Déficit de lipasa acida lisosomal

El déficit de lipasa ácida
lisosomal (dLAL) en
el Servicio de Anatomía
Patológica._______________________________________________________________________________________
Clínica y diagnóstico
Palacio de Congresos de Valencia
Valencia, 24-26 mayo 2017
Medicina Interna
Unidad de EERR
Dr. Vicente Giner Galvañ
Jefe de Servicio.
Responsable Unidad de Enfermedades Raras.
Hospital Mare de Déu dels Lliris.Alcoi (Alacant).
Secretario Grupo de Trabajo en EEMM de la Scdad. Española de Medicina Interna.

El déficit de Lipasa Ácida Lisosomal en el Servicio de AP
Clínica y diagnóstico Medicina Interna
Unidad EERR
Conflictos de interés
Pagos por conferencias de
Shire® y Alexion®,
ayudas para la asistencia a
reuniones científicas,
así como honorarios por
consultoría científica de
Shire® y Alexion®.
Pagos por encargos de
publicaciones por Shire®.

Clínica y diagnóstico Medicina Interna
Unidad EERR
1.- Introducción.
2.- Patofisiología.
3.- Manifestaciones clínicas.
4.- Diagnóstico.
5.- Tratamiento.

Introducción Medicina Interna
Unidad EERR
El déficit de Lipasa ácida Lisosomal (dLAL) es una de las 8.000
Enfermedades Minoritarias actualmente existentes.
Conjunto de enfermedades caracterizadas por su
baja prevalencia en la población de referencia.
Generalmente de base genética.
Irreversibles, progresivas y altamente
invalidantes, y en ocasiones de elevada
letalidad en edades jóvenes de la
vida.
Sinónimos: Enfermedades raras,
enfermedades huérfanas,
de baja prevalencia…

Unidad EERR
El déficit de Lipasa ácida Lisosomal (dLAL) es una de las 8.000
Enfermedades Minoritarias actualmente existentes.
Definición de Enf. Rara, minoritaria, huérfana…
Enfermedades con prevalencia < 5 casos por cada
10.000 habitantes en la comunidad1.
1. http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32000R0141&qid=1421232987002&from=EN

Unidad EERR
Definición de Enf. Ultra Rara.
Enfermedades con prevalencia < 25 casos por cada
50.000 habitantes en la comunidad1.
Aquella que afecta a menos de una de
cada 50.000 personas2.
En realidad, la mayoría de las
enfermedades ultra-raras afectan
a muchas menos personas,
a veces tan sólo a una por millón.
El déficit de Lipasa ácida Lisosomal (dLAL) es una Enfermedad Ultrarara.

Unidad EERR
La prevalencia estimada de la LALD en población occidental oscila
entre 1:60.000 y 1:130.000.
1- Muntoni, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007;27.
2- Scott, et al. Hepatology. 2013.
3- Stitziel, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2013.
4- Grabowski GA CL, Du H. 2012. In: Scriver CR BA, Sly WS, Valle D, editor. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease
-- OMMBID. 8th ed. www.ommbid.com, New York: McGraw-Hill.

Unidad EERR
Our knowledge is
predominantly based
on published case
reports, and long-
term survival data
are lacking.

Unidad EERR
http://www.aelald.org/portal1/content.asp?contentid

Unidad EERR
El déficit de Lipasa ácida Lisosomal (dLAL) es una Enf. infradiagnosticada.
http://www.aelald.org/portal1/content.asp?contentid
1.178 157 29

Unidad EERR
Desconocimiento y variabilidad fenotípica e infradx de las EERR.
El promedio estimado entre la aparición de los primeros
síntomas hasta el diagnóstico es de casi 5 años, con un
20% de casos a los que se llega al diagnóstico tras 10 o
más años.
Desconfianza
Depresión
Neurosis
Sobrecarga
económica
Sobrecarga
familiar Disfunción
laboral
Retraso Dx
https://www.enfermedades-raras.org/images/stories/documentos/Estudio_ENSERio.pdf

Unidad EERR
El déficit de Lipasa ácida Lisosomal (dLAL) es una de las alrededor de 40
enfermedades por depósito lisosomal existentes.
dLAL

Unidad EERR
El déficit
de Lipasa
ácida
Lisosomal
(dLAL) es
una de las
alrededor
de las 40
enfermed
ades por
depósito
lisosomal
existentes.

Unidad EERR
Enfermedad por depósito lisosomal.
Ultrarara.
Escasa evidencia.
Infradiagnosticada.

Patofisiología Medicina Interna
Unidad EERR
El déficit
de Lipasa
ácida
Lisosomal
(dLAL) es
una de las
alrededor
de las 40
enfermed
ades por
depósito
lisosomal
existentes.

Unidad EERR
El déficit de Lipasa ácida Lisosomal (dLAL) es una de las alrededor de 40
enfermedades por depósito lisosomal existentes.
LAL: Lipasa ácida lisosomal.
CL: Colesterol libre.
AG: Acdos Grasos.
CL
AG

Unidad EERR
El dLAL es una enfermedad genética.
 Enfermedad autosómica
recesiva1
 Se debe a mutaciones
homocigóticas o
heterocigóticas compuestas
en el gen LIPA (cromosoma
10)1.
 Las mutaciones conllevan una
actividad enzimática de la LAL
pequeña o nula2.
1. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 2. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243.
Autosómico recesivo
Padre
portador
Madre
portadora
Afectado
No afectado
Portador
Hijo
afectado
Hija
portadora
Hijo
afectado
Hija no
afectada

Unidad EERR
Modo de acción de la Lipasa Ácida Lisosomal en el individuo SANO.
Colesterol de
lipoproteínas de baja
densidad (C-LDL)
Éster de colesterol (EC)
Triglicérido (TG)
LAL
Receptor de LDL (LDLR)
Colesterol libre (CL)
Ácido graso libre (AGL)
EC TG
LAL
Lisosoma
LAL
C-LDL captado por LDLR y
transportado al lisosoma
Se liberan CL y AGL para crear
membranas, almacenar energía y
señalizar moléculas

Unidad EERR
Modo de acción de la Lipasa Ácida Lisosomal en el individuo con dLAL.
Colesterol de
lipoproteínas de baja
densidad (C-LDL)
Éster de colesterol (EC)
Triglicérido (TG)
LAL
Receptor de LDL (LDLR)
Colesterol libre (CL)
Ácido graso libre (AGL)
Lisosoma
C-LDL captado por LDLR y
transportado al lisosoma
Los lisosomas se hinchan
con el exceso de EC/TG
No se liberan CL/AGL,
LALLAL
EC TG

Unidad EERR
LisosomaLos lisosomas se hinchan
hiperregulación de LDLR
para la mayor captación de
colesterol
 La retención lisosomal de
colesterol esterificado conduce
a una disminución del
colesterol libre intracelular, lo
cual estimula la síntesis del
esteroide y la secreción
hepática de VLDL y apoB, con
el consiguiente aumento de los
triglicéridos y el colesterol LDL
circulantes.

Unidad EERR
LisosomaLos lisosomas se hinchan
hiperregulación de LDLR para
la mayor captación de
colesterol
 La retención lisosomal de
colesterol esterificado conduce
a una disminución del
colesterol libre intracelular, lo
cual estimula la síntesis del
esteroide y la secreción
hepática de VLDL y apoB, con
el consiguiente aumento de los
triglicéridos y el colesterol LDL
circulantes.
 El colesterol HDL bajo se explica
porque la deficiencia
intracelular de colesterol libre
limita la regulación al alza de la
proteína ABCA1, que transporta
colesterol a la ApoA-I para
formar las HDL nacientes.

Unidad EERR
Hallazgos anatomopatológicos
Widespread histological
abnormalities are seen in the
tissues of patients with LAL-D.
The earliest case reports
documented autopsy findings of
cholesterol and triglyceride
deposits in various organs, with
changes most marked in the liver,
spleen, gastrointestinal tract,
adrenals, endothelial wall, lymph
nodes, and bone marrow.
Su K. Appl Clin Genet. 2016; 9: 157-67.
Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013; 58 (6):1230-1243.
Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30.
C-LDL
C-VLDL

Unidad EERR
Liver cholesterol content can be
markedly elevated, and histology
may range from the presence
of cholesterol ester crystals within
hepatocytes and
reticuloendothelial cells (Kupffer
cells, macrophages) to
microvesicular steatosis, fibrotic
scarring, and frank cirrhosis.

Unidad EERR
Hígado anaranjado

Unidad EERR
The use of specific lysosomal
markers cathepsin D, lysosomal
associate membrane protein 1 and
2 in liver immunohistochemistry
may be of diagnostic benefit in
differentiating LAL-D from other
forms of liver disease given that
microvesicular steatosis is not a
reliable marker for CESD.

Unidad EERR
In the spleen,
reticuloendothelial cells
become transformed
into lipid-laden foam
cells, manifesting as
splenomegaly.

Unidad EERR
Changes in the gastrointestinal tract are
seen in the mucosa and, to lesser
extent, the submucosa of the small
intestines.
Prominence of foam-laden vacuolated
macrophages infiltrating the lamina
propria occurs, with distortion of the
architecture and dysfunction in
absorptive and enzymatic
activity of the small intestinal
enterocytes.

Unidad EERR
Adrenal gland
enlargement is seen in
infantile disease,
with lipid
accumulation,
necrosis, and
calcification of zona
reticularis.

Manifestaciones clínicas Medicina Interna
Unidad EERR
El dLAL cuenta con una enorme variabilidad fenotípica.
La mediana de edad de la primera manifestación de deficiencia de
LAL es de 5 años (intervalo: desde el nacimiento a los 68 años)2
<2y
≥2-5y
6-12y
13-20y
21-40y
41-58y
>60y
0%10%20%30%40%50%
19%
39%
25%
6% 6%
4%
1%
Distribución de edad de la primera manifestación de deficiencia de LAL (%, n = 131)2

Unidad EERR
El dLAL es una enfermedad sistémica.
Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243.
Manifestaciones
cardiovasculares
(CV)
Manifestaciones
hepáticas
Manifestaciones
esplénicas
Manifestaciones
gastrointestinales (GI)
El 87 %
de los pacientes presentó
manifestaciones en más de un
sistema orgánico
Porcentaje de pacientes con
deficiencia de LAL con
manifestaciones en órganos
vitalesa
a A partir de un análisis de 55 pacientes con deficiencia de LAL
genotipados en una cohorte de 135 casos.
87%
86%
36%
22%

Unidad EERR
a A partir de un análisis de 55 pacientes con deficiencia de LAL genotipados en una cohorte de 135 casos.
1. Acumulación de EC y TG en
hepatocitos y células de
Kupffer1,2
– Esteatosis microvesicular
– Esteatosis hepática
– Hepatomegalia
– Transaminasas elevadas
2. Progresión a fibrosis y
cirrosis micronodular1
3. Hipertensión portal1
– Varices esofágicas
– Ascitis
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235:21-30.
Los pacientes con
deficiencia de LAL
presenta manifestaciones
hepáticas1,a
Hígado cirrótico
de un paciente con deficiencia
de LAL
Imagen por cortesía del Hospital Universitario de Ginebra

Unidad EERR
El daño hepático potencialmente mortal puede empezar a manifestarse a
los pocos años de vida en pacientes con dLAL
En un estudio observacional independiente de 49* pacientes pediátricos y adultos con deficiencia de LAL2
Pacientes con signos de fibrosis y/o cirrosis† 64,5 % (20/31)
Pacientes con signos de fibrosis/cirrosis de < 18 años de edad 85 % (17/20)
† En pacientes con resultados de la biopsia, n = 31/49 pacientes
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243.
En un revisión de 135 casos:
 El 50 % de las muertes por hepatopatía se produjo en pacientes
de < 21 años de edad.
 Sólo un paciente sobrevivió más allá de los 58 años de edad.

Unidad EERR
• Dislipidemia (C-LDL elevado,
C-HDL bajo)
• Aterosclerosis acelerada
• Arteriopatía coronaria
• Infarto de miocardio
• Aneurisma o ictus
Manifestaciones
cardiovasculares1,a
Imágenes de TC sagitales de las
arterias mayores que muestran
calcificación extensa en la aorta
torácica (A) y la aorta abdominal (B);
mujer de 42 años de edad con
deficiencia de LAL2
A
B
PorgentilezadeSpringerScience+BusinessMedia:JIMD
Reports,8,2013,41-46,AmblerGK,etal,Fig1.

Unidad EERR
Definitive studies of increased
cardiovascular mortality in LAL-D are not
available.
There are documented cases of premature
atherosclerosis and cardiovascular disease
in patients with CESD, but these are
observed associations.
Gasche C, Aslanidis C, Kain R, et al. A novel variant of lysosomal acid lipase in
cholesteryl ester storage disease associated with mild pheno- type and improvement
on lovastatin. J Hepatol. 1997;27(4):744–750.
Elleder M, ChlumskáA, Hyánek J, et al. Subclinical course of cholesteryl ester storage
disease in an adult with hypercholesterolemia, accelerated atherosclerosis, and liver
cancer. J Hepatol. 2000;32(3):528–534.
37. Ambler GK, Hoare M, Brais R, et al. Orthotopic liver transplantation in an adult with
cholesterol ester storage disease. JIMD Rep. 2013;8:
41–46.

Tratamiento Medicina Interna
Unidad EERR
RCV en dLAL
Recientemente, se ha determinado que el riesgo
cardiovascular estimado a 10 años con la fórmula de
Framingham en pacientes con dLAL es un 54% mayor
que en la población general, debido a la presencia de
los factores deriesgo cardiovascular lipídicos en estos
pacientes.
El dLAL suele cursar con un cLDL no tan elevado como el
de los pacientes con HF, pero con concentraciones más
bajas decHDL y aumento variable de TG.
Longhi R, Vergani C, Valsasina R, Riva E, Galluzzo C, Agostoni C, et al.
Cholesterylester storage disease: Risk factors for atherosclerosis in a 15-
year-old boy. JInherit Metab Dis. 1988;11 Suppl 2:143–5.20.
Elleder M, Chlumska A, Hyanek J, Poupetova H, Ledvinova J, Maas S, et
al. Subclinical course of cholesteryl ester storage disease in an adult
withhypercholesterolemia, accelerated atherosclerosis, and liver cancer.
J Hepatol.2000;32:528–34.

Unidad EERR
• Dolor abdominal y epigástrico
• Vómitos
• Disfunción de la vesícula biliar
• Diarrea
• Hemorragia GI
• Malabsorción
Consecuencias2,3
• Retraso del desarrollo/
retraso del crecimiento
• Caquexia
• Talla baja
Manifestaciones
gastrointestinales1,2,a
Biopsia duodenal: histiocitos con
material ceroide en lámina propia de vellosidades4
El retraso del crecimiento, el retraso del
desarrollo y otros síntomas GI son con
frecuencia las primeras manifestaciones
de deficiencia de LAL observadas en
lactantes2
Santillan-Hernandez Y, et al. World J Gastroenterol. 2015;21(3):1001-1008.
© The Authors, 2015.
Histiocitos con material ceroide
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Cagle PT, et al. Am J Med Genet.
1986;24(4):711-722. 4. Santillan-Hernandez Y, et al. World J Gastroenterol. 2015;21(3):1001-1008.

Unidad EERR
Formas de presentación del dLAL.
Lactantes1,2
• Enfermedad rápidamente progresiva que conlleva
insuficiencia hepática y mortalidad prematura (< 6 meses)
• Manifestaciones clínicas
– Retraso del crecimiento
– Hepatoesplenomegalia
– Calcificación suprarrenal
– Vómitos, diarrea y distensión abdominal persistentes
Imagen izquierda de: Grabowski GA, et al. En: Valle D, et al (eds). OMMBID: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill. Ch. 142; actualizado en
marzo de 2012. Imagen derecha por cortesía del Hospital Universitario de Ginebra.
Enfermedad de Wolman

Unidad EERR
Enfermedad de Wolman
La deficiencia de LAL es rápidamente
mortal en lactantes en los 12 primeros meses de vida
Límite superior de confianza del 95 %
Probabilidad de supervivencia
Límite inferior de confianza del 95 %
n = número de pacientes con riesgo
Edad, meses
(N = 35) (n = 9) (n = 4)
Probabilidaddesupervivencia

Unidad EERR
Niños y adultos1,2
• Enfermedad progresiva por acumulación lisosomal de EC y
TG. Da lugar a hepatopatía y dislipidemia.
• Manifestaciones clínicas
– Fibrosis y cirrosis
– Insuficiencia hepática que requiere trasplante
– Dislipidemia que conduce a una aterosclerosis acelerada
Enfermedad por depósito
de ésteres de colesterol

Unidad EERR

Diagnóstico Medicina Interna
Unidad EERR
Diagnóstico de sospecha
ANOMALÍAS HEPÁTICAS
ESTEATOSIS
HEPÁTICA
(microvesicular
o mixta)
o bien
HEPATOMEGALIA
(inexplicada)
o bien
CIRROSIS
CRIPTOGÉNICA
ENFERMEDAD
DE WILSON
(sospechada)
sin
afectación del
SNC
HGNA/EHNA
con
ALT > LSNa
a pesar de
perder peso
Y LIPÍDICAS
ALT > LSNa
ANOMALÍAS LIPÍDICAS
SÍNDROME
METABÓLICO
HFC
con
ALT > LSNa
HFHe
con
ALT > LSNa
o bien
mutación no
confirmada
PEDIÁTRICA
C-LDL (mmol/l): ≥ 3,4 o bien C-HDL (mmol/l): ≤ 1,2
ADULTO
C-LDL (mmol/l): ≥ 4,1b o bien C-HDL (mmol/l): ≤ 1,0 (varones)/≤ 1,3 (mujeres)
DIAGNOSTICAR DEFICIENCIA DE LAL CON ANÁLISIS ENZIMÁTICO SANGUÍNEO1,5
++ +

Unidad EERR
Diagnóstico de sospecha
ESTEATOSIS
HEPÁTICA
(microvesicular
o mixta)
o bien
HEPATOMEGALIA
(inexplicada)
o bien
CIRROSIS
CRIPTOGÉNICA
ENFERMEDAD
DE WILSON
(sospechada)
sin
afectación del
SNC
HGNA/EHNA
con
ALT > LSNa
a pesar de
perder peso
Y LIPÍDICAS
ALT > LSNa
ANOMALÍAS LIPÍDICAS
SÍNDROME
METABÓLICO
HFC
con
ALT > LSNa
HFHe
con
ALT > LSNa
o bien
mutación no
confirmada
PEDIÁTRICA
C-LDL (mmol/l): ≥ 3,4 o bien C-HDL (mmol/l): ≤ 1,2
ADULTO
C-LDL (mmol/l): ≥ 4,1b o bien C-HDL (mmol/l): ≤ 1,0 (varones)/≤ 1,3 (mujeres)
DIAGNOSTICAR DEFICIENCIA DE LAL CON ANÁLISIS ENZIMÁTICO SANGUÍNEO1,5
++ +
Otras enfermedades
por depósito
(Niemann Pick C, Gaucher,
Fabry…)
Evento CV idiopático

Unidad EERR
Evaluaciones adicionales
• Secuenciación genética de LIPA1
– Algunos pacientes pueden presentar mutaciones que no pueden detectarse
• Biopsia hepática1
– No es diagnóstica de la deficiencia de LAL; las características observadas no son exclusivas de
la deficiencia de LAL.
©iStock.com/HakanKızıltan
La deficiencia de LAL se diagnostica
mediante un
análisis enzimático sanguíneo1,2
• Leucocitos de sangre periférica o
gotas de sangre seca
• Muy específico de la actividad de
LAL humana
Diagnóstico de confirmación

Unidad EERR
Algoritmo diagnóstico
Conferencia de Consenso, España 2017
Camarena C. Med Clin (Barc). 2017 May 10;148(9):429.e1-429.e10. doi: 10.1016/j.medcli.2016.12.044. Epub 2017 Mar 9.

Unidad EERR
Generalidades
Clásicamente, el tratamiento de los
pacientes con DLAL se ha basado en
medidas de soporte dirigidas a reducir las
complicaciones de la enfermedad.
A pesar de que algunas de estas medidas se
han relacionado con cierta mejoría clínica,
no se dispone de estudios controlados sobre
su eficacia y seguridad, siendo los datos
disponibles escasos y no concluyentes.

Unidad EERR
Tratamientos “de soporte”
Estatinas
 A pesar de que se han evidenciado
efectos beneficiosos en pacientes con
DLAL (reducción de la síntesis
endógena de colesterol y de la
producción de ApoB10033), su uso no
siempre es tan eficaz para reducir el
cLDL como en pacientes con
hipercolesterolemia por otras causas.

Unidad EERR
Estatinas
 Por otra parte, conceptualmente, las
estatinas podrían potenciar el
mecanismo de la enfermedad, ya que
mediante la inhibición de la HMG-CoA
reductasa provocan una disminución
de la síntesis de colesterol libre,
pudiendo aumentar así la captación
hepática de LDL, aportando más CE y
TG a los lisosomas.

Unidad EERR
Estatinas
 Although some reports have noted improved liver histology
such as reduced hepatocyte vacuolation, no comment
was made on the progression or otherwise of liver fibrosis.
 Others have reported reduced fat infiltration on radiological
imaging, but without coexisting liver histology.
 Clinical improvement of hepatosplenomegaly has been
reported, but methods of assessment vary between reports.
 Furthermore, others have shown no CT- based improvement
in liver volumes with statin therapy.
 Repeated liver histology during statin
treatment has been undertaken in
several cases, but all revealed
progression of underlying disease.

Unidad EERR
Trasplante de médula ósea
La escasa experiencia no
permite extraer
conclusiones de la
utilidad de esta
estrategia, si bien es
necesario tener en cuenta
la morbimortalidad
asociada a la
intervención.

Unidad EERR
Trasplante hepático
 Tratamiento disponible actualmente para
pacientes que presentan cirrosis hepática
descompensada.
 La escasa evidencia disponible no permite obtener
conclusiones sobre la eficacia de esta
intervención.
Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storagedisease: Review of the
findings in 135 reported patients with an underdiagnoseddisease. J Hepatol. 2013;58:1230–43.
Burton BK, Deegan PB, Enns GM, Guardamagna O, Horslen S, Hovingh GK, et al.Clinical features of
lysosomal acid lipase deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2015;61:619–25.
Sreekantam S, Nicklaus-Wollenteit I, Orr J, Sharif K, Vijay S, McKiernan PJ, et al.Successful long-term
outcome of liver transplantation in late-onset lysosomalacid lipase deficiency. Pediatr Transplant.
2016;20:851–4.

Unidad EERR
Tratamiento específico: Sebelipasa alfa
 LAL humana recombinante aprobada en
Europa en el 2015 para el tratamiento de
sustitución enzimática a largo plazo en
pacientes de todas las edades con dLAL.
 Proteína glucosilada que se une a los
receptores manosa-6-fosfato de membrana
plasmática, se internaliza mediante
endocitosis y se transporta a los lisosomas,
donde lleva a cabo su actividad.

Unidad EERR
 El programa de desarrollo clínico sebelipasa alfa en
DLAL consta de 6 estudios para la evaluación de su
eficacia y seguridad en lactantes con dLAL
rápidamente progresiva (LAL-CL03 y LAL-CL08) y en
pacientes pediátricos y adultos con DLAL (LAL-CL01,
LAL-CL04 y LAL-CL02/ARISE: Acid Lipase
Replacement Investigating Safety and Efficacy).
 También existe un estudio en marcha en
poblaciones especiales (cirrosis, trasplante hepático
o trasplante de médula ósea: LAL-CL06).

Unidad EERR

Unidad EERR
LAL-CL03 es un estudio multicéntrico y abierto en el que se incluyeron 9
lactantes (1-6 meses de edad) con retraso del crecimiento u otros signos de
DLAL rápidamente progresiva.
El criterio principal de valoración fue la supervivencia al año, que se comparó
con la de una cohorte histórica retrospectiva de pacientes con DLAL de
características similares no tratados
Incluyó a 35 lactantes, la mediana de edad al fallecimiento era de 3,7 meses,
siendo la probabilidad estimada de supervivencia superior a un año de 0,114
(IC 95% 0,009-0,220).
En contraste, 6 de los 9 lactantes tratados con sebelipasa alfa sobrevivieron
 12 meses. En la última comunicación se ha reportado que5 pacientes siguen
vivos con un tiempo medio en el estudio de33,8 meses.
El paciente que lleva más tiempo en seguimiento ha recibido el tratamiento
con sebelipasa alfa por un período de4 años y 3 meses.

Conclusiones Medicina Interna
Unidad EERR
Take home
messages

Unidad EERR
Conclusiones
i. Enfermedad ultra rara con importante infradiagnóstico.
ii. Enfermedad sistémica con gran variabilidad
fenotípica/gravedad.
iii. Necesidad de elevada sospecha diagnóstica.
iv. Existencia de tratamiento específico.

Unidad EERR
Conclusiones
i. Enfermedad ultra rara con importante infradiagnóstico.
ii. Enfermedad sistémica con gran variabilidad
fenotípica/gravedad.
iii. Necesidad de elevada sospecha diagnóstica.
iv. Existencia de tratamiento específico.
v. Dudas sobre impacto en RCV y a largo plazo.
vi. ¿Actividad LAL como marcador futuro de RCV?.
vii.¿Eventos CV idiopáticos?

Medicina Interna
Unidad EEMM
Gracias
ginervicgal@gmail.com
giner_vicgal@gva.es

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