En estos, las células del sistema inmune se diferencian a partir de células madre, proliferan y maduran hacia células con capacidad efectora. En estos órganos linfoides adquieren sus receptores antigénicos específicos, y también aprenden a discriminar entre autoantígenos, que serán tolerados y antígenos extraños que serán atacados. Mayoritariamente se produce la linfopoyesis. En ellos, los linfocitos se diferencian a partir delas células madre linfoides, proliferan y dan lugar, finalmente, a células maduras funcionales. En los mamíferos, las células T maduran en el timo y las células B maduran en el hígado del feto y en la médula ósea.

1. ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS
Lourdes Moreira - Co-Autor Dr. Jorge Cañarte
Introducción
Los órganos linfoides son células que participan en las respuestas inmunitarias, forman
tejidos y órganos de manera organizada. El conjunto de estas estructuras se llama
sistema linfoide. Este sistema consta de linfocitos, células accesorias (macrófagos y
células presentadoras de antígeno) y células epiteliales. Los principales órganos y
tejidos linfoides se clasifican en primarios (centrales) y secundarios (periféricos).1
Los
órganos linfoides primarios son los lugares donde se originan los linfocitos
(Linfopoyesis), mientras que los órganos linfoides secundarios son los lugares donde
ocurren las respuestas inmunitarias, es decir, que proveen de un ambiente favorable para
que esas interacciones celulares desencadenen una respuesta inmunológica eficaz.2
Órganos linfoides primarios
En estos, las células del sistema inmune se diferencian a partir de células madre,
proliferan y maduran hacia células con capacidad efectora. En estos órganos linfoides
adquieren sus receptores antigénicos específicos, y también aprenden a discriminar
entre autoantígenos, que serán tolerados y antígenos extraños que serán atacados.
Mayoritariamente se produce la linfopoyesis. En ellos, los linfocitos se diferencian a
partir delas células madre linfoides, proliferan y dan lugar, finalmente, a células
maduras funcionales. En los mamíferos, las células T maduran en el timo y las células B
maduran en el hígado del feto y en la médula ósea. 3
Médula ósea
En este órgano se generan las células
troncales hematopoyéticas (stem cells) o
células madre, origen de todas las
células sanguíneas. En la vida fetal
emergen inicialmente del saco
embrionario y posteriormente del
hígado y del bazo; al nacimiento, la
médula ósea se convierte en el principal
centro hematopoyético. Si la demanda
de células es muy grande o hay daño
medular, se perfilan como auxiliares en
la hematopoyesis, el hígado y el bazo.
La médula ósea se encuentra en el
interior del hueso como una estructura
reticular inmersa entre grandes
trabéculas, en cuyos espacios se
encuentran adipocitos, fibroblastos del
estroma y precursores de las células
sanguíneas. En los procesos de
crecimiento y diferenciación de las
células progenitoras, participan una
variedad de factores estimuladores,
entre los que se encuentran las
citocinas: IL-1, 3 (acción multilineal),
6,7 (línea linfoide), 11 (generación de
plaquetas) y factores estimuladores de
colonias de granulocitos y monocitos
(GM-CSF, G-CSF).4
Durante la
diferenciación del linfocito B participan
activamente las células del estroma con

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la liberación de citocinas y factores de
crecimiento; en esta etapa, las células B
que muestran autorreactividad son
disminuidas por apoptosis, lo que
sucede aproximadamente en 50%.
Finalmente, el linfocito B maduro
emerge de la médula y a través de la
circulación, se dirige a los órganos
linfoides secundarios para ejercer su
función efectora. El linfocito T que
también se origina en la médula, sale de
ella inmaduro (timocito). A
continuación, el timocito guiado por
señales quimioatractantes generadas por
quimiocinas en el timo, ingresa a este
órgano para completar su desarrollo y
adquirir las características de madurez
que lo facultan para responder a un
antígeno.5
Timo
Es un órgano bilobulado, situado en la
parte anterior del tórax. Cada lóbulo se
divide por trabéculas de tejido
conjuntivo en pequeños lóbulos
constituidos por varias zonas. En la
corteza se encuentran células epiteliales
también llamadas nodriza (nurse) que
interaccionan con los timocitos
proporcionándoles, al igual que los
otros tres tipos de células epiteliales,
hormonas tímicas (timosina,
timopoyetina, factor tímico sérico) que
les ayudan a madurar. Más
profundamente, las células epiteliales
forman una densa malla, que el timocito
cruza para finalmente llegar a la médula
en donde se encuentran corpúsculos de
Hassall (los que recientemente han sido
implicados en la formación de la célula
CD4CD25), macrófagos, escasas
células mioides secretoras de citocinas
(IL:1, 3, 6, 7) y células dendríticas
interdigitantes (ricas en MHC) con las
que establece contacto e interactúa. Se
produce así, la selección positiva, lo que
significa que después de haber sido
sometidos a un escrutinio por diferentes
células, sólo sobreviven aquellos
timocitos que no son autorreactivos; se
propicia el desarrollo de los linfocitos
capacitados para reaccionar frente a
moléculas extrañas y se induce la
apoptosis de los que muestran afinidad
por molé- culas propias. Finalmente, los
linfocitos maduros con sus marcadores
CD4 (Th- linfocito cooperador) o CD8
(Tc- linfocito citotóxico) salen del timo
a través de las vénulas con endotelio
columnar alto y entran al torrente
sanguíneo en donde muchos de ellos se
quedan (el 75% de los linfocitos
circulantes son T), el resto se dirige a
los órganos linfoides secundarios para
ejercer el reconocimiento específico del
antígeno correspondiente. El timo
desarrolla su máxima actividad durante
los primeros años de vida, lo que se
refleja en la producción de linfocitos
que, en un individuo de 35 años de
edad, corresponde al 20% de la
generada en el neonato. Conforme
avanza la edad, disminuye el número de
linfocitos T vírgenes, por lo que la
respuesta inmune celular en etapas
avanzadas depende, principalmente, de
los linfocitos T de memoria.6
Involución tímica
La involución que sufre el timo en los
humanos se inicia durante la pubertad y
se completa al final de la sexta década
de la vida, de modo que en la edad

3. ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS
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adulta gran parte del parénquima tímico
ha sido reemplazado por grasa.7
En este proceso disminuye su tamaño,
peso y actividad como resultado de la
influencia que ejercen sobre él los altos
niveles de hormonas sexuales
circulantes durante la pubertad, el bajo
número de células precursoras derivadas
de la MO y los cambios que sufre el
microambiente tímico. 8
Este fenómeno tiene implicaciones en el
mantenimiento del repertorio de
linfocitos T vírgenes, lo cual provoca
numerosos defectos funcionales,
incluido el acortamiento de telómeros,
un repertorio restringido de RCT, poca
producción de IL-2 y deficiencias en su
diferenciación y proliferación hacia
células efectoras.
Se han descrito diversos cambios
asociados con la involución tímica.
Entre los más estudiados, se encuentra:
la reducción en el número total de
linfocitos T vírgenes que expresan el
fenotipo CD45RA+, CD62L+ CD27+,
CD28+ y CD11a+, por disminución en
la timopoyesis; y el incremento en el
número de linfocitos T de memoria,
como una consecuencia de la
experiencia inmunológica que se
adquiere durante la vida. El efecto de
una reducción de linfocitos T vírgenes
en sangre periférica es el
empobrecimiento en el repertorio total
de linfocitos T, lo cual puede llevar a
una limitada respuesta hacia los nuevos
antígenos. 9
Las células que recién emigran del timo,
pueden ser identificadas por la
presencia de pequeños fragmentos de
ADN que permanecen durante el
reordenamiento del RCT, los cuales se
denominan círculos de excisión de
señales de unión del RCT. La
generación de linfocitos T que expresan
estos círculos, permanece relativamente
constante a lo largo de la vida y persiste
en individuos mayores de 50 años, aun
después de haber recibido un trasplante
de MO.10
Experimentos de trasplante de tejido
tímico y de MO procedentes de ratones
jóvenes a ratones viejos, demuestran
que la maduración de los protimocitos a
linfocitos T está severamente
comprometida a partir de los dos meses
de edad del ratón. Por otro lado, el
número de protimocitos en la médula no
parece variar con la edad, aunque sí
sufren un proceso madurativo diferente.
Así, el conjunto de precursores DN, que
expresan CD44 pero no CD25, no está
alterado con la edad. Sin embargo, su
progenie inmediata (CD44+/CD25+,
CD44-/CD25+, CD44-/CD25) sufre una
declinación con el envejecimiento.
Estos datos muestran cómo la
maduración tímica en edades avanzadas
parece estar bloqueada en las primeras
etapas, justo en el momento previo al
reordenamiento del gen Vß del RCT, en
los constituyentes de la línea germinal.
El envejecimiento que sufre el sistema
inmunitario genera cambios en el
repertorio de los linfocitos T. Diferentes
subpoblaciones de linfocitos T
modifican su fenotipo durante el
envejecimiento, lo que incrementa la
proporción de linfocitos T de memoria.
Este cambio se presenta tanto en
linfocitos T CD4+ como en linfocitos T
CD8+.

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La expresión de marcadores de
memoria CD44 y CD62L (L-selectina)
también puede ser modificada. Aunque
los linfocitos T con fenotipo de
memoria se incrementan con la edad,
existe poca evidencia que sustente que
su función esté disminuida. Uno de los
cambios cualitativos más relevantes
existentes en la población de linfocitos
T de memoria es la aparición de
múltiples expansiones clonales dentro
de los linfocitos T CD8+, así como la
pérdida de moléculas coestimuladoras
como CD40L y CD28, con un espectro
de especificidad altamente restringido,
de tal forma que las células T
deterioradas manifiestan poca
citotoxicidad y un desbalance en la
producción de citocinas, lo que genera
condiciones proinflamatorias. 7-9
La involución del timo con la
consiguiente disminución de las células
T cooperadoras, afecta además la
función y la diversidad de las células B,
que conduce a una débil y deficiente
respuesta de anticuerpos y un
incremento en la producción de
autoanticuerpos.
La atrofia del timo y la disminución de
su actividad constituyen procesos
naturales que suceden a lo largo de la
vida, los cuales provocan alteraciones
en las respuestas de células T y B, que
dan como resultado un aumento en la
susceptibilidad para adquirir infecciones
debido a la disminución en la capacidad
para eliminar diferentes patógenos, la
disminución de la memoria
inmunológica y un alto riesgo de
padecer enfermedades autoinmunes y
cáncer. 8,9
Linfocitos
Son células de la línea linfoide,
constituyen las principales células
efectoras de la respuesta inmunológica.
Durante mucho tiempo los linfocitos
fueron considerados como elementos
inertes e insignificantes de la sangre y
de la linfa. Actualmente se sabe que el
linfocito es la célula "directriz" de las
actividades de todas las demás células
de la respuesta inmunitaria y por lo
tanto es la célula responsable de
desencadenar la respuesta inmune
específica. Morfológicamente, los
linfocitos son células redondas muy
parecidas entre sí. Su tamaño oscila
entre 6 y 10 mm de diámetro con un
núcleo prominente que ocupa casi la
totalidad del citoplasma y escasos
organelos citoplasmáticos. Aunque
morfológicamente todos los linfocitos
son indistinguibles entre sí, desde el
punto de vista de su función existen dos
tipos fundamentales de linfocitos: los
Linfocitos T y los Linfocitos B. Ambos
tipos celulares poseen en su membrana
receptores capaces de reconocer el
antígeno de una forma específica.11
Linfocitos T
Una parte de las células precursoras
linfoides de la médula ósea emigran al
TIMO, donde proliferan y se
diferencian para adquirir las
características celulares de los linfocitos
T. Las células T tienen un receptor de
membrana de estructura similar a las
inmunoglobulinas, conocido como
"Receptor antigénico de las células T

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(TCR, del inglés Tcell receptor).
Mediante este receptor, los linfocitos T
son capaces de identificar el antígeno de
forma específica. Es importante
recordar que el marcador definitivo que
caracteriza a una célula linfocítica como
Linfocito T es su receptor antigénico o
"TCR", pero no es la única molécula de
membrana que tienen estas células para
realizar su trabajo. Las células T son los
linfocitos circulantes que predominan y
representan hasta un 80 % de los
linfocitos en sangre periférica. Son las
células responsables de un tipo de
inmunidad que se conoce como
"inmunidad celular".12
Los linfocitos T
de humanos y animales incluyen dos
subtipos fundamentales: Los linfocitos
T que son portadores de la molécula
CD4 en su membrana plasmática los
cuales son llamados Linfocitos T CD4+
y los linfocitos T que expresan la
molécula CD8 y reciben el nombre de
Linfocitos T CD8+. Los T CD4+
corresponden a los linfocitos T
cooperadores o Th (del inglés helper) y
los T CD8+ a los linfocitos T
citotóxicos o Tc. La función de los
Linfocitos Tc (CD8+) es destruir (lisar)
las células que presentan péptidos
extraños al organismo; por ejemplo,
péptidos de virus, pero también son
capaces de destruir células tumorales.
La función de los linfocitos Th (CD4+)
consiste en "ayudar" (cooperar) a que
tanto los linfocitos Tc como los
linfocitos B y los fagocitos funcionen
correctamente; de allí que estas sean las
células más importantes en coordinar y
dirigir toda la respuesta inmunológica
antígeno-específica.13
Linfocitos B
El otro tipo fundamental de linfocitos lo
constituyen las células B. En los
mamíferos, los linfocitos B se
diferencian en el hígado durante la vida
fetal y en la médula ósea en el adulto.
En las aves, estas células maduran y se
diferencian en un órgano linfoepitelial
adyacente a la cloaca llamado "Bursa de
Fabricius". Los linfocitos B representan
cerca del 5 al 15 % del pool circulante
en sangre periférica. La principal
característica de los linfocitos B es su
capacidad para producir "anticuerpos" o
"inmunoglobulinas". Estas moléculas
expresadas en la membrana, constituyen
el receptor específico para el antígeno
de las células B (BCR, del inglés B-cell
receptor).14
La mayoría de las células B
humanas que circulan en la sangre
expresan dos isotipos de
inmunoglobulinas en su membrana
plasmática: IgM e IgD. Las células B
que producen IgG, IgA e IgE se
encuentran en su mayor parte en la
médula ósea, los ganglios linfáticos y el
bazo y no aparecen en la circulación. De
los linfocitos B no se han descrito
subtipos. Los linfocitos B originan una
respuesta conocida con el nombre de
respuesta inmunológica de tipo
humoral, siempre mediada por
inmunoglobulinas que funcionan como
anticuerpos. La activación de los
linfocitos B debido al contacto con un
antígeno da lugar a su división y
maduración en forma de células
plasmáticas (plasmocitos) las cuales son
capaces de sintetizar y secretar
anticuerpos específicos para el antígeno
que indujo su formación.15

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Lourdes Moreira - Co-Autor Dr. Jorge Cañarte
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