Este documento describe la historia y el desarrollo de los stents liberadores de fármacos. Comienza con los primeros procedimientos de cateterismo cardíaco y angiografía coronaria. Luego describe las diferentes generaciones de stents metálicos, incluidos los diseños de malla, ranurados y modulares. También explica conceptos clave como la fuerza radial, la radiopacidad, la flexibilidad y la conformabilidad. Finalmente, discute los mecanismos de reestenosis y cómo los stents liberadores de fármacos abordan este problema

1. STENTS LIBERADORES DE
DROGA
Dr. José Alejandro Amado de León
Cardiología intervencionista
Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”
UNAM
México DF

5. •Cournand y Richards •Mason Sones
•Werner Forssman •1958
•1929 • 1941
•Premio nobel
•1956

6. INTRODUCCION
•Cournand y Richards •Mason Sones
•Werner Forssman •1958
•1929 • 1941
•Premio nobel
•1956

8. •Primera ACTP
•Andreas Gruentzig •Catéteres guía
•1974 •1982 •BMS •SLF

9. •Primera ACTP
•Andreas Gruentzig •Catéteres guía
•1974 •1982 •BMS •SLF

12. Stent
•

13. Stent
• Dr Charles Stent (1807 - 1885)
(Dentista británico siglo XIX)
Usó un aparato especial para
alinear un diente mal alineado.
• Dr. Alexis Carrel en 1912 usó el
termino stent vascular en perros
• El inventor del Stent coronario
fue Charles Dotter quien
desarrolló su primer Stent en
1964 (experimentos caninos).
• El primer implante de un Stent
en humanos fue en Marzo de
1986 (Puel).
•

14. OBJETIVOS DEL STENT
a. 1. Mantener la fuerza radial
b. 2. Evitar la retracción elástica
c. 3. Mejorar la flexibilidad
d. 4. Disminucion de el perfil de entrega (0.040”)
•

16. •PRIMERA GENERACIÓN:
•TUBO RANURADO EN ESPIRAL
• GIANTURCO ROUBIN
•Expandible con balón, acero inoxidable 316 L
•CARDIOCOIL
•Autoexpandible, nitinol
•WIKTOR
•Expandible con balón, tantalio

17. •PRIMERA GENERACIÓN:
•TUBO RANURADO celda cerrada
• PALMAZ-SCHATZ
•Expandible con balón, acero inoxidable 316 L
•NIR ROYAL
•Expandible con balón, acero inoxidable 316 L
•BX VELOCICY
•Expandible con balón, acero inoxidable 316 L

18. TUBO RANURADO, EN ESPIRAL, CELDA CERRADA:
PROBLEMA PARA ENTREGA
Necesidad de tecnología para mayor flexibilidad
•SEGUNDA GENERACIÓN:
•DISEÑO MODULAR
ANCHO DEL STRUT: •BRAZOS: •UNIONES:
Fuerza radial, flexibilidad, •Radiopacidad, •Flexibilidad
navegabilidad •diámetro máximo

19. •Multi-Link: el primero en esta clase

20. CARACTERISTICAS IDEALES DE
LOS STENTS

22. COMPOSICION
• Metálico • Bio - absorbible
• Acero inoxidable ----(BX SONIC, • Ácido poli l - láctico
• LIBERTÉ, EXPRESS, BIONERT) • Ácido poli dl láctico
• Ácido poli glicólico
• Cromo - Cobalto ----- (DRIVER, VISION) • Poli epsilon (caprolactone)
• Metálico - Cubierto
• Vena
• Arteria
• Pericardio bovino
• PTFE (sintético)
•Grossman´s cardiac catheterization angiography and intervention Seventh edition . Chap- 24

23. COMPOSICION
• Metálico • Bio - absorbible
• Acero inoxidable ----(BX SONIC, • Ácido poli l - láctico
• LIBERTÉ, EXPRESS, BIONERT) • Ácido poli dl láctico
• Ácido poli glicólico
• Cromo - Cobalto ----- (DRIVER, VISION) • Poli epsilon (caprolactone)
• Metálico - Cubierto
• Vena
• Arteria
• Pericardio bovino
• PTFE (sintético)
•Principal composición metálica del Acero Inoxidable: Hierro & Cromo
& Niquel
•Principal composición metálica del Cromo Cobalto: Cobalto & Cromo & Niquel
•Grossman´s cardiac catheterization angiography and intervention Seventh edition . Chap- 24

24. BENEFICIOS DE ALEACIÓN CROMO
COBALTO
 Strut mas delgado que acero inoxidable
 Mas resistente que acero inoxidable (45%)
 Radiopacidad
 Mayor resistencia a corrosión
 Mayor compatibilidad para RM
 También utilizado en marcapasos clips para aneurisma,
oclusores septales

25. dededede
 Agosto 2001-octubre 2002
 Pacientes: 267, lesiones de novo <
25mm longitud
 Multi-Link Vision struts delgados
0.0032”
 Cromo - cobalto
 Radiopacidad, Fuerza Radial
Flexibilidad
•Am J Cardiol 2003;92:463-466

26. dededede
 Agosto 2001-octubre 2002
 Pacientes: 267, lesiones de novo <
25mm longitud
 Multi-Link Vision struts delgados
0.0032”
 Cromo - cobalto
 Radiopacidad, Fuerza Radial
Flexibilidad
•Am J Cardiol 2003;92:463-466

27. IMPLANTACIÓN
 EXPANDIBLES CON  AUTOEXPANDIBLES
BALON
 Montados en un sistema de entrega
 Incorporan diseños geométricos
 Al inflar el sistema el stent se expande
dentro de la luz del vaso
 El diametro del stent se elige 1 a 1.1
veces el diámetro de referencia  La optimización del stent
 Mas 98% de los stents son de este tipo generalmente requiere de angioplastía
con balón

28. FLEXIBILIDAD
• Pre-expansión
• Tratar lesiones
• tortuosas
• distales
• 1. Diseño de conexión
• 2. Grosor de material
• 3. Propiedad de material

29. FUERZA RADIAL
 Capacidad del stent para
resistir la fuerza compresiva
ejercida por la pared vascular

30. RADIOPACIDAD
 Permite la visualización del
stent
 Permite la implantacion
precisa
 Detección y localización
futura

31. CONFORMABILIDAD
 Capacidad del stent de
adaptarse a la pared vascular

32. CONFORMABILIDAD
 Capacidad del stent de
adaptarse a la pared vascular

33. CONFORMABILIDAD
 Capacidad del stent de
adaptarse a la pared vascular

34. CONFORMABILIDAD
 Capacidad del stent de
adaptarse a la pared vascular

35. DEFORMABILIDAD
• Facilidad con que se
puede deformar el
stent, para abrir un
segmento que
encarcela el ostium
de un ramo
secundario

36. DEFORMABILIDAD
• Facilidad con que se
puede deformar el
stent, para abrir un
segmento que
encarcela el ostium
de un ramo
secundario

37. DEFORMABILIDAD
• Facilidad con que se
puede deformar el
stent, para abrir un
segmento que
encarcela el ostium
de un ramo
secundario

38. IMPACTO DEL GROSOR DE STRUTS
•Shulen H, et al. Effect of stent design and strut thickness on long-term outcome of
coronary stent placement – results from the ISAR-STEREO 2 Trial

40. Grosor de Perfil de cruce
Struts Cruce
BX 0.0056” 0.142mm BX 0.044” 1.11mm
EXPRESS 0.0052” 0.132mm EXPRESS 0.043” 1.09mm
BIONERT 0.0045” 0.114mm BIONERT 0.038” 0.96mm
LIBERTÉ 0.0038” 0.096mm LIBERTÉ 0.041” 1.04mm
DRIVER 0.0036” 0.091mm DRIVER 0.043” 1.09mm
VISION 0.0032” 0.081mm VISION 0.040” 1.01mm
C.FLEXBLUE 0.0025” 0.065mm C.FLEXBLUE 0.017” 0.5 mm

41. PORQUE STENT LIBERADOR DE

42. RESTENOSIS

43.  La reestenosis ocurre en 30-60% de los casos dentro de los
primeros 6 meses de la angioplastia, esta se define como el
reestrechamiento de más del 50% del diámetro luminal
logrado con ACTP.
 Ocasiona angina, infarto

45.  La re-estenosis posterior a angioplastia con balón resulta de
forma primaria de un remodelado negativo o de la
contracción vascular que produce más del 60% de la pérdida
luminal tardía. Los stents metálicos desnudos han reducido
efectivamente las tasas de reestenosis a cerca del 15-30%,
eliminando la retración elástica y el remodelado negativo.
 El uso de stents creo un nuevo problema: la re-estenosis
dentro del mismo, que se define como la pérdida de más del
50% del diámetro luminal dentro del stent.

48. STRESS 31.6%
BENESTENT 22%
HASTA 70%

49. MECANISMO DE REESTENOSIS

50. Cascada de la Restenosis

51.  Fase temprana inicial: (aguda/subaguda) caracterizada por
retracción elástica, apoptosis, agregación plaquetaria e
inflamación.
 Fase tardía: (subaguda/crónica) caracterizada por
remodelado de la pared arterial favorable o desfavorable.

52.  Retracción elástica: puede ocurrir de minutos a horas
posterior al uso del balón y parece ser a consecuencia de las
propiedades elásticas y la respuesta del vaso no dañado al
sobre estiramiento.
 Otra explicación posible es debido a vasoconstricción por
lesión endotelial o activación plaquetaria con formación de
trombo y la subsecuente liberación de sustancias vasoactivas.

55. FACTORES CLINICOS ASOCIADOS A
RESTENOSIS
FACTORES FACTORES
BIOLOGICOS MECANICOS
FACTORES
TECNICOS

56.  FACTORES BIOLOGICOS
- Resistencia a la droga
- Hipersensibilidad
 FACTORES MECANICOS
- No disposición uniforme del strut
- Fractura del stent
- Denudación del polímero
- No entrega uniforme de la droga

58.  FACTORES TECNICOS
- Falta de expansión del stent
- Stents gap
- Trauma a segmentos sin stent

60. PREDICTORES DE RESTENOSIS
ESTUDIO PREDICTOR
ESTUDIO SIRIUS, SES Diámetro luminal mínimo
post angioplastía
Largo total del stent
TAXUS IV. PES Sexo femenino
Largo del stent
ROTTERDAM. CIRC 2004 Lesión ostial
DM
Largo de la lesión

61. … PREDICTORES DE RESTENOSIS
ESTUDIO PREDICTOR
WASHINGTON ACC Edad, HAS, largo de stents
2007
MILAN AHA 2006 DM, angina inestable, largo
MUNICH CIRC 2006 lesión
DES tipo, diámetro final de
estenósis, tamaño del vaso

62. PREDICTORES
RELACIONADOS CON EL RELACIONADOS CON EL
PACIENTE PROCEDIMIENTO Y LA
LESIÓN
 Diabetes mellitus
 Diámetro de referencia del vaso
 Evento coronario agudo
 Largo de la lesión mayor a 15 mm
 Diámetro luminal mínimo post
procedimiento
 Vasos menores de 2.8 mm
 Lesión aortostial
 Bifurcación
 Oclusión total crónica
 Hemoductos venosos

63. Patrón de Restenosis intrastent

64. SLF:DISPOSITIVO COMBINADO
METAL POLIMERO
Material Composición superficial
Diámetro struts Composición química
diseño biocompatibilidad
DROGA
Tipo
Mecanismo
Efecto biológico

65. BIOMATERIAL
 Dispositivos biomédicos destinados a interaccionar con un
medio biológico. Pueden ser de origen natural o artificial
 El fármaco se adiciona al polímero mediante uniones no
covalentes (iónicas o de hidrógeno), o uniones covalentes con
puentes de sulfuro o carbono-carbono.
 La matriz polímero-fármaco se adhiere a la superficie del
stent por técnicas de pulverización o inmersión.

66.  Los polÍmeros (del griego poly, muchos; meros, parte o
segmento) son macromoléculas que se producen por la unión
monómeros, formando cadenas mediante polimerización.
 Naturales o sintéticos.

67. CARACTERÍSTICAS IDEALES DEL
POLÍMERO
1. Compatible e inerte y no producir reacciones inflamatorias ni
incrementar el riesgo de trombosis.
2. Altamente elástico para soportar la fuerza de expansión del stent sin
que se produzcan fracturas, roturas o desprendimiento de partículas
de polímero.
3. La cinética de liberación del fármaco desde el polímero a la pared
arterial debe ser predecible y modulable en tiempo y dosis.
4. No alterar la actividad del fármaco que se le incorpora.
5. No modificar las características estructurales y mecánicas del stent.
6. Inalterabilidad de sus propiedades fisicoquímicas y mecánicas por los
procesos de manipulación y esterilización del producto final.
7. Ser estable en el tiempo.

68. Modificación química de los polímeros
 Aspecto de mucho interés: aumento de la hidrofilia: conduce a
mejora de la hemocompatibilidad pues disminuye la adhesión
plaquetaria
 Tratamiento de superficies por reacción con descarga de gases.
 Los polímeros más utilizados son hidrofóbicos (PET, PMMA,
PVC, ePTFE, etc), el tratamiento con gases como O2, N o agua
aumenta la hidrofilia.

69. DROGAS
ANTIINFLAMATORI ANTI- INHIBIDORES DE PROMOTORES DE
OS/ PROLIFERATIVOS MIGRACIÓN CICATRIZACIÓN/
INMUNOMODULAD MODULADORES RE-
ORES CML ENDOTELIZACIÓN
Dexametasona QP-2 Batimastat BCP671
M-prednisolona Paclitaxel Inhibidores prolil VEGF
Interferón µ1b Actinomicina hidroxilasa Estradioles
Leflunomida Metotrexate Halofuginona Donadores de ON
Sirolimus Angiopeptina Inhibidores de
proteincinasa
Tacrolimus Vincristina
Probucol
Everolimus Mitomicina
Micofenolato Estatinas
Mizoribina C MYC antisentido
Ciclosporina RestenASE
ABT-578 2-
clorodeoxiadenosina
PCNA ribozima

70. DROGAS MAS UTILIZADAS
SIROLIMUS
TACROLIMUS
CYPHER TAXUS
BIOMIME
EVEROLIMUS ZOTAROLIMUS
ENDEAVOR
ENDEAVOR RESOLUTE
XCIENCE-V
XIENCE-V RESOLUTE

72. CYPHER

73. CYPHER SELECT
 P primer SLF disponible comercialmente en el mundo y
obtuvo la marca en abril de 2002 para su distribución en
Europa.
 Primera plataforma stent Bx Velocity. Acero inoxidable, con
un grosor de alambre de 0,0050” y estructura de celda
cerrada.
 Segunda generación; Cypher Select, en el que se realizaron
modificaciones en las zonas de unión de las celdas para
aumentar su flexibilidad y navegabilidad.

74.  Recientemente se ha realizado una nueva modificación de
este stent, que se caracteriza por un recubrimiento hidrofílico
(CYPH2ONIC™) aplicado al catéter.
 El nuevo Cypher Select plus elimina los puntos de fricción
dentro del catéter guía y aumenta de forma notable su
navegabilidad, lo que le permite acceder a lesiones más
complejas.

75. SIROLIMUS
 Antibiótico macrólido.
 También conocido como: Rapamicina, Rapamune.
 Aprovado para su uso por la FDA en 1999 como inmunosupresor
en trasplante renal
 Lipofílico.
 Rápido cruce de membranas.
 Baja solubilidad en sangre.
 Se une a proteínas receptoras intracelulares.
 FKBP12, FRAP,mTOR.

77. PLATAFORMA
 Bx Velocity, con modificaciones supuestas en las zonas de unión de
las celdas para aumentar su flexibilidad y navegabilidad.

78. PLATAFORMA
CYPHER SELECT
 GEOMETRÍA DEL STENT: celdas cerradas.
 MATERIAL: acero inoxidable.
 GROSOR DE LOS STRUT: .0055”.
 PERFIL PRENSADO: .044”.
 TAMAÑOS DISPONIBLES: DIÁMETROS: 2.50, 2.75,
3.00, 3.50 mm. LONGITUDES: 8, 13, 18, 23, 28, 33 mm.

79. Polímero

80. POLIMERO
• Relación PEVA/PBMA 67:33 (polietileno- co vinil acetato y poli
n-butil metacrilato). Parylene C
• El sirolimus se mezcla con el polímero, cantidad fija 140 μg de
sirolimus por cm2.
• Liberación bifásica. 50% en 1os 10 días. 90% se ha liberado
60 días. Pico de concentración 4hs.

82. ESTUDIO SIRIUS
•Mauri et al; N Engl J Med 2007;356:1020-95.7%
•2 Wenaweser et al; J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40

83. •Mauri et al; N Engl J Med 2007;356:1020-95.7%
•2 Wenaweser et al; J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40

84. •Mauri et al; N Engl J Med 2007;356:1020-95.7%
•2 Wenaweser et al; J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40

85. •Mauri et al; N Engl J Med 2007;356:1020-95.7%
•2 Wenaweser et al; J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40

86. •Mauri et al; N Engl J Med 2007;356:1020-95.7%
•2 Wenaweser et al; J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40

87. •Mauri et al; N Engl J Med 2007;356:1020-95.7%
•2 Wenaweser et al; J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40

88. •Mauri et al; N Engl J Med 2007;356:1020-95.7%
•2 Wenaweser et al; J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40

89. PROXIMA GEENRACIÓN
DE STENT CON

90. NEO STENT
 Polímero bioabsorbible
 Plataforma de cromo cobalto

92. Polímero PLGA

94. TAXUS

95. TAXUS™ Liberté™
• 82

96. Paclitaxel
• Aislado corteza del árbol Taxus brevifolia (Taxus sp )
• Actividad antitumoral: (ovario, células claras de pulmón,
mama)

97. MECANISMO ACCION
• Se une a los microtúbulos
• Estabiliza la estructura de los
microtúbulos
• Forma bloqueos
• Inhibe la división celular, movilidad,
cambio de forma, y altera la función
celular inflamatoria.

98. • Altera la dinámica de la formación
de los microtúbulos durante la
división celular.
• Anti-proliferativo en el
tratamiento del cáncer.
• Altamente lipofílico y
extremadamente difusible
tanto a nivel arterial como
tisular.
• Mayor sensibilidad por células
de músculo liso que para las
células endoteliales.
• Bloqueo selectivo de la
proliferación de músculo liso y
su migración.
• Las células endoteliales
pueden crecer y cubrir el
• stent, protegiendo en contra
Múltiples funciones celulares afectadas:
de la trombosis.
1. Inhibe la división celular
2. Inhibe la migración
3. Altera la traducción de señales (e.g. Producción enzimas)
4. Inhibe secreción extracellular de matriz

99. Polímero: TransLute
 Cubierta homogénea.
 Bioestable y compatibilidad vascular.
 Matriz droga-polímero provee liberación local y
controlada.
 Retención del fármaco durante la manipulación.
 Grosor del polímero (0,0007”).
 Formulación de liberación lenta, 1µg/mm2 .
• Liberación rápida 48hs.
• Lenta 10 días.
• Ya sin liberación después de 30 días.

100. ENDEAVOR
•
•Bajo perfil de cruce •DRIVER Y MICRODRIVER
•Aleación de cobalto
•0.040” •Stent con diseño modular con struts delgados
•0.044”
•ABT -578 (ZOTAROLIMUS) análogo del
•sirolimus altamente lipofílico
•Polímero: fosfolípido
•Biocompatible

101. ZOTAROLIMUS: ABT-578
•ABT -578: Es un análogo del sirolimus que
contiene un anillo tetrazolio (más
lipofílico).
•Se liga a FKBP12 e interfiere con mTOR
•Unión a mTOR inhibe la proliferación del
músculo liso.
•Bloqueo completo de la traducción de señales de
mTOR.

102. XIENCE™ V
•Concentración de 100 µg de
everolimus p/cm2.
•El 25% se libera en el 1er día.
•El 75% se libera en el 1er mes.
•Toda la droga en los primeros 4 meses

103. PLATAFORMA
Multi Link VISION
• Cromo cobalto.
•Grosor de struts .
0032”.

104. Everolimus – Un Análogo del Sirolimus

106. STENT POLIMERO
ENDEAVOR FOSFORILCOLINA/2-
METACRILOXETIL
XCIENCE POLIVINILIDINA
FLURIDE HEXAFLUORO
TAXUS PROPILENO
POLIESTIRENO B
ISOBUTILENO B
ENDEAVOR RESOLUTE ESTIRENO
COMBINACIÓN DE 3
POLIMEROS C 19, C 10,
POLIVINIL
CYPHER POLIBUTIL
PIRROLDINONA *
METACRILATO

107. DREAMS

110. TROMBOSIS

111. TROMBOSIS/ENDOTELIZACION

114. Endotelización día 14:Modelo Iliaca Conejo

121. Riesgo de trombosis en SLF
•JACC 2005;45:941– 6

122. Velocidad de Re-endotelización puede estar en
relación al grosor de los struts del stent: 14-Días
Modelo Iliaca de Conejo

125. •111