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CORTICOIDES EN EPOC
- 1. Evidencias para el uso de corticoides inhalados en la EPOC Jesús Fernández Francés Sección de Neumología H. Universitario de Guadalajara
- 2. “La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una patología prevenible y tratable con algunos efectos extrapulmonares que podrían contribuir al aumento de la gravedad en determinados pacientes”
- 3. “El componente pulmonar se caracteriza por una limitación en el flujo aéreo que no es totalmente reversible. Dicha limitación es, casi siempre, progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria anormal en respuesta a partículas nocivas o gases” FEV1/FVC < 0.7 ERS/ATS NICE GOLD SEPAR/ALAT
- 4. l Efectos sobre la inflamación l Efectos sobre la clínica l Efectos funcionales l Efectos sobre la calidad de vida l Efectos sobre las exacerbaciones l Efectos sobre la supervivencia
- 5. l Efectos sobre la inflamación l Efectos sobre la clínica l Efectos funcionales l Efectos sobre la calidad de vida l Efectos sobre las exacerbaciones l Efectos sobre la supervivencia
- 6. Efectos en la inflamación
- 7. Células inflamatorias y EPOC Retamales I, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:469-473. Calhoun WJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 165:730b-731b. CD8+ Macrophages Neutrophils 0 50 100 150 200 250 300 C ell s in tis su e x 10 8 * * * *p<0.01 vs control and mild
- 8. Placebo (n = 60) SPF (n = 51) Medianadecambiorespectoavalor inicial 70 72 74 76 78 80 82 84 86 p = 0,04* Base Semana 8 Semana 13 Base Semana 8 Semana 13 *Ajustado por multiplicidad (p=0,01 sin ajustar) N Barnes et al. 2006 Los CI en combinación presentan efectos antiinflamatorios en la EPOC Reducción neutrófilos en esputo
- 9. l Efectos sobre la inflamación l Efectos sobre la clínica l Efectos funcionales l Efectos sobre la calidad de vida l Efectos sobre las exacerbaciones l Efectos sobre la supervivencia
- 10. Mejoría significativa en la disnea y en la disminución de uso de medicación de rescate
- 11. l Efectos sobre la inflamación l Efectos sobre la clínica l Efectos funcionales l Efectos sobre la calidad de vida l Efectos sobre las exacerbaciones l Efectos sobre la supervivencia
- 12. Tiempo 1.2 1.3 1.4 1.5 – 3 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 0 3 3 3 6 ICS 500 µg 2 veces/día (n=376) Placebo 2 veces /día (n=375) * * * * * El tratamiento con Propionato de Fluticasona mejora la respuesta del FEV1 post-BD pero no modifica la pendiente de caída anual del FEV1 FEV1 post- broncodilatador Burge et al
- 13. Celli B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 332- 338 Results from the TORCH Study: El tratamiento con SPF produce una reducción en la pendiente de caída anual del FEV1
- 14. l Efectos sobre la inflamación l Efectos sobre la clínica l Efectos funcionales l Efectos sobre la calidad de vida l Efectos sobre las exacerbaciones l Efectos sobre la supervivencia
- 15. El SAL/FLU produce una mejoría clínicamente significativa en el estado de salud que se extiende más de un año Calverley et al. Lancet 2003 * p < 0.001 vs placebo Media del cambio en la puntuación SGRQ Placebo (n = 361) SALM/FP 50/500 µg bd (n = 358) - 2 - 3 - 4 - 5 Semana - 1 0 0 4 8 1 2 1 6 2 0 E P 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 4 8 5 2 4 4 *
- 16. Salmeterol SFC 50/500mcg/12 h 0 20 40 60 % de pacientes p<0,0019 Nº de pacientes que superaron 4 puntos en Saint George' Questionaire 39% más de pacientes El estudio VIVACE demuestra mejoría significativa en la calidad de vida Kardos P et al. 2007
- 17. La retirada de CI produce un deterioro en la calidad de vida Van der Valk 2003. Estudio COPE
- 18. l Efectos sobre la inflamación l Efectos sobre la clínica l Efectos funcionales l Efectos sobre la calidad de vida l Efectos sobre las exacerbaciones l Efectos sobre la supervivencia
- 19. Salmeterol SFC 50/500mcg/12 h 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 Este Tasa de exacerbaciones anualizadas Reducción del 34% p<0,0001 Kardos P et al. 2007 El estudio VIVACE demuestra una reducción significativa de las exacerbaciones moderada y graves
- 20. l Efectos sobre la inflamación l Efectos sobre la clínica l Efectos funcionales l Efectos sobre la calidad de vida l Efectos sobre las exacerbaciones l Efectos sobre la supervivencia
- 21. Estudio ISEEC l El hallazgo más importante es que los CI reducen la mortalidad por todas las causas en un 27% vs. placebo l Los mayores beneficios se observaron en mujeres, exfumadores y con un FEV1 <60% l Las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad en la EPOC l Los CI ofrecen la posibilidad de aumentar la supervivencia reduciendo la frecuencia de exacerbaciones moderadas- graves Inhaled Corticosteroids and Mortality in COPD. D.D. Sin et al.Thorax 2005
- 22. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. Calverley MA, Anderson JA. Celli B, Ferguson GT, Jenkins C New England Journal of Medicine, 2007; 356:775-789
- 23. Carverley, et al. New Engl J Med 2007 ↓ 17,5%
- 24. Carverley, et al. New Engl J Med 2007
- 25. La reducción de la mortalidad por todas las causas no alcanzó el nivel predeterminado de significación estadística, si bien se observaron beneficios en otras variables en pacientes con EPOC. N Engl J Med 2007; 356:775-789
- 27. Preocupación por neumonía en los pacientes tratados con corticosteroides inhalados Evidencia de riesgo elevado de neumonía l Biológicamente posible- a través de la inhibición de NF-kB por ICS l Importantes estudios prospectivos que informan de un aumento de neumonías asociados al uso de ICS l Dos meta-análisis independientes que muestran un mayor riesgo de neumonía asociada con el uso de ICS en el análisis combinado Evidencia contra riesgo elevado de neumonia l Estudios in vitro e in vivo utilizando ICS muestran una reducción invasión bacteriana l Los ensayos clínicos no están diseñados para evaluar el riesgo de neumonía y no hay confirmación radiográfica de la neumonía l ICS no se identifica como un factor de riesgo independiente para la neumonía en un estudio poblacional l El fracaso de los ensayos y meta-análisis para controlar el uso de antibióticos en el tratamiento y los grupos de control Singanayagam A, et al. QJM. 2010 ; March 15. Permission requested..
- 28. Preocupación por neumonía en los pacientes tratados con corticosteroides inhalados Evidencia de riesgo elevado de neumonía l Biológicamente posible- a través de la inhibición de NF-kB por ICS l Importantes estudios prospectivos que informan de un aumento de neumonías asociados al uso de ICS l Dos meta-análisis independientes que muestran un mayor riesgo de neumonía asociada con el uso de ICS en el análisis combinado Evidencia contra riesgo elevado de neumonia l Estudios in vitro e in vivo utilizando ICS muestran una reducción invasión bacteriana l Los ensayos clínicos no están diseñados para evaluar el riesgo de neumonía y no hay confirmación radiográfica de la neumonía l ICS no se identifica como un factor de riesgo independiente para la neumonía en un estudio poblacional l El fracaso de los ensayos y meta-análisis para controlar el uso de antibióticos en el tratamiento y los grupos de control Singanayagam A, et al. QJM. 2010 ; March 15. Permission requested..
- 29. Preocupación por neumonía en los pacientes tratados con corticosteroides inhalados Evidencia de riesgo elevado de neumonía l Biológicamente posible- a través de la inhibición de NF-kB por ICS l Importantes estudios prospectivos que informan de un aumento de neumonías asociados al uso de ICS l Dos meta-análisis independientes que muestran un mayor riesgo de neumonía asociada con el uso de ICS en el análisis combinado Evidencia contra riesgo elevado de neumonia l Estudios in vitro e in vivo utilizando ICS muestran una reducción invasión bacteriana l Los ensayos clínicos no están diseñados para evaluar el riesgo de neumonía y no hay confirmación radiográfica de la neumonía l ICS no se identifica como un factor de riesgo independiente para la neumonía en un estudio poblacional l El fracaso de los ensayos y meta-análisis para controlar el uso de antibióticos en el tratamiento y los grupos de control Singanayagam A, et al. QJM. 2010 ; March 15. Permission requested..
- 30. Conclusiones l Los CI reducen los marcadores de inflamación. l Los CI mejoran los síntomas y la calidad de vida en EPOC. l Los CI producen una ligera mejoría en el FEV1. l Los CI reducen las exacerbaciones. l Los CI podrían tener un efecto beneficioso en la supervivencia.
- 31. Gracias!
- 32. ABORDAJE DE LA EPOC: UNA MIRADA AL PRESENTE
- 33. La EPOC en cifras l Actualidad Afecta a 600 millones de personas en el mundo 4ª causa de muerte 12ª causa de discapacidad l 2020 3ª causa de muerte 5ª causa de discapacidad
- 34. l La prevalencia es del 10,2% en edades comprendidas entre los 40 y los 80 años, y la tasa de infra diagnóstico alcanza el 73% l Es la quinta causa de muerte en varones y la séptima en mujeres l Es la cuarta causa de pérdida de años de vida con capacidad plena l Causa cerca del 10% de las consultas médicas e ingresos hospitalarios l Consume el 2% del presupuesto de Sanidad de nuestro país En España
- 35. FEV1/FVC < 0,7
- 36. Pérdida progresiva de Fx pulmonar Reducción calidad de vida Exacerbaciones Mortalidad Broncoc ons- tricción Inflamaci ón Cambios estructural es Limitación al flujo aéreo & Hiperinsuflació n LinfCD8, Neutrófilos, Macróf, IL-8 y TNF α Disbalance proteasa-antiproteasa Contracción m. Liso Pérdida elasticidad Destrucción alveolos Depósito colágeno Hipertrofia glandular Fibrosis LA INFLAMACIÓN CRÓNICA JUEGA UN PAPEL CLAVE EN LA EPOC
- 37. - Humo del tabaco Macrófagos Alveolares Neutrófilos PROTEASAS Destrucción pared alveolar(Enfisema) Hipersecreción mucosa (Bronquitis PROTEASA INHIBIDORE S Factores quimiotácticos de Neutrófilos Citoquinas (IL-8) Mediadores (LTB4) Elastasa Neutrófilo Catepsinas Matriz metaloproteinasas ? CD8 + linfocito s MCP-1 EPOC ENFERMEDAD CARACTERIZADA POR LA INFLAMACIÓN
- 39. Withdrawal of inhaled corticosteroids in individuals with COPD -a systematic review and comment on trial methodology Respiratory Research 2011, 12:107 doi:10.1186/1465-9921-12-107 Published: 12 Agosto 2011 Nighat J Nadeem (nighat.nadeem@doctors.org.uk) Stephanie J C Taylor (s.j.c.taylor@qmul.ac.uk) Sandra M Eldridge (s.eldridge@qmul.ac.uk) Article URL http://respiratory-research.com/content/12/1/107 La retirada de los corticoides inhalados en pacientes con EPOC, una revisión sistemática y comentario sobre la metodología del ensayo
Notas del editor
- Desde hace años el manejo de la EPOC se ha basado en una categorización espirométrica de la enfermedad. Su tratamiento se ha focalizado en el alivio de síntomas, sin intervenir sobre la progresión de la enfermedad a largo plazo ni sobre la reducción de la incidencia de exacerbaciones. Pero el FEV1 se correlaciona mal con la gravedad de los síntomas como disnea, limitación al ejercicio o deterioro del estado de salud, por lo que los síntomas no se tienen en cuenta en la elección del tratamiento.
- Los pacientes con EPOC tiene un mayor número de células inflamatorias en su árbol bronquial
- ¿Hay modificación de la inflamación con los Corticoides Inhalados (CI)? Los resultados del estudio mostraron que en t odos los pacientes existía inflamación en la vía aérea. El uso de SALM/FLU (50/500 g dos veces al día durante 3 meses) en pacientes con EPOC comparado con placebo, mostró: Reducir significativamente los linfocitos T CD8(+) Reducir significativamente el % de neutrófilos en esputo No tener efecto sobre las células CD68+ (macrófagos) Estos efectos no se habían encontrado antes con corticoide solo
- En este estudio el tratamiento con la combinación SFC se asoció con una mejoría significativa en las puntaciones de las escalas de disnea y en la disminución del uso de medicación de rescate.
- En el estudio ISOLDE (Corticoides Inhalados en la Enfermedad Obstructiva Pulmonar en Europa) fueron evaluados durante 3 años los efectos de propionato de fluticasona (500 g, dos veces /dia)) o placebo sobre la función pulmonar (FEV1) tras tratamiento broncodilatador. El FEV1 medio en los 3 primeros meses, disminuyó rápidamente en los pacientes que recibieron placebo, mientras que en los pacientes que recibieron propionato de fluticasona esta disminución fue más gradual. El FEV1 previsto para pacientes tratados con GCS a los 3 y 36 meses, fue 76 ml y 100 ml más alto, respectivamente, comparado con los pacientes que tomaron placebo (modelo de efectos mixtos p<0.001). Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. BMJ 2000; 320: 1297 –1303.
- En este estudio se aprecia el de la medicación sobre la pendiente de caída del FEV1. Se detectan diferencias estadísticamente significativas entre un tratamiento farmacológico y placebo. Concretamente Salmeterol/FP redujo la pendiente de caída en 16 ml/año.
- El SGRQ - Cuestionario Respiratorio de St George – mide el estado de salud de los pacientes y un cambio de 4 unidades (un cambio negativo refleja una mejora) corresponde a una diferencia clínicamente relevante. Así, una mejora de 4 unidades significa que los pacientes se sientan mejor y esto se puede reflejar en que los pacientes sean más capaces de subir escaleras sin parar o reanudar sus actividades de ocio. Con Salmeterol/FP, el cambio medio en la puntuación total superó el umbral clínicamente significativo. Durante las 52 semanas que duró el estudio, se mantuvo una diferencia estadísticamente significativa en la puntuación total en el grupo salmeterol/FP frete a placebo. Calverley PMA et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-456.
- En este estudio el tratamiento con SFC (50/500 g 2 veces/día) mejora de forma significativa las puntuaciones en los cuestionarios de calidad de vida en pacientes con EPOC, frente a Salmeterol.
- Una vez más la retirada de corticoides inhalados en pacientes con EPOC tiene una repercusión negativa en la calidad de vida.
- El tratamiento con SPF (50/500 g 2 veces/día) redujo de forma significativa las exacerbaciones moderadas y graves en pacientes con EPOC en un 34%, frente a Salmeterol.
- El estudio mostró que la terapia combinada de salmeterol/fluticasona frente a placebo produce una reducción no significativa de hazard ratio (riesgo relativo de muerte) del 17.5%. The survival status of 6111/6112 patients was established. One subject in the SFC arm with survival status unknown at 3 years was treated as censored at 2 years (113 weeks) (the last time point at which survival status was known). The difference in all-cause mortality between SFC and placebo was analysed by the log-rank test (stratified by smoking status) and presented as a Kaplan-Meier plot and calculated hazard ratios. The log-rank test is a popular method for comparing the survival of groups that takes into account the whole follow-up period. It was used to test the null hypothesis that there was no difference between treatment groups in the probability of an event (death) at any time point. The unadjusted hazard ratio for time to all-cause mortality at 3 years between SFC versus placebo was 0.820, p=0.041. This p value must be compared to a significance level of p=0.04 because of the interim analyses. The adjusted Hazard Ratio for time to all-cause mortality at 3 years between SFC versus placebo was 0.825, indicating a 17.5% reduction in the risk of death from any cause (p=0.052). The absolute risk reduction with SFC was 2.6% compared with placebo. Although the difference between SFC and placebo was on the edge of the pre-specified p-value of 0.05, it is debatable whether this modest reduction in confidence about the significance of the mortality data invalidates the conclusions. The number of deaths in this 4-limb trial was substantial (875 in the ITT population in total, 193 on SFC and 231 on placebo), although still less than anticipated (the study was powered assuming 440 deaths for SFC and placebo in total, whereas we actually had 424). We powered the study assuming a 17% placebo mortality rate over 3 years whereas our placebo rate was only 15.2%). This, together with the impact of the interim analyses, may explain the observed significance level for the primary outcome. Reference Calverley PMA, Celli B, Anderson JA et al. The TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) study: salmeterol/fluticasone propionate (SFC) improves survival in COPD over three years. Abstract presented at European Respiratory Society Meeting Munich Sep 2-6th 2006 Este estudio mostró que la terapia combinada de salmeterol/FP frente a placebo produce una reducción no significativa de hazard ratio (riesgo relativo de muerte) del 17.5%.
- No hay pruebas concluyentes ni a favor ni en contra de un vínculo entre el uso de ICS y la neumonía. Varios estudios prospectivos y dos metanálisis separados informan de un aumento de neumonías relacionadas con el uso de ICS. Por el contrario, la evidencia más convincente en contra de un vínculo entre el uso de ICS y la neumonía incluyen el hecho de que el uso de ICS no fue identificado como factor de riesgo independiente para la neumonía en un estudio poblacional. Referencia Singanayagam A, Chalmers JD, Hill AT. Inhaled corticosteroids and risk of pneumonia: evidence for and against the proposed association. QJM . 2010 Mar 15.
- No hay pruebas concluyentes ni a favor ni en contra de un vínculo entre el uso de ICS y la neumonía. Varios estudios prospectivos y dos metanálisis separados informan de un aumento de neumonías relacionadas con el uso de ICS. Por el contrario, la evidencia más convincente en contra de un vínculo entre el uso de ICS y la neumonía incluyen el hecho de que el uso de ICS no fue identificado como factor de riesgo independiente para la neumonía en un estudio poblacional. Referencia Singanayagam A, Chalmers JD, Hill AT. Inhaled corticosteroids and risk of pneumonia: evidence for and against the proposed association. QJM . 2010 Mar 15.
- No hay pruebas concluyentes ni a favor ni en contra de un vínculo entre el uso de ICS y la neumonía. Varios estudios prospectivos y dos metanálisis separados informan de un aumento de neumonías relacionadas con el uso de ICS. Por el contrario, la evidencia más convincente en contra de un vínculo entre el uso de ICS y la neumonía incluyen el hecho de que el uso de ICS no fue identificado como factor de riesgo independiente para la neumonía en un estudio poblacional. Referencia Singanayagam A, Chalmers JD, Hill AT. Inhaled corticosteroids and risk of pneumonia: evidence for and against the proposed association. QJM . 2010 Mar 15.
- http://www.gesepoc.com http://www.goldcopd.com Estrategia en EPOC del Sistema Nacional de Salud (2009). Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000; 118: 981-9. Costes de la EPOC en España. Estimaciones a partir de un estudio epidemiológico poblacional. Arch Bronconeumol 2004; 40: 72-9. Diferencias geográficas en la prevalencia de EPOC en España: relación con hábito tabáquico, tasas de mortalidad y otros determinantes. Arch Bronconeumol. 2010;46:522-30.
- http://www.gesepoc.com http://www.goldcopd.com Estrategia en EPOC del Sistema Nacional de Salud (2009). Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000; 118: 981-9. Costes de la EPOC en España. Estimaciones a partir de un estudio epidemiológico poblacional. Arch Bronconeumol 2004; 40: 72-9. Diferencias geográficas en la prevalencia de EPOC en España: relación con hábito tabáquico, tasas de mortalidad y otros determinantes. Arch Bronconeumol. 2010;46:522-30.
- Estrategias más recientes como GOLD 2011 o GESEPOC han comenzado a tener en cuenta otros factores como: • Espirometría • Impacto de enfermedad (síntomas y limitación de la actividad) • Riesgo futuro de progresión de enfermedad (exacerbaciones) • Comorbilidades
- La inflamación crónica de las vías respiratorias, del tejido y de los vasos sanguíneos pulmonares son el resultado de la exposición a sustancias irritantes inhaladas como el humo del tabaco y otros contaminantes. La inflamación de las vías respiratorias está presente desde el inicio de la EPOC1 y aumenta con la gravedad de la enfermedad1,2. Las células inflamatorias se acumulan en el tejido pulmonar y desencadenan un cascada inflamatoria que se traduce en una limitación al flujo de aire e inflamación sistémica fuera del pulmón. En la EPOC, estas células incluyen neutrófilos, linfocitos TvCD8+, y macrófagos1,3. Estas liberan mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), metaloproteinasas de la matriz (MMP-9), e interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8)3,4. Una exacerbación aguda de la EPOC representa una amplificación adicional de la inflamación que está presente en estado estable5,6. Referencias Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004 ;350:2645–2653. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999 ;160:S17–S20. Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lancet 2004 ;364:985–996. Barnes PJ. Chemokines in COPD. In: Stockley RA, Rennard SI, Rabe K, Celli B, editors. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Oxford, England: Blackwell Publishing; 2007 :860. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and Airway Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Severe Exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006 ;173:1114–1121 Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007 ;29:527–534.
- La EPOC es una enfermedad compleja con muchas vías inflamatorias implicadas en el inicio y progresión de la enfermedad. La inflamación de las vías aéreas en la EPOC se caracteriza por una inflamación neutrofílica con aumento del número de macrófagos y linfocitos T CD8. Estas células liberan las especies reactivas de oxígeno (ROS), quimiocinas (por ejemplo, interleuquina IL-8), citoquinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral TNF-) y proteasas (por ejemplo, la elastasa de neutrófilos y metaloproteinasa de matriz) que producen un estado inflamatorio crónico. El proceso inflamatorio conduce a la ampliación de los espacios alveolares, a fibrosis, a destrucción del parénquima pulmonar, a pérdida de elasticidad y a la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas (bronquiolitis obstructiva). También aparece una hipersecreción mucosa, característica clave de la EPOC. Referencias Barnes PJ. Mechanisms in COPD. Differences from asthma. Chest. 2000;117;(Suppl 2): 10S-14S. Barnes PJ. COPD: is there light at the end of the tunnel? Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 263-272. Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004;364:985-996.
- Los corticoides actúan sobre múltiples vías de inflamación, incluidas las que actúan en la EPOC. Referencias Mecanismos moleculares de los glucocorticoides. Cosio BG, Torrego A, Adcock IM. Arch Bronconeumol. 2005;41(1):34-41
- La retirada de ICS en pacientes con EPOC puede causar exacerbaciones más rápido, aunque tiene un efecto menor en el número de exacerbaciones. Para justificar la interrupción del tratamiento se requiere más claridad en la presentación de los ensayos, en particular en la definición de las exacerbaciones.