Revisión de meta-análisis de la asociación del uso de carbapenémicos con la aparición de crisis convulsivas en pacientes de riesgo u un breve repaso de la fisiopatología de las crisis convulsivas asociadas a carbapenémicos

1. CRISIS CONVULSIVAS Y
CARBAPENÉMICOS
Juan José Fonseca Mata
Residente Infectología

3. INTRODUCCIÓN
Estructuralmente similares a la familia de las penicilinas, son bien
toleradas por la mayoría de los pacientes pero un importante efecto
secundario es su toxicidad a nivel de sistema nervioso central.
Un consenso general entre clínicos que imipenem es el más
epileptógeno entre los carbapenémicos, a pesar de inconsistencias en
la literatura que soporten esta creencia
J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2043

4. INTRODUCCIÓN
Según la FDA la frecuencia de convulsiones
 Imipenem (IMI) 0.4%
 Meropenem (MERO) 0.7%
 Ertapenem (ERTA) 0.5%
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5. MÉTODOS
Búsqueda en bases de datos
(PubMed y EMBASE)
 Desde enero de 1966 hasta noviembre
de 2013
 Estudios controlados aleatorizados
Al final
 21 estudios comparando IMI vs MERO
 2 estudios comparando IMI vs DORI
 2 estudio comparando IMI vs biapenem
 1 estudio comparando MERO vs DORI
 1 estudio comparando MERO vs
panipenem
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6. RESULTADOS
El meta-análisis de carbapenémicos (CBP) contra no carbapenémicos
(no-CBP) incluyo 169 estudios que se utilizo para el cálculo de
diferencia de riesgo (RD)
43/169 estudios reportaron al menos 1 crisis convulsiva, este
numero se utilizo para calcular el OR conjunto para riesgo de crisis
convulsiva entre pacientes con CPB contra no-CBP
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7. RESULTADOS
El RD demostró un aumento en el riesgo de crisis convulsivas con CBP
Entre los pacientes expuestos a CBP hubo 2/1000 crisis adicionales
VS no-CBP
 RD para IMI fue de 0.004
 Para MERO, DORI, ERTA no se asocio con aumento en el riesgo de crisis
A pesar de que IMI se asocio con aumento de riesgo comparado con
no-CBP y MERO no, al comparar IMI vs MERO no hubo diferencia en el
RD
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8. RESULTADOS
El OR combinado en el brazo de CBP fue significativamente más
elevado que en el brazo de no-CBP
 (OR 1.87, CI 1.35, 2.59)
En la comparación de IMI solo contra no-CBP el OR fue de 4.33 (95%
CI 2.70, 6.95)
Estratificando por dosis recibida
 <2 g OR 3.7 (95% IC 1.78, 7.69)
 >2 g OR 4.85 (95% IC 2.61, 9.01)
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9. RESULTADOS
Hubieron menos estudios con otros CBP contra no-CBP para el
cálculo de OR
 MERO (9 estudios) el OR fue de 1.04 (95 IC 0.61, 1.77)
 ERTA (4 estudios) el OR 1.32 (95% IC 0.22, 7.74)
 DORI ( 2 estudios) el OR 0.44 (95% IC 0.13, 1.53)
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10. RESULTADOS
Para la evaluación del riesgo epileptogeno entre IMI y MERO
 21 estudios donde se evaluaron frente a frente
 No hubo diferencia en el RD para riesgo de crisis convulsivas en el tratamiento con
IMI vs MERO
 (0.001, IC 95% -003, 0.006)
7 de 21 estudios reportaron al menos un evento convulsivo y se
mostro mayor frecuencia de eventos convulsivos en el tratamiento
con IMI
 (OR 1.48, IC 95% 0.54, 4.04)
 No fe estadísticamente significativo
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11. DISCUSIÓN
Demuestra que, a pesar de que la frecuencia total de crisis
convulsivas en pacientes en tratamiento con carbapenémicos es baja,
cuando se compara contra no-CBP hay un aumento significativo en el
riesgo de crisis convulsivas asociadas a uso de CBP
El riesgo se vio aumentado predominantemente en los que recibieron
IMI, ya que los que se trataron con MERO, el riesgo fue similar al
tratamiento con no-CBP
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12. DISCUSIÓN
El riesgo de crisis convulsivas con imipenem no se aumento cuando
se comparan estudios en los estudios se incluyó a pacientes con
historia de crisis convulsivas (n=21) contra los que excluyeron a
estos pacientes (n=7), pudiendo explicarse por un grupo pequeño en
el segundo caso
El riesgo de crisis fue numéricamente mayor en los estudios que
incluyeron pacientes que requirieron diálisis
Hubo una tendencia al aumento de riesgo de crisis cuando la dosis de
imipenem >2 g
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13. DISCUSIÓN
Los 21 estudios que compararon IMI vs MERO
 No hubo diferencia en el riesgo de crisis convulsivas en el análisis de diferencia de
riesgos (RD)
 En 7/21, donde se incluyeron pacientes con antecedentes de crisis tampoco hubo
diferencia significativa , numéricamente el OR de IMI era mayor al de MERO
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14. CONCLUSIONES
Los resultados de esta análisis dan conclusiones conflictivas
IMI fue mas epileptógeno que la terapia no-CBP
IMI no fue peor que MERO
La población de MERO Vs no-CBP es diferente a la de IMI vs no-CBP
 MERO excluyo a pacientes con crisis previas , IMI los incluyo (7 estudios)
 Pudo ser por el sesgo del riesgo previamente descrito de IMI (aprobado por la FDA
>10 años antes de MERO
 Habrá que reevaluar los estudios donde se excluyo la meningitis, ya que esta se
asocia con eventos convulsivos (3 estudios)
 Quitando estos estudios, el OR de MERO para crisis convulsivas se duplica
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15. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2043

16. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2043

17. CONCLUSIONES
Es injusto definir a IMI como más epileptogeno que MERO basándose
solo en sus comparaciones contra terapias no-CBP
Estudios tempranos con IMI reportaron una frecuencia de crisis entre
0.9% y 0.3%
Y estudios conjuntos reportan para otros CBP
 0.4% para MERO
 0.2% para ERTA
 0.3% para DORI
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18. LIMITACIONES
Lengua inglesa
Muchos estudios no daban información de otros factores de riesgo
para crisis convulsivas
Por la falta de uniformidad en los reportes, no siempre se pudo hacer
la asociación fuerte de las crisis con el uso de CBP
 Se midieron TODAS las crisis como asociadas a CBP, fueran o no
J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2043

19. Neurology. 2015 Oct 13;85(15):1332-41

20. MÉTODOS
Neurology. 2015 Oct 13;85(15):1332-41

21. RESULTADOS
Neurology. 2015 Oct 13;85(15):1332-41

22. Neurology. 2015 Oct 13;85(15):1332-41
RESULTADOS

23. MECANISMO
El potencial epileptogeno derivado de la similitud del anillo β-lactámico con
la estructura de ácido γ-aminobutirico (GABA)
Antagonizando con GABA en su receptor
IMI se co-formula con cilastatina que aumenta los niveles plasmáticos, por si
misma, cilastatina no es epileptogena
GABA medía la neurotransmisión inhibitoria, al ser agonista del complejo
receptor GABAa
GABAa funciona como un canal de cloro dependiente de ligando compuesto
de varias subunidades
 Benzodiazepina
 Barbiturico
 GABA
Pharmacotherapy 2011;31(4):408–423

24. MECANISMO
El agonismo en el sitio de GABA abre el canal de cloro, resultando en
in influjo de iones cloro a la neurona post-sináptica y la
hiperpolarización del potencial de membrana
La hipeorpolarización resulta en disminución de la respuesta de la
neurona post-sináptica a los estímulos, inhibiendo el disparo
neuronal
El Antagonismo de GABA aumenta el potencial de membrana a un
estado exitatorio mas dispuesta a una despolarización rápida en
respuesta a estímulos
Efecto exitatorio en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA)
por parte de IMI (poca evidencia e investigación)
Pharmacotherapy 2011;31(4):408–423

25. MECANISMO
El potencial epileptogeno de los
CBP se debe a que la cadena
lateral C2 (básica) es influenciada
por N-acetilación o N-metilación
de su anillo C2 ciclopentano
La cadena C2 de IMI es más
básica MERO y ERTA son menos
básicas
PK/PD pueden tener un rol
importante
Fármaco libre, poco unido a
proteínas aumenta su propensión
a ser epileptogeno Pharmacotherapy 2011;31(4):408–423

26. Pharmacotherapy 2011;31(4):408–423