Este documento describe los efectores de la respuesta inmune, incluyendo citocinas, linfocitos T y células NK. Explica cómo las citocinas se comunican con las células blanco y clasifica las citocinas en función de su actividad. También describe los mecanismos de citotoxicidad mediados por perforina, granzimas y mecanismos de células NK, así como las vías de apoptosis iniciadas por Fas-FasL y mitocondrias.

1. Efectores de la
Respuesta Inmune

2. Efectores de la Respuesta
Inmune
• Efectores de la inmunidad celular
• Citocinas
• Linfocitos Th CD4+
• Linfocitos Tc CD8+
• Células NK y NKT
• Efectores de la inmunidad humoral
• Anticuerpos

3. Comunicación celular
Célula blanco

4. Citocinas

5. Clasificación
• Linfocinas
• Monocinas
• Quimiocinas
• Interleucinas
• Interferones
• Factores estimuladores de colonias

6. Citocinas en función de su
actividad
• Proinflamatorias
• IL-1, IL.6, TNFα, IFNα, IFNβ
• Promotoras del crecimiento y diferenciación
• IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13
• Factores de crecimiento hematopoyético
• IL-3, IL-9, IL-11, GM-CSF
• Quimiocinas
• (α) IL-8, (β) RANTES, (γ) linfotactina, (δ) fratalquina
• Reguladoras de actividad de linfocitos
• IFNγ, TGFβ

7. Quimiocinas: 4 familias
Cuerpos de Wibel Palade
MIP-1α
MIP-1β
IL-8
Otras
4 Familias
Alfa
Beta
Gamma
Delta

8. Citocinas en hematopoyesis

9. Citocinas de respuesta innata

10. Acción IL-1 sobre diferentes
órganos

11. (TNF, IFNγ) Th1
(IL6) Th2
Citocinas
respuesta
adaptativa

12. Células Th1

13. Células Th2

14. Citocinas de RI adaptativa o
adquirida

15. Principales puntos de acción de citocinas
sobre la RI

16. Propiedades de las citocinas
Comparten propiedades con hormonas y factores
de crecimiento:
Los 3 son factores solubles secretados
Tienen efecto en concentraciones picomolares
Diferencias que los distinguen:
Difieren en su modo de expresión. Los
factores de crecimiento se producen
constitutivamente
Las citocinas y las hormonas se producen en
respuesta a un estímulo y su secreción es de
horas-días
Las hormonas actúan de forma endócrina, las
citocinas de manera autócrina y paracrina

17. Endócrino
Autócrino
Parácrino
Célula cercana
Célula distante

18. MHC

23. Señalización por quimiocinas

24. Señalización por citocinas

25. IL-1
Th2
Th1
LcT
IL-3
IL-12
IFNγ
IL-2
IL-4
IL-10
IL-8
IL-5
IL-6
Tc
PMN
Eosinófilo
IgG
IgM
IgA
IgE
LcB
Macrófago
NK
RNI
ROI
TNF
CitotoxicidadDTH
Inmunidad
humoral
Eosinofilia
CPA

26. Terapéuticas basadas en
citocinasProducto Citocina Aplicación clínica
Roferon Interferón α
(felinos: leucemia)
Hepatitis B
Sarcoma de Kaposi
Intron A Interferón α Hepatitis C
Melanoma
Betaseron Interferón β Esclerosis múltiple
Actimmune Interferón γ Enf. granulomatosa crónica
Neupogen G-CSF: hematopoyética SIDA
Leukine GM-CSF Trasplante de M.O.
Neumega, Neulasta IL-11: hematopoyética Producción plaquetas

27. Funciones efectoras de los Lcs
Célula blanco
Célula NK

28. Célula cebada

29. Efectores de la RI que destruyen
células
• Complemento (en presencia de Ac)
• Células NK, macrófagos y PMN, a través de ADCC.
• Linfocitos T citotóxicos.
• Células NK y NKT.

30. Citotoxicidad

31. Fase efectora: Citotoxicidad
Gránulos
líticos
Perforina
Granulisina
Granzima
Otros activadores de
caspasas
Perforina. Polimeriza
y forma poros de 160ª.
Se postula que junto
con la granulisina
forman los poros por
donde entra la
granzima, esta degrada
proteinas celulares para
iniciar apoptosis.
Célula blanco muerta
Célula blanco muerta

32. Muerte por CTL
B
TCR
CD3
Péptido
MHC-I
Moléculas de adhesión
FAS-L
Ca 2+
FAS
C. BLANCO
Ca 2+
?
CTL
A
C. BLANCO
Ca2+
Perforina
Granzimas
CTL
Fragmentación del ADN
Granzimas
APOPTOSIS
Cascada de caspasas
Vía no secretora Vía secretora

33. Granzima

35. Mecanismos citotoxicidad NK

36. Célula blanco
destruida

37. Ensayo citotoxicidad

38. Muerte Celular
• Necrosis. Muerte celular accidental por condiciones adversas
(congelamiento, calentamiento, pH no fisiológico, etc)
• Pérdida de la integridad de la membrana
• Salida del contenido celular
• Degradación del DNA al azar
• Detritus celulares eliminados por fagocitos
• Inducción de inflamación

39. Muerte Celular
• Apoptosis. Mecanismo homeostático de muerte celular
programada.
• Se induce cascada de reacciones bioquímicas
• Condensación de cromatina nuclear
• Degradación de DNA no al azar (200 pb)
• Contracción de membrana celular y formación de vesículas
(cuerpos apoptóticos) que se eliminan por fagocitosis
• NO hay escape del contenido celular
• NO hay inflamación

40. Necrosis-Apoptosis

41. Diferencias entre
necrosis y apoptosis

42. Genes que regulan la apoptosis
Gen Función
Función en la
apoptosis
bcl-2 Previene apoptosis Inhibe
bax Se opone a bcl-2 Promueve
bcl-XL Previene apoptosis Inhibe
bcl-Xs Se opone a bcl-XL Promueve
caspasa (varios) Proteasa Promueve
Fas Induce apoptosis Inicia

43. Apoptosis
•Linfocitos autoreactivos
•Células aberrantes
•Células tumorales
•Células seniles

44. Rutas apoptóticas• Estímulos externos. Participan los “receptores de muerte”: Fas
(CD95) y TNFR1 (CD120a), cuyos ligandos son Fas-L (CD95-L
o CD178) y TNF
• Estímulos internos. Estrés, mutaciones en DNA o alteraciones
moleculares por metabolitos reactivos del oxígeno y nitrógeno.

45. Fas y Fas-L
• Fas: CD95. Homotrímero constitutivo de
todas las células y que se sobreexpresa
por mutaciones y/o desregulación, en
células infectadas y en células cancerosas.
• Fas-L: CD95-L. Homotrímero que se
expresa fundamentalmente en NK y LcTc
activados.

46. DD: Death
domains
FADD: Fas
associated
death
domain
DED: Death
effector
domain
CAD:
Caspase-
activatable
DNase
ICAD:
Inhibitory-
CAD

47. Apoptosis vía Fas-FasL

48. Cambios en células apoptóticas
• Salida del citocromo C a citoplasma
• Exposición de fosfatidil serina en la superficie celular
• Hinchamiento de la célula
• Condensación de la cromatina nuclear
• Degradación de DNA
• Liberación de cuerpos apoptóticos

49. Bcl-2
Bcl-2 de membrana mitocondrial está unida normalmente y cuando se
separan se inicia el fenómeno apoptótico
apoptosome
Apaf-1: Apoptosis activating factor 1

50. Apoptosoma
Apoptosis por estímulos externos
Apaf-1: Apoptosis activating factor 1

51. Rutas apoptóticas

52. Células apoptóticas que se desprenden del
tejido y son ingeridas por macrófagos

53. Apoptosis• Inhibición
 Cáncer
 Ca de próstata
 Ca de mama
 Leucemias, etc.
 Autoinmunidades
 LES
 Miastenia gravis, etc
 Infecciones virales
 Herpes
 Poxvirus, etc
• Aumento
 Infecciones virales
 SIDA
 Enfermedades neurodegenerativas
 Alzheimer
 Parkinson, etc
 Enfermedades hematológicas
 Anemia aplástica
 Deficiencia en G6PD
 Otras
 Infarto de miocardio
 Alcoholismo