Los ensayos clínicos de fase III evalúan la eficacia y seguridad de un tratamiento experimental en una amplia muestra de pacientes representativa, comparándolo con otros tratamientos disponibles de manera controlada, aleatorizada y preferiblemente ciega para reproducir las condiciones de uso habituales y determinar el balance beneficio-riesgo.

1. ENSAYOS CLINICOS FASE I Y II
DIANA PATRICIA MORA

2. Por qué ensayo clínico fase I
Principio activo evaluado en:
-Modelos in vitro Información sobre síntesis química,
-Estudios animales estabilidad, actividad farmacológica,
toxicología y farmacocinética.
-Humanos
Aprobación • Informe toda la información preclínica
(Producto en fase de • Plan de desarrollo clínico del producto
investigación clínica) • Protocolo del primer ensayo clínico en
humanos.

3. Definición
Evaluación experimental de una
sustancia/medicamento, a través de su administración
o aplicación a seres humanos orientada hacia alguno de
los siguientes fines:
-Efectos farmacodinámicos.
-Indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica
-Perfil de seguridad.

4. Complemento
Se considera evaluación experimental:
• Sujetos asignados de forma aleatoria
• Sustancia no autorizada como especialidad
farmacéutica o bien se utilice una especialidad
farmacéutica en condiciones distintas de las
autorizadas.
La administración de esta sustancia/medicamento
a un solo paciente en la práctica médica habitual
con el propósito de un beneficio para él mismo
USO COMPASIVO.

5. Fases del desarrollo clínico
Fase I: seguridad y pauta de administración
Fase II: información preliminar sobre eficacia,
relación dosis-respuesta
Fase III: Eficacia y seguridad en condiciones
habituales
Fase IV: post-comercialización. Condiciones de
uso distintas, efectividad y seguridad

6. Ensayos Clínicos Fase I
• Voluntarios sanos (30-100), estado mental
• 9-18 meses.
• Un solo centro
• Controlados Vs no controlados.
• Aleatorizados, abiertos, ciego simple o doble.
• Demostrar seguridad, dosis máxima tolerada, seguridad.
• Describir la farmacocinética (pauta) y farmacodinamia.
• Correlación farmacocinética-farmacodinámica e
interacciones.
• Reclutamiento

7. Ensayos clinicos fase I
Voluntarios Sanos:
• No padecen de ninguna enfermedad significativa.
• Proporciones corporales y peso
• Estado mental, consentimiento válido.
• Datos preclínicos no son indicadores de un efecto
terapéutico.
• Mayor autonomía
• Enfermedades pueden producir alteraciones
farmacocinéticas.
• Los efectos se pueden confundir con síntomas de la
enfermedad.
• Seguridad y posología antes de tratamiento.

8. Voluntarios sanos
• HC, EF (TA, FC, T°), EKG, PO y
CH.

9. Ensayos clinicos fase I
Problemas éticos:
• Antineoplásicos, antiretrovirales.
• Función renal o insuficiencia hepática
• Interacciones

10. Centros de los ensayos clínicos
• Hospital, universidad, laboratorio farmacéutico o centro
privado.
• Fácil acceso a servicios de emergencias
• Personal sanitario calificado.
• Procedimientos en caso de emergencias y manejos de
muestras.
• Comité ético de investigación clínica
• BPC

11. Diseño de los ensayos clínicos de fase I
• Limites de dosis (estudios pre clínicos)
1-2% dosis eficaz en animales y 10-16% de dosis máxima.
• Única dosis y evaluar la siguiente hasta definir dosis máxima
tolerada.
• Objetivo: Máxima información del medicamento con el
número mínimo de sujetos.
• Aleatorización, enmascaramiento y control.

12. Diseño de los ensayos clínicos de fase I
• Periodo de lavado interdosis mayor a 1
semana (> 5 vidas medias)
• Ventajas de grupos de acuerdo a numero de
dosis

13. Tipos de ensayos clínicos fase I
• Estudios farmacodinámicos: efectos sobre funciones
fisiológicas
• Estudios farmacocinéticos de dosis unica o multiple
(voluntarios sanos, luego IR e IH)
• Biodisponibilidad de diferentes formulaciones (VO Vs IV).
• Estudios de interacciones.

15. Ensayos Clínicos fase II
• Numero de sujetos mayo: 100-400
• 1 a 3 años
• Aleatorizados, doble ciego, controlados, criterios de inclusión
restrictivos
• Determinar eficacia en una indicación.
• Dosis y pauta de tratamiento
• 2º: Mecanismo de acción, seguridad y farmacocinética.

16. Tipos de ensayo clínico fase II
IIa:
Primeros ensayos.
Estudios piloto no controlados en poblaciones seleccionadas.
IIb:
Controlados (placebo), enmascarados eficacia mas rigurosa.

17. Diseño de estudios de búsqueda de
dosis
Objetivo: Establecer dosis mas eficaz, relación dosis/concentración y eficacia.
2 tipos según búsqueda de dosis:
1. Ensayos de dosis escalonada o titulación de dosis: Dosis baja
eficaz con aumento hasta dosis eficaz optima o aparición EA
2. Ensayos a dosis fijas: Diferentes dosis, elevado numero de sujetos

18. Ensayos clínicos fase II
• Búsqueda de dosis: 3 niveles de dosis (placebo)
-subóptima/poco eficaz.
-teóricamente optima
-dosis superior (mayores dosis o no)
Diseños cruzados: mejores para evaluar las dosis porque cada
sujeto es su propio control (enf crónicas estables y efecto de
arrastre, lavado y ético)

19. ENSAYOS CLINICOS FASE III
Diana Patricia Mora

20. Definición
Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento
experimental intentando reproducir las condiciones de
uso habituales y considerando las alternativas
terapéuticas disponibles en la indicación estudiada.
Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que
en la Fase II que sea representativa de la población
general a la que iría destinada la intervención
terapéutica.
Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente
controlados y aleatorizados.
Decreto 561/1993 de 16 de abril, Navarra.

21. Características
• Realización en pacientes: Curar o mejorar al
paciente.
• Evaluación de la eficacia y seguridad de un
tratamiento: balance beneficio/riesgo.
• Controlados y aleatorizados: comparación con
otros tratamientos.
• Intentar reproducir las condiciones de uso: hora
de administración, intervalo entre dosis, relación
con los alimentos, interacciones con fármacos de
uso frecuente, relación con los hábitos de los
pacientes (tabaco, alcohol...) etc.

22. Características
• Representatividad de la muestra: cercanía a la
población a la cual va destinada la
intervención. (criterios inclusión y exclusión).

23. Metodología
1. Terminología: Controlado
, eficacia, seguridad, costes.
Aleatorizado: homogeneizar la muestra para
minimizar sesgos.
Ensayo paralelo, cruzado ( cada sujeto es el
mismo control)
Ciego: simple, doble ciego, triple ciego.

24. Metodología
2. Problemática
-Control con placebo: cuando no exista un
medicamento referencia.
El placebo no debe significar ningun riesgo.
En ensayos cruzados
-Control con fármacos activos:

25. Qué compara?
• Seguridad y eficacia (definicion)
• Seguridad y costes.

26. Factores de error
• Sesgo por el investigador: relación
médico/paciente, actitud, conocimiento en
clínico.
• Sesgo por el paciente: características
fisiopatológicas (acetiladores rápidos),
personalidad, actitud, experiencia en estudios
previos, cultura/educación y factores
ambientales (tabaquismo)

27. Factores de sesgo
• Otros:
Propios del Fármaco: Dosificación, tratamientos
concomitantes

28. Control de sesgos
• Estudios controlados, aleatorizados, ciegos.
• Dificultades: Ciego

29. Justificación de los ensayos clínicos
fase III
• Respuesta a un interrogante fundamentado
(alto costo y aumento de recursos)
• Mayor eficacia entre dos intervenciones
• Menor costo
• Mayor seguridad

30. Condicionantes
• Pacientes adecuados: disponibilidad
• Clima ético: Conocimiento clínico y respeto.
• Requisitos legales
• Dotación técnica suficiente; tecnologías
• Financiación
• Motivación: calidad de la realización.

31. Conclusiones
• Objetivo: mejoría/curar enfermo.
• Beneficio/riesgo entre dos intervenciones
• Eslabón fundamental en la investigación de un
fármaco.
• Permita extrapolar los resultados.
• Controlados, aleatorizados y ciegos.