Terapia antiviral influenza: antivirales disponibles y nuevas opciones

SESIÓN TERAPÉUTICA
INFLUENZA
JUAN JOSÉ FONSECA MATA
RESIDENTE INFECTOLOGÍA
13 DE SEPTIEMBRE 2018

AGENDA
Introducción
Factores de riesgo
Estructura viral
Blancos terapeúticos
Antivirales
• Familias antivirales
• Inhibidores de neuroaminidasa
• Oseltamivir
• Peramivir
• Zanamivir
• Adamantanos
Terapia combinada
Resistencia a antivirales
Nuevos antivirales
• Baloxavir
• Favipiravir
• Pimodivir
• Nitazoxanida
• Fludase
• Otras terapias
Vacunación
Generalidades
Composición
Recomendaciones
Vacunas disponibles
Inmunogenicidad
Tiempo de vacunación
Poblaciones prioritarias
• Niños de 6 meses a 8 años
• Mujeres embarazadas
• Adultos mayores de 65 años
• Personas inmunocomprometidas
• Complicaciones y contraindicaciones
• Vacunas disponibles en México
Efectividad general de la vacunación

INTRODUCCIÓN
Med Clin N Am 97 (2013) 621–645

ESTRUCTURA VIRAL
Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 28;4(1):3

BLANCOS TERAPÉUTICOS
Med Clin N Am 97 (2013) 621–645

SITIO DE ACCIÓN
INAs
Adamantano
s
Baloxavir
Favipiravi
r
Baloxavir
Pimodivir
Notazoxanid
a
Fludase

SITIO DE ACCIÓN
Viruses 2015, 7, 4929–4944

INFLUENZA B
Future Microbiol. (2015) 10(9), 1447–

Clin Microbiol Rev 29:695–747
VIH
VHC
INFLUENZA

Crit Rev Microbiol. 2017 Sep;43(5):521-545
Baloxavir
• Inhibidor de
polimerasa ácida

Crit Rev Microbiol. 2017 Sep;43(5):521-545

INHIBIDORES DE NEUROAMINIDASA
Mecanismo
• Inhibición de NA
• Bloqueo de la salida viral
Beneficios
• Acorta enfermedad*
• Profilaxis (No Peramivir)
Efectos adversos
• Gastrointestinales (todos)
• Psiquiátricos (Oselta)
• Respiratorios (Zana)
Ann Intern Med. 2017 Sep 5;167(5):ITC33-ITC48

SITIO DE ACCIÓN
INAs

OSELTAMIVIR
Meta análisis Incluyó todos los estudios publicados y no
publicados aleatorizados, placebo controlados, dobles ciego
que incluyan oseltamivir 75 mg cada 12 horas en adultos
• Patrocinados por Roche
Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737

OSELTAMIVIR
Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737

OSELTAMIVIR
Conclusiones
• Oseltamivir acelera el alivio sintomático en adultos con influenza,
reduce el riesgo de complicaciones respiratorias y reduce el riesgo
de ingreso hospitalario, aumenta el riesgo de nausea y vómito
Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737

OSELTAMIVIR
Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4. Art. No.:

OSELTAMIVIR
Metodología:
Todas las bases electrónicas
hasta el 22 de julio de 2013
Estudios clínicos aleatorizados,
placebo controlados en adultos y
niños con exposición confirmada
o sospechosa de influenza

OSELTAMIVIR
Oseltamivir y zanamivir tuvieron un
efecto pequeño e inespecífico en la
educción del tiempo de alivio
sintomático en adultos.
El uso profiláctico reduce el riesgo de
influenza sintomática
Los estudios no confirman sin hay
reducción de las complicaciones post –
influenza
El uso de oseltamivir aumenta el riesgo
de efectos adversos (nausea, vómito
efectos psiquiátricos)

PERAMIVIR
Front Microbiol. 2016 Mar 31;7:450

PERAMIVIR
Mayores de 20 años con diagnóstico de influenza A o B que iniciaron
peramivir dentro de las primeras 48 horas del inicio del cuadro
Estudio observacional, prospectivo
J Korean Med Sci. 2018 Aug

PERAMIVIR

PERAMIVIR
Resultados
3024 pacientes en el análisis
de seguridad
42 eventos adversos en 35
pacientes (1.16%)
fiebre
2939 pacientes en la
evaluación de efectividad
Reducción de 10.68 +/- 4.01
puntos en los síntomas
Mejoría en 5.59 +/- 2.16 de
calidad de vida
Resolución de la
sintomatología 3.02 +/- 2.39
días
Conclusión
Peramivir se mostro con un
perfil de seguridad aceptable y
efectivo en población coreana

ZANAMIVIR
Estudios clínicos
• Aleatorizados, placebo controlados en adultos y
niños con exposición confirmada o sospecha a
influenza
BMJ 2014;348:g2547

ZANAMIVIR
Zanamivir reduce el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas en 0.6 días
• En promedio 14.4 horas
Reducción de los síntomas de 6.6 días a 6.0 días
No reduce el riesgo de neumonía
No hay reducción del riesgo de otitis media
Reducción discreta de bronquitis
Como profilaxis reduce la influenza sintomática
BMJ 2014;348:g2547

EFECTIVIDAD
Estudio observacional en Cataluña, España
• 2010 – 2016
• >18 años
• Influenza confirmada
• Recolección de características demográficas y virológicas
• Determinación de OR ajustados
• Pacientes que recibieron inhibidores de neuroaminidasa
Epidemiol Infect. 2018 May;146(7):799-808

EFECTIVIDAD
 Factores asociados a mal pronóstico

EFECTIVIDAD
 Factores asociados al tratamiento antiviral

EFECTIVIDAD
El tratamiento con INA
tiene in efecto protector
Reducir mortalidad en
pacientes
hospitalizados y en UCI
El efecto se magnifica
cuando se inicia
tratamiento temprano
<48 horas del inicio
del cuadro y no mas
de 5 días

ADAMANTANOS
Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov

SITIO DE ACCIÓN
Adamantano
s

ADAMANTANOS
Evaluación de la efectividad y la
seguridad de amantadina y
rimantadina en
Prevención Tratamiento
Acortamiento
de los
síntomas
En niños
y adultos
mayores
12 estudios 2494 pacientes
Comparadores
Placebo
Paracetamol
Zanamivir

ADAMANTANOS
Resultados
La
efectividad
de ambos
antivirales
fue limitada
Rimantidina
redujo la
fiebre al día
3 en niños
Este
beneficio no
justifica su
utilización
No hubo
actividad
profiláctica
en el adulto
mayor
Conclusiones
No hay evidencia de la utilidad de amantadina
yarimantadina en la prevención, tratamiento o
acortamiento de los síntomas de influenza A en
niños y adultos mayores

TERAPIA COMBINADA
Estudio fase 2
Aleatorizado, doble ciego, multicentrico
Comparando
• Terapia cambiada (oseltamivir – amantadina –
rivabirina)
• Monoterapia oseltamivir
Estados Unidos, Tailandia, México, Argentina y Australia
>18 años con riesgo alto de complicaciones por influenza
Entre Marzo de 2011 – Abril de 2016
Objetivo primario
• Virus detectable por PCR de hisopado faríngeo al día 3
Lancet Infect Dis. 2017 Dec;17(12):1255-1265

TERAPIA COMBINADA

TERAPIA COMBINADA
Conclusiones
El tratamiento combinado se asoció
con disminución en la carga viral al día
3 comparado con la monoterapia,
Esta diferencia no se asocio con
mejoría clínica

RESISTENCIA A ANTIVIRALES
La incidencia de cepas con susceptibilidad reducida fue baja
1432 cepas A(H1N1)pdm09  14 mostraron
susceptibilidad reducida
H275Y que da
a oseltamivir y paramivir*
No muestra alteraciones
en el fitness viral
2202 cepas A(H3N2)  8
mostraron
R292K da susceptibilidad
reducida a zanamivir
1730 influenza B
6 B/vitoria/2/87 8 N/Yamagata/16/88
Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2018- 2019 northern hemisphere influenza
Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 28;4(1):3 Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):697-708
Inhibidores de neuroaminidasa

RESISTENCIA A ANTIVIRALES
A(H3N2) y A(H1N1)pdm09
•Mutación S31N
Inhibidores de M2
Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 28;4(1):3 Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):697-708

Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 28;4(1):3 Viruses 2015, 7, 4929–4944

NUEVOS ANTIVIRALES
• LanimivirNuevos inhibidores de NA
• Inhibidor de polimerasaFavipuravir
• Inhinidor de la unción de cap que se requeire para la transcripción de RNAPimodivir
• Inhibidor de la actividad endonucleasa dependiente de cap de la polimerasaBaloxavir
• Inhibidor de la maduración de HANitazoxanida
Plasma inmune
Inmunoglobulina hiperinmune
Anticuerpos monoclonales
Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):697-708

N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-92

SITIO DE ACCIÓN
BaloxavirBaloxavir

BALOXAVIR
Dos estudios
aleatorizados
doble ciegos
controlados
Pacientes por
demás sanos con
infección por
influenza no
complicada
Aleatorización 1:1:1
Baloxavir (40 u 80
mg )
Oseltamivir (75 mg
)
Placebo
Dentro de las
primeras 48 horas
del inicio de los
síntomas
N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-92

BALOXAVIR
N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-92

BALOXAVIR
Dosis única de baloxavir fue
superior a placebo en el alivio
de los síntomas de influenza
Superior a placebo y
oseltamivir en la reducción de
carga viral
Se observo reducción de la
susceptibilidad a baloxavir
después del tratamiento
Emergencia de mutaciones
en la PA (I38T/MF)*
• 2.2% (Fase 2)
• 9.8% (Fase 3)
N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-92

FAVIPIRAVIR
Actividad intensa en el tracto respiratorio
Ensayos clínicos con la combinación
Oseltamivir – Favipiravir
Rev Esp Quimioter 2017;30(2): 79-83
Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463}
Influenza Other Respir Viruses. 2017 May;11(3):240-246
Antiviral con actividad inhibitoria contra la subunidad PB1 de la ARN
– polimerasa
Útil en influenza resisten a oseltamivir
Mecanismo de acción
Bloqueo de la replicación viral
Inducción de mutaciones sin
sentido

SITIO DE ACCIÓN
Favipiravi
r

FAVIPIRAVIR
Rev Esp Quimioter 2017;30(2): 79- Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463

FAVIPIRAVIR
 Espectro de actividad
Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463

FAVIPIRAVIR
Licencia limitada en Japón
Aprobado para pacientes con
infecciones por nuevas cepas
cepas re – emergentes*
Con resistencia a otros
antivirales
Rev Esp Quimioter 2017;30(2): 79-
Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463

PIMODIVIR (JNJ – 6362382 / VX – 787 )
Inhibidor de la subunidad
PB2 de la RNA polimerasa
Se une a residuos del
dominio cap de la PB2
Activa contra influenza A*
No activa contra influenza
B*
• Evitando la unión con
su ligando
Inhibe la transcripción en
cultivos virales
Inhibe la transcripción en
macrófagos infectados
Efectivo en el tratamiento y la
profilaxis en modelos murinos
Efectivo con administración
retrasada hasta 96 horas
• sin alterar la respuesta
celular a la infección
Antivir Ther. 2017 Dec 15. doi: 10.3851/IMP3212

SITIO DE ACCIÓN
Pimodivir

PIMODIVIR
Estudio fase 2a,
aleatorizado, doble ciego,
placebo controlado
Pacientes sanos
Inoculados con cepa
H3N2
Intervención
Pimodivir cada 24 horas
por 5 días
Placebo

PIMODIVIR

PIMODIVIR
Pimodivir tiene el potencial de no solo reducir
la carga viral, pero tener impacto clínico en
pacientes con infección por influenza A

NITAZOXANIDA
De La clase tiazolido con actividad antiviral de
amplio espectro
Desacetilado a su forma activa tizoxanida (TIZ)
La actividad contra influenza
• Inhibe el ensamblaje de HA
Actividad in vitro contra
• A (H1, H3, H5, H7)
• B
Actividad sinérgica con oseltamivir
contra influenza A
Influenza Other Respir Viruses. 2017 May;11(3):240-246 Lancet Infect Dis. 2014 Jul;14(7):609-18

NITAZOXANIDA
Estudio doble ciego, aleatorizado, placebo controlado, fase 2b/3 en 74 centros de salud en Estados Unidos
• Diciembre 2010 – Abril 2011
• 16 a 65 años
• Definición operacional de influenza
• Menos de 48 horas del cuadro
Aleatorizados 1:1:1
• Nitazoxanida 600 mg cada 12 hroas por 5 días
• Nitazoxanida 300 mg 12 hroas por 5 días
• Placebo
Objetivo principal
• Tiempo desde la primera toma al alivio de la sintoamtología
Lancet Infect Dis. 2014 Jul;14(7):609-18

NITAZOXANIDA

NITAZOXANIDA
• Reduce la duración de la
sintomatología en pacientes
con influenza A no complicada
Nitazoxanida
600 mg cada
12 horas por 5
días

FLUDASE (DAS181)
Sialidasa recombinante
Remueve los receptores de ácido siálico de los glicanos
del epitelio respiratorio
• Evitando la entrada viral
Compone de dos elementos
• Secuencia fijadora de heparina  une al epitelio respiratorio
• Dominio catalítico de sialidasa  derivadro de Actinomyes viscosus
Actividad contra
• H1N1pdm09
• H3N2
• H7N9
• H5N1
• Influenza B

SITIO DE ACCIÓN
Fludase

FLUDASE (DAS181)
Estudio doble ciego, placebo controlado fase 2
• Evaluar la carga viral de influenza en pacientes por demás sanos
Pacientes aleatorizados a dos dosis de DAS181 o placebo
• 177 pacientes con confirmación de laboratorios de infección por influenza
• Entre 2019 – 2011
J Infect Dis. 2012 Dec 15;206(12):1844-51

J Infect Dis. 2012 Dec 15;206(12):1844-51
FLUDASE (DAS181)

DAS181 reduce la
carga viral en los
participantes
J Infect Dis. 2012 Dec 15;206(12):1844-51
FLUDASE (DAS181)

OTRAS TERAPIAS
Cell. 2016 Jul 28;166(3):596-608Influenza Other Respir Viruses. 2017 May;11(3):240-246 CHEST 2013; 144(2):464–473 Lancet Respir Med. 2017 Jun;5(6):500-511

VACUNACIÓN

VACUNA, COMPOSICIÓN

Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2018- 2019 northern hemisphere

 Trivalente
 A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09–like virus
 A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like
virus
 B/Colorado/06/2017–like virus (Victoria).
 Tetravalente
 A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09–like virus
 A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like
virus
 B/Colorado/06/2017–like virus (Victoria).
 B/Phuket/3073/2013–like virus (Yamagata).
MMWR Recomm Rep 2018;66(RR-2):1-

GRUPOS RECOMENDADOS PARA VACUNACIÓN
Todas las personas > 6 meses
de edad sin contraindicaciones

INMUNOGENICIDAD
Estudio fase 3
Aeatorizado
Controlado
Multicentrico
18 – 60 años
Temporada de influenza 2011 – 2012
Evaluación de la vacuna cuadrivalente virus inactivados
Vaccine 31 (2013) 5572– 5578

INMUNOGENICIDAD
Vaccine 31 (2013) 5572– 5578

SEGURIDAD
Vaccine 31 (2013) 5572– 5578

VACUNAS DISPONIBLES
• LAIV
• Recomendada para quien es apropiado
Diferencia de recomendaciones previas

TIEMPO DE VACUNACIÓN
Idealmente
Antes del inicio de la
actividad de influenza
en la comunidad
Personal de salud
deben de vacunarse
a finales de Octubre
Niños de 6 meses – 8 años requieren 2 dosis
Recibir la primera
dosis tan pronto
posible
Segunda dosis >4
semanas después
(finales de Octubre)

Vacunación temprana se asocia con disminución de la inmunidad al final de la
temporada
Vacunación retrasada puede resultar en mejor inmunidad al final de la temporada,
puede provocar pérdida de pacientes para vacunación
Las campañas de vacunación deben balancear las probabilidades de protección al
final de la temporada y la oportunidad de vacunación previos al inicio de ésta.

Revacunación en personas que ya han sido vacunadas no es recomendado
La vacuna se debe ofrecer mientras exista virus circulante y exista vacuna
Los esfuerzos de vacunación deben de cubrir a tantas personas como sean posibles previo al inicio de la temporada
La vacunación en diciembre o después, aun cuando la temporada de influenza haya empezado, puede ser benéfico
en la mayoría de las temporadas de influenza

POBLACIONES EN ALTO RIESGO DE COMPLICACIONES
Cuando la oferta de vacuna es limitada, los esfuerzos
de vacunación deben de enfocarse en vacunar a
poblaciones con riesgo de complicaciones

POBLACIONES EN ALTO RIESGO DE COMPLICACIONES
Niños de 6 – 59 meses Personas >50 años
Niños y adultos con enfermedades
pulmonares, cardiovasculares, renales,
hepáticas, neurológicas, hematológicas o
metabólicas
Inmunocompromiso de cualquier etiología
Mujeres embarazadas o con plan de
embarazo en temporada de influenza
Niños y adolecentes que reciban salicilatos
y se encuentren en riesgo de síndrome de
Reye
Habitantes de hogares de ancianos Nativos americanos Obesos IMC >40

PERSONAS QUE CUIDAN A POBLACIONES EN ALTO RIESGO DE
COMPLICACIONES
La siguientes personas a vacunar
Personal de salud
Contactos domiciliarios y
cuidadores de niños <59 meses y
adultos >50 años
Contactos domiciliarios con
condiciones médicas que los
pongan en riesgo de
complicaciones

NIÑOS DE 6 MESES A 8 AÑOS
Solo 3 vacunas aprobadas
para este grupo
• 0.5 mL FluLaval Cuadrivalente
• 0.5 mL Fluvarix Cuadrivalente
• 0.25 mL Fluzone Cuadrivalente
Este grupo de edad requiere dos
dosis,
Separadas al menos por 4 semanas
Durante su primera sesión de
vacunación para asegurar inmunidad
> 2 años sanos pueden recibir
LAIV4

Niños que ya han recibido al menos 2 dosis de vacuna
Tri o cuadrivalente antes de 1/07/18
Requieren solo 1 dosis para la temporada 2017 – 2018

MUJERES EMBARAZADAS
Todas las mujeres
embarazadas o que estarán
embarazadas en la temporada
de influenza deben vacunarse
Cualquier vacuna aprobada
No se debe de utilizar la
vacuna de atomizador nasal
(LAIV4)
En cualquier momento del
embarazo

ADULTOS MAYORES
Personas
> 65
años
Cualquier vacuna de virus
inactivados o recombinante es
adecuada

ADULTOS MAYORES
Estudio 3b/4
Multicentrico
Aleatorizado
Doble ciego activo controloda
Comparación de
• Vacuna inactivada a dosis estándar (60 ug)
• Vacuna inactivada a dosis alta (15 ug)
Adultos de 65 años
N Engl J Med 2014;371:635-45.

ADULTOS MAYORES
N Engl J Med 2014;371:635-45.

ADULTOS MAYORES
Estudio aleatorizado
Doble ciego
Multicéntrico
Evaluación de la
• vacuna recombinante tetravalente (RIV4)
• Vacuna de virus inactivados tetravalente (IIV4)
N Engl J Med 2017;376:2427-36.

N Engl J Med 2017;376:2427-36.

ADULTOS MAYORES
N Engl J Med 2017;376:2427-36.

PERSONAS INMUNOCOMPROMETIDAS
NO se recomienda
vacuna de virus
vivos atenuados
(LAIV4)
Riesgo potencial de
enfermedad

VIH
Estudio
aleatorizado
Doble ciego
Placebo
controlado
506 personas que viven con
VIH
157 sin
TARV
349 en TARV
Asignados a
Vacuna
trivalente
Placebo
HIV/AIDS d CID 2011:52 (1 January)

VIH
HIV/AIDS d CID 2011:52 (1 January)

INMUNOCOMPROMISO
Vaccine xxx (2016) xxx–xxx

PERSONAS CON ANTECEDENTE DE SÍNDROME DE GUILLAIN –
BARRÉ
El antecedente de síndrome de Guillain – Barré dentro de las 6 semanas posteriores a
una vacunación de cualquier vacuna contra influenza se considera una precaución
para la vacunación.
Personas que no están en riesgo de complicaciones, y que experimentaron SGB
asociado a vacunación, no deben de ser vacunados

PERSONAS CON ANTECEDENTE DE SÍNDROME DE GUILLAIN –
BARRÉ
Se debe considerar la
profilaxis con antivirales
Las personas con riesgo
de complicaciones, se
debe evaluar
riesgo/beneficio

PERSONAS CON ANTECEDENTE DE ALERGIA A HUEVO
Las vacunas actuales, con la
excepción de
• RIV3, RIV4, ccIIV4
Son preparadas por propagación
viral en huevos embrionados
Solo RIV3 y RIV4 se consideran
libres de huevo, ccIIV4 no se
mide la ovoalbúmina
Las reacciones alérgicas, aunque
raras, pueden ocurrir en cualquier
momento sin importar
antecedentes personales

PERSONAS CON ANTECEDENTE DE ALERGIA A HUEVO
Para personas con alergia documentada a huevo
• Historia de urticaria deben de vacunarse con cualquier vacuna aprobada
Aquellos con reacciones alérgicas mayores
• Pueden vacunarse con cualquier vacuna aprobada, y la vacunación debe ser supervisada por personal de salud que
reconozca la reacción alérgica
Aquellos con reacción grave
• Es contraindicación para recibir vacuna cion

EFECTIVIDAD
Ann Intern Med. 2017;167(5):ITC33-ITC48

EFECTIVIDAD DE LA VACUNA
Estudio observacional de la efectividad de la vacuna en los Estados Unidos en la temporada
2016 – 2017
Entre varios tipos de pacientes y vacunas
En pacientes ambulatorios
Flannery B. et al. Clin Infect Dis 2018

Flannery B. et al. Clin Infect Dis 2018

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