésta es una
alteración infrecuente y transmitida hereditariamente que se relaciona es posible que el riesgo de aspiración sea menor.
estrechamente con la hipertermia maligna. Tiene amplia variabilidad clí-
nica, pero con frecuencia provoca hipotonía y debilidad de la muscula-
tura proximal en la infancia y los afectados tienen un riesgo elevado de 6. Indicaciones terapéuticas
hipertermia maligna. También se han observado reacciones similares a
ésta en algunos pacientes con miotonías no distróficas, como la rigidez
La principal aplicación del suxametonio es su empleo
muscular de los maseteros generada por suxametonio. Esta situación en aquellas situaciones clínicas que precisan relajación
puede impedir la intubación traqueal y complicar el mantenimiento de intensa de corta duración. Entre éstas se encuentran de-
las vías aéreas durante la anestesia. Algunos pacientes pueden evolucio- terminadas intervenciones quirúrgicas, manipulaciones
nar a continuación a hipertermia maligna pero, debido a la dificultad en ortopédicas (reducción de luxaciones) e intubación en-
predecir su aparición, se aconseja interrumpir el procedimiento anesté-
sico en cuanto se presente la citada complicación. Es posible que muta- dotraqueal. También se utiliza en la terapia electrocon-
ciones específicas en la subunidad a del canal de Na+ pueda dar lugar a vulsiva a fin de evitar luxaciones y fracturas en los pa-
la rigidez muscular maseterina. Otra condición clínica relacionada es el cientes sometidos a este procedimiento. Como criterio
espasmo de los maseteros que aparece en la mayoría de los pacientes general, no debería emplearse como bloqueante neuro-
como una respuesta normal al aumento generalizado del tono muscular
provocado por el suxametonio; en un pequeño grupo, el tono de los ma-
muscular de rutina, ya que los nuevos agentes no despo-
seteros aumenta de forma marcada, impide la maniobra de intubación y larizantes pueden sustituirlo en la mayoría de las situa-
es el primer paso de la aparición de un cuadro de hipertermia maligna. ciones. Sin embargo, aún puede considerarse de elección
en muchas situaciones de urgencia en pacientes con riesgo
A pesar de su peso molecular bajo, existen numerosas de aspiración gástrica, ancianos y enfermos con reserva
descripciones de que el suxametonio puede causar shock cardiorrespiratoria limitada. También se ha empleado
anafiláctico con más frecuencia que cualquier otro rela- frecuentemente en recién nacidos, con una frecuencia
jante muscular. Otra reacción idiosincrásica que apare- muy baja de efectos indeseables.
ce en algunos pacientes es la prolongación de la parálisis
muscular más allá de las 2 horas, que se debe a un déficit
de butirilcolinesterasa o a la existencia de una forma atí- D. UTILIZACIÓN DE LOS BLOQUEANTES
pica de la enzima, tal y como se ha mencionado ante- NEUROMUSCULARES
riormente. En estas situaciones, la única posibilidad de EN POBLACIONES ESPECIALES
tratamiento es esperar la recuperación de la función neu-
romuscular del paciente, mientras se le proporciona so-
porte ventilatorio adecuado. 1. Pacientes pediátricos
La utilización de suxametonio en ocasiones causa do- Los recién nacidos pueden presentar resistencia a la acción del su-
lor muscular en el período postoperatorio, especialmente xametonio, aunque esta diferencia no se observa con los bloqueantes

12. 288 Farmacología humana
no despolarizantes. Si bien una concentración determinada de tubo- una vez que se ha obtenido el bloqueo, los efectos se prolongan en
curarina puede causar un efecto superior en los recién nacidos que en aquellos que se degradan o eliminan por el hígado. Aunque el atracu-
los adultos, el aumento del volumen de distribución contrarresta este rio y el doxacurio son seguros en este contexto, el mivacurio puede te-
efecto. ner un efecto prolongado por la reducción que existe en la actividad
En niños mayores, los factores que influencian la distribución se en- de las butirilcolinesterasas plasmáticas. También debe emplearse con
cuentran a medio camino entre los recién nacidos y los adultos, pero la precaución el vecuronio, el rocuronio y el pancuronio por la prolon-
única consecuencia de relevancia clínica es que el inicio del bloqueo gación de la duración del efecto bloqueante. En el caso del pipecuro-
neuromuscular es más rápido en algunos pacientes. nio, se observa una prolongación del tiempo necesario para alcanzar
la relajación muscular, mientras que la duración de ésta permanece sin
cambios.
2. Pacientes geriátricos Un caso aparte es la ictericia colestática, en que la obstrucción del
flujo biliar condiciona la acumulación de los fármacos o metabolitos ac-
El efecto de algunos bloqueantes neuromusculares puede encon- tivos que se eliminan por la bilis, sin afectar propiamente al metabo-
trarse prolongado en los ancianos por una disminución fisiológica de lismo de estos fármacos. En esta situación, los fármacos que dependen
la función metabólica hepática y de la función excretora renal. Así, el de la excreción biliar pueden ver incrementada la duración de sus efec-
aclaramiento plasmático de la tubocurarina, el pancuronio, el vecu- tos, especialmente el pancuronio y el vecuronio. El atracurio, por el con-
ronio y el rocuronio está reducido, mientras que el del mivacurio se trario, sigue sin presentar alteración de sus propiedades.
encuentra ligeramente disminuido, lo que podría reflejar un descenso En pacientes con enfermedades cardiovasculares puede utilizarse
de la actividad de las colinesterasas plasmáticas en la edad avanzada. cualquier fármaco desprovisto de acciones sobre el corazón o las es-
La potencia del pipecuronio se encuentra inalterada, aunque después tructuras vasculares. Se ha aconsejado el vecuronio, aunque en proce-
de dosis repetidas puede observarse un aumento de la duración del dimientos de larga duración puede preferirse el doxacurio o el pipecu-
bloqueo neuromuscular. Por el contrario, no se han observado cam- ronio.
bios con el atracurio, ya que la degradación de Hofmann es indepen-
diente de la edad; tampoco existen modificaciones con el suxame-
tonio ya que las butirilcolinesterasas presentes en plasma exceden 4. Pacientes con enfermedades neuromusculares
mucho las necesarias para metabolizar el fármaco. Asimismo, la dis-
minución habitual del gasto cardíaco retrasa la llegada de los fárma- El suxametonio se encuentra contraindicado en los pacientes afec-
cos a la unión neuromuscular y, por lo tanto, enlentece la aparición tos de cualquier distrofia muscular por el riesgo de aparición de hi-
del efecto relajante. perpotasemia o síndromes relacionados con la hipertermia maligna.
Los pacientes con miotonía distrófica pueden presentar contractu-
ras intensas que dificultan e incluso imposibilitan la intubación endo-
3. Pacientes con insuficiencias orgánicas traqueal.
En la miastenia grave, los pacientes pueden manifestar una resis-
Es frecuente que la insuficiencia renal coexista con la enfermedad tencia paradójica al suxametonio con mayor sensibilidad a los blo-
hepática, por lo que es frecuente la influencia de una sobre la otra. En queantes no despolarizantes, por lo que se aconseja el empleo de pe-
estas situaciones clínicas aparecen aumentos en el volumen de distri- queñas dosis de atracurio o vecuronio, generalmente una quinta parte
bución, acumulación del fármaco o de sus metabolitos activos, modifi- de la dosis inicial habitual. En los pacientes con el síndrome de Eaton-
caciones del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo hepático, inhibición Lambert existe asimismo mayor sensibilidad al efecto de los bloquean-
metabólica hepática y alteraciones hidroelectrolíticas. Además, puede tes no despolarizantes, pero además los anticolinesterásicos son poco
existir una disminución de la butirilcolinesterasa plasmática, más nota- eficaces para revertirlo, por lo que debe mantenerse la ventilación asis-
ble en la insuficiencia hepática que en la renal. El aumento del volu- tida hasta la recuperación completa.
men de distribución es más marcado en la insuficiencia hepática que en
la renal y representa una reducción del efecto de la administración única
de un fármaco por una disminución de su concentración plasmática, lo 5. Pacientes con quemaduras extensas
que explicaría cierta resistencia al bloqueo presente en pacientes ci-
rróticos. Sin embargo, la reducción del aclaramiento plasmático acaba Los músculos lesionados por una quemadura presentan en los días
anulando esta resistencia inicial. siguientes a ésta un aumento de los receptores nicotínicos extrasináp-
La insuficiencia renal se acompaña de una reducción en la elimina- ticos, lo que puede provocar una salida masiva del potasio intracelular
ción de los fármacos para los que constituye una vía primaria de excre- tras la administración de suxametonio. La marcada hiperpotasemia con-
ción, como la tubocurarina o el pancuronio. En el caso del doxacurio, secuente puede causar graves arritmias e incluso paro cardíaco en pa-
el pipecuronio y el vecuronio la administración de dosis únicas presenta cientes con una afectación extensa (> 20 % del área corporal), por lo
pocos problemas, pero la repetida podría producir acumulación del fár- que el empleo de suxametonio se encuentra contraindicado en estos pa-
maco en algunos pacientes, debido a la dependencia de la función re- cientes. Contrariamente al fenómeno anterior, pero probablemente por
nal para su aclaramiento. El mivacurio también puede tener una pro- el mismo mecanismo, la sensibilidad a los bloqueantes despolarizantes
longación de sus efectos ya que los pacientes con insuficiencia renal se encuentra disminuida en los pacientes con quemaduras más graves.
también tienen disminuida la actividad de las butirilcolinesterasas plas-
máticas. El aclaramiento plasmático del rocuronio no se ve afectado por
la insuficiencia renal, pero el aumento del volumen de distribución con- 6. Pacientes con reducción de la actividad
lleva un aumento de la semivida terminal de eliminación y de la dura- de las colinesterasas plasmáticas
ción del efecto bloqueante. En cambio, las propiedades metabólicas del
atracurio le confieren un bajo riesgo de acumulación en pacientes con Algunos bloqueantes neuromusculares, como el suxametonio y el
insuficiencia renal. Aunque se han observado aumentos de su metabo- mivacurio, son degradados por las butirilcolinesterasas plasmáticas. Por
lito laudanosina, no existe dato alguno que justifique la relevancia clí- ello, su déficit o la existencia de una colinesterasa anómala implica que
nica de este hecho. También, el suxametonio es un fármaco relativa- la duración de los efectos bloqueantes se encuentre notablemente pro-
mente seguro en los pacientes con insuficiencia renal, siempre que la longada, pasando, en el caso del suxametonio, de 5-10 min a 30 min en
caliemia no supere los 5 mmol · l–1. los heterocigotos o a 3 horas en los homocigotos para el gen atípico.
En las hepatopatías en fase avanzada existe una reducción del flujo Asimismo debe recordarse que la actividad de las colinesterasas plas-
sanguíneo y de la actividad metabólica de los hepatocitos, así como re- máticas también se encuentra reducida en las mujeres embarazadas y
tención hidrosalina que conlleva un aumento del volumen de distri- cuando existe hepatopatía, nefropatía, cáncer, colagenosis o hipotiroi-
bución y, con ello, una resistencia al efecto de estos fármacos, pero dismo.