Sesión Académica del CRAIC

1. Anticuerpos monoclonales
en enfermedades atópicas
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología
Clínica
Asesor: Dra. Maricela Hernández Robles
13 de septiembre del 2017

2. Introducción
• Existen alrededor de 2080 fórmulas que
corresponden a sustancias biológicas naturales
incluyendo hormonas, ácidos nucleicos y
anticuerpos monoclonales (mAbs).
Corominas et al. Hypersensitivity Reactions to Biological Drugs J Investig Allergol Clin Immunol 2014; Vol. 24(4): 212-225 Dra. De Lira
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3. • En la actualidad se han aprobado 30 anticuerpos
monoclonales por la FDA para el tratamiento en
humanos de enfermedades incluyendo:
J.K.H. Liu.The history of monoclonal antibody development -Progress,remaining challenges and future innovations. Annals of Medicine and
Surgery 3 (2014) 113-116
cáncer
enfermedad inflamatoria crónica
trasplante
enfermedades infecciosas
enfermedad cardiovascular
Dra. De Lira
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4. Definición
• Un anticuerpo monoclonal (mAb) es un anticuerpo
homogéneo producto de un clon de linfocitos B,
descendiente de una célula madre y una célula
plasmática tumoral.
Corominas et al. Hypersensitivity Reactions to Biological Drugs J Investig Allergol Clin Immunol 2014; Vol. 24(4): 212-225 Dra. De Lira
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5. • Los anticuerpos terminan con “mab” precedido de
la sílaba que indica el grado humanizado:
Corominas et al. Hypersensitivity Reactions to Biological Drugs J Investig Allergol Clin Immunol 2014; Vol. 24(4): 212-225
Imagen: N MACHADO ET. AL Anticuerpos monoclonales: desarrollo físico y perspectivas terapéuticas. Infectio 2006; 10(3): 186-197
-ximab: mAb quimérico, 25%
fracción múrida en la fracción Fab +
75% fracción humana de IgG.
-zumab: mAb humanizado,
contiene 2-5% de la fracción
múrida en regiones hipervariables
del fragmento Fab.
-mumab: mAb humano
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6. Historia
N Landolina and F Levi-Schaffer. Monoclonal antibodies: the new magic bullets for allergy: IUPHAR Review 17British Journal of
Pharmacology (2016) 173 793–803
J.K.H. Liu.The history of monoclonal antibody development -Progress,remaining challenges and future innovations. Annals of
Medicine and Surgery 3 (2014) 113-116
Uso de globulina
antitimocítica de
conejos rechazo
de aloinjerto
renal.
1984: Milstein y Kohler fusionaron
células de mieloma con linfocitos
de animales inmunizados con un
antígeno específico para crear
hibridomas.premio Nobel.
Muromonab: un
mAb múrido-CD3
específico para el
rechazo agudo de
trasplante.
FDA aprueba el uso
de Omalizumab en asma.
1970 1984 1986 2003
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7. Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in
allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
SENSIBILIZACIÓN
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8. Boyman O, et al. EAACI IG
biologicals task force paper on the
use of biologic agents in allergic
disorders. Allergy 2015; 70: 727–
754.
RE-EXPOSICIÓN:
Sitios de acción
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9. Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
Biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades alérgicas
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10. Biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades alérgicasBoyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
Dra. De Lira
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11. Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
Fases de desarrollo de biológicos indicados para enfermedades alérgicas
Dra. De Lira
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12. Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
Fases de desarrollo de biológicos indicados para enfermedades alérgicas
Dra. De Lira
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13. N Landolina and F Levi-Schaffer. Monoclonal antibodies: the new magic bullets for allergy: IUPHAR Review 17.
British Journal of Pharmacology (2016) 173 793–803
Sitios de acción
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14. D Bagnasco, M Ferrando, G Varricchi, G Passalacqua, GW Canonica. Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies
in Severe AsthmaInt Arch Allergy Immunol 2016;170:122–131
A pesar de las guías para
tratamiento de asma
Control inadecuado
Alteración en calidad
de vida
Visitas a urgencias
Terapia Intensiva
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15. • Aproximadamente un 50% de estos pacientes
tienen evidencia de la participación de citocinas
TH2 como IL-4, IL-5 e IL-13 en la respuesta
eosinofílica y el proceso inflamatorio alérgico.
D Bagnasco, M Ferrando, G Varricchi, G Passalacqua, GW Canonica. Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies
in Severe AsthmaInt Arch Allergy Immunol 2016;170:122–131
DIFERENTES FENOTIPOS
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16. Omalizumab
Braido, Corsico, Rogkakou, Ronzoni, Baiardini & Canonica. The relationship between allergen immunotherapy and omalizumab for treating asthma. Expert Rev. Respir. Med. 1–6
(2015)
Joshua Agbetile, Ruth Green. New therapies and management strategies in the treatment of asthma: patient-focused developments. Journal of Asthma and Allergy 2011:4
El Omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano
que inhibe de manera selectiva la unión de IgE a los receptores de
alta afinidad en los mastocitos, basófilos y células dendríticas.
expresión de receptores de
alta afinidad
Liberación
de mediadores
Mastocito, basófilo Célula dendritica
Infiltración
celular
Inflamación alérgica
Síntomas de asma y exacerbaciones
Célula plasmática
Eosinófilo
Unión a IgE circulante
disminuye unión a célula
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17. Boushey Jr HA. Experiences with monoclonal antibody therapy for allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108. S77-83
OMALIZUMAB
95% humano
5% múrido
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18. Asma Omalizumab:
• Disminuye el uso de
corticoesteroides inhalados y
medicamentos de rescate.
• Disminuye la frecuencia de
exacerbaciones, visitas a
urgencias, internamientos 
mayor calidad de vida en
pacientes con asma
moderada-grave.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
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19. • El omalizumab esta aprobado en pacientes > 6
años con pruebas cutáneas positivas o reactividad
in vitro a aeroalérgenos perennes con diagnóstico
de asma moderado-grave (Estados Unidos) o grave
persistente (Europa) a pesar de dosis altas de
corticoesteroides inhalados (≥800 ug/ día
dipropionato de beclometasona o equivalente) +
LABA.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
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20. Dosis de omalizumab (Xolair) para asma
• 75 a 375 mg SC cada 2 o 4 semanas
• Determinar dosis (mg) y frecuencia por valores de
IgE total sérica (IU/mL) medida antes del inicio del
tratamiento y por peso (kg).
Xolair prescribing information. https://www.xolair.com
Limitar a 150 mg por sitio de aplicación de inyección
Presentación: 150 mg/1.2 mL
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21. Xolair prescribing information. https://www.xolair.com
Dosis subcutánea de Xolair cada 4 semanas para
pacientes ≥ 12 años con asma
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22. Xolair prescribing information. https://www.xolair.com
Dosis subcutánea de Xolair cada 2 semanas para pacientes ≥ 12
años con asma
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23. Xolair prescribing information. https://www.xolair.com
Dosis subcutánea de Xolair cada 2-4 semanas para pacientes
con asma de 6 a 12 años
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24. Massinari et al.
• Estudio multicéntrico en 248 pacientes con asma y
omalizumab 16 semanas previo a inmunoterapia (IT) y
durante 3 semanas con IT para Dermatophagoide y/o perro,
gato presentaron menor número de exacerbaciones
• Mayor número de pacientes con omalizumab alcanzó
mantenimiento de IT.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
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25. El tratamiento previo o concomitante con omalizumab amplía el
número de pacientes tratados con IT al mejorar el control del asma y
disminuir la necesidad de de medicamentos.
Expert Rev. Respir. Med. 1–6 (2015)
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26. Reacciones adversas de omalizumab
en pacientes con asma
Xolair prescribing information. https://www.xolair.com
artralgias
fatiga
mareo
prurito
otalgia
cefalea
fiebre
dolor abdominal
epistaxis faringitis
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27. Rinitis alérgica
• El omalizumab ha demostrado disminuir los
síntomas nasal y el uso de antihistamínicos
ocasionando mejor calidad de vida en pacientes
con rinitis alérgica grave.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
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28. • Casale et al. valoró la
eficacia de omalizumab en
síntomas nasales en 536
pacientes durante la
primavera en 25 centros de
EUA.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
Síntomas
Uso de antihistamínicos
Dra. De Lira
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29. Dermatitis atópica (DA)
• Los resultados del uso de omalizumab en pacientes
con DA son controversiales.
• Un estudio de 28 semanas incluyendo pacientes
con DA moderada-grave tratados con omalizumab
encontró que hubo mayor respuesta en aquellos
sin mutación de filagrina.
• Aún se requieren más estudios para establecer la
efectividad en pacientes con DA.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
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30. Se seleccionaron pacientes de un centro de referencia de tercer
nivel durante 5 años.
Fueron tratados con 300 mg de omalizumab SC cada 4
semanas.
2017, 56, 18–26
Dra. De Lira
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31. Un 50% de los pacientes demostró una excelente respuesta al tratamiento, mientras
que 12.5% presentó respuesta moderada y un 37.5% no tuvo respuesta o
presentaron deterioro en síntomas durante el tratamiento con omalizumab.
Holm et al. Omalizumab for atopic dermatitis: case series and a systematic review of the literature. 2017, 56, 18–26
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32. Alergia a veneno de himenóptero
• Se reportaron 6 casos de pacientes entre 15 y 45 años con
alergia al veneno de abeja que presentaron reacción
sistémica grave a inmunoterapia (IT).
• Se administró 150 mg de omalizumab cada 2 semanas,
iniciado 6 semanas previo a IT .
• La protección fue efectiva durante 12 meses sin embargo al
disminuir dosis a 75 mg después de 2 años se presentó
nuevamente anafilaxia.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
Dra. De Lira
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33. (2016) 14:14
▪ Femenino de 47 años con anafilaxia por picadura de veneno de abeja y posterior
a IT.
▪ Sin respuesta a premedicación con antihistamínicos y corticoesteroides +
omalizumab 300 mg.
▪ La dosis de omalizumab 450 mg fue efectiva como protección para 200 mcg de
veneno de abeja en IT.
Dra. De Lira
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34. • No es posible concluir si la administración de
omalizumab + IT es efectiva en base a reportes de
caso.
• Es necesario realizar estudios controlados
aleatorizados para determinar la efectividad en
pacientes con alergia a himenópteros.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
Dra. De Lira
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35. Urticaria crónica
• En el 2014 la FDA aprobó el omalizumab para el
tratamiento de pacientes con urticaria crónica
espontánea refractaria a antihistamínicos.
Zhao et al. Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria: A meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin
Immunol, 2016;137(6):1742-1750 Dra. De Lira
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36. Dosis de omalizumab para urticaria
• Omalizumab 150 o 300 mg SC cada 4 semanas.
• En la urticaria crónica espontánea (CIU) la dosis no
es dependiente de los niveles séricos de IgE o peso
corporal.
Xolair prescribing information. https://www.xolair.com
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37. ▪ Las tasas de respuesta completa fueron mayores en el
grupo de omalizumab 300 mg.
▪ Los resultados apoyan la recomendación para el
tratamiento de UC con la dosis estándar de 300 mg cada 4
semanas.
▪ El omalizumab es bien tolerado por los pacientes con la UC
en dosis de hasta 600 mg cada 4 semanas.
J Allergy Clin Immunol, 2016;137(6):1742-1750
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38. T Zuberbier. et al. A Summary of the New International EAACI/GA2LEN/EDF/ WAO
Guidelines in Urticaria. WAO Journal 2012; 5:S1–S5
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39. Xolair prescribing information. https://www.xolair.com
nausea
nasofaringitis
sinusitis
artralgias
tos
cefalea
Reacciones adversas de omalizumab
en pacientes con urticaria
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40. Alergia a alimentos
• Los resultados de omalizumab + IT para alergia
alimentaria son prometedores sin embargo aún son
necesarios más estudios aleatorizados para mostrar
su efectividad.
Boyman O, et al. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy 2015; 70: 727–754.
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41. Omalizumab facilitates rapid oral desensitization for peanut allergy
Andrew J. MacGinnitie, MD PhD, Rima Rachid, MD, Hana Gragg, Sara V. Little, Paul Lakin, MS, Antonella Cianferoni,
MD, Jennifer Heimall, MD, Melanie Makhija, MD, Rachel Robison, MD, R. Sharon Chinthrajah, MD, John Lee, MD,
Jennifer Lebovidge, PhD, Tina Dominguez, PA, Courtney Rooney, RN, Megan Ott Lewis, MSN CRNP, Jennifer Koss, RN,
Elizabeth Burke-Roberts, MSN CPNP, Kimberly Chin, Tanya Logvinenko, PhD, Jacqueline A. Pongracic, MD, Dale T.
Umetsu, MD PhD, Jonathan Spergel, MD PhD, Kari C. Nadeau, MD, PhD, Lynda C. Schneider, MD Accepted: August 2016
• Evaluar si omalizumab facilita la desensibilización rápida al cacahuate en
pacientes alérgicos.
• Se incluyeron 37 sujetos, 29 con omalizumab y 8 con placebo.
• Después de 12 semanas de tratamiento, se les realizó desensibilización
rápida de 250 mg de proteína de cacahuate, con aumento gradual hasta
llegar a 2000 mg.
• Prueba de reto oral con 4000 mg de cacahuate, 12 semanas después de
suspender omalizumab.
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42. MacGinnitie AJ, et al. Omalizumab facilitates rapid oral desensitization for peanut allergy, Journal of Allergy and Clinical
Immunology (2016), doi: 10.1016/j.jaci.2016.08.010.
• La dosis media de cacahuate tolerada en la desensibilización inicial fue
de 250 mg para sujetos con omalizumab, comparado con 22.5 mg del
grupo placebo.
• Veintitrés de 29 (79%) sujetos aleatorizados para omalizumab
toleraron 2000 mg de proteína de cacahuate 6 semanas después de
suspender tratamiento vs 12% que recibió placebo (p<0.01).
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43. Dupilumab
• Es un mAb que actúa sobre el receptor alfa de la IL-
4, bloqueando la IL-4 y la IL-13, los mediadores
principales de la vía TH2.
• Es efectivo para el control de enfermedad cutánea
en pacientes con dermatitis atópica moderada-
grave.
P Brunner, E Guttman-Yassky, D Leung. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted
therapies. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76 Dra. De Lira
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44. D Bagnasco, M Ferrando, G Varricchi, G Passalacqua, GW Canonica. Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-
4 Strategies in Severe AsthmaInt Arch Allergy Immunol 2016;170:122–131
Dra. De Lira
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45. • El 28 de marzo del 2017 la FDA autorizó el uso de
dupilumab para eccema.
• En el estudio EASI 50 (Eczema Area and Severity
Index) de pacientes con dermatitis atópica, se
encontró mejoría de hasta 82.5% después de 16
semanas de tratamiento con 300 mg/semana
comparado con 29.5% del grupo placebo.
P Brunner, E Guttman-Yassky, D Leung. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum
and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76 Dra. De Lira
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46. P Brunner, E Guttman-Yassky, D Leung. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-
spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76
Efectos de tratamiento con dupilumab
en dermatitis atópica
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47. P Brunner, E Guttman-Yassky, D Leung. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-
spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76
Respuesta clínica en paciente con dermatitis atópica y tratamiento con dupilumab,
300 mg cada 2 semanas
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48. Dupilumab (Dupixent)
• La dosis inicial
recomendada en
pacientes con DA es de
600 mg (dos
aplicaciones de 300 mg
en sitios diferentes)
seguido de 300 mg
cada 2 semanas.
• Reacciones adversas
más frecuentes:
Conjuntivitis
Queratitis
https://www.regeneron.com/sites/default/files/Dupixent_FPI.pdf
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49. Dupilumab y asma
• El dupilumab ha sido evaluado en 104 pacientes
con asma moderado-grave + eosinofilia periférica o
en vías aéreas, demostrando una disminución de
hasta 87% en las exacerbaciones de asma.
N Hambly and P Nair. Monoclonal antibodies for treating refractory asthma. Curr Opin Pulm Med 2014, 20:87–94
síntomas de asma función pulmonar
Actualmente dupilumab se encuentra en etapa de estudio 3b
para asma.
Dra. De Lira
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50. Lebrikizumab
• El Lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal
humanizado que bloquea la señal de IL- 4Rα/IL-
13Rα1 al unirse a IL-13 soluble, previniendo su
unión al receptor.
D Bagnasco, M Ferrando, G Varricchi, G Passalacqua, GW Canonica. Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies
in Severe AsthmaInt Arch Allergy Immunol 2016;170:122–131 Dra. De Lira
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51. • Corren et al. observaron que en pacientes con
elevación de IgE sérica y eosinofilia, el Lebrikizumab
resultó en mejoría significativa de FEV1 y una
disminución de 60% en exacerbaciones de asma.
N Hambly and P Nair. Monoclonal antibodies for treating refractory asthma. Curr Opin Pulm Med 2014, 20:87–94 Dra. De Lira
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52. D Bagnasco, M Ferrando, G Varricchi, G Passalacqua, GW Canonica. Critical Evaluation of Anti-IL-13
and Anti-IL-4 Strategies in Severe AsthmaInt Arch Allergy Immunol 2016;170:122–131 Dra. De Lira
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53. Tralokinumab
• El tralokinumab es un anticuerpo monoclonal de
inmunoglobulina humana, que bloquea la señal de
IL-13 a sus receptores.
IL-13--> inflamación, hipersensibilidad y cambios
estructurales en vías aéreas
AstraZeneca provides update on STRATOS 1 Phase III trial of tralokinumab in severe, uncontrolled asthma. AstraZeneca.com 2017 Dra. De Lira
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54. Mayo 2017- Estudio STRATOS 1
• Tralokinumab no demostró disminución
significativa en la tasa anual de exacerbaciones de
pacientes adultos y adolescentes con asma no
controlada.
AstraZeneca provides update on STRATOS 1 Phase III trial of tralokinumab in severe, uncontrolled asthma. AstraZeneca.com 2017
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55. Mepolizumab (Nucala)
• En el 2014 se aprobó el mepolizumab (anticuerpo
monoclonal anti-IL-5) para tratamiento en
pacientes > 12 años de edad con asma grave y
fenotipo eosinofílico.
Umetsu DT. Thorax 2017;72:174–177.
Ficha técnica o resumen de las características del producto. http://www.ema.europa.eu/docs/es
La dosis recomendada en adultos de mepolizumab es de
100 mg administrados por SC una vez cada 4 semanas.
Dra. De Lira
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56. • Se ha reportado que pacientes con asma asociada a
obesidad de inicio temprano y que son tratados con
mepolizumab han presentado una disminución de
hasta 67% de exacerbaciones con mejoría
significativa de síntomas, considerándose una
innovadora opción terapéutica.
Umetsu DT. Thorax 2017;72:174–177. Dra. De Lira
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57. Conclusiones personales
• Los anticuerpos monoclonales representan una
alternativa terapéutica para pacientes con
enfermedades atópicas que no responden a
tratamiento convencional.
• La indicación de los fármacos biológicos debe realizarse
además de acuerdo biomarcadores y fenotipo de cada
paciente.
• Actualmente los mAb se encuentran en múltiples
etapas de estudio para establecerlos como tratamiento.
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