Estado del arte en biomarcadores en LCR y neuroimagenes en Enfermedad de Alzheimer

1. Enfermedad
de Alzheimer
Utilidad de
biomarcadores en el
diagnóstico y
seguimiento
Jessica Lohana Zuleta Motta
Residente III año Neurología
Universidad del Rosario

2. HISTORIA
 Año 600 D.C.
 San Isidoro (560-636 d.C.), el arzobispo de Sevilla, utilizó
el término "demencia" por primera vez en su libro
"Etimologías“
 Origen en el latín
 Prefijo "de", que significa una privación o pérdida;
 La raíz "ment", que significa mente;
 y el sufijo "ia", que indica un estado
 Etimología
 la demencia se refiere a "un estado fuera de la mente”
Hyun Duk Yang et al. History of Alzheimer’s Disease. Dement Neurocogn Disord 2016;15(4):115-121

3. 2000 A.C.
Antiguo Egipto
Pitágoras
(570-495 a,C)
Hipótcrates
(460-370 a.C)
Platón
(428-347 a.C.),
Marco Tulio Cicerón
(106-43 a.C.)
Aretheus
(200 a.C.)
Edad media
William Shakespeare
(1564-1616)
Thomas Wilis
(1621-1675) )
1797
Philippe Pinel y
Jena E. D. Esquirol
1894
Otto L. Binswanger y
Alois Alzheimer
1910
Emil Kraepelin
Hyun Duk Yang et al. History of Alzheimer’s Disease. Dement Neurocogn Disord 2016;15(4):115-121

4. EPIDEMIOLOGÍA Y
SALUD PÚBLICA

5. EPIDEMIOLOGÍA
- GLOBAL -
 Según los cálculos, 47,5 millones de personas en todo el mundo padecen
demencia, y se diagnostican 7,7 millones de casos nuevos cada año – la
enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y puede
contribuir al 60%-70% de los casos.
 https://www.who.int/features/qa/55/es/
 …aproximadamente un 58% de ellas viven en países de ingresos bajos y
medianos, y se prevé que esa cifra ascenderá a 131,5 millones para 2050
 World Alzheimer report 2016.
 En 2018, los costos globales de la demencia llegaron al billón de dólares.
En las Américas, 10 millones de personas viven con ella.
 PAHO/WHO
 Alguien desarrolla demencia cada tres segundos y el costo anual actual de
la demencia se estima a US $ 1 billón, una cifra que se duplicará para 2030.
 World Alzheimer report 2019

6. EPIDEMIOLOGÍA
- COLOMBIA -
 En la serie disponible (2009 a 2015), se atendieron un total de 252.577
personas con demencia en el país, de los cuales, el 64,1% fueron mujeres y
el 35,9% fueron hombres, el promedio de personas atendidas fue de 36.082.
 El diagnóstico de demencia más frecuentemente registrado en todos los
servicios es la demencia no especificada (CIE10: F03X). Del 2009 al 2015
se reportaron 86,610 personas atendidas con este diagnóstico, con un
promedio de 12.373 personas atendidas cada año.
Subdirección de Enfermedades No Transmitibles. Boletín de salud mental Demencia Subdirección de Enfermedades No Trasmisibles Grupo Gestión Integrada para la
Salud Mental Bogotá, Octubre de 2017. 2011 [cited 2020 Jul 25]; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/es/

7. EPIDEMIOLOGÍA
- COLOMBIA -
 Prevalencia de
demencia del 9,4%
(IC95%: 7.7-11.4), que
aumentó con la edad,
en mayores de 85 años
la prevalencia fue de
57,4%.
 En hombres la
prevalencia fue de 8,1%
y en mujeres de 10,7%.
 Las personas con
“ningún nivel educativo”
tuvieron una prevalencia
de demencia de 25,2%
Subdirección de Enfermedades No Transmitibles. Boletín de salud mental Demencia Subdirección de Enfermedades No Trasmisibles Grupo Gestión Integrada para la
Salud Mental Bogotá, Octubre de 2017. 2011 [cited 2020 Jul 25]; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/es/

8. MORTALIDAD
 La EA es la 6° causa de muerte en los Estados Unidos y la
única causa entre las 10 principales que sigue aumentando
significativamente.
 La supervivencia tras el diagnóstico es muy variable, oscila
entre 1.1 y 8,5 años. Sin embargo, hay personas que
pueden vivir hasta 20 años con la enfermedad.
 El riesgo atribuible poblacional de mortalidad, es decir,
las muertes en la poblacion mayor de 64 años evitales si se
eliminara la demencia, es superior al 10%.
Garre-Olmo J. Epidemiologia de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
[Epidemiology of Alzheimer's disease and other dementias]. Rev Neurol. 2018;66(11):377-
386.

9. ACTITUDES
HACIA LA
DEMENCIA
Informe Mundial sobre el Alzheimer 2019 Actitudes hacia la demencia [Internet]. [cited 2020 Jul 25]. Available from: www.daviddesigns.co.uk

10. IMPACTO DEL
DIAGNÒSTICO
“La evidencia sugiere que el diagnóstico temprano de la EA y el
inicio de la farmacoterapia reduce los costos de la sociedad”.
Weller J, Budson A. Current understanding of Alzheimer's disease diagnosis and treatment. F1000Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-
1161. Published 2018 Jul 31.

11. MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Los patrones de cambio podrían sobreponerse pero no son parte
del envejecimiento cognitivo normal.
En el envejecimiento normal las personas mantienen sus
personalidades e intereses, incluyendo sus niveles de iniciativa,
motivación, sociabilidad, empatía, afecto y comportamiento.
Síntomas tempranos
Cambios en el humor y patrón del sueño, ansiedad, depresión,
apatía.
Síntomas tardíos
Alteración del juicio, desorientación y confusión, cambios
comportamentales importantes con agresividad y agitación
Ideas delirantes y alucinaciones.
Atri A. The Alzheimer's Disease Clinical Spectrum: Diagnosis and Management. Med Clin
North Am. 2019;103(2):263-29

12. SÍNTOMAS
Atri A. The Alzheimer's Disease Clinical Spectrum: Diagnosis and Management. Med Clin
North Am. 2019;103(2):263-29
La demencia EA es un continuum de fenómenos clínicos y
biológicos
Memoria
LenguajeOrientación

13. FACTORES
DE RIESGO
• Garre-Olmo J. Epidemiologia de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias [Epidemiology of Alzheimer's disease and other dementias]. Rev Neurol. 2018;66(11):377-386.
• Yu J, Xu W, Tan C, et al Evidence-based prevention of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomised
controlled trials Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 20 July 2020.

14. Fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer
Imaging of the brain. Basil H. Ridha and Tarek A. Yousry. Sección 10: Aging and
Degeneration. Capítulo 45: Neurodegeneration: Cerebrum

15. CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS
Demencia es diagnosticada cuando se presentan síntomas
cognitivos o conductuales (neuropsiquiátricos) que:
McKhann, G.M., et al. (2011), The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia , 7: 263-269
 Interferen con la capacidad de desempeñarse en el trabajo o en las actividades diarias.
 Representan una disminución de los niveles basales de funcionamiento y rendimiento
 No se explican por el delirio o el trastorno psiquiátrico mayor
 El deterioro cognitivo se detecta y diagnostica mediante una combinación de
 Reporte por parte del paciente o cuidador
 Una evaluación cognitiva objetiva
 El compromiso cognitivo o comportamental abarca 2 de los siguientes dominios:
 Capacidad para almacenar y recordar información nueva
 Compromiso del razonamiento y el manejo de situaciones complejas
 Alteración de las habilidades visuoespaciales
 Habilidades del lenguaje
 Cambios en la personalidad o el comportamiento

16. PRUEBAS
NEUROPSICOLÓGICAS

17. RECORDATORIO
CODIGOS CUPS
PRIMERA SESIÓN O CONSULTA INICIAL POR
NEUROPSICOLOGÍA: CÓDIGO 890208
O NUEVO CÓDIGO POR ESPECIALISTA EN
NEUROPSICOLOGÍA: 890297
*SOLICITUD DE PRUEBAS NEUROPSICOLOGICAS
(EXAMEN)
REQUIERE ELABORACION DE MIPRES
CON CODIGO:940701 X LA CANTIDAD DE PREUBAS
REQUERIDAS
(EL NUMERO DE PRUEBAS CAMBIA DE ACUERDO A LA
NEGOCIACIÓN DE CADA INSTITUCION )
PERO EN FCI ES 940701 X 20 TEST .

18. Clasificación de los
individuos con
demencia causada por
Enfermedad de
Alzheimer.
Probable demencia por
Enfermedad de
Alzheimer
Posible demencia por
Enfermedad de
Alzheimer
Probable o posible
demencia por
Enfermedad de
Alzheimer con
evidencia del proceso
patofisiológico de la EA
McKhann, G.M., et al. (2011), The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia , 7: 263-269

19. Probable demencia por enfermedad de
Alzheimer
• Criterios para demencia
• Inicio incidioso
• Historia clara de deterioro cognitivo
(reportado u observado)
• Déficits cognitivos iniciales y más
prominentes son evidentes en la
historia y el examen físico en las
siguientes modalidades:
• Presentación amnéstica
• Presentación no amnéstica
• Lenguaje
• Visoespacial
• Ejecutiva
*No debe aplicarse cuando:
-Exista evidencia de causa vascular, características de demencia por cuerpos
de Lewy, características de la variante comportamental de la demencia
frontotemporal, características de la afasia primaria progresiva primaria
variantes semántica y no fluente, evidencia de una enfermedad neurológica o
comorbilidad no neurológica.
Posible demencia por enfermedad de
Alzheimer
• Curso atípico
• Inicio agudo
• Manifestaciones clínicas atípicas
• Presentación etiológica mixta
• Causa vascular concomitante
• Características de demencia por
cuerpos de Lewy
• Evidencia de una enfermedad
neurológica o comorbilidad no
neurológica.
McKhann, G.M., et al. (2011), The diagnosis of dementia due to Alzheimer's
disease: Recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's
Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.
Alzheimer's & Dementia , 7: 263-269

20. Es
improbable
que la
demencia se
deba a la EA
No cumple los criterios clínicos
Independientemente de que cumpla con los criterios clínicos
para una probable o posible demencia por EA, hay suficiente
evidencia para un diagnóstico alternativo
Independientemente de que se cumplan los criterios clínicos
para una posible demencia de la EA, tanto los biomarcadores
de depósito de b-amiloide y de lesión neuronal son negativos

21. Strimbu K, Tavel JA. What are biomarkers?. Curr Opin HIV AIDS. 2010;5(6):463-466. doi:10.1097/COH.0b013e32833ed177
Libby P, King K. Biomarkers: A Challenging Conundrum in Cardiovascular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(12):2491-2495.
Características:
• Alta agudeza predictiva
• Fácilmente medibles y reproducibles
• Mínimimamente invasivos
• Aceptables para pacientes y clínicos.
Categorías
• Riesgo
• Screening
• Diagnóstico
• Estadificación
• Pronóstico

22. Biomarcadores
De depósito de la
proteína cerebral b-
amilode
low CSF Ab42
Imagen PET amiloide
positiva
De degeneración o
lesión neuronal
descendente
tau elevado del LCR, tau
total y tau fosforilado (p-
tau)
Disminución de la
absorción de 18-FDG
PET en la corteza
temporo-parietal
Atrofia desproporcionada
en la IRM cerebral en el
lóbulo temporal medio,
basal y lateral, y en la
corteza parietal media.
…pueden aumentar la certeza de que
la base del síndrome de demencia
clínica es el proceso patofisiológico de
la enfermedad de Alzheimer.
McKhann, G.M., et al. (2011), The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia , 7: 263-269

23. Counts SE, Ikonomovic MD, Mercado N, Vega IE, Mufson EJ. Biomarkers for
the Early Detection and Progression of Alzheimer's Disease.
Neurotherapeutics. 2017;14(1):35-53.
Modelos actuales de marcadores biológicos de la progresión de la
enfermedad de Alzheimer (EA)

24. Lewczuk, P., Łukaszewicz-Zając, M., Mroczko, P., & Kornhuber, J. (2020). Clinical significance of fluid biomarkers in Alzheimer's Disease.
Pharmacological reports : PR, 72(3), 528–542. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00107-0
Biomarcadores en LCR
• Sensibilidad y especificidad: 85-90%
• Buen valor predictivo negativo.
• Problemas de estandarización.

25. Clasificación del rendimiento de los biomarcadores en los pacientes con la
enfermedad de Alzheimer en comparación con los controles.
Olsson B, Lautner R, Andreasson U, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis.
Lancet Neurol. 2016;15(7):673-684.
Buen tamaño de efecto
Moderado tamaño de efecto
Posibilidad de alternativa a la punción lumbar
Reflejo de la síntesis periférica más
que la patología cerebral

26. • La enfermedad de Alzheimer se asocia con niveles bajos en LCR de Aβ42 y
niveles altos LCR de T-tau y P-tau en comparación con los controles.
• Todos los estudios para T-tau y P-tau tuvieron una proporción de más de uno, y para
Aβ42 todos menos uno tuvieron una proporción inferior a uno, lo que indica que los
resultados para estos biomarcadores son exactos.
• Se asocia también con niveles altos en LCR de NFL, NSE, VLP-1, HFABP, y
YKL-40, y niveles altos plasmáticos de T-tau.
• Podrían ser útiles en los ensayos clínicos de medicamentos para la prevención o el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
• Las proporciones en LCR Aβ40, MCP-1 y albúmina LCR/suero fueron
estadísticamente diferentes entre la enfermedad de Alzheimer y las cohortes de
control.
• Su pequeño tamaño de efecto impide su uso como marcadores de diagnóstico.
• sAPPα, sAPPβ y Aβ38 no son útiles en el diagnóstico clínico de la enfermedad
de Alzheimer ni en los ensayos de medicamentos.
Olsson B, Lautner R, Andreasson U, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis.
Lancet Neurol. 2016;15(7):673-684.

27. NEUROIMAGEN

28. TAC DE
CRÁNEO
SIMPLE
• Exclusión de patología quirúrgica
• Diferenciar los cambios por envejecimiento normal de otras
formas de demencia.
• Determinar el grado de daño cerebrovascular y establecer la
coexistencia de demencia vascular.
Medidas lineares:
• Ancho del lóbulo temporal medial
• Razón del cuerno temporal
• Razón de la cisterna supraselar
Permiten diferenciar entre
EA y controles sanos
Imaging of the brain. Basil H. Ridha and Tarek A. Yousry. Sección 10: Aging and Degeneration. Capítulo 45: Neurodegeneration:
Cerebrum2013
Radiopaedia.org".</ref>, rID: 22715

29. IRM
cerebral
estructural
• Los pacientes con EA
muestran disminución
del 30-40% en el
volumen del hipocampo.
• Hay una reducción del
20% del volumen de la
amígdala y la región
posterior del giro del
cíngulo.
• La tasa de atrofia
cerebral global estimada
en EA es del 2-2.5% y
menos del 0.5% en
controles normales.
• Bayram, E., Caldwell, J.Z. and Banks, S.J. (2018), Current understanding of magnetic resonance imaging biomarkers and memory in Alzheimer's disease. Alzheimer's &
Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 4: 395-413.
• Johnson KA, Fox NC, Sperling RA, Klunk WE. Brain imaging in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(4):a006213. doi:10.1101/cshperspect.a006213

30. Escala de Scheltens – atrofia lóbulo
temporal medial
Global cortical atrophy (GCA) scale
Escala de Fasekas
Otras escalas:
- Escala de Koedam (2011)
- The STRIVE criteria
Wahlund LO, Westman E, van Westen D, et al. Imaging biomarkers of dementia: recommended visual rating scales with teaching cases. Insights
Imaging. 2017;8(1):79-90. doi:10.1007/s13244-016-0521-6

31. Individuo cognitivamente
normal
Individuo con EA preclínica
Individuo con demencia por EA
Matsuda, H., Shigemoto, Y. & Sato, N. Neuroimaging of Alzheimer’s disease: focus on
amyloid and tau PET. Jpn J Radiol 37, 735–749 (2019).
• Sensibilidad: 94%
• Especificidad: 73%
PET

32. PRECAUCIONES
Los criterios clínicos básicos
proporcionan una muy buena
precisión y utilidad diagnóstica en
la mayoría de los pacientes
Es necesario realizar más
investigaciones para garantizar
que los criterios que incluyen el
uso de biomarcadores se han
diseñado adecuadamente
Existe una limitada
estandarización de los
biomarcadores de un lugar a otro
El acceso a los biomarcadores
está limitado en diversos grados
de acuerdo a las características
locales.
No se recomienda el uso rutinario de biomarcadores por las
siguientes razones:
McKhann, G.M., et al. (2011), The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia , 7: 263-269

33. INDICACIONES
Estudios de
investigación
Ensayos clínicos
Como herramientas
clínicas opcionales
para su uso cuando
estén disponibles
Cuando el médico
lo considere
apropiado.
McKhann, G.M., et al. (2011), The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer's Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia , 7: 263-269

34. TRATAMIENTO
Inhibidores de la
acetilcolinesterasa
• Rivastigmina,
galantamina y
donepezilo
• Indicados en cualquier
etapa de la enfermedad
Antagonista del R-
NMDA y agonista
dopamina
• Memantina
• Indicado en la fase
moderada a severa
Farmacológico
Dieta mediterránea
Ejercicio aeróbico
regular
Actividad física
recreacional
Estilo de vida
S i n t o m á t i c o y d e s o p o r t e
• Mejoran la memoria y el
alertamiento
• No modifican la expectativa
de vida
Weller J and Budson A. Current understanding of Alzheimer’s disease diagnosis and treatment [version 1; peer review: 2 approved].
F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):1161

35. Utilidad de los
biomarcadores en
los ensayos
clínicos de nuevos
medicamentos.
Philip Scheltens, et al. Alzheimer’s disease. Lancet 2016; 388: 505–17

37. Para llevar a
casa…
 Un buen entendimiento de la demencia es el primer paso
para abolir el estigma social y promover la salud pública.
 La demencia por EA es fundamentalmente un diagnóstico
clínico.
 El empleo progresivo de biomarcadores será de gran ayuda
en presentaciones atípicas así como la evaluación del efecto
terapéutico de nuevos medicamentos.
 Dilemas éticos alrededor del significado de los
biomarcadores en la EA.

38. Gracias
Jessica.zuleta@urosario.edu.co

40. SÍNTOMAS

41. SÍNTOMAS

42. SÍNTOMAS

43. SÍNTOMAS