Diplonado salud ocupacional modulo i iv

NOMBRE : ROY PATRICH VELASQUEZ RIVAS
MODULO : II
CODIGO : 8175-F
DIPLOMADO : SALUD OCUPACIONAL
AÑO : 2013

CUESTIONARIO
TOXICOLOGIA INDUSTRIAL
MODULO II
1.- ¿Qué es toxicología? Defina los conceptos de efectos tóxicos, riesgos y xenobióticos.
2.-Mencione los tipos de efectos tóxicos existentes, sus causas y manifestaciones en los
seres vivos. ¿Cuáles son los órganos más afectados por la exposición a sustancias
químicas?
3.- Explique las llamadas relaciones dosis-respuestas y dosis-efecto como conceptos
fundamentales en toxicológica. Justifique su respuesta representándolas gráficamente.
4.- ¿Por qué es utilizada la dosis letal media (LD50) en la clasificación de la toxicidad de
los compuestos?
5.- Explique brevemente los mecanismo por los cuales los xenobióticos dan lugar a
reacciones toxicas.
6.- Desarrolle sus comentariossobre los procesos que dan lugar al cáncer de origen químico.
¿Cómo actúa el sistema inmunitario en defensa contra la exposición ante agentes
infecciosos?
7.- ¿Qué es toxicocinética de un compuesto? Explique los compuestos que son parte de ella.
8.- ¿Qué efectos produce en el organismo la exposición ante dos o más compuestos tóxicos
y cuáles son las posibles interacciones físico-químicas entre las sustancias?
9.- ¿Cuál es el principal objetivo de la toxicología industrial y en que herramientas se basa
para lograrlo?
10.- Comente la relación exposición-riesgo y sus posibles aplicaciones según la teoría de
Lauwerys.
11.- Describa los métodos de control en el caso de exposición a sustancias toxicas ¿Qué
ventajas presenta la monitorización biológica de la exposición sobre sobre la
monitorización ambiental?
12.- Cite los diversos test que se utilizan en la evaluación del grado de exposición para
detectar efectos tóxicos en la salud de los trabajadores.
13.- Refiérase sobre las técnicas analíticas para la identificación y cuantificación de
muestras toxicas.

14.-Exponga la importancia de los cuestionarios en todo proceso analítico de tóxicos ¿Cuál
es el nivel de fiabilidad de un resultado analítico?
15.- ¿En qué consiste la cromatografía de gases? Señale sus principales detectores y para
qué tipo de análisis es apropiado.
16.- ¿Cuál es el mejor métodoanalítico para identificar muestras toxicobiológicas?
Desarrollo brevemente la operatividad de un espectrómetro de masas.

DESARROLLO
1.-La toxicología es el estudio de las interacciones entre sustancias químicas que producen
efectos adversos en organismos vivos, investigar su naturaleza, incidencia, mecanismo de
producción, factores influyentes y reversibilidadde dichos efectos adversos. Identifica,
estudia y describe, la dosis, la naturaleza, la incidencia, la severidad, la reversibilidad y,
generalmente, los mecanismos de los efectos tóxicos que producen los xenobióticos que
dan lugar el organismo. La toxicólogatambién estudia los efectos nocivos de los agentes
químicos, biológicos y de los agentes físicos en los sistemas biológicos y que establece,
además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos a
previos agentes, buscando a su vez identificar, prevenir y tratar las enfermedades derivadas
de dichos efectos. Actualmente la toxicóloga también estudia, el mecanismo de los
componentes endógenos, como los radicales libres de oxígeno y otros intermediarios
reactivos, generados por xenobióticos y endobióticos.
Un efecto toxico es cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha
sido producida por la exposición a substancias tóxicas.
Sólo se consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o los
cambios que permanecen por un período prolongado después de que la exposición ha
cesado. Por ejemplo; la variación en la relación de masa hepática a masa corporal es una
respuesta tóxica, porque persiste varios días o semanas después de que la exposición
terminó. El incremento en grasa hepática no se considera como cambio significativo,
porque desaparece en una cuantas horas.
El tipo de efecto tóxico que produce una substancia sirve para hacer una clasificación muy
general, pero que es muy útil. Los tóxicos se clasifican en:
o Cancerígenos
o No-cancerígenos
o Tóxicos para el desarrollo
Su grado se evalúa por una escala de intensidad o severidad y su magnitud está relacionada
con la dosis (cantidad de sustancia administrada, expresada generalmente por unidad de
peso corporal) o la concentración (sustancia aplicada en el medio) del agente tóxico.
El efecto puede ser:
o Cuantal: consistente en la presencia o ausencia de una característica (p. ej. muerte o
existencia de tumores).
o Letal: la muerte por acción directa como consecuencia de la exposición a una
determinada concentración de un agente tóxico.
o Subletal: se produce por debajo del nivel que causa la muerte como resultado
directo de la exposición a una determinada concentración de un agente tóxico.

o Agudo: aquel causado por acción de sustancias químicas sobre organismos vivos,
que se manifiesta rápida y severamente (después de un corto período de exposición:
0 - 96 h, típicamente.).
o Crónico: aquel que se produce, en general, después de un prolongado período de
exposición (normalmente se manifiesta después de días o años, según la especie).
o Aditivo: la magnitud del efecto o respuesta simultánea de dos o más sustancias es
igual a la suma de los efectos o respuestas de cada una.
o Combinado: cuando dos o más sustancias aplicadas al mismo tiempo producen
distintos efectos o tienen diferentes modos de acción.
o De potenciación o sinergismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes
químicos es mayor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los
agentes individuales presentes en la mezcla.
o De inhibición o antagonismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes
químicos es menor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los
agentes individuales presentes en la mezcla.
El riesgo se define como la frecuencia esperada de que aparezca un efecto nocivo
indeseable, por la exposición a un agente químico o físico. Para estimar dicha variable se
tiene que recurrir a datos de dosis/respuesta y dosis efectiva.
El término "peligroso" define la capacidad de una substancia de producir efectos adversos
en los organismos, y el término "riesgo" describe la probabilidad de que, en una situación
dada, una substancia peligrosa produzca un daño. Se dice que una persona se puso en
"riesgo" cuando está "expuesta" a un "peligro" y la magnitud del riesgo es una función de
la peligrosidad de la substancia y de la magnitud de la exposición.
RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)
Para que exista un riesgo es necesario que se esté expuesto a una substancia y que esta
exposición represente un peligro para la salud. Se necesitan tanto el peligro como la
exposición, si alguno de ellos es igual a cero entonces no hay riesgo. Para estimar el riesgo
que significa la presencia de un tóxico en un sitio determinado es necesario conocer su
toxicidad, la cantidad de tóxico que entra en contacto con el organismo o población en
estudio y las condiciones en las que se da este contacto.
La determinación y caracterización de los riesgos para la salud pública en un sitio
determinado se lleva a cabo en cuatro pasos:

o Primera Etapa: Análisis de los datos.
El objetivo de esta parte es identificar la información de buena calidad que existe
sobre el sitio y determinar la información que se necesita generar o captar para
hacer la ER. En esta primera etapa se hace la selección preliminar de la lista de los
tóxicos sobre los que se hará la evaluación de riesgos.
o Segunda Etapa: Evaluación de la Exposición.
Se hace una estimación de la magnitud actual y futura de las exposiciones humanas,
de la frecuencia y duración de estas exposiciones y de las rutas y vías potenciales de
exposición.
o Tercera Etapa: Evaluación de la toxicidad.
Consiste en obtener la información cualitativa y cuantitativa sobre los distintos tipos
de efectos adversos a la salud (cáncer, no-cáncer y efectos sobre el desarrollo) que
producen las substancias, a las que se ha determinado que la población está expuesta
o pudiera llegar a estar expuesta. En esta etapa se localiza la mejor información
disponible sobre la magnitud de la respuesta tóxica como una función del nivel de
exposición.
o Cuarta Etapa: Caracterización de los riesgos.
Conociendo la magnitud de las exposiciones que se han determinado como posibles
y la toxicidad de las substancias involucradas, se estiman los riesgos para la salud a
los que se enfrentan las diferentes poblaciones. Se evalúan los riesgos producidos
por cada tóxico en lo individual bien sea que llegue a los individuos expuestos por
una ruta o por varias. Se evalúan también los riesgos que representan las
exposiciones a las mezclas de las distintas substancias presentes.
La caracterización de los riesgos consiste en determinar si estos son tolerables o no a la
evaluación de los riesgos presentes o futuros que se pueden presentar en un sitio antes de
que se haya hecho intento alguno para controlar o reducir las exposiciones se le conoce
como Evaluación de Riesgos de Línea Base (ERLB).
El riesgo depende de:
o Toxicidadintrínseca del toxico (capacidad inherente de la sustancia a producir
lesiones)
o Propiedadesfísicoquímicas (volatilidad, solubilidad, grado de ionización, etc.)
o Circunstanciasespecíficas de exposiciónasociadas con su uso (concentración,
temperatura, duración y frecuencia, parte del cuerpo expuesta, etc.)
Ladenominación de xenobióticos se aplica a los compuestos cuya estructura química en la
naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el
hombre en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los
últimos 100 años. Un xenobiótico es un compuesto ajeno al cuerpo. Las principales clases

de xenobióticos de importancia médica son los fármacos, carcinógenos químicos y varios
compuestos que han llegado a nuestro ambiente de una u otra manera, como bifenilos
policlorinados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen más de 200,000 compuestos químicos
ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de estos compuestos está sujeto a
metabolismo (alteración química) en el cuerpo humano, siendo el hígado el órgano
principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobiótico puede excretarse sin cambio.
Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que participan en el metabolismo de los
xenobióticos.
2) Los tipos de efectos tóxicos son los siguientes:
o Toxicidad local: Es cuando el efecto toxico se manifiesta en el lugar de primer
contacto entre el sistema biológico y el toxico (ojos, piel, vías respiratorias, tracto
digestivo) por ingestión, inhalación, contacto con sustancias irritantes
o Toxicidadsistémica: Es cuando es el efecto adverso se produce fuera del lugar de
entrada del toxico. Esta toxicidad requiere la absorción y distribución de la
sustancia o de sus metabolitos desde el lugar de contracto inicial hasta el punto
donde ejerce su acción toxica.
Algunas sustancias pueden producir efectos locales en su punto de contacto y efectos
sistémicos en su peregrinación por el cuerpo, por ejemplo la hidracina que provoca
quemaduras en la piel e irritación en las vías respiratorias superiores, posteriormente induce
efectos sistémicos sobre hígado, riñones, medula ósea.
Efectos locales
En la piel
Las sustancias químicas que atacan a la piel producen en ella enrojecimiento o erupciones,
dolor, hinchazón, ampollas o quemaduras graves. Las quemaduras pueden ser análogas a
las causadas por el fuego.
Las sustancias químicas irritantes producen picor, sensación de quemadura o dolor cuando
entran en contacto por primera vez con la piel, pero no quemaduras si se lava bien la
superficie afectada. En cambio, pueden dar lugar a quemaduras si el contacto es
prolongado, por ejemplo en el caso de los sujetos que llevan ropa contaminada durante
varias horas.
Algunas sustancias químicas irritantes no producen ningún efecto las primeras veces que
entran en contacto con la piel, pero el contacto prolongado da lugar a enrojecimiento o
erupciones. Así ocurre, por ejemplo, tras el uso repetido de un producto de limpieza
doméstico.

A veces las personas se hacen sensibles a una sustancia química que utilizan con
frecuencia. Al principio no se observa ningún efecto pero al cabo de semanas o meses
pueden sufrir una erupción cada vez que la utilizan.
Las sustancias químicas corrosivas o cáusticas producen muy pronto quemaduras
dolorosas y pueden causar la destrucción de la piel. Esta puede presentar ampollas y un
color grisáceo o parduzco.
En los ojos
Si entran en contacto con los ojos, las sustancias irritantes o corrosivas pueden provocar un
dolor intenso. A veces se producen rápidamente quemaduras en la superficie ocular, así
como reacciones cicatrizales o incluso ceguera. El paciente puede presentar enrojecimiento
ocular y lagrimeo. Las personas afectadas tienden a mantener los ojos cerrados y soportan
mal la luz intensa.
En el intestino
Las sustancias irritantes o corrosivas pueden producir lesiones en la boca y la garganta o en
la pared interna del intestino. Los sujetos afectados presentan dolor abdominal, vómitos y
diarrea. En el material vomitado y en las heces puede haber sangre. En las quemaduras de
la garganta puede aparecer con gran rapidez una hinchazón localizada que impida respirar.
En las vías respiratorias y los pulmones
Algunos gases y vapores pueden tener efectos irritantes en la nariz, la garganta y las vías
respiratorias superiores, provocando tos y ahogo.
Otros producen lesiones en los pulmones, dando lugar a que se acumule agua en su interior.
Esto puede suceder al poco tiempo de haberse inhalado la sustancia tóxica o en un plazo de
48 horas. La acumulación de agua en los pulmones impide respirar normalmente y puede
crear una sensación de ahogo en la persona afectada, por lo que habrá que hospitalizarla lo
antes posible. A este estado se le da el nombre de «edema del pulmón».
Algunos de los gases que causan edema del pulmón irritan también la nariz, la garganta y
las vías respiratorias superiores, provocando tos y sensación de ahogo. Cuando una persona
empieza a toser y siente que se ahoga, hay que sacarla de la habitación rápidamente para
que respire aire fresco, si es posible. A menudo esta simple medida evita que permanezca
demasiado tiempo en contacto con el gas y sufra una intoxicación. Algunos gases tóxicos,
tales como el monóxido de carbono, no ejercen efecto alguno en la nariz y la garganta. Los
gases tóxicos que no provocan tos ni sensación de ahogo son muy peligrosos porque los
sujetos afectados pueden ignorar que están respirando un veneno.

La ingestión de destilados de petróleo, tales como el queroseno, puede provocar edema del
pulmón. Cuando una persona traga un líquido o sólido cualquiera, la tráquea (caña del
pulmón) se cierra, evitando así que la mayor parte de la sustancia ingerida llegue a los
pulmones; sin embargo, aun así puede pasar una pequeña cantidad de líquido. Con la mayor
parte de los líquidos esto no tiene importancia, ya que la cantidad es demasiado pequeña
para dañar el pulmón, pero en el caso de los destilados de petróleo basta una cantidad
ínfima para provocar el edema del pulmón.
Un aspecto más importante es que cuando el sujeto está inconsciente la tráquea no se cierra,
por lo que no hay nada que evite que pasen a los pulmones alimentos, bebidas o vómitos,
provocando obstrucción respiratoria o edema pulmonar. De ahí que sea muy peligroso
tratar de administrar alimentos, bebidas o medicamentos a las personas que estén
inconscientes.
En los puntos de inyección
Los tóxicos irritantes inyectados en la piel (p. ej., por picaduras de insectos o mordeduras
de serpientes) pueden causar dolor e hinchazón en el punto de inyección. También pueden
sufrir efectos locales las personas que se inoculan accidentalmente medicamentos
veterinarios al tratar de administrar una inyección a pájaros u otros animales.
Efectos generales
Las sustancias tóxicas pueden ejercer efectos nocivos de muchos modos:
 Causando lesiones en ciertos órganos como el cerebro, los nervios, el corazón, el
hígado, los pulmones, los riñones o la piel. La mayor parte de los tóxicos ejercen un
efecto mayor en uno o dos órganos que en otras partes del cuerpo. A esos órganos
más afectados se les denomina «órganos diana».
 Bloqueando la transmisión de mensajes entre distintos nervios.
 Impidiendo que el cuerpo funcione normalmente (p. ej., bloqueando el aporte de
energía o de oxígeno).
Efectos en el feto
Algunas sustancias tóxicas pueden ejercer efectos nocivos en el niño cuando aún se
encuentra en el útero materno. Esto ocurre sobre todo durante el primer trimestre del
embarazo, que es cuando empiezan a formarse el sistema nervioso y los principales
órganos. Las partes del niño más afectadas son los huesos, los ojos, los oídos, la boca y el
cerebro. Si las lesiones son muy graves, el niño deja de crecer y muere. Algunas sustancias
tóxicas pueden ser nocivas para el feto y no para la madre, lo cual plantea un problema
importante pues nada advierte a ésta de que su hijo está en peligro.

El hecho de que la madre fume o beba bebidas alcohólicas durante el embarazo puede ser
nocivo para el feto. También los medicamentos pueden ser peligrosos para éste. Las
embarazadas no deben tomar nunca medicamentos que no hayan sido prescritos por un
médico.
Cuándo aparecen efectos generales
Los efectos generales sólo aparecen cuando la cantidad de tóxico en el cuerpo es mayor que
la que éste puede eliminar, en cuyo caso la sustancia se acumula y alcanza el «nivel
umbral».
Por lo común, cuando el contacto con el tóxico es breve (exposición aguda) los efectos
aparecen poco después de la exposición y no duran mucho. En algunos casos, sin embargo,
los efectos de un tóxico no son visibles durante las horas o incluso los días que siguen a la
exposición aguda. En el caso de las personas expuestas durante largo tiempo (exposición
crónica), los efectos pueden ser muy duraderos.
Sucede a veces que una persona expuesta a un tóxico no sufre aparentemente ningún efecto
nocivo. Ello puede deberse a que la exposición no ha durado lo bastante para que la dosis
absorbida llegue a ser tóxica. También puede ocurrir que la persona haya absorbido la dosis
tóxica pero se encuentre aparentemente bien por ser demasiado pronto para que se
manifiesten los efectos de la intoxicación.
A veces es difícil saber si una persona que ha estado expuesta a un tóxico va a sufrir o no
algún efecto nocivo. Antes de enviarla a su casa, por consiguiente, habrá que averiguar:
 cuánto tiempo ha pasado desde la exposición;
 cuánto tiempo suele pasar antes de que se manifiesten los efectos del tóxico
(búsquese el dato correspondiente en la segunda parte de este manual o consúltese
con un centro especializado).
Ante un caso presunto de intoxicación, no estará de más vigilar al sujeto durante un plazo
de 12-24 horas para ver si aparece algún efecto nocivo. A veces puede ser necesario
prolongar todavía más ese periodo de vigilancia.
La exposición a una sustancia química no afecta por igual a todas las personas. Algunas
pueden ser más sensibles que otras. Los niños y los viejos, por ejemplo, suelen acusar más
las intoxicaciones que los adultos jóvenes y, por otra parte, las personas debilitadas porque
comen mal, beben en exceso 0 padecen alguna enfermedad sufren intoxicaciones más
graves que los sujetos sanos.

Órganos más afectados por la exposición a sustancias químicas: son la piel, pulmones,
hígado, SNC, sistema inmunitario, eritrocitos.

3)Las dosis-respuesta y dosis-efecto son conceptos fundamentales para la toxicología, a
continuación se explican cada uno contando con gráficos para hacer de mayor
entendimiento los conceptos:
Existe normalmente una relación positiva entre cantidad de sustancia y respuesta toxica, de
forma que cuando aumenta la cantidad de agente toxico dado a un grupo de animales,
aumenta también la magnitud del efecto provocado y/o el número de animales afectados.
Dosis.- cantidad de una sustancia administrada de una sola vez. Sin embargo, se necesitan
otros elementos para caracterizar apropiadamente a este parámetro. Los más importantes
son el número de veces en que se administra la sustancia (por ejemplo, 500 mg de aspirina
en dosis única), frecuencia (500 mg de aspirina cada 6 horas) y el tiempo total de
administración (100 mg de aspirina diarios por 90 días).Se entiende por "dosis total" la
suma de todas las dosis individuales; así, en los ejemplos anteriores, 500 mg de aspirina
cada 6 horas hacen una dosis total en 24 horas de 2 gramos.
El fraccionamiento de la dosis total generalmente reduce la probabilidad de que ella cause
intoxicación, debido a que el organismo tendrá eventualmente la capacidad de contrarrestar
los efectos de cada dosis subtóxica antes de recibir la siguiente dosis. En tal caso, una dosis
total que sería nociva si se recibiese de una sola vez, podrá resultar inocua al recibirse
fraccionada durante cierto lapso. Así, por ejemplo, 30 mg de estricnina ingeridas de una
sola vez pueden ser fatales para un ser humano adulto, pero no lo serán 3 mg de la sustancia
ingeridos diariamente durante 10 días. No obstante, cabe observar que los llamados
"tóxicos acumulativos" actúan sobre la base de la ingestión periódica de dosis subtóxicas
ordinariamente pequeñas, apareciendo el cuadro clínico de la intoxicación cuando el
veneno alcanza un nivel acumulado suficiente en los tejidos orgánicos para desencadenarlo
Existen dos tipos de relaciones entre dosis y respuesta:
Dosis-respuesta.- La que caracteriza la distribución de respuestas a diferentes dosis en una
población.El concepto asume que hay una relación causa-efecto entre el nivel de exposición
a un tóxico y la magnitud de la respuesta a éste, siendo la toxicidad directamente
proporcional a la dosis en la mayoría de los casos. Esta relación se basa fundamentalmente
en los datos obtenidos al experimentar sobre animales y en los obtenidos empíricamente de
los casos clínicos. El conocimiento de la relación dosis-respuesta permite establecer que, al
experimentar con una sustancia, ésta ha efectivamente causado los efectos observados;
también permite definir la menor dosis que causa un determinado efecto ("dosis umbral") y,
al determinarse la curva dosis-respuesta, la velocidad con que aparecerán los síntomas de la
intoxicación al comparar diversos tóxicos.

La relación dosis-respuesta es la relación que existe entre la dosis y la incidencia de efectos
adversos en una población. Así:
Dentro de una población, la mayoría de las respuestas a un tóxico son similares; sin
embargo, puede encontrarse alta variabilidad de respuestas, siendo algunos individuos
resistentes y otros sensibles al tóxico; ello se observa en la figura anterior, en donde la
respuesta a una misma dosis puede ser mínima (en individuos resistentes al tóxico) o
máximas (en individuos muy sensibles), aunque la mayoría de los miembros de la
población presentan una respuesta promedio.
Como se aprecia en la figura precedente , las respuestas a una dosis en una población se
expresan generalmente como la media ± 1 desviación estándar, lo cual comprende al 68%
de las respuestas individuales. La variación puede también presentarse como la media ± 2
desviaciones estándar, lo que incorpora al 95% de las respuestas. A mayor desviación
estándar, mayor la variabilidad de las respuestas. Por ejempo, una respuesta de 15 ± 8 mg
indica una variabilidad de respuestas considerablemente mayor que 15 ± 2 mg.

Dosis umbral.- Se aprecia en la figura superior que la curva de dosis-respuesta presenta
una forma sigmoidea. El punto en el cual aparece toxicidad por primera vez es el nivel de
"dosis umbral". Desde ese punto, la curva se eleva con mayores niveles de dosis. En la
curva hipotética mostrada arriba aún no hay toxicidad con dosis menores a 10 mg, en tanto
que la DL 50 se obtiene con 25 mg; se aprecia, por otra parte, que con dosis de 35 mg el
100% de los individuos sufre efectos tóxicos. El umbral para un efecto tóxico ocurre en el
punto en que se sobrepasa la capacidad orgánica para destoxicar a un xenobiótico o para
reparar la injuria causada por el tóxico. La mayoría de los órganos poseen reserva
funcional, de manera que la pérdida de alguna función del órgano no reduce la eficiencia
funcional de éste. Por ejemplo, el desarrollo de cirrosis hepática puede no causar efectos
clínicos hasta que al menos el 50% del órgano haya sido reemplazado por tejido fibroso.
Forma y pendiente de la curva.-El conocimiento de la forma y de la pendiente de la curva
de dosis-respuesta es extremadamente importante para predecir la toxicidad de una
sustancia a niveles específicos de dosis. Las diferencias mayores entre tóxicos pueden
existir no sólo en el punto en que se alcance el umbral sino que también en el porcentaje de
la población que responda por unidad de cambio de dosis (la pendiente de la curva). Como
se ilustra en la figura precedente, si bien el tóxico A tiene un umbral mayor que el tóxico B,
su pendiente es -no obstante- más pronunciada que la de este último y ello lo hace alcanzar
su máximo efecto en forma más rápida.

Al transformar las curvas sigmoideas en rectas, y considerando una población en la que se
prueban tres sustancias tóxicas diferentes (A, B y C), en la última figura se aprecia que la
sustancia A necesita menor dosis para iniciar su efecto tóxico y para alcanzar la LD50 que
B y C; por tanto, A presenta mayor toxicidad que las otras sustancias. También se observa
que las rectas B y C tienen distinta pendiente, por lo que C -que inicia su efecto tóxico a
menor dosis que B- alcanza su LD50 al mismo tiempo que ésta; por tanto, la sustancia B es
más tóxica que la sustancia C.
Dosis-efecto.- la que describe la respuesta individual a diferentes dosis de un compuesto.
Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad.
Puede obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la célula o de la
molécula diana. Hay algunos efectos tóxicos, como la muerte celular o el cáncer, que no
tienen grados si no que son efectos “todo o nada”.
Efecto.- Es la manifestación de la acción de un fármaco que modifica algún mecanismo
bioquímico o función fisiológica. Este cambio es debido a la interacción a nivel molecular
entre el xenobiótico y constituyentes biológicos. Normalmente se utilizan con sinónimos
los términos efecto y respuesta, pero actualmente se pretende reservar este último para
designar el porcentaje de población en que se manifiesta un efecto. El efecto va
indefectiblemente ligado a dos variables: dosis y tiempo, aunque con frecuencia se
considera solo el binomio dosis-efecto.
La relación dosis-efecto puede ser de dos tipos:
Cuántica.- Responde a la ley del todo o nada: ante una dosis el individuo representa el
máximo efecto posible o no experimenta nada.
Gradual.- El efecto es función de la dosis, la representación gráfica de esta relación se
aproxima (porque generalmente es una nube de puntos) a una hipérbola (fig. 1) que nuestra

como al aumentar la dosis se incrementa el efecto, hasta llegar a una dosis (Dm) en que se
alcanza un efecto máximo y la curva se hace asintótica. En ocasiones la correlación fluctúa
y gráficamente es un sigmoide (fig. 2). Cuando se representa el efecto frente al logaritmo
de la dosis se obtiene una recta (fig. 3) a veces, en lugar de considerar el efecto se maneja el
valor del porcentaje de este sobre el efecto máximo (E/Em x 100)
Para calcular la relación dosis-efecto conviene recoger los datos de muchos individuos (de
cuantas más, mejor) y como ocurre que para una misma dosis, en una población dada, no
todos los individuos experimentan idéntico efecto, denominamos respuesta a la proporción
(%) de esa población que manifiesta el efecto requerido. De aquí podemos obtener las
curvas dosis-respuesta, que cumplen la llamada “ley biológica de distribución al azar”.
Como en una población hay siempre elementosmás sensibles y otros más resistentes, al
representar el número de individuos que muestran el mismo efecto frente a una misma
dosis, se tiene una curva de Gauss (fig. 4), simétrica o no. Dado que a una cierta dosis el
número de individuos afectados es igual a la suma o acumulación de todos aquellos que se
afectan por dosis menores a la administrada, podemos obtener también la curva de
frecuencias o de respuestas acumuladas, que es una línea sigmoide (fig. 5), transformable
en recta (fig. 6) en representación semi logarítmica (respuesta frente a logaritmo de la
dosis). De todas estas curvas se puede extrapolar la respuesta que producirá una dosis.

4) Se le denomina dosis letal media (LD50) a la dosis de una sustancia o radiación que
resulta mortal para la mitad del conjunto de animales de prueba. Los valores de LD50 son
usados como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia. Generalmente se
expresa en mg de sustancia toxica por kg de peso del animal, y lo máscomún es que el dato
sea acompañado del animal en el que se probó (ratas, conejos, etc.) de esta forma, se puede
extrapolarse a los seres humanos. La DL50 se expresa generalmente como la masa de la
sustancia administrada por peso de animal sometido al ensayo. Indicándolo de esta manera
permite que la toxicidad relativa de diversas sustancias pueda ser comparada, y la
normaliza para la variación en el tamaño de los animales expuestos (aunque la toxicidad no
siempre está relacionada simplemente con la masa del cuerpo).
La elección de la mortalidad del 50% como prueba patrón evita la posible ambigüedad de
hacer medidas en los extremos, y reduce la cantidad de pruebas requeridas. Sin embargo,
esto también implica que DL50 no es la dosis mortal en todos los casos; en algunos casos
pueden ser letales dosis menores, mientras que en otros hay supervivencia a dosis más altas
que la DL50. Medidas tales como “LD1” y “LD99” (dosificación requerida para matar al
1% o al 99% respectivamente de la población testada) se utilizan a veces para fines
específicos. Hallar la LD50, es de suma importancia para determinar la dosis en que la
droga produce efectos tóxicos y de esa manera poder acercarnos o deducir la dosis efectiva,
que en el casos de administrar una nueva droga al ser humano, es necesario hallar la dosis
efectiva 50 (Dosis de la droga que produce un efecto terapéutico al 50% de la población)
para así determinar el Margen terapéutico o Índice Terapéutico. Recordar que la toxicidad
es un efecto exagerado de una droga y para llegar a dicho efecto solamente es necesario
aumentar la dosis de la droga o medicamento.
Es decir la diferencia entre un efecto terapéutico y la toxicidad solamente es la dosis de la
droga.Entiéndase por dosis: cantidad de droga que se administra a un ser vivo.

5) los mecanismos de toxicidad de xenobióticos se pueden clasificar de una forma global de
la siguiente manera:
- Mecanismos de tipo citotóxico.- Es cuando la sustancia xenobiótico o su metabolito es
capaz de producir directamente una lesión celular. Estas sustancias son a menudo
transformadas metabólicamente en compuestos de naturaleza electrófila y/o radicalaria.
Estos compuesto poseen una reactividad química elevada pudiendo causar lesiones
celulares bien por enlace covalente a regiones nucleófilas(N,O,S).

Demacromoléculas vitales tales como proteínas, ácidos nucleicos o lipídicos o bien por
acciónoxidativa. Estos compuestos a los que seles ha atribuido una actividad citotóxico,
principalmente vía interacciones covalentes son hexano, hidrocarburos policíclicos,
hidrocarburos halogenados alifálicos y aromáticos, aminas aromáticas y heterocíclicas.
Ejemploscuya citotoxicidad es supuestamente producida principalmente por la inducción de
un stress oxidativo son Paraquat (herbicida), tetracloruro de carbono (refrigerante,
plaguicida, fungicida) aldoles. Paracetamol y quinonas son ejemplos de sustancias cuya
toxicidad parece mediada por ambos mecanismos.
La respuesta celular a este tipo de agresionesdependerá del tipo de biomolécula agredida y
de la capacidad de reparación de la célula, pudiendo variar desde una lesión reversible hasta
un cambio irreversible capaz de producir muerte celular. Cuando las moléculas afectadas
son lípidos de membrana uno de los efectos puede ser alteración de la integridad estructural
y funcional de la membrana celular produciendo por ejemplo un desequilibrio en la
homeostasis de calcio. Cuando las moléculas diana son proteínas unas de las consecuencias
es la inhibiciónenzimática. Cuando el blanco son moléculas de ADN, el resultado es una
alteración en el material genético, que puede conducir: a un efecto sin consecuencias
(debido a los mecanismos de reparación), a una muerte celular (metabólica o mitótica)
alteración permanente de moléculas de ADN que podría ser el origen de un efecto
cancerígeno. de hecho la alteración del ADN de célulassomáticaspor adición covalente de
sustancias electrófilas o por reacción con especies reactivas de oxigeno (radicales libres)
es considerada como el mecanismo inicial para la mayor parte de canceres de origen
químico, considerando a estas sustancias carcinógenosgenotóxicos, los cuales se
diferencian de los carcinógenos epigenéticos en que estos últimos son incapaces de
interaccionar con el ADN, viniendo su accióncarcinógena, mediada por otro tipo de efecto
biológico (inmunosupresión, promoción, proliferación de peroxisomas)
- Mecanismos de tipo farmacológico, fisiológico o bioquímico.- Cuando la toxicidad es
debida a uno de estos efectos indeseables provocados por el compuesto. Existe una
amplia variedad de mecanismos de toxicidad que podrían incluirse en este grupo, entre
ellos:
- Inhibición de la actividad enzimática.- las enzimas son responsables de la catálisis de
reacciones químicas en sistemas biológicos, la inducción de toxicidad por inhibición de la
actividad enzimática puede ser debida a la acumulación de sustrato o deficiencia de una
función. La disminución de actividad enzimática puede ser provocada por:
o Inhibiciónenzimática.- Ciertos plaguicidas organofosforados inhiben
irreversiblemente la acetilcolinesterasaprovocandoacumulación de acetilcolina en
la sinapsis colinérgicay funciones neuromusculares. EL plomo inhibe a enzimas
implicadas en la síntesis del grupo hemo, el resultados es la disminución en el nivel
de hemoglobina, mientras que la excreción urinaria de ácido aminolevulínico
(proteína producida por el hígado) y niveles eritrocitarios de protoporfirina
(coadyuvante para la formación de hemoglobina) aumentan.

o Disminución de la disponibilidad de cofactores.- Es cuando el tóxico disminuye la
disponibilidad de cofactores; la ausencia de cofactor inhibe la acción de la enzima y
altera la función química de la reacción, como el berilio que desplaza al magnesio
de las fosfatasas hepáticas impidiéndolas realizar su función en el hígado. La
hidracina inhibe las enzimas que requieren la piridoxina (vitamina b6) como
cofactor.
o Inhibición de la síntesis de enzimas.- Por ejemplo la tetraciclina y el tetracloruro de
carbono provocan la inhibición de la síntesis de proteínas y por consecuencia de la
síntesis de enzimas.
- Inhibición de la producción de energía celular.- Para producir el ATP, la fuente principal
está en la matriz mitocondrial que, a través de la respiración, aporta la energía necesaria
para mantener íntegra la función de la célula y el medio intracelular.
o Interacción con el transporte de oxigeno.- Se da a nivel de la hemoglobina
bloqueando la afinidad entre ésta y el oxígeno, provocando una hipoxia celular o
anémica. (la anemia puede ser por Fe, hemoglobina (Hb) o eritrocitos) Los tóxicos
capaces de producir una intervención en este transporte son fenoles, monóxido de
carbono (CO) y óxido nítrico (NO)
o Inhibición de la fosforilación oxidativa: inhibe la función enzimática a nivel de la
fosforilación oxidativa. Se produce también una hipoxia citotóxica. Los tóxicos que
lo producen son los fenoles, lumarina y cianuros (se combina el cianuro con el
hierro en forma de Fe+++(férrico) y bloquea los citocromos oxidasa dejando
incompleto el transporte de electrones).
o Síntesis letal: Es patológica, el tóxico es muy parecido a las estructuras orgánicas y
ocupa el lugar del sustrato en las reacciones químicas bloqueando, así, la reacción.
(El fluoroacetil es parecido al acetil, hace el primer paso del ciclo de Krebs y el
resto lo bloquea)
o Interacción ligando receptor: Se lleva a cabo a nivel macrocelular. La sustancia
química ocupa el lugar reservado para la sustanciabiológica encargada de estimular
a la célula, evitando la respuesta química esperada o dando una respuesta
inadecuada. El tejido más sensible en este tipo de interacciones el sistema nervioso
central. Curare (veneno), se une a los receptores de las neuronas motoras y da lugar
a una parálisis de la musculatura estriada y, por tanto, a la muerte por parada
respiratoria.
Botulismo (toxina botulismo, botox) _ bloquea a nivel de la placa motora la salida de
acetilcolina y produce espasticidad (el músculo se queda tenso), desaparecen los reflejos y
se interfiere la actividad del movimiento y del lenguaje. Produce la muerte.
o Hidrocarburos alogenados: producen un aumento en la respuesta del organismo a
las catecolaminas (adrenalina, dopamina,...), se produce un aumento de la tensión

arterial y de la frecuencia cardiaca con rotura de corazón. Dan sensación de
cansancio, adormecimiento, midriasis (pupila dilatada)
o Alteración del funcionamiento de la membrana excitable: Se produce a nivel de las
células musculares y nerviosas dado que se alteran los canales de la bomba de iones
(Na+, K+, Cl-, Ca++). Estos tóxicos producen el bloqueo de la bomba Na+ (el
etanol disuelve los lípidos de la membrana y deprime el sistema nervioso; primero
altera la conducta y luego el bloqueo a nivel neuromuscular.
- Mecanismos de tipo inmunológico.- Cuando la acción tóxica de la sustancia está
mediada por el sistema inmunitario.
La sustancia tóxica actúa directamente sobre nuestro sistema defensivo, provocando una
reacción inmunitaria no deseada (sustancia inmunotóxica). La reacción inmunodepresora o
la inmunoestimulación se produce por varios mecanismos complejos, resumibles en:
Sustancias químicas que actúan como antígeno y dan lugar a una reacción de
hipersensibilidad. Se trata de reacciones alérgicas que pueden ser mortales.
Autoinmunidad: alteran los componentes endógenos, los cuales son reconocidos como
extraños y dan lugar a una reacción de hipersensibilidad.
Sustancias químicas células inmunocompetentes: como la síntesis de anticuerpos, linfocitos
T y B; cuando se da desemboca en una inmunodepresión.
o La toxina actúa como un antígeno o hapteno unido a un antígeno autólogo
(meticilina, penicilamina, halotano)
o La toxina produce bien alteraciones de constituyentes endógenos (transformándolos
en inmunogénicos) o libera en la circulación a antígenos tisulares normalmente no
accesibles (oro, mercurio, disolventes orgánicos)
o La toxina tiene un efecto directo sobre células inmunocompetentesproduciendo bien
inmunoestimulación desequilibrando mecanismosinmunoregulatorios (oro,
mercurio,penicilamima, captopril, heroína) o bien inmunosupresión (esteroides,
citostáticos)

Reacciones de hipersensibilidad.- Son la forma más común de inmunotoxicidad, conocida
también como reacciones alérgicas, pueden considerarse como una respuesta exagerada o
inapropiada a un antígeno. Estas reacciones han sido clasificadas en 4 grupos según
Coombs y Gell:
o Hipersensibilidad de tipo I o inmediata.- Mediada por IgE. Caracterizada por una
reacción alérgica inmediata que tiene como origen la activación por antígeno
especifico de mastocitos previamente sensibilizados con IgE contra dicho antígeno.
La activación produce desgranulación de los mastocitos y la liberación de varios
mediadores (histamina, eicosanoides) que producen vasodilatación, edema y
respuesta inflamatoria. Los principales dianas son tracto gastrointestinal (alergias
alimentarias), piel (urticarias, dermatitis atópica) el sistema respiratorio (asma,
rinitis).
o Hipersensibilidad de tipo II o citolítica.- Mediada por IgG e IgM. Se produce una
destrucción de la célulavía complemento, opsonización o células K. las principales
dianas son las células del sistema circulatorio. Por ejemplo la anemia hemolítica

inducida por penicilina, la granulocitopenia inducida por la sulfonamida, el lupus
eritematoso sistémico inducido por hidralacina o procainamina.
o Hipersensibilidad de tipo III reacción de Arthur.- Mediada por IgG. Complejos
anticuerpo-antígeno se depositan en los tejidos provocando una destructora reacción
inflamatoria. Ejemplos: enfermedad del suero (sulfonamidas, penicilina) neumonitis
(polvos de origen orgánico) artritis, glomerulonefritis (mercurio, heroína)
o Hipersensibilidad de tipo IV o retardada.- Mediada por células, especialmente
linfocitos T sensibilizados. Cuando el linfocito T entra en contacto con el antígeno
sensibilizante se genera una reacción inflamatoria debido a la liberación de
linfoquinas y el subsecuente influjo de neutrófilos y macrófagos. El eccema de
contacto (dermatitis alérgica o de contacto) provocado por diferentes tóxicos
(níquel, platino, mercurio, cromo) pertenece a este grupo.
Autoinmunidad.- Ocurre cuando un componente endógeno no es reconocido por el sistema
inmunitario como tal y es considerado como un agente extraño desencadenando una
reacción inmunológica frente a él. Existen reacciones de hipersensibilidad de carácter
autoinmune, además una inmunoestimulación puede ser causa de autoinmunidad. Ejemplo
de esto sería la hipótesis de que la lesión tubulointersticial provocada por las drogas AINES
resultaría de una activación de los linfocitos T ayudantes inducida por una estimulación de
la síntesis de leucotrienos debido al boqueo de la vía ciclooxigenásica, por otro lado un
efecto inmunodepresor, por ejemplo sobre la actividad de los linfocitos T supresores podría
también favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes.
Inmunodepresión.- Medicamentos (esteroides, citostaticos) y tóxicos industriales, bifenilos
policlorados y polibromados, asbestos, etc. Producen inmunosupresión. La disminución de
la respuesta inmune por la exposición a xenobióticos puede incrementar la susceptibilidad
hacia la infección o el cáncer.
Esta clasificación es útil pero no completa ni excluyente dado que normalmente, en el
proceso que conduce a una patología de origen tóxico, está envuelto más de un
mecanismo.
Por otra parte, dependiendo de si el xenobiótico es tóxico por sí solo o necesita algún tipo
de transformación para manifestar dicha toxicidad hablaremos de:
Toxicidad directa: la de los xenobióticos que pueden interaccionar directamente con
algunas moléculas vitales por tener una reactividad química intrínseca elevada.
Toxicidad metabólicamente mediada: los compuestos requieren una conversión metabólica
para ejercer una acción tóxica (bioactivación).
Toxicidad mediada por radiación: compuestos no tóxicos o de baja acción que se
transforman en tóxicos mediante la exposición a radiaciones solares o isotópicas.

6) Procesos que dan lugar al cáncer de origen químico.-
Promoción
La promoción tumoral es un estadio más prolongado, que aparece como consecuencia de la
exposición a un agente no necesariamente carcinogenético. El crecimiento efectivo de las
células tumorales depende de la adquisición de una serie de rasgos distintivos, que van
ligados probablemente a la activación de varios oncogenes de forma independiente, y que
van a configurar el fenotipo neoplásico. Existen datos que sugieren que el cáncer es el
resultado de una progresión de alteraciones genéticas. Un ejemplo notable es el carcinoma
de colon. Este evoluciona a través de formas histopatológicas previas de displasia y pólipos
adenomatosos. En él se han demostrado alteraciones genéticas progresivas (activación del
c-ras en el adenoma y alteración de genes supresores p53 y DDC en el carcinoma
avanzado). Las alteraciones genéticas no son los únicos fenómenos que ocurren en la
carcinogénesis. Las células malignas deben evadir el sistema de vigilancia inmunitaria del
huésped. La mayor oncogenicidad se relaciona con un menor despliegue de antígenos de
histocompatibilidad.
Progresión
Más allá de la fase de promoción, las células malignas vanadquiriendo de forma irreversible
nuevas características,que singularizan la fase de progresión. Uno de los hechos más
significativos es la adquisición de la capacidad metastásica, rasgo tal vez conferido por
genes diferentes de los oncogenes.
El conjunto de procesos que suceden desde el origen de la transformación celular hasta el
fin de la evolución clínicadel paciente, si no se modifican por el tratamiento, define la
historia natural del cáncer. Esta es muy variable de un tumor a otro y está representada,
fundamentalmente, con las características del crecimiento tumoral y la capacidad
metastásica.
El proceso de carcinogénesis se inicia con una mutación somática, habitualmente inducida
por factores ambientales. Es la fase de iniciación del cáncer, la cual es seguida por las
denominadas fases de promoción y progresión, hasta que el tumor maligno se expresa
clínicamente. Desde el inicio de la exposición a un factor iniciador del cáncer, hasta la
detección clínica de la enfermedad, transcurre un largo periodo de tiempo cifrado en años,
es el periodo de latencia del cáncer. Entre los periodos de latencia más cortos se encuentran
las leucemias, que pueden surgir solamente 4 años después de la exposición a radiaciones
ionizantes. Entre los periodos más largos figura el mesotelioma, que puede aparecer incluso
50 años después de la exposición al amianto.
A medida que se van acumulando mutaciones en los clones celulares tumorales, se van
alcanzando estadios intermedios de carcinogénesis (EIC). Algunos de estos EIC se traducen
en alteraciones de los tejidos que denominamos lesiones precursoras, premalignas,
precancerosas o preneoplásicas. Estas lesiones no son irreversibles y afortunadamente la
mayor parte de las veces no se culmina elproceso neoplásico. Como no preceden
obligadamente al cáncer sería preferible el adjetivo de precursoras, no obstante cualquiera

de los otros adjetivos ha tenido más éxito en la popularizacióndel concepto. El EIC que
subyace a toda lesión precursora tiene utilidad práctica tanto en investigación
epidemiológica como en el manejo clínico de la enfermedad. Por ejemplo, en estudios de
seguimiento y en ensayos clínicos, no es preciso esperar al estadío final de carcinogénesis
(aparición clínica del tumor), puede ser suficiente alcanzar la etapa de EIC diagnosticando
la lesión precursora correspondiente.

Resumen de las sustancias y procesos industriales relacionados con el cáncer
ocupacional, adaptada de la publicación “Cancerrates and risks”.:

Actuación del sistema inmunitario frente a agentes infecciosos.-
Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños
logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural
(inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos:
Células:
o Fagocitos (leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en
la medula ósea): En la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los
monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los
monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran
atravesar las superficies epiteliales.
o Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan
por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células
"enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).
Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular
por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir
de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la
membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización
depende de la concentración de las macromoléculas.
B) Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor
específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se
fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido
ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma
se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas
primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas
hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las
macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos,
aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado,
insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por
algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y
englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se
unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de
los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La

expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la
participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se
produce por dos tipos de mecanismos:
o Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica
(hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a
su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos
antimicrobianos (como el O2
-, H2O2, OH-, O2
1), que a su vez pueden
reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros.
Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas
bacterias y virus.
o Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
o Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas
hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un
efecto bactericida o bacteriostático.
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe ser
capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para ello,
cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que
aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la vía alternativa.
Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el complemento
es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de
los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes
respuestas inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta
clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de
interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural).
Reacción de inflamación aguda:
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con
síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con
un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de
algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos
atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan
los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del
microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN
neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos
"opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado
descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que
han sido activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido
dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada
enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen
el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los
fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La
reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del
coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos
nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente
cuando se produce una infección. Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva
(CRP), que se produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al llamado polisacárido C
de la pared celular de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su
vez al complemento, lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del
complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por potenciación
de la fagocitosis mediada por el complemento.
Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan, además la
función de las células NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por
fagocitosis): células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T
que veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su
papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al
espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.
Una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un
canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factorescitotóxicos, que matan a la célula
enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo
helmintos.
El sistema de inmunidad adaptativa o específica
Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta
alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína
C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder
enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los vertebrados, y
principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada,
consistente en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por
un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué
tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.

Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas inmunes
específicas:
o Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos
oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o
partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos. Dicha
especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce durante las
primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de
linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para enfrentarse
ulteriormente a epitopos concretos.
o Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco
(se calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de
variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes
receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo
conjunto de mecanismos genéticos.
o Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de
cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores
encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá una respuesta
secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos,
cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunológica se
aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son en la
profilaxis de enfermedades infecciosas.
o Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo,
conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de retro
regulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal, preparándolo para
nuevas respuestas. Existen varias patologías por hipersensibilidad, en las que se
produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para el
hospedador.
o Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases
ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a reconocer
lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de
atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que
lostrasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos
sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y
lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a
componentes propios).

7) Para entender la toxicocinética de un compuesto, es necesario conocer previamente el
concepto de farmacocinética:
La farmacocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo en la absorción,
distribución y eliminación de toda substancia extraña al organismo. De manera genérica
cuando la sustancia xenobiótica es además un tóxico, al estudio de su cinética en el
organismo se le denomina Toxicocinética.
En el estudio farmacocinético se supone al organismo como un sistema de compartimentos
interconectados entre sí a través de la sangre circulante, de tal manera que los cambios
temporales en la concentración sanguínea o plasmática de la substancia permiten inferir las
variaciones correspondientes en los tejidos y excretas. Existen estudios en donde se
determinan directamente las concentraciones en algunos tejidos y excretas.
Uno de los objetivos en la aplicación del conocimiento farmacocinético, es el de relacionar
los datos cinéticos con los efectos producidos por la substancia. El conocimiento de la
cinética de una substancia en un organismo permite comparar, extrapolar y predecir su
comportamiento en otro organismo; además, en la toxicología clínica este conocimiento es
útil en el diagnóstico y pronóstico de una intoxicación.
Se entiende como fase toxico cinética al conjunto de procesos que dentro del organismo
vivo determina la cantidad de toxico que será capaz de tomar contacto con el sistema
biológico especifico con el que reacciona. Se trata de una fase intermedia, pero importante,
en el mecanismo global del fenómeno toxico, que está integrada por una serie de procesos
de índole muy diversa, cada uno de los cuales puede actuar como un factor determinante, o
regulador, de la concentración que el toxico puede alcanzar en el receptor y conseguir el
nivel adecuado para provocar el daño toxico, es decir, son responsables de que el toxico se
encuentre en las condiciones idóneas para poder actuar como tal. En consecuencia, los
procesos implicados en esta fase toxicocinética determinan lo que se suele conocer bajo el
nombre de disponibilidad biológica del toxico.
Cuatro son los distintos procesos involucrados en esta fase del mecanismo toxico: la
distribución, la biotransformación, la fijación y la eliminación o excreción del toxico. Cada
uno de ellos son susceptibles de ser estudiados mediante tratamiento científicos, que
implican una evaluación matemática con relación al tiempo de actuación del tóxico.
La toxicocinética clásica, muy vinculada al estudio de los medicamentos, ha establecido
unos modelos relativamente sencillos y susceptibles de ser interpretados con la ayuda de
conceptos matemáticos. En estos modelos se postula una división del organismo en
compartimentos, aunque en la práctica no tenga una correspondencia exacta con la realidad
anatómica y fisiológica.
Cuando un determinado xenobiótico difunde de modo homogéneo e instantáneo hacia toda
la masa corporal, lo que equivale a no presentar, una afinidad especifica por algún tejido u
órgano que le retenga, se estima que el organismo funciona como un único compartimento.
En este caso se tiene lo que se ha denominado modelo monocompartimental.

Por el contrario, cuando el xenobiótico se distribuye de modo heterogéneo y lento, lo que
puede ser motivo a que se concentre más en unos tejidos que en otros, se habla entonces de
modelos bi y multicompartimentales.
De modo general puede afirmarse que todos aquellos órganos, tejidos y fluidos del
organismo que tienen una cinética semejante forman parte del mismo compartimento,
denominado en este caso compartimento central, mientras que aquel órgano o tejido que
con una cinética diferente lo retiene y concentra se le considera compartimento periférico.
Desde el punto de vista teórico, el numero de compartimentos posibles puede ser bastante
amplio, aunque son las propiedades fisicoquímicas del xenobiótico y las características del
riego sanguíneo los factores que van a marcar la pauta para que un órgano, tejido o fluido
sea considerado como tal.
En la actualidad se ha desarrollado otros modelos basados en la fisiología del organismo.
Que permiten obtener ecuaciones específicas para cada órgano o tejido. Teóricamente, tales
modelos permiten predecir con exactitud las concentraciones tisulares de un xenobiótico,
siempre que se disponga de los suficientes datos fisiológicos y bioquímicos. Por desgracia,
esto no suele ser posible en la mayoría de los casos que se presentan bajo estudio.
Los procesos son.-
o ABSORCION
o DISTRIBUCION
o LOCALIZACION (METABOLISMO O FIJACION)
o ELIMINACION
1. ABSORCIÓN:
o Definición: paso de una sustancia o xenobiótico (xenobiótico = tóxico) desde el
lugar de administración hasta el plasma. Penetración en el medio interno de la
sustancia tóxica.
o La velocidad de absorción depende de la vía de ingreso:
o Para que se produzca absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas
semipermeables.

o Mecanismos de absorción:
Para la absorción, los mecanismos más importantes son la difusión y transporte. Para la
eliminación, el mecanismo más importante es la filtración.
Factores que modifica absorción:
La absorción y distribución están influidas por: Propiedades de la propia sustancia química
(tamaño molecular, grado de ionización, solubilidad en agua con lípidos, unión a proteínas)
Barreras biológicas (composición de las membranas, tamaño de los poros, sistemas de
transporte químico) a través de las cuales penetra.
o La membrana celular, es la barrera más importante está formada por una bicapa
lipídica en la que se encuentran inmersas proteínas. Según las características de cada
sustancia va a pasar mejor o peor la barrera:
o Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones, glucosa, urea y otras. Es
prácticamente impermeable.
o Sustancias liposolubles, como el oxígeno, el dióxido de carbono y el alcohol pueden
penetrar esta parte de la membrana con facilidad.
o Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven bien en los lípidos y penetran
fácilmente en las células.
o Las moléculas polares penetran mal.

Muchas de las proteínas integrales de membrana proporcionan canales (o poros)
estructurales a través de los cuales las sustancias hidrosolubles, especialmente los iones,
pueden difundir entre los líquidos extra e intracelulares.
Los componentes de la membrana tienen cierta movilidad lateral, que permite la
apertura/cierre de los poros.
Procesos:
o Filtración.- La filtración a través de los poros es un posible canal para moléculas de
tamaño relativamente pequeño (mw 100), como el metanol o la urea, pero las
moléculas grandes son excluidas. la filtración es considerada como importante en los
mecanismos de eliminación más que en los de absorción. algunos necesitan transporte
activo.
o Difusión pasiva.- Parece ser el primer mecanismo en la entrada de tóxicos. el
compuesto se mueve a través de las membranas por simple difusión y un coeficiente de
reparto adecuado entre las fases agua-lípidos son los parámetros más responsables de la
velocidad de movimiento. En donde debido a la diferencia de concentración de una
sustancia a uno y otro lado de una membrana semipermeable, se establece un gradiente
que determina el paso de una sustancia del sitio donde está más concentrada hacia el
sitio de menor concentración. La velocidad de difusión aumenta con la diferencia de
concentración y el área de contacto y disminuye con el espesor de la membrana. Es la
razón por la cual los tejidos, como el pulmón, con una gran área de superficie (140m2),
una elevada perfusión sanguínea (5,8 l/min) y una estrecha barrera de absorción (0.2 –
0.4 um), son un importante portal de entrada a la circulación sistémica de xenobiótico.
o Difusión facilitada.- Este proceso se establece a favor de un gradiente de
concentración, pero a través de un acarreador de membrana al que transporta a la
sustancia absorbida. Este proceso es saturable y selectivo. Es un mecanismo que no
requiere energía. Algunos exógenos pueden ser absorbidos por sistemas específicos
(proteínas) del transporte de compuestos endógenos a través de membrana.Algunos
sistemas de transporte no requieren energía con lo que son incapaces de mover
compuestos frente a gradientes de concentración, solo actúan a favor de gradiente
(difusión facilitada o mediada).Otros requieren energía y transportan los compuestos
contra un gradiente de concentración (transporte activo).
o Transporte activo.- En este proceso el transporte de una sustancia a través de una
membrana, se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentración. Durante el
transporte activo se consume energía y se supone la existencia de un acarreador
membranal que transporta a la sustancia absorbida. Este proceso es saturable y
selectivo.
o Endocitosis.- La pinocitosis cuando se trata de líquidos y la fagocitosis, cuando se
trata de sólidos, son procesos especializados en los que las membranas celulares se
invaginan o fluyen alrededor de un tóxico y lo engullen; así son capaces de transferirlo
a su interior, sin atravesar estrictamente la membrana.

Absorción gastrointestinal.-
La absorción gastrointestinal depende tanto de procesos de difusión pasiva como de
transporte activo. Es en el intestino delgado, donde se encuentra una gran superficie, que se
lleva a cabo la absorción de la mayoría de las sustancias ingeridas; sin embargo, se ha
demostrado que 1os ácidos débiles (ac. salicílico, ac. benzóico) se absorben perfectamente
en el estómago.
A pesar de que se supone que son pocas las sustancias ingeridas que llegan hasta el
intestino grueso, actualmente se estudia el posible efecto que la mìcroflora bacteriana puede
tener en la biotransformación de les substancias xenobióticas. La microflora bacteriana, que
se encuentra en la parte distal del intestino delgado y en el intestino grueso. Comprende
más de 60 especies bacterianas que en condiciones anaeróbicas pueden llevar a cabo varias
reacciones de biotransformación, las de hidrolisis y de reducción.
Las substancias absorbidas en el tracto gastrointestinal llegan al hígado antes de pasar a la
circulación general.
Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.
o Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor
cantidad se absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede
haber absorción en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones
sublingual y rectal.
o La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia,
dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones
considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de área y de
tiempo, sea pequeño.
o Es la vía más importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto
intestinal está muy capilarizado y una vez que los compuestos han
atravesado el epitelio entran en la circulación sistémica a través de los
capilares.

o La absorción de los xenobióticos usa los mismos mecanismos que tiene el
TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el
intestino usando el sistema de transporte del calcio.
o Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulación general,
acceder al resto del organismo y tener la posibilidad de causar un daño, debe
primero ser capaz de resistir: la acción de las enzimas digestivas, el pH del
estómago, la biodegradación por la flora intestinal, la biotransformación por
las enzimas hepáticas.
La absortividad del tóxico ingerido depende de sus propiedades fisicoquímicas. Los
compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se
absorben mejor. . Factores que modulan la absorción gastrointestinal:
o Biotransformación. Por la flora microbiana y las enzimas liberadas desde el
epitelio.
o Compuestos liposolubles no ionizables pueden ser absorbidos en el TGI, sin
embargo compuestos liposolubles ionizables son absorbidos por difusión
pasiva únicamente si al PH particular del sitio de absorción está en su forma
no ionizada.
o En el estomago puede haber una importante absorción de ácidos débiles,
debido a que el PH gástrico (1-2) estos compuestos están predominantemente
en su forma no ionizada.
o En el intestino el PH es alrededor de 6 y por consiguiente los ácidos débiles
estarán mayormente ionizados, sin embargo debido a su gran área de
superficie, a su reducida barrera de difusión, elevado flujo sanguíneo
(eliminación rápida) ionización de compuestos en sangre (PH 7,4), los ácidos
débiles también serán absorbidos únicamente en el intestino delgado.
o El tracto gastrointestinal cuenta con sistemas de transporte activo y difusión
facilitada para absorción de electrolitos y nutrientes. Tóxicos con similitudes
estructurales podrán ser absorbidos por esta vía.
o Los compuestos absorbidos en el estomago o intestino son trasportados vía
vena porta, hacia el hígado, donde pueden ser metabolizados antes de ser
liberados a la circulación sistémica.

Absorción pulmonar.-
EI aparato respiratorio está expuesto a substancias que se encuentran en una gran variedad
de formas físicas como son: gases, vapores, humos, aerosoles y polvos. Los gases, vapores
y humos pasan libremente a lo largo del tracto respiratorio hasta llegar a los alveolos; allí
Su concentración aumenta dependiendo de la concentración del gas, vapor o humo en el
aire inspirado, de la frecuencia y volumen respiratorio y de la velocidad con que las
substancias se absorben a través del epitelio pulmonar. Las substancias de tamaño
molecular pequeño y las liposolubles son las más fácilmente absorbidas a través del epitelio
pulmonar.
A nivel alveolar, la absorción de una substancia depende de su coeficiente de partición
entre el aire y la sangre "; a mayor solubilidad en la sangre mayor será su absorción.
Los aerosoles están compuestos por partículas líquidas dispersas en su medio gaseoso, estas
partículas pueden tener un tamaño de 0,1 um hasta do 500 um; en tanto que los polvos están
compuestos por partículas sólidas cuyos tamaños oscilan entre 0,1 um hasta 2.000 pm.
La exposición del tracto respiratorio a los aerosoles y a los polvos depende del tamaño de
las partículas, además de la cantidad del aire inspirado en el cual están suspendidas.

Se dice que una partícula se deposita cuando se pone en contacto con las superficies del
tracto respiratorio.
El nivel del tracto respiratorio en el cual se deposita así como la probabilidad de que se
deposite una partícula, están determinados por el tamaño de la misma.
En general, las partículas sólidas tienen formas irregulares y diversas densidades; por lo
tanto, el tamaño de la partícula sólida se refiere a su diámetro aerodinámico, el cual para
partículas mayores a 0,5 um no coincide con su diámetro físico. El diámetro aerodinámico
de una partícula se obtiene al comparar su velocidad de ser mentación con el de una
partícula esférica de una densidad igual a uno, de tal manera que una partícula puede tener
un diámetro físico de 20 um pero tener coeficiente de partición aire/sangre. Se refiere a la
relación entre la cantidad de una substancia que se disuelve en aire y la cantidad que se
disuelve en sangre.
La absorción pulmonar es la tercera ruta mayoritaria. La inhalación es la vía de exposición
a gases, vapores de líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire (CO,
NO2, benceno, formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de absorción son la
nariz y los pulmones. La nariz actúa como un limpiador o trampa para los gases solubles en
agua y los muy reactivos así como, para retener las partículas grandes. La absorción de
gases que llegan al pulmón usa el mecanismo del intercambio de oxígeno y bióxido de
carbono.
La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la barrera
es escasa, el flujo sanguíneo es muy alto y el área de transferencia es muy grande. Lo
anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta, independientemente
de la naturaleza química del agente.
Las substancias ionizadas, que son las de más lenta absorción, normalmente no son
volátiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases,
aunque pueden llegar hasta los alvéolos si están absorbidas a las partículas.
Vapores y gases: La velocidad de entrada vendrá definida por la concentración del
compuesto, el tiempo de inhalación, la solubilidad del mismo en la sangre. Interior de
edificios con conservantes de madera (clorofenoles).
Aerosoles y partículas: La entrada de aerosoles y partículas dependerá en gran medida del
efecto de filtro que ejerzan las vías respiratorias. Es una vía importante de entrada de
contaminantes ambientales (metales pesados y derivados, PCDD/PCDF).
Rápida y completa. Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y corta
distancia (1-1.5 micra).
El tóxico no pasa por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son
eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción. La

toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, relacionada con la frecuencia y el volumen
respiratorios del sujeto.
La región del aparato respiratorio en la que se depositan las partículas y aerosoles depende
de su tamaño. Las partículas de 5 µm o más grandes se depositan en la región nasofaríngea,
que es la región más alta. Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la región
traqueobronquiolar del pulmón, de aquí pueden ser eliminadas por medio de estornudos o
tos, y pueden pasar al TGI. Las partículas de 1 µm y más pequeñas penetran a los alveolos
pulmonares. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas por
medio de macrófagos alveolares. Las partículas inhaladas por la boca son deglutidas y
entran al TGI.
GRAFICO LIBRO
Absorción cutánea.-
La absorción a través de la piel es un tema complejo, por la propia estructura de la piel.
Esta se considera una buena barrera de protección (100 micras) , por lo tanto, es bastante
impermeable a soluciones acuosas y a iones; es permeable a muchos tipos de xenobióticos
fundamentalmente por su carácter lipofílico. Es importante en especies acuáticas (peces).
Para humanos es importante en casos de exposición en ambientes de fabricación o
manipulación.

Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:
o Organofosforados
o Anilinas
o Derivados halogenados de los hidrocarburos.
o Derivados nitrados del benceno
o Sales de talio
Por contacto dérmico suelen entrar: Medicamentos y contaminantes. Factores que afectan al
proceso:
* Biotransformación cutánea, puede alterar la absorción.
o Diferentes velocidades de absorción según región anatómica:
escroto>axila>espalda>abdomen.
o Efectos de surfactantes y disolventes que acompañan al XB. Para metales sólo se
absorben los derivados orgánicos.
o Diferencias importantes entre especies, grosor, pelo, etc. El cerdo y los primates
sirven para el modelo humano.
o Los ésteres penetran mejor que las drogas libres. Las esterasas (que hidrolizan
ésteres) de la piel liberan la droga activa.
La piel está constituida por 3 capas; La epidermis, la dermis y la capa de grasa subcutánea.
Entre la grasa subcutánea y la dermis se encuentran los plexos capilares Las sustancias en
contacto con la piel se pueden difundir de la epidermis hacia la dermis y llegar a los plexos
capilares de donde pasan al torrente circulatorio. La capa externa de la epidermis, el estrato
córneo. Sirve corno barrera para la penetración de agentes químicos y físicos; la resistencia
del estrato córnea está dada principalmente por la presencia de una substancia fibrosa, la
queratina. Las substancias que modifican la estructura del estrato córneo y aumentan la
permeabilidad de la piel son las tenso-activas que reducen la tensión superficial, las
alcalinas que solubilizan la queratina y las ácidas que precipitan las proteínas.
A través de la piel se absorben tanto las substancias polares que atraviesan las áreas
hidrosolubles de las membranas, como las substancias lipídicas no polares, tales como los
plaguicidas organoclorados, el metil mercurio, la anilina, etc.
El grosor del estrato corneo es diferente según las zonas del cuerpo, siendo más delgado en
la cara, cuello, cuero cabelludo, axilas y escroto, que a la vez son zonas de mayor capacidad
de absorción. También se debe considerar que la piel del niño es más permeables que la del
adulto y que en las personas de edad avanzada la permeabilidad de .la piel aumenta por
cambios atróficos de la dermis.

2. DISTRIBUCIÓN.
Proceso farmacocinética en el que tiene lugar el transporte del fármaco (tóxico) desde su
lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser eliminado,
metabolizado, acumulado, etc.
a) Sangre

Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el organismo a
través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:
1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
2. Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero reversibles)
o albúmina: más del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes.
o Son uniones iónicas, débiles, bastante reversibles.
o alfa y beta lipoproteínas: unión de sustancias lipófilas a los componentes
lipídicos de las proteínas.
Para la actuación de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces iónicos en el punto
de acción. Existe, por lo tanto, una fracción de tóxico unida a proteínas y una fracción de
tóxico libre, que es el que ejerce la acción. Ambas fracciones están en equilibrio, a medida
que se va consumiendo la fracción libre, las proteínas liberan tóxico para mantenerla. Las
proteínas contribuyen a la absorción gracias a uniones iónicas y a la formación de canales o
bien como transportadores activos.
Los lípidos permiten la disolución de sustancias lipófilas.
2.- Hematíes: transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por ejemplo
anestésicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la concertación en
sangre completa no es plasma o suero).
1. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.
b) Linfa: en ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa sobretodo grasas.
Paso a los tejidos:
o En minutos se equilibra la concentración entre plasma y tejidos.
o Factores que influyen sobre la distribución de los fármacos a los tejidos:
a) El flujo sanguíneo regional. Es el principal factor de distribución. Los órganos menos
irrigados (piel, hueso, tejido graso o músculo en reposo) reciben menos cantidad de tóxico
que órganos bien irrigados como cerebro, hígado o riñón. Se exceptúan aquellos casos en
los que el tóxico tenga afinidad especial por un determinado tejido como pueden ser las
tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel) o barbitúricos (grasa).
b) La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los poros capilares para las distintas
sustancias varía según sus diámetros moleculares y está influida por la presión hidrostática.
Además la permeabilidad de los capilares en los distintos tejidos es muy diferente; por
ejemplo la permeabilidad capilar en el encéfalo es baja (BHE) mientras que en el hígado o
riñón es mucho mayor.

c) Salida del fármaco del interior vascular: la velocidad de salida del fármaco al territorio
extravascular y de éste al interior celular depende esencialmente de la liposolubilidad del
fármaco, si bien en los tejidos inflamados puede estar aumentada:
-Sustancias hidrosolubles: gradiente de concentración, tamaño molecular.
- Sustancias liposolubles: coeficiente de partición.
d) Situaciones especiales:
Barrera hematoencefálica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias tóxicas a través de LCR y
sangre.
Anatómicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del
organismo: el 85% de la pared vascular externa está recubierto por terminaciones
astrocíticas, que dificultan el paso por difusión pasiva. Se trata de un medio rico en grasas y
lípidos, por lo que el paso de sustancias hidrosolubles se ve dificultado. La baja
concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo supone una dificultad para el
transporte de muchas sustancias.
Es un concepto cuantitativo, más que cualitativo, porque:
o las sustancias liposolubles atraviesan la BHE
o las sustancias hidrosolubles
o de pequeño tamaño molecular: atraviesan bien la BHE.
o de gran tamaño molecular: atraviesan mal la BHE.
o ionizadas: atraviesan mal la BHE.
• Placenta:
Se produce un pequeño retraso en el paso de los tóxicos desde la madre al feto pero no
existe una barrera que impida el paso de sustancias tóxicas. El paso de fármacos al feto
depende esencialmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario,
por lo que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.
Lo que si se ha visto es que hay un pequeño retraso en alcanzar la concentración de
equilibrio con respecto a otros tejidos.
El CDT tiene interés pronóstico: ejemplo en una intoxicación por barbitúricos cuando el
CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo inferior a
cinco días, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en ese plazo.
También se utiliza en medicina forense.

3 LOCALIZACIÓN, ACUMULACIÓN.
En virtud de organotropismos no bien conocidos, los tóxicos pasan de la circulación a
ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e ingresar
de nuevo en la sangre; también pasan al hígado para ser transformados en metabolitos, por
lo general menos tóxicos.
a) En los tejidos sensibles o lugares de acción (localización).
b) En los tejidos de almacenamiento (acumulación). Ej. : el plomo en los huesos y el DDT
en el tejido adiposo. Las sustancias acumuladas ejercen menos acción tóxica sistémica,
pero pueden ser tóxicos para el lugar de a cúmulo.
La localización de la sustancia tóxica depende de:
o Propiedades físicas: coeficiente de partición (las sustancias lipófilas se acumulan en
los tejidos grasos).
o Propiedades químicas: afinidad. (Ej.: el flúor y metales interfieren con el calcio, el
arsénico tiene apetencia por los aminoácidos azufrados, que se localizan sobre todo
en la piel y en el cabello).

En la práctica:
• SN y depósitos de grasas
• SRE
• Hueso y riñón
Hay que diferenciar entre acumulación de sustancias tóxicas y acumulación de efectos
tóxicos. Ej.: digital: no se produce acúmulo de digital en miocardio, sino aumento de la
sensibilidad de la membrana; se produce un a cúmulo de efecto pero no de sustancia.
4.- ELIMINACIÓN.
Se produce por orina, bilis, heces, aire (tóxicos volátiles) Y con menor importancia por el
sudor, saliva. La eliminación de tóxicos por la leche puede producir cuadros de intoxicación
en lactantes: intoxicación por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas
consumidos por animales (imp en leche de vaca)
a) Eliminación pulmonar:
o Tóxicos gaseosos y volátiles.
o Hidrocarburos de bajo punto de ebullición.
o Alcoholes, cetonas, CO, CNH
b) Por el jugo gástrico: bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden llegar a acumularse
en el estomago
o Por la bilis: sustancias liposolubles (emulsionadas o conjugadas)...
o Por la leche: sustancias liposolubles, bases débiles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas.
o Por la orina, saliva, lágrimas, sudor: sales metálicas, ácidos, bases, alcohol.
C) Eliminación renal: es la más importante. Esto se debe al gran flujo sanguíneo que recibe
el riñón (aproximadamente un 20% del gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el
riñón se produce una ultrafiltración de aproximadamente 125ml/min, que se traduce en
180l/día (de orina primaria). Más de un 95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado
aproximadamente 1,5l de orina al día.
En el riñón se produce:
1. Ultrafiltración: salida de agua y sustancias hidrosolubles. Condiciones que requieren las
sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:
a) Diámetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las proteínas ni metales
unidos a proteínas).
b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su eliminación,
por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).

2. Secreción activa: principalmente en el TCP (se secretan sustancias ácidas, básicas,
metales). En TCD se produce la secreción de NH4.
3. Difusión de sustancias no ionizadas de carácter pasivo, bidireccionalmente, desde las
zonas de mayor a menor concentración.
Reabsorción:
o pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las
o sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).
o activa: sustancias ácidas y básicas
Eliminación por bilis: es la siguiente en importancia: como es con gasto de energía se
eliminan muchas sustancias de características diferentes.
Se produce una secreción contra gradiente (es un transporte activo desde el hepatocito hasta
el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias iónicas, aniónicas, catiónicas, liposolubles.
En ella la concentración de sustancias tóxicas es de 50 a 500 veces mayor que la del
plasma. Al llegar al intestino se produce la circulación enterohepática, que contribuye a
aumentar la vida media y dificulta la eliminación de sustancias tóxicas.
Saliva: al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a reabsorberse
sustancias tóxicas, lo cual dificulta la eliminación. Elimina generalmente sustancias
hidrosolubles y sales metálicas. En personas con poca higiene, la putrefacción de partículas
alimentarias en la boca produce ácido sulfhídrico, que reacciona con las sales metálicas,
dando lugar al Ribete de Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.

8) Efectos que produce en el organismo la exposición antes dos o más compuestos tóxicos:
La coexposición puede alterar las velocidades de absorción, grado de unión a proteínas,
variar los grados de biotransformación o excreción de uno o de varios compuestos
interaccionantes. Si se quiere evaluar el riesgo de la exposición a una mescla de
compuestos hay que considerar:
o Las posibles interacciones físico-químicas de todas las sustancias.
o La duración, el momento, la vía, y las condiciones (temperatura, concentraciones,
etc.) de la exposición.
El efecto que un xenobiótico puede tener sobre la exposición del otro (incluyendo la
afinidad relativa por el lugar de acción, la posibilidad de interacción entre xenobióticas y
metabolitos) cuando un sistema biológico sufre una exposición mixta de de 2 o más
compuestos, puede producirse uno de los siguientes efectos:
- Adición.- Es cuando el efecto combinado de dos compuestos es igual a la suma del efecto
de cada agente dado por separado (2+4=6) (Estamos suponiendo que los efectos
individuales no son directamente contrarios, con lo que tenderían a cancelarse entre sí.)
Cada sustancia química realiza sus acciones como si no existiera otra. Este es el efecto
observado más común en las exposiciones a sustancias químicas simultáneas. Por ejemplo,
los efectos de distintos plaguicidas organofosforados se combinan de manera aditiva.
- Sinergismo.- Es cuando el efecto combinado de 2 compuestos es mayor que la suma del
efecto de cada agente dado por separado (2+4=10) Se pueden tener dos tipos de sinergismo.
De suma: la respuesta farmacológica obtenida por la acción combinada de dos drogas es
igual a la suma de sus efectos individuales. De potenciación: la respuesta farmacológica
obtenida es igual a la suma de las acciones individuales de dos drogas. El tetracloruro de
carbono y el etanol son un buen ejemplo. La exposición simultánea a estas dos sustancias
químicas, ambas hepatotóxicas (tóxicos hepáticos), produce mucho más daño al hígado del
que se hubiera producido de manera aditiva.
- Potenciación.- Es cuando un compuesto no toxico aumenta el efecto de un agente toxico
(0+4=8) La potenciación es un tipo particular de sinergia en el que una sustancia que no
ejerce efecto alguno en determinada zona corporal aumenta los efectos tóxicos de otra
sustancia en dicha zona. Se podría representar este efecto como 0 + 2 = 10. A manera de
ejemplo, el isopropanol, que no es tóxico para el hígado, potencia la hepatotoxicidad del
tetracloruro de carbono.

- Antagonismo.- Es la interferencia de un compuesto con la acción de otro, disminuyendo
su efecto (4-3=1) el antagonismo y excepcionalmente no se hace a nivel de receptores sino
a nivel del torrente sanguíneo por medio de reacciones químicas. Esta es la base de las
sustancias antitóxicas. A manera de ejemplo, el isopropanol, que no es tóxico para el
hígado, potencia la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono.
El antagonismo también puede ser:
o Competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta
reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la
dosis del agonista.
o Competitivo irreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta
irreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al
aumentar la aumentar la dosis del agonista.
o Competitivo irreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta
irreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al
aumentar la dosis del agonista.
o No competitivo: El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio
diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales
o La potenciación es un tipo particular de sinergia en el que una sustancia que
no ejerce efecto alguno en determinada zona corporal aumenta los efectos
tóxicos de otra sustancia en dicha zona.
Existe un caso especial de antagonismo en el que dos sustancias químicas que originan
efectos opuestos en la misma función fisiológica terminan cancelándose entre sí. Esta
situación puede representarse mediante la siguiente ecuación: -4 + (-4) = 0. Un ejemplo
sería la cancelación del efecto de un barbitúrico, sustancia que reduce la presión sanguínea,
mediante la administración de un agente vasoconstrictor (constrictor de los vasos
sanguíneos) como la norepinefrina.
Una forma de antagonismo entre sustancias químicas es precisamente la contraria a la
potenciación. En ese caso, una sustancia que no origina ningún efecto en un órgano
particular o sistema disminuye la toxicidad de otra (0 + 4 = 1).
La tolerancia es una interacción química comúnmente observada y relacionada con el
antagonismo. Es un estado de disminución de los efectos de una sustancia química que
resulta de la exposición previa a dicha sustancia o a otra estructuralmente relacionada. Este
fenómeno generalmente ocurre con la administración crónica de medicamentos: con el
transcurso del tiempo, se requiere una dosis mayor para producir el mismo efecto. La
tolerancia con sustancias tóxicas puede permitirle a un individuo resistir niveles que
normalmente hubieran sido sumamente tóxicos o incluso letales. Las pruebas indican que
ciertas poblaciones del sur de California están desarrollando tolerancia al ozono
simplemente por estar expuestas a él en el aire ambiental.

Posibles interacciones físico-químicas entre las sustancias: pueden agruparse en tres
grupos:
a) Interacciones químicas.- Es cuando dos compuestos reaccionan entre sí para dar otro
compuesto que puede ser más o menos toxico. La toxicidad de una substancia se puede
incrementar o disminuir por la exposición simultánea o consecutiva con otra substancia.
Los efectos combinados pueden ser aditivos, sinérgicos, potenciantes o antagónicos. El
incremento a la toxicidad por interacción química se puede deber a varios mecanismos:
o Una substancia desplaza a la otra de su sitio de unión con una proteína plasmática,
incrementando su concentración en estado libre.
o Una substancia modifica el pH de la orina, modificando la excreción renal de ácidos
y bases débiles.
o Una substancia que compita por un mismo sistema de transporte renal puede afectar
la excreción de otra.
Otra interacción química de interés es la que resulta de las alteraciones que puede hacer una
substancia a la biotransformación de otra:
Algunas substancias son inductoras de las enzimas que metabolizan los xenobióticos, quizá
la mayoría de las veces por síntesis de novo, necesitándose la administración repetida para
que continúe la inducción. La inducción puede disminuir la toxicidad de otra substancia
acelerando su destoxificación o incrementarla acelerando la formación de metabolitos
tóxicos.
La inhibición de la biotransformación también es posible y al igual que la inducción puede
incrementar o disminuir la toxicidad. Si el xenobiótico original es más tóxico que sus
metabolitos, la disminución de su biotransformación y su posterior excreción incrementa la
vida media del compuesto en el organismo incrementando su toxicidad. Si los metabolitos
son más tóxicos, el inhibidor reducirá la toxicidad inhibiendo la biotransformación y
inactivación.

La exposición previa a un agente puede alterar las subsiguientes respuestas tóxicas a ese
agente o a otro. Por ejemplo se puede presentar la sensibilidad química múltiple cuando la
exposición a una o más substancias sensibiliza al organismo a un gran número de
substancias, incrementando su toxicidad. En otras ocasiones las exposiciones a pequeñas
cantidades de una substancia puede proteger el organismo contra efectos letales de una sola
dosis grande, por ejemplo, la exposición repetida a dosis pequeñas decompuestos de
cadmio puede proteger a la persona contra dosis que pudieran ser letales para un organismo
que previamente no hubiera estado expuesto al cadmio.
b) interacciones toxicocinéticas.- Es cuando un compuesto altera la disposición (absorción,
distribución, biotransformación o excreción) y con ella la cantidad de xenobiótico y
metabolitos reactivos que llegan al sitio activo.
La interacción toxicocinética y en concreto la biotrans- formación, puede manifestarse
como:
a) Inhibición del metabolismo de un agente (ejemplos: inhibición del benceno por el
tolueno, del tricloroetileno por el percloroetileno, del hexano por el tolueno y la
metiletilcetona).
b) Inhibición metabólica mutua (por ejemplo, inhibición metabólica de tolueno, xileno,
estireno y tricloroetileno cuando se sufre exposición simultánea a todos ellos).
c) Potenciación del metabolismo de un agente (por ejemplo, del benceno en presencia de
exposición a etilacetato).
Está demostrado que, con carácter general, la interacción es tanto mayor cuanto más
elevadas sean las concentraciones de los agentes presentes.
d) Interacciones toxicodinámicas.- es cuando la presencia de un compuesto influye sobre la
respuesta celular del otro (por competición sobre un mismo centro activo, por actuación
sobre una misma función fisiológica, por aumento del número de receptores, etc.)
A nivel toxicodinámico se definen los siguientes mecanismos:
a) Aditividad: el efecto total está compuesto por cada uno de los efectos individuales. El
tratamiento que se hace de ello en la práctica es la suma aritmética de los índi- ces de
exposición. Esto corresponde a una situación de no interacción toxicocinética.
b) Sinergia o potenciación: el efecto de un agente se ve incrementado debido a la presencia
de otros agentes.
En algunos textos se matiza la potenciación como el incremento en el efecto provocado por
un tóxico activo en presencia de otros mucho menos activos.

c) Antagonismo: los agentes interfieren entre ellos provocando una reducción en el efecto
global En caso de no existir interacciones en la actuación de los agentes se habla de efectos
independientes, y su valoración se realiza también de forma independiente.

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