Revisión bibliográfica de Tolerancia periférica

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(Ricardo Rivadeneira Chóez), Jorge Cañarte Alcívar; REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DE TOLERANCIA PERIFÉRICA
PERIFÉRICA
Cátedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DE TOLERANCIA
PERIFÉRICA
(Ricardo Rivadeneira Chóez)1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Laboratorio clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen. - La tolerancia innmunitaria es
una parte muy importante en la inmunología, es un
proceso normal ya que su función es evitar dar una
respuesta inmunológica a un antígeno o célula
propia de nuestro organismo, es decir, evitar que
nuestras propias células sean atacadas por el
sistema inmune, por lo que el fallo de estos
procesos puede desembocar en el surgimiento de
lo que conocemos como enfermedades
autoinmunes, aunque la probabilidad no sea tan
alta. También la tolerancia inmunitaria se divide
en dos tipos, que son tolerancia central y tolerancia
periférica, se diferencian debido a los lugares del
organismo en las que se dan, la central se establece
en los linfocitos inmaduros durante su
diferenciación en la médula ósea y timo, mientras
que la periférica ocurre y es inducida en linfocitos
maduros de tejidos periféricos. Sus procesos se
dan mediante mecanismos que en ambas son
similares, sin embargo, en la presente revisión solo
detallaremos lo que corresponda a tolerancia
periférica. Estos mecanismos que la conforman
son la anergia, supresión, ignorancia y eliminación
o apoptosis, también ocurren tanto en linfocitos T
como en linfocitos B, con la diferencia de que en
linfocitos B el número de mecanismos es menor.
Cada uno de estos mecanismos actuará en base a
detalles específicos y se complementaran con el
fin de llevar a cabo todo el proceso de tolerancia.
Palabras claves. Tolerancia periférica,
Tolerancia inmunológica
Introducción.- La característica del
sistema inmune es reaccionar de una manera
coordinada y conjunta ante sustancias extrañas o
microorganismos patógenos eliminándolos y
protegiendo nuestro organismo, incluso sustancias
no extrañas pueden desencadenar una respuesta
inmunitaria, entendiendo esto podríamos pensar
que, si estos mecanismos inmunológicos podrían
reaccionar ante células propias de nuestro sistema,
sin embargo, para esto existe lo que se conoce
como tolerancia inmunológica.
La tolerancia inmunitaria se puede definir como
una falta de respuesta a un antígeno inducida por
la exposición anterior a ese antígeno (1)
Simplificándolo podemos decir que es la
capacidad de no responder a lo propio, pues el
sistema inmune reconoce lo propio y lo respeta e
identifica lo extraño y lo ataca, esto se logra

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mediante un proceso por el cual se eliminan o
neutralizan los Linfocitos que tienen la capacidad
de reaccionar contra Antígenos propios y evitar el
desarrollo de respuestas innecesarias contra
microorganismos comensales o no patogénicos y
de procesos autoinmunes (2). Los antígenos que
inducen este estado de tolerancia se denominan
tolerógenos, mientras, a los que originan
respuestas inmunes se les denominan
inmunógenos (3).
Tal como mencioné, la no respuesta o fallas de
estos mecanismos puede llevar a la aparición de
enfermedades autoinmunes como lo son la artritis
reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la
esclerosis múltiple, entre otras. Cabe recalcar que
en todos los individuos se generan a nivel central
linfocitos T y B autorreactivos que salen a la
periferia; sin embargo, solo unos pocos desarrollan
una enfermedad autoinmune (4)
La tolerancia se debe al reconocimiento de
antígenos por linfocitos específicos. En otras
palabras, la tolerancia, por definición, es
específica del antígeno. Esto contrasta con la
inmunosupresión terapéutica, que afecta a los
linfocitos T de muchas especificidades. Los
avances clave que permitieron a los inmunólogos
estudiar la tolerancia fueron la inducción de este
fenómeno en los animales mediante la exposición
a antígenos definidos bajo varias condiciones y el
análisis de las funciones de los linfocitos que se
encuentran con los antígenos. El desarrollo de
rechazo a trasplantes está prácticamente
constituido sobre tolerancia inmunitaria.
La tolerancia inmunitaria se clasifica
fundamentalmente en dos grupos: La tolerancia
central, la cual asegura que el repertorio de
linfocitos B maduros sea incapaz de responder a
antígenos propios expresados en los órganos
linfáticos generadores (el timo para los linfocitos
T y la médula ósea para los linfocitos B, también
llamados órganos linfáticos centrales, pero en esta
revisión nos centraremos en la segunda, que es la
tolerancia periférica, la cual ampliaremos y
entraremos a detalle a continuación.
Este tipo de tolerancia surge a raíz de que la central
no es perfecta, tiene sus fallos por las que
posteriormente intervendrá la tolerancia periférica,
la cual se ejecuta en las zonas periféricas, por ello
su nombre, y tiene como objetivo evitar que los
linfocitos maduros se activen y causen efectos
perjudiciales para el organismo (5).También es
importante para mantener la falta de respuesta a los
antígenos propios que se expresan en los tejidos
periféricos y no en los órganos linfáticos
generadores, y para la tolerancia a los antígenos
propios que se expresan solo en la vida adulta,
después de que se hayan generado los linfocitos
maduros específicos para esos antígenos.
Los mecanismos con los que cuenta la tolerancia
periférica para el linfocito T y que detallaremos a
continuación son: La anergia, supresión de los
linfocitos T reguladores, ignorancia y la
eliminación clonal o apoptosis.
La anergia: Se la define como un estado de
inactividad funcional de los linfocitos que se
produce al encontrar y ligar un antígeno sin las
señales coestimulatorias adecuadas para
reaccionar, como la interacción entre receptores
CD40 y CD40L o CD28 y B27 y la secreción
autocrina de citoquinas. Al no recibir los estímulos
necesarios para la activación, los linfocitos quedan
en un estado de inactividad permanente y terminan
sufriendo apoptosis (6). Es decir, que los linfocitos
se encuentran en un estado de incapacidad

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inmunitaria, no son capaces de producir respuestas
funcionales, aunque reconozcan al antígeno, no
hay unión de B7 (o genéricamente CD80) y CD28
el linfocito T no responderá. Otro mecanismo
cuando aparece el CTLA-4 y se une al receptor,
produciendo lo que es un bloqueo ya que CTLA-4
actúa como inhibidor.
Independientemente de lo que es la anergia,
estudios han demostrado que, a pesar de la menor
capacidad de las células dendríticas para activar
las células T vírgenes, los antígenos presentados
por las células dendríticas podrían conducir a
diversas formas de tolerancia en la respuesta de las
células T. Cabe señalar que, además de las
funciones de tolerancia periférica, también se
propuso que las células dendríticas traigan
antígenos adquiridos periféricamente al timo para
mejorar la eliminación central de las células T (7).
Ignorancia inmunológica: Ocurre cuando existe
una barrera anatómica funcional que impide la
reacción de una respuesta inmunológica, ya que
tanto el linfocito T como la APC están provistos
de todas las moléculas para las respuestas, pero
esta barrera lo impide, poniendo como ejemplo
esto ocurre en el ojo, sistema nervioso central y
testículos.
Supresión: Está mediada por linfocitos T
reguladores CD4+ CD25+ que son células
toleragénicas, indispensables para evitar el
desarrollo de enfermedades autoinmunes, estas
células van a producir citoquinas
inmunosupresoras específicamente IL-10 y el
Factor de Transformación Celular (TGFβ) que van
a interactuar con el linfocito t reactivo. Cabe
recalcar como dato que IL-10 es un gran inductor
de respuesta B.
Otro aspecto llamativo es que diversos estudios
demuestran que en el primer trimestre del
embarazo normal existe proliferación de linfocitos
T reguladores totales en la interfase, sin embargo,
un estudio demostró que tal proliferación se debe,
esencialmente, a la producción de linfocitos T
reguladores inducidos, y no a la de linfocitos T
reguladores naturales. Estas observaciones
sugieren que los linfocitos T reguladores
inducidos facilitan la tolerancia para antígenos
propios y extraños, mientras que los naturales
están implicados, principalmente, en la tolerancia
a lo propio (8). Es importante detallar que los
linfocitos T reguladores naturales son aquellos
producidos en el timo, mientras que los inducidos
son aquellos que se diferencian a partir de células
T activadas en la periferia o en cultivos celulares.
En la era moderna, existe una creciente evidencia
de que las células T reguladoras (Treg) son
esenciales en la supresión de la inflamación
mediada por Th2 y el mantenimiento de la
tolerancia inmune. En individuos sanos, la
respuesta inmune a los alérgenos puede
considerarse como la falta de respuesta específica
de las células T o la inducción activa de tolerancia
periférica por subconjuntos de células Treg (9).
La eliminación clonal o apoptosis: Ocurre
cuando los mecanismos anteriormente
especificados no dan el resultado adecuado, por lo
que el linfocito entra en apoptosis o muerte celular,
se debe a la interacción del receptor Fas, también
llamado CD95, con su ligando, FasL, o
alternativamente, del receptor del factor de
necrosis tumoral con dicho factor, es importante
mencionar que el Fas es un inductor de apoptosis,
el linfocito T siempre lo presentará, sin embargo
solo entrará en acción cuando la célula

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PERIFÉRICA
presentadora de antígenos tenga el ligando o
receptor de Fas.
Así como existe tolerancia en linfocito T, también
existe en los linfocitos B la cual igualmente está
compuesta por ciertos mecanismos, aunque más
reducidos tanto en la tolerancia central como la
periférica, esta última es en donde haremos más
énfasis.
La tolerancia de los linfocitos B es necesaria para
mantener la falta de respuesta a antígenos propios
independientes del timo, como los polisacáridos y
los lípidos, aunque también interviene en el
bloqueo de las respuestas de anticuerpos a
antígenos proteínicos (4).
Estudios experimentales han revelado múltiples
mecanismos por los que el encuentro con
antígenos propios puede abortar la maduración y o
activación del linfocito B. La tolerancia de los
linfocitos B está menos afinada que la mediada por
los linfocitos T, por tanto, algunos autores
estipulan que la tolerancia por linfocitos T es de
mayor importancia que la B
Los mecanismos o rutas para que se produzca esta
tolerancia periférica por linfocitos B son las
siguientes:
Anergia: Se produce por la falta de ayuda de los
linfocitos T CD4+, es decir que los antígenos no
son proteicos y por ende no entran en el linfocito
B, los cuales no pueden presentar nada que no sea
proteico.
La tolerancia periférica de las células B
normalmente se origina o surge cuando las células
B encuentran un antígeno cognado de manera que
les permite inactivar el receptor de la célula B
(BCR) señalado con el reconocimiento crónico del
antígeno siendo más potente y probablemente
esencial para este. La estimulación crónica de
antígenos guía la desensibilización y anergia del
receptor de la célula B. Las células B anérgicas son
incapaces de solicitar ayuda efectiva de células T,
son excluidas desde la entrada a los folículos
tienen una acortada esperanza de vida y son
eliminadas desde el repertorio de recirculación.
Los autoantigenos de la superficie celular y unidos
a la membrana que son BCR accesibles son
inductores potentes de tolerancia periférica de
células B, mientras que las proteínas solubles son
menos efectivas (10).
Eliminación: Ocurre a través de la vía
mitocondrial o intrínseca de la apoptosis, al
interactuar el Fas de los linfocitos B activados con
el Fas del ligando ubicado en los linfocitos T
cooperadores provoca esta muerte celular
Señales de los receptores inhibidores: Los
receptores inhibidores de los linfocitos B
determinan el umbral para su activación,
permitiendo las respuestas contra antígenos
extraños, pero no frente a los propios de nuestro
organismo (5).
Conclusiones. – En conclusión, se puede
manifestar que la tolerancia periférica es un
proceso de gran relevancia en el organismo
humano, el cual, es totalmente fisiológico o
normal, aunque a simple vista pueda llegar a
confundir. Su importancia nace en las
consecuencias que pueden surgir en caso de que
estos mecanismos fallen, pues sabemos que hoy en
día las enfermedades autoinmunes son un asunto
muy complejo, además, gracias a este
conocimiento de tolerancia se pudieron hacer
avances en cuanto a los primeros intentos de
trasplantes de órganos en años anteriores.

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Podemos decir que mediante la tolerancia se da a
notar la coordinación de respuesta de nuestro
sistema inmunológico, empezando por el punto de
que la tolerancia periférica nace a raíz del fallo de
la tolerancia central. Al profundizar más en la
tolerancia periférica pudimos constatar como los
mecanismos que la conforman se apoyan el uno al
otro intentando llevar este proceso a cabo, desde la
anergia donde hay incapacidad de respuesta hasta
la eliminación o apoptosis de la célula que actúa
como última opción en caso de que la anergia o
supresión fallen. El mecanismo de ignorancia
inmunológica lo podemos tomar como algo
destacado, ya que no es común en el saber general
que en órganos como el ojo o el cerebro no haya
respuestas inmunológicas por lo que existe una
barrera anatómica funcional que evita esta
respuesta. Estos mecanismos existen tanto en la
tolerancia periférica mediada por linfocitos T
como en la tolerancia mediada por linfocitos B,
aunque en esta ultima los mecanismos son
menores y toman un papel de mayor importancia
los linfocitos T reguladores, los cuales no aportan
ayuda a células B anérgicas, la intervención y
funcionamiento de linfocitos T en estos procesos
hacen que la tolerancia periférica por linfocitos T,
sea de mayor importancia que la mediada por
linfocitos B
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