Mi nombre es Jaime Guillermo González Gámez y actualmente vivo en Guadalajara, Jalisco, México. Soy Medico Alergólogo e Inmunólogo, e imparto la materia de inmunología en la UVM Campus Zapopan, también tengo un consultorio privado y trabajo en el Hospital Regional Valentín Gómez Farías No saben como me llena de alegría que bastantes personas puedan aprender de mis presentaciones, cualquier pregunta de los temas no duden en marcar a mis teléfonos, estoy a sus ordenes. Mexicaltzingo #1979 (Col. Americana) 44160 Guadalajara 01 33 3825 3063 01 33 3836 3299 www.facebook.com/jaimeguillermo.gonzalezgamez

1. Ontogenia de los linfocitos y
marcadores de membrana
Dr. Jaime Gmo. González Gámez

2. Ontogenia de los linfocitos y
marcadores de membrana
• 9.1 Pasos de la diferenciación
• 9.2 Diversidad y ontogenia linfocitaria
• 9.3 Marcadores de linfocitos
• 9.4 Ontogenia de células NK
• 9.5 Ontogenia de células dendríticas
• 9.6 Ontogenia de la síntesis de
Inmunoglobulinas
• 9.7 Receptor de células T

3. Introducción
• Ontogenia: desarrollo del individuo, referido en
especial al período embrionario
• Linfopoyesis: proceso de formación de los
linfocitos
• Marcadores de membrana: (CD: cluster of
differentiation) son proteínas de membrana de
leucocitos y células endoteliales que participan
en la diferenciación y maduración celular, linaje
celular, estado de activación celular, receptores o
como moléculas de adhesión.

4. Introducción
• Célula Troncal: (Stem cell) Células inmaduras
de las cuales derivan todas las células.
• Ratón Knock-out: es un ratón modificado por
ingeniería genética para que uno o más de sus
genes estén inactivados
• Ratón Transgénico: Ratón al que se le ha
modificado su ADN y por lo tanto su
información genética

5. HSC

6. Diferenciación de células troncales
• Todas las células sanguíneas se derivan de
precursores pluripotenciales conocidos como
células tronco hematopoyéticas (HSC)
• Hígado fetal y médula ósea
• Características :Auto renovación y diferenciación
• Auto renovación es la habilidad para dar lugar por
lo menos a dos células hijas en el mismo estado
de desarrollo que la progenitora (GM-CSF, G-CSF,
IL-3 y 5)

7. Diferenciación de células troncales
Diferenciación progresiva:
Progenitores multipotenciales precursor
con pluri potencialidad disminuida una
sola vía de diferenciación
Componentes de la diferenciación linfoide:
expresión de los receptores de citosinas,
moléculas de señales de transducción y
factores de transcripción

8. Marcadores de HSC
Modelo hipotético de linfopoyesis: CLP (progenitor linfoide común) ELP
(progenitores linfoides tempranos) HSC (célula troncal hematopoyética)
MPP (progenitores multipotenciales) RAG (gen de activación de
recombinación)

9. Receptor para el Factor de Crecimiento
de Células Troncales
• C-kit (CD117)
• Receptor para citosina cinasa tirosina
• Disminuye con el compromiso de linaje
• C-Kit bajo = auto renovación limitada, sin
potencial mieloide

10. Genes de activación de recombinación 1 y 2 y
deoxynucleotidil transfer asa terminal
• Tdt se cree que juega un papel importante en
la generación de la diversidad del receptor de
Ag de células B y T
• La ausencia de RAG afecta la diferenciación
celular de T y B y resulta en Inmunodeficiencia
combinada severa

11. Cadena g común y Receptor a de IL-7
• La cadena g común (gC)(CD132): es una
subunidad compartida por los receptores de
membrana para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 e
IL-21.
• Sobre regulación de IL-7Ra CD127 y gC define
poblaciones Pro-L.
• Dan lugar a todos los linajes linfoides pero no
mieloides
• Pacientes con deficiencia de gC muestran
defectos de células B, T y NK y sufren de
Inmunodeficiencia combinada severa ligada al X

12. Linfopoyesis
• Inicia en la vida fetal
• El saco vitelino es la primer
estructura hematopoyética
(HSC que darán lugar a
leucocitos, eritrocitos y
trombocitos)
• 6ta.semana de gestación el
hígado fetal recibe HSC (Inicio
de actividad hematopoyética)
• Células NK son los primeros
linfocitos activos
funcionalmente
• Desarrollo de células T en
hígado fetal Embrión a las 8 semanas

13. Linfopoyesis
• 12ava. Semana
producción de células
sanguíneas por el bazo
• 20ava. Semana inicia
actividad hematopoyética
el timo, los ganglios y la
médula ósea
• 38ava. Semana la médula
ósea se convierte en el
único centro
hematopoyético

14. Receptores antígeno específicos de
células B y T
Paso crucial: formación de receptores Ag específicos funcionales pero no
auto-reactivos
La especificidad y diversidad del sistema inmune está mediada por estos
receptores
Formación por procesos similares
Constituidos por regiones variables y regiones constantes

15. Receptores antígeno específicos de
células B y T
• Un número ilimitado de
diversos receptores se genera
por un número limitado de
segmentos de genes V(D)J por
recombinación
• Este inicio necesita de genes
RAG
• La recombinación V(D)J muy
controlada que previene el re
arreglo en tejidos no linfoides
• La principal diferencia entre
TcR y BcR, el TcR no cambia, la
diversidad estimada de TcRab
y TcRgd es de 10 15 a 10 18, Igs
10 9 a 10 11

16. Linfopoyesis de T
• Casi exclusiva en el
Timo
• No es autónoma, pero
requiere de señales
generadas en el timo
• Células convencionales
TcRab, Células no
convencionales TcRgd,
Células NKT y Treg.

17. Linfopoyesis de T
• Etapa 1: Progenitores de
timocitos tempranos
(ETP) migran al Timo
• Etapa 2: Expansión y
compromiso de linaje
• Etapa 3: Selección b
• Etapa 4: Selección del
receptor de células T
• Etapa 5: Diferenciación en
la periferia

18. Células T no convencionales
• Células T gd: 1 al 5% de células T circulantes,
abundantes en mucosas y piel, no restricción por MHC
(respuesta inmune primaria, vigilancia tumoral,
regulación inmune, cicatrización de heridas)
• Células T NK (NKT): población única, expresa TcR2 y
marcadores de NK (CD56 y KIR), reconocen glucolípidos
asociados con CD1d. Inmunidad tumoral e
inmunoregulación
• Células T Reguladoras (Treg): CD4+, cd25+. 5% de CD4+
circulantes, regulación de células T auto reactivas

19. Ontogenia de las células NK
• Relacionadas más cercanamente a las células
T
• Precursor T/NK
• Fenotipo: Linfocitos CD3-, CD16+,CD56+
• Aunque progenitores e NK se pueden
encontrar en el Timo, pueden desarrollarse
sin el.
• Diferenciación IL-15, expansión ligando de c-
kit y Flt3.gc es crítico para su desarrollo
• Subclases
– CD56+,CD16+,CD23- (gran capacidad cito
lítica)
– CD56 bright,CD16-,CD25+,CD117+
(producción de citocinas)
– CD56 bright en periferia receptor homing
– CD56+,CD16+,CD3- en ganglios KIR (killer cell
immunoglobulin like receptor), NCR (natural
citotoxicity receptor) y moléculas de adhesión
críticas

20. Ontogenia de Células Dendríticas
• CPA altamente
especializadas y altamente
eficientes
• Dos linajes uno mieloide y
otro linfoide
• Progenitores mieloides y
linfociticos pueden generar
ambos
• Precursores identificados en
hígado fetal, timo y médula
ósea, en adultos parece ser
en médula ósea y liberados
a la periferia.

21. Diferentes Marcadores

22. Linfopoyesis de B
• Exclusiva en Médula
ósea (estroma, matriz
extracelular, cito cinas y
factores de crecimiento)
• La proporción de
precursores de B
permanece constante
durante toda la vida*
• Desregulación:
autoinmunidad,
leucemia o linfoma
5-10%*
60-70%
20-25%

23. Linfopoyesis de B
• Células B progenitoras (Pro-B)
– Ckit,Flt3,Tdt,RAG,CD34,
CD45RA, no marcadores de
linaje específicos
– RAG inicio del arreglo de
mIgH
• Células B precursoras (Pre-B)
– Pre-BI: c-kit, auto renovación,
termina arreglo de mIgH, baja
regulación de Tdt y CD34,
expresan CD19,CD20,Iga,Igb
– Pre-BII: c-kit,
CD2,CD25,CD72, mIgH
completo
• Células B Inmaduras
– Células en reposo que expresan
CD19, sIgM, Iga, Igb, IgD-.
– Diferenciación final ocurre
cuando termina RAG
– Migran al bazo para su
maduración final
– Señalización por BcR elimina
células auto reactivas
– Selección negativa y positiva
• Células B maduras
– CD19, sIgM, sIgD
– 80% en folículos de ganglios
– Re circulantes CD23 y CD24
– Memoria CD27

24. Ontogenia de la síntesis de Ig´s
IgG cruza la barrera placentaria en
la 12 ava. semana
Al 3er. mes de vida es
detectable. Al año
alcanza la concentración
adulta
6-7 años de edad

25. Marcadores de membrana de
Linfocitos
• Proteínas funcionales como receptores antígeno
específicos, moléculas co-estimulatorias, moléculas de
adhesión, receptores inhibitorios, receptores de
factores de crecimiento, receptores de citocinas y
receptores que median la muerte celular.
• Pueden compartirse por tipos celulares diferentes, ser
específicos de linaje, marcadores de subclases y únicos
de subclases
• CD45 todos los leucocitos, CD3 y CD19 células T y B
respectivamente, CD4 y CD8 subclases específicas de
células T
• Miembros de la súper familia de las inmunoglobulinas

26. Marcadores de membrana de
Linfocitos
• Marcadores de linfocitos T
– CD4 cooperación
– CD8 citotoxicidad
– TCR
– CD3 primero en la diferenciación tímica, en
todas las células T en la periferia
– CD28 co estimulación dominante de la
interacción con Ag de B
– TNFR (CD27,30,137,154) señales de sobre
vivencia, respuestas de mantenimiento,
generación de poblaciones de
memoria/efectoras
– CD40L molécula de inducción de activación,
todas CD4 activadas
– CD27 co estimulación en T y NK, formación de
células efectoras y de memoria
– CD137 (4-1BB) expresada transitoriamente en
células T activadas, expresada también en DC,
células B y macrófagos. Prolonga
supervivencia de células activadas
• Marcadores de linfocitos T
– CD30 y CD30L aumento en la proliferación y
secreción de citocinas
– CD25 cadena a del receptor de IL-2 niveles
altos en Treg
– CD2 y LFA-3 Todos los timocitos, células T y
NK, aumenta el reconocimiento antigénico
– CD45 todos los leucocitos, importante en
activación
– CD71 receptor de transferrina, activación.
proliferación
– CD69 receptor de lectinas, ausente en reposo,
activación de T, B y NK
– ICAM-1,2,3 y LFA-1
– CTLA-4 Antígeno tardío de células T
citotóxicas, disminución de la regulación de
respuesta de T, Tolerancia

27. Células NK

28. • Población compleja y
heterogénea
• Iniciación de la respuesta innata y
respuestas adaptativas
• Funciones: APC, desafío de T
nativas, producción de IFN tipo I,
Tolerancia inmunológica
• Expresan HLA-DR, no marcadores
específicos de líneas linfoides o
mieloides
• DC plasmacitoides BDCA2, CD123
alto
• DC mieloides CD11+
• Puente entre respuesta innata y
adaptativa
• Linfoma y cáncer de próstata
Células Dendríticas

29. Células B
• Principal mediador de la
respuesta inmune
humoral
• Marcadores asociados
señalización y activación
del BcR
– sIg reconocimiento
– Iga transducción
– IgB transducción
– Btk su ausencia se asocia a
bloqueo de la
diferenciación

30. Células B
• Receptores para activación
y factores de proliferación
– TNFR 3 receptores celulares
– CD19,CD20 y CD21 excepto
cél. plasmática
– CD45 activación, isoforma
más grande
– CD38 células B y T inmaduras,
cél.T y NK activadas,
proliferación
– LFA-3 adhesión y señales co
estimulatorias
– CD80/86 activación
– CD40 células maduras, no en
plasmáticas, cambio de
isotipo
• Baja regulación
– CD22 forma BcR, células de
tejidos, regulación de la
activación
– CD32 receptor de baja
afinidad para IgG
– CD72 inhibición de la
señalización
– CD100 ligando de CD72
• Otros
– CD10 maduración
– CD5 leucemia linfocítica
crónica
– HLA-I , HLA-II

31. Dr. Jaime Gmo. González Gámez