1. Determinación y separación de un haluro de alquilo.
Sebastián Tovar Molina (1235115)
La síntesis de drogas y/o formulación pueden generar impurezas genotóxicas. Por
ejemplo, las interacciones ácido/alcohol fuertes durante el proceso de formación de la sal
de drogas produce agentes alquilantes tales como haluros de alquilo y ésteres de alquilo
de ácidos sulfónicos de alquilo.
La clasificación de una impureza de una sustancia farmacéutica como medio genotóxico
que el "umbral de preocupación toxicológica" (TTC) valor de 1,5 mg / día de admisión,
considera que se asocia con un riesgo aceptable, debe ser el límite admisible de la
materia prima y que conduce a nuevos desafíos analíticos. En este estudio, los métodos
cromatográficos fiables fueron desarrollados y aplicados como pruebas de límite para el
control de las tres impurezas genotóxicas (GTI) en cloperastina fendizoato, fármaco
ampliamente utilizado como ingrediente farmacéutico activo antitusígeno (API). En
particular, GC-MS se aplicó a la determinación de un haluro de alquilo (2-cloroetanol, 2CE), mientras HPLC-DAD fue seleccionado para el análisis de dos ésteres de sulfonato
(metil p -toluenosulfonato, MPTS, y 2-cloroetil p -toluenosulfonato,).
En cuanto a GC-MS, de intercambio aniónico fuerte (SAX)-SPE se aplicó para eliminar
fendizoato de las soluciones de muestra, debido a su baja volatilidad y su alta cantidad en
la materia prima. El análisis por GC-MS se realizó en un factor cuatro columna capilar VF23ms (30 m x 0,25 mm de diámetro interno, espesor de película 0,25 micras, Varian). Ionmonitoreo modo de detección individual (SIM) se fijó a m / z 80.
La síntesis de fabricación de cloperastina consta de cuatro pasos. Al final de esta ruta
sintética, la sal de hidrocloruro puede ser fácilmente convertida en la sal fendizoate por
reacción con ácido fendizoico. En la segunda etapa de la síntesis general, p -toluenosulfónico ácido, utilizado para introducir un buen grupo saliente en el reactivo,
reaccionando con tanto 2-cloroetanol (2-CE) y metanol (que está presente en la reacción
mezcla), puede originar dos ésteres de alquilo de ácidos arilsulfónicos, es decir, metil p toluenosulfonato (MPTS) y 2-cloro-etil p –toluenosulfonato.
Además, haluros de alquilo, por ejemplo 2-CE, que se utiliza con frecuencia como
reactivos en la síntesis química de los ingredientes farmacéuticos activos (API), son bien
conocidos agentes alquilantes. Cualquier reacción 2-CE es un potencial genotóxico de
impureza (GTI) en cloperastina fendizoato.
Procedimiento
Los análisis de GC-MS se realizaron en un cromatógrafo de gases 7890 (Agilent
Technologies, Waldbronn, Alemania), junto con una C simple cuadrupolo espectrómetro
de masas 5975 (Agilent Technologies). Los compuestos se separaron en una columna
capilar de factor cuatro VF-23ms (30 m x 0,25 mm ID, grosor de la película 0,25 micras,
Varian). La temperatura de la columna inicial se fijó en 60°C, a continuación, programado

2. a 10 °C min -1 a 250 °C, que se mantuvo durante 20 min. El tiempo total de análisis fue de
39 min. El volumen de inyección fue de 3,0 l, con una relación de división de 3:01. Se
utilizó helio como gas portador a un caudal de 0,8 ml / min. Inyector, fuente de iones y la
temperatura del cuadripolo se fijó en 250, 230 y 150 °C, respectivamente. MS detección
se realizó con el modo de impacto electrónico (IE) a 70 eV, sobre el m / z gama 4980. Modo de adquisición SIM se realizó a m / z 80 para 2-CE.
Soluciones estándar de GC y la preparación de la muestra.
La solución de disolvente (SS) utilizado en GC-MS para el estándar y las muestras de
cloperastina fendizoate 2-CE se basificó metanol, que se preparó mediante la adición de
500 L de amoniaco a 250 ml de metanol (pH = 9,0). 2-CE solución madre se preparó
pesando aproximadamente 10,0 mg de esta sustancia y disolviéndolo con SS en un
matraz aforado de 10 ml. La concentración de la impureza en esta solución fue de 1000
mg / L. Una solución intermedia de 2-CE en 10 mg / L se preparó por dilución de la
solución madre con los SS. Soluciones de 2-CE de trabajo en 100, 25 y 10 g / L fueron
preparados a partir de la solución intermedia por dilución adicional con los SS.
En el caso de muestras de cloperastina fendizoate, una cantidad pesada de principio
activo (aproximadamente 50,0 mg) se puso en un matraz aforado de 25 ml y se diluyó
hasta el volumen con SS (2000 mg / L).
Documento tomado de:
A new test method for determination of wax content in crude oils, residues and bitumens.
Xiaohu Lu, Bjo¨rn Kalman, Per Redelius. Revisado por Elsevier Ltd. 19 de Septiembre
2007. Disponible en ScienceDirect.