1) El documento habla sobre la delección clonal, que es un concepto relacionado a la teoría de la selección clonal de Burnet que sugiere que la tolerancia a los autoantígenos resulta de la eliminación de clones de linfocitos autorreactivos. 2) La delección clonal ocurre a través de dos mecanismos: la selección negativa en el timo que elimina clones de linfocitos T de alta afinidad por apoptosis, y la delección clonal periférica que causa la muerte de linfocitos autor

1. DELECCIÓN CLONAL
Concepto relativo a la teoría de la selección clonal de Burnet que
sugiere que la tolerancia a los autoantígenos resulta de la delección
(eliminación) de clones de linfocitos autorreactivos.
Autora: Ariana Maila Balderramo1
Tutor: Jorge Cañarte Alcívar2
1Estudiante de la Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud,
Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador.
2Docente de la Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Ecuador.
Introducción
Una característica fundamental del
sistema inmune es la capacidad que
tiene para diferenciar lo propio y lo
extraño, así no reaccionar frente a
componentes propios del individuo,
aun cuando puede responder frente
a cualquier antígeno extraño. De
esta manera mantiene una tolerancia
frente a antígenos propios y genera
una respuesta inmune eficaz contra
antígenos patógenos y células
malignas. Esta capacidad está
condicionada por la especificidad y
memoria del el sistema inmune.
Para su estudio, es importante hacer
mención de procesos que dan inicio
a la delección clonal y
posteriormente llevar una secuencia
de cómo ocurren los procesos y
funciones del sistema inmunológico,
empezando con la respuesta
inmune.
La interacción del sistema
inmunitario con un antígeno puede
desencadenar una respuesta
inmunitaria. La respuesta inmune
dará inicio a una serie de reacciones
de tolerancia a través de tolerógenos
o inmunogenicidad a través de
inmunógenos, frente a antígenos
específicos con un linfocito
específico.
La tolerancia inmunológica es la
capacidad del sistema inmune para
bloquear una reacción o no
responder frente a un antígeno
específico. Esta se divide en dos, la
tolerancia central y la tolerancia
periférica.
La tolerancia central ocurre en el
timo, actúa mediante el mecanismo
de la delección clonal que refiere a la
eliminación por apoptosis de células
clones autorreactivas durante su
maduración. Por otra parte la
tolerancia periférica se da en tejidos
linfáticos periféricos y opera
mediante el mecanismo de anergia
clonal que inactiva o genera un
apoptosis de linfocitos autorreactivos

2. por ausencia de determinadas
condiciones para la activación del
linfocito durante su encuentro con el
antígeno.
La delección clonal por selección
negativa esta mediada por el factor
de afinidad y concentración del
antígeno. Esto es, entre mayor
afinidad y mayor concentración,
existe una mayor probabilidad de
que los linfocitos autorreactivos sean
eliminados por este mecanismo y
mediante la apoptosis.
Los mecanismos de tolerancia van a
evitar el desarrollo de enfermedades
autoinmunes y de respuestas
innecesarias hacia los
microorganismos comensales o no
patógenos.
Por otra parte, la teoría de la
selección clonal de Burnet y Jerne,
menciona que el total de células
inmunocompetentes se divide en
numerosos clones, cada uno
específico para generar una
respuesta inmune determinada, a
través de un inmunógeno. Cuando
un inmunógeno penetra en el
organismo, selecciona las células del
clon adecuado e interactúa con ellas,
produciendo el proceso de división y
diferenciación celular.
A partir de la teoría de la selección
clonal, la tolerancia a los
autoantígenos es el resultado de que
el contacto de los linfocitos
inmaduros T y B con los
autoantígenos durante la vida fetal
provoca una muerte celular por
apoptosis de los clones que los
reconocen, a través de la delección
clonal, dado que entre participa al
haber una interacción de linfocitos
con antígenos propios del sistema
inmune, como se menciona antes.
Desarrollo
Tolerancia inmune
El sistema inmune es una defensa
natural del cuerpo que debe mantener
un funcionamiento muy eficiente y
ajustado a las necesidades de
defensa del ser humano, para esto,
requiere un estricto control y
autorregulación, donde destacan(1):
-La tolerancia inmunológica: Estado
activo, específico y con memoria. Es
la falta de respuesta a un antígeno
inducida por la exposición de linfocitos
específicos a ese antígeno, su
propiedad fundamental es la
tolerancia a antígenos propios(2).
-El autocontrol: Consiste en
establecer un autocontrol del inicio,
desarrollo y punto final de la propia
respuesta inmune.
Mecanismos involucrados en el
desarrollo de la tolerancia
A partir del modelo experimental de
Medawar acerca del desarrollo de la
tolerancia, los inmunólogos de
trasplante han buscado las causas
que desencadenan la tolerancia
clínica y sus intentos de
entendimiento se basan en la
comprensión de los mecanismos
básicos de tolerancia(3).
Existen dos mecanismos distintos de
tolerancia inmunológica:

3. -La tolerancia central y la tolerancia
periférica.
Los errores o fallos en cualquiera de
los dos procesos implican el
desencadenamiento de respuestas
como la autoinmunidad y la
inflamación descontrolada. Así pues,
una fina regulación de la homeostasis
en su correcta medida, es
imprescindible para el mantenimiento
normal en todo individuo(4).
Tolerancia de las células T
Tolerancia central
Al timo y a la médula ósea se les ha
atribuido un papel en el desarrollo de
la tolerancia en las etapas
embrionaria y neonatal de la vida del
individuo, durante las cuales el
sistema inmune desarrolla un
repertorio linfocitario, que por una
parte es capaz de responder de
manera adecuada frente a antígenos
extraños, y, por otra, en condiciones
normales, tolera los antígenos
propios(3).
El sistema inmune en su fase de
maduración, selección positiva,
identifica los linfocitos capaces de
reconocer los antígenos propios
presentados por el HMC y finalmente
estos viajan por los conductos
aferentes del timo y se establecen en
los órganos linfoides secundarios.
Existe una población de linfocitos
que sobrevive y reacciona
fuertemente ante los antígenos
propios, que una vez el sistema
procede con dos alternativas de
reacción y las define así:
-Selección negativa por delección
clonal: La valencia y concentración
del antígeno, la afinidad de la Ig
complementaria, la competición entre
antígenos y la modificación de
umbrales activados por correceptores
y/o moléculas señalizadoras son
relevantes en el fenómeno de
selección negativa por delección
clonal(5–7).
La células autorreactivas de alta
afinidad son inducidas a muerte
celular apoptótica cuando los
timocitos interactúan fuertemente
con los péptidos y las APCs tímicas,
disminuyendo de manera importante
el número de timocitos
autorreactivos(8).
-Edición del receptor: Es un
mecanismo que modifica la afinidad
de algunos linfocitos fuertemente
autorreactivos y los convierte en
linfocitos T reguladores (Treg)(3).
Tolerancia periférica
Los mecanismos de tolerancia
periférica actúan durante toda la vida
y lo hacen sobre poblaciones de
linfocitos maduros completamente
desarrollados, así tenemos:
-Anergia: Incapacidad de respuesta
por parte de un linfocito estimulado
por su antígeno específico. Este
linfocito es activado por el antígeno
de una manera inadecuada o en
ausencia de señales
coestimulatorias y entra en un
estado refractario del cual sólo sale
después de un periodo de tiempo
prudente y de una estimulación y
coestimulación adecuadas(3,8–10).

4. -La inmunoignorancia: Ausencia
de activación linfocitaria, esto puede
deberse a concentraciones muy
bajas de autoantígenos para emitir
una adecuada primera señal o la
existencia de sitios
inmunológicamente privilegiados
como el sistema nervioso central.
-Delección clonal periférica:
Implica la muerte de los linfocitos
autorreactivos al hacer contacto con
el antígeno propio con una alta
especificidad.
-Células T reguladoras: Las células
T regulatorias (CD4+, CD25+) tienen
una alta afinidad para ciertos
autoantígenos que escapan la
selección negativa en el timo,
poseen el marcado típico de
superficie con capacidad
inmunorreguladora, el factor de
transcripción Foxp3, el receptor para
la IL-2, la expresión de una o más
moléculas antiinflamatorias como IL-
10 y/o receptores inhibidores de
antígenos y anticuerpos que pueden
disminuir el daño tisular que se
genera por una respuesta T
autorreactiva intensa; en su
interacción con células epitelio
reticulares medulares, van a los
órganos linfoides secundarios y
frenan las repuestas inmunitarias de
linfocitos estimulados por sus
respectivos autoantígenos(3,8,11).
Tolerancia de las células B
Los mecanismos de tolerancia en
células B pueden ser divididos en
dos: primarios y mecanismos
secundarios.
Los mecanismos primarios se
caracterizan porque se presentan
durante la diferenciación de las
células B y contribuyen a formar el
repertorio linfocitario, su mecanismo
dependen de una combinación entre
la avidez antigénica y el umbral de
activación del BCR. Ocurren tanto
una tolerancia central como una
tolerancia periférica; en tanto que los
mecanismos secundarios no alteran
dicho repertorio, sino que modulan la
respuesta de los linfocitos B
maduros en los órganos linfoides
periféricos, se dividen en intrínsecos
donde están las citoquinas,
anticuerpos, células reguladoras B y
T, macrófagos, sistema de
complemento y vías de señalización
ligadas al BCR, y extrínsecos que
está relacionado con agentes
externos patógenos o con células
propias mutadas como es el caso de
los tumores(3,8).
Es importante mencionar que en los
linfocitos B a nivel central el proceso
de delección clonal en la medula
ósea no es tan intenso como en el
timo para el LT, sin embargo una
gran parte de linfocitos B
autorreactivos mueren en la médula
ósea por apoptosis (Delección
clonal) una vez reconocen sus
autoantígenos, mientras que otros
salen de la medula ósea y van a la
periferia y después de un tiempo
entran en apoptosis (aborto clonal);
es debido a esta diferencia que los
linfocitos B autorreactivos son más
abundantes que los linfocitos T
autorreactivos y se mantienen
tolerantes(8).

5. Delección Clonal
Cuando las células T y B maduran en
los órganos generativos como el timo
y la médula ósea, respectivamente,
las células que adquieren receptores
para moléculas propias son
eliminadas físicamente por el
mecanismo de delección clonal(12).
La eliminación de las células
autorreactivas en los órganos
linfoides centrales y periféricos
afecta sobre todo a las células de
alta y moderada autorreactividad,
pudiendo así escapar un gran
número de células potencialmente
autorreactivas que son retenidas y
no causan problemas debido a su
baja afinidad, poca abundancia, a las
barreras hísticas o de presentación
antigénica, y estas células que
escapan pueden ser útiles para
combatir los microorganismos(12).
Los clonos T autorreactivos son
eliminados por el mecanismo de
delección clonal, con lo cual ocurre
generalmente en dos situaciones: una
en la que debido a estímulos
insuficientes de los linfocitos por
carencia de coestímulo, estos pueden
producir ciertas proteínas que
producen la muerte linfocitaria vía
mitocondrial. La segunda posibilidad
es por una sobre estimulación de los
linfocitos, tal como puede ocurrir en
las fases finales de la respuesta
inmune frente a un patógeno (1).
Por otra parte en el bazo las células
B inmaduras que reconocen los
antígenos mueren por apoptosis,
aunque expresan las proteínas RAG-
1 y RAG-2. Las células sometidas a
apoptosis muestran una serie de
cambios morfológicos y bioquímicos
incluyendo la condensación y
degradación del ADN, la pérdida de
potencial mitocondrial (DYm), así
como la formación de cuerpos
apoptóticos(13).
La mayoría de los mecanismos de
muerte celular programados,
independientemente del origen del
estímulo, se ejecutan a través de un
patrón estereotipado y conservado
de eventos celulares. En células de
mamífero, el mecanismo de
ejecución es activado por un grupo
de cisteinil-proteasas llamadas
caspasas (13).
Destino de los timocitos
autorreactivos que sobreviven a la
selección negativa
La delección clonal durante la
selección negativa requiere
coestimuladores CD28 de timocitos
autoreactivos en el CD4+CD810 en
fase intermedia de diferenciación. Se
impedía que los timocitos
autoreactivos se sometieran a
deleción clonal por coestimulación
de CD28 ausente o por
sobreexpresión transgénica de los
factores antiapoptóticos Bcl-2 o Mcl-
1, con timocitos supervivientes que
se diferenciaban en receptores de
células T anergicas αβ+ doble
timocitos negativos que migraron
preferentemente al intestino donde
re-expresaron CD8α y se
secuestraron como linfocitos
intraepiteliales CD8αα (IELs)(9,14).

6. A través de este estudio se pudo
identificar que como requerimiento
para la delección clonal es
importante la coestimulación de los
CD28 como la señal intratímica y que
se identificaron a los linfocitos
intraepiteliales de CD8αα (IELs)
como el destino de desarrollo de
timocitos autoreactivos que
sobreviven a la selección negativa.
Teoría de la selección clonal
Esta teoría está formada por cuatro
proposiciones principales, de las
cuales se hace mención de aquella
que mantienen una relación en la
delección clonal:
-La antigenicidad es el resultado de
un proceso de aprendizaje durante la
vida embrionaria. Por tanto los
linfocitos autorreactivos están
ausentes del repertorio por ser
eliminados en los estadios
tempranos de la ontogenia(15).
La tesis central de la teoría de la
selección clonal es la capacidad del
sistema inmune para reconocer
cualquier antígeno que pudiera estar
presente en el organismo debido a
una serie de mecanismos genéticos,
somáticos, bioquímicos y celulares.
Este proceso ocurre cuando las
células precursoras, posterior a su
estimulación va a originar un
conjunto de células efectoras
específicas para el antígeno que
provocó su producción, esto se
denomina selección clonal.
La delección clonal mantiene una
participación cuando se hace
evidencia de que la capacidad que
posee la selección clonal se ve
limitada a fin de evitar la
autoinmunidad, para lo cual propuso
una serie de señales que regularían
el sistema. Burnet llamó a tales
señales como lo propio y no propio.
Esta teoría también incluye que el
sistema inmune eliminará todas las
células precursoras antipropio,
donde propio es definido como el
conjunto de todas las proteínas
presentes en el individuo en algún
momento de la vida embrionaria.
Con este inicio, posteriormente se
logra demostrar el fenómeno de
delección clonal mediante el que son
eliminados los clones autorreactivos
como mecanismos de tolerancia
central, y una parte pasan a periferia
y están sujetos a mecanismos de
tolerancia periférica(15).
Los limitantes que mantiene la
selección clonal manifiesta que los
clones solo responden ante
antígenos no propios, es aquí en
donde participa la tolerancia al ser un
estado de no respuesta frente a lo
propio, existe además ausencia de
clones autorreactivos en periferia y
los receptores de las células
efectoras son idénticos a los del clon
que les dio origen; por lo que niega
los fenómenos de maduración de la
afinidad donde también pueden
aparecer clones autorreactivos(15).
Conclusiones
La delección clonal forma parte de
los mecanismos de la tolerancia
inmunológica, este mecanismo está

7. inmerso en la selección negativa que
ocurre tanto para los linfocitos T y B.
La selección negativa va a depender
de la afinidad del receptor para el
autoantígeno y de la concentración
del antígeno, como factores
principales, pero secundariamente
vamos a tener la participación de
coestimuladores y de señales que
inducen a la apoptosis de las células
autorreactivas.
En cuanto a su relación con la teoría
de la selección clonal de Burnet que
consiste en un reconocimiento de los
antígenos para originar células
efectoras específicas y proliferar un
conjunto de células que expresen la
misma especificidad para ese
determinado antígeno, ante esto se
presentan limitantes que nos
conducen a la delección clonal con el
fin de evitar principalmente
enfermedades autoinmunes.
La delección clonal va a inducir un
proceso de apoptosis para células
autorreactivas en la selección
negativa, pero a través de estudios
se ha podido evidenciar que existe
un grupo de células que sobrevive a
esta apoptosis debido a que no hay
una coestimulación adecuada y
estas van a identificase como
linfocitos intraepiteliales de CD8αα
(IELs).
La revisión literaria de la tolerancia y
la participación de sus mecanismos
junto con los linfocitos B y T y
específicamente la delección clonal
permiten tener una visión amplia del
equilibrio del sistema inmune.
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