Revisión sobre la gestión de riesgo de cáncer en el paciente reumático tratado con agentes biológicos

1. Terapia biológica y cáncer: ¿qué
hemos aprendido?
José Luis Andreu
Servicio de Reumatología. H.U. Puerta de Hierro
Majadahonda
Profesor Asociado. Facultad de Medicina. UAM

2. ¿Los agentes biológicos favorecen la
aparición de cáncer?

3. Agentes anti-TNF

5. Agentes biológicos y cáncer
Evidencias y sugerencias
• Casos clínicos
• Ensayos clínicos aleatorizados
• Meta-análisis de ECA
• Estudios observacionales

6. Anti-TNF Placebo Odds Ratio (IC 95%)
Total 29/3192 3/1428 3,29 (1,19-9,08)

7. Cualquier dosis
vs placebo
Dosis normal
vs placebo
Dosis
elevada* vs
placebo
Dosis
elevada* vs
dosis normal
OR (IC 95%) 3,29 (1,19-9,08) 1,4 (0,3-5,7) 4,3 (1,6-11,8) 3,4 (1,4-8,2)
Bongartz et al. 2006
* Dosis elevada: > 6 mg/kg/8 semanas de IFX o ADL 40 mg/semana

8. Bongartz et al. 2009
—Meta-análisis de 9 ECA
—Etanercept (n=3316)
— Placebo o a placebo + FAME (n=1072)
—Incidencia de cáncer

9. Bongartz et al. 2009

10. —Meta-análisis encargado por la EMA
—74 ECA
—22904 pacientes
—Al menos 4 semanas de duración

11. Askling et al. 2011
Cáncer (excluyendo cutáneo queratinocítico)

12. Cáncer cutáneo queratinocítico
Askling et al. 2011

13. — Meta-análisis de 63 ECA
— 29423 pacientes
— Agente biológico vs. placebo o placebo + FAME
— Al menos 6 meses de tratamiento
— Incidencia de cáncer

14. López Olivo et al. 2012
Cutáneo queratinocítico Melanoma
Linfoma Cánceres sólidos

15. Agentes anti-TNF en AR
Estudios observacionales
Cáncer evaluado Comparador Riesgo aumentado
Askling 2005 Hematopoyéticos AR sin biológicos No
Geborek 2005 Linfomas Población general Sí
Askling 2006 Sólidos Población general Sí (piel queratinocítico)
Setoguchi 2006 Sólidos y hematológicos AR sin biológico No
Wolfe 2007 Sólidos y hematológicos AR sin biológico Sí (piel queratinocítico)
Askling 2009 Linfomas AR sin biológicos Sí (edad >75 años)
Askling 2009 Sólidos y hematológicos AR sin biológicos No
Strangfeld 2010 Sólidos y hematológicos AR sin biológicos No
Mariette 2010 Linfomas Población general Sí (con ADA e IFX; no con ETA)
Mercer 2012 Piel queratinocíticos AR sin biológico Sí (con infliximab)

16. Agentes anti-TNF en AR
Estudios observacionales
Cáncer evaluado Comparador Riesgo aumentado
Askling 2005 Hematopoyéticos AR sin biológicos No
Geborek 2005 Linfomas Población general Sí
Askling 2006 Sólidos Población general Sí (piel queratinocítico)
Setoguchi 2006 Sólidos y hematológicos AR sin biológico No
Wolfe 2007 Sólidos y hematológicos AR sin biológico Sí (piel queratinocítico)
Askling 2009 Linfomas AR sin biológicos Sí (edad >75 años)
Askling 2009 Sólidos y hematológicos AR sin biológicos No
Strangfeld 2010 Sólidos y hematológicos AR sin biológicos No
Mariette 2010 Linfomas Población general Sí (con ADA e IFX; no con ETA)
Mercer 2012 Piel queratinocíticos AR sin biológico Sí (con infliximab)

17. Anakinra

18. López Olivo et al. 2012
Cutáneo queratinocítico Melanoma
Linfoma Cánceres sólidos

19. Cancer Metastasis Rev 2010;29:317–329
•IL1 aumenta la adhesión de células tumorales a endotelio in vitro
•La administración de IL1 aumenta el número de colonias
metastásicas en ratón.
•IL1-Ra reduce metástasis y carga tumoral en ratón.
•El bloqueo de IL1 previene la angiogénesis en ratón.
•Ratones knock-out para IL1 no presentan neoangiogénesis en
modelos experimentales de crecimiento vascular en matrigeles de
VEGF.

20. Tocilizumab

21. López Olivo et al. 2012
Cutáneo queratinocítico Melanoma
Linfoma Cánceres sólidos

22. Yao et al. Pharmacol Ther. On line.

24. Yao et al. Pharmacol Ther. On line.

25. Matsuyama et al. Intern Med 2011;50: 639-642

27. Abatacept

28. López Olivo et al. 2012
Cutáneo queratinocítico Melanoma
Linfoma Cánceres sólidos

29. Ann Rheum Dis 2009;68:1819–1826
Todos
Colorrectal Pulmón
Mama
Linfoma

30. Rituximab

31. López Olivo et al. 2012
Cutáneo queratinocítico Melanoma
Linfoma Cánceres sólidos

32. ¿Los agentes biológicos favorecen la
aparición de cáncer?
Cutáneos queratinocíticos
¿Linfoma en población de edad?

33. ¿En pacientes con antecedentes de
cáncer, el uso de agentes biológicos
aumenta la frecuencia de recidiva?

35. — ¿El uso de agentes anti-TNF aumenta la incidencia de
cáncer en pacientes con AR y antecedentes de cáncer?
— Registro británico
— Pacientes con antecedente de cáncer
— 177 tratados con anti-TNF
— 117 tratados con FAMEs

36. Dixon et al. 2010

37. Dixon et al. 2010

38. Dixon et al. 2010
Antecedente de melanoma
27 pacientes
— Anti TNF: 3/17 (18%) recidivas
— FAMEs: 0/10 recidivas

40. Strangfeld et al. 2010

41. Strangfeld et al. 2010

42. — Cohorte de 78483 pacientes con AR
— Cohorte de 8562 pacientes que
inician un biológico (98% un anti-
TNF)
— Conexión con el registro sueco de
cáncer
— 314 cánceres en AR con biológico
— 4650 cánceres en AR sin biológico
— Estadio del cáncer y supervivencia

43. — Cohorte de 78483 pacientes con AR
— Cohorte de 8562 pacientes que
inician un biológico (98% un anti-
TNF)
— Conexión con el registro sueco de
cáncer
— 314 cánceres en AR con biológico
— 4650 cánceres en AR sin biológico
— Estadio del cáncer y supervivencia

44. — ¿El uso de rituximab aumenta la incidencia de cáncer en
pacientes con AR y antecedentes de cáncer?
— Registro británico
— Pacientes con antecedente de cáncer
— 243 de 14168 tratados con anti-TNF
— 159 de 3787 tratados con FAMEs
— 23 de 257 tratados con RTX
EULAR 2014 [SAT0230] THE INFLUENCE OF ANTI-TNF OR RITUXIMAB ON CANCER INCIDENCE
IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS WHO HAVE HAD A PRIOR MALIGNANCY
L. Silva-Fernandez1,2, M. Lunt1, K. D. Watson1, W. G. Dixon1, B. Control Centre Consortium1, D.
P. Symmons1, K. L. Hyrich1, On behalf of BSRBR. 1Arthritis Research UK Epidemiology Unit,
Manchester, United Kingdom; 2Rheumatology, Hospital Universitario de Guadalajara,
Guadalajara, Spain.
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134

45. EULAR 2014 [SAT0230] THE INFLUENCE OF ANTI-TNF OR RITUXIMAB ON CANCER INCIDENCE IN
PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS WHO HAVE HAD A PRIOR MALIGNANCY
L. Silva-Fernandez1,2, M. Lunt1, K. D. Watson1, W. G. Dixon1, B. Control Centre Consortium1, D. P.
Symmons1, K. L. Hyrich1, On behalf of BSRBR. 1Arthritis Research UK Epidemiology Unit, Manchester, United
Kingdom; 2Rheumatology, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, Spain.
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134
FAME
(n=159)
Anti-TNF
(n=243)
Rituximab
(n=23)
Edad, media en años (DE) 66,1 (10,0) 62,7 (9,5) 67,3 (9,9)
Mujeres, n (%) 118 (74) 199 (82) 15 (65)
Duración AR, mediana en
años (RIC)
8 (3-18) 12 (6-18) 14 (5-31)
DAS28, media (DE) 6,4 (10,7) 7,0 (6,1) 6,5 (1,0)
HAQ, media (DE) 1,7 (0,7) 2,2 (0,5) 2,1 (0,3)
Fumador actual, n (%) 32 (20) 48 (20) 4 (17)

46. EULAR 2014 [SAT0230] THE INFLUENCE OF ANTI-TNF OR RITUXIMAB ON CANCER INCIDENCE IN
PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS WHO HAVE HAD A PRIOR MALIGNANCY
L. Silva-Fernandez1,2, M. Lunt1, K. D. Watson1, W. G. Dixon1, B. Control Centre Consortium1, D. P.
Symmons1, K. L. Hyrich1, On behalf of BSRBR. 1Arthritis Research UK Epidemiology Unit, Manchester,
United Kingdom; 2Rheumatology, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, Spain.
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134
FAME
(n=159)
Anti-TNF
(n=243)
Rituximab
(n=23)
Mediana tiempo registro
cáncer previo, (RIC) años
7,9 (3,0-13,3) 11,5 (5,8-17,6) 5,4 (3,0-9,2)
Cáncer previo >10 años, n
(%)
59 (37,1) 138 (56,8) 4 (17,4)
Cánceres incidentes, n 40 38 2
Seguimiento, pac.-años 855 1.591 81
Mediana seguimiento (años,
RIC)
6,6 (4,4-7,8) 6,9 (3,5-8,8) 3,9 (3,3-4,6)
Tasa cruda/1000 p-a (IC 95%) 47 (33-64) 24 (17-32) 25 (3-89)
HR no ajustado Ref
0,53
(0,34-0,82)
0,48
(0,12-1,99)
HR ajustado por edad y
sexo
Ref
0,55
(0,35-0,87)
0,47
(0,11-1,94)

47. Anti-TNF Rituximab
0
0,5
1
Hazardratio
1,5
2
FAME
HR no ajustado
HR ajustado por edad y sexo
0,55
(0,35-0,87)
0,47
(0,11-1,94)0,53
(0,34-0,82)
0,48
(0,12-1,99)
EULAR 2014 [SAT0230] THE INFLUENCE OF ANTI-TNF OR RITUXIMAB ON CANCER INCIDENCE IN
PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS WHO HAVE HAD A PRIOR MALIGNANCY
L. Silva-Fernandez1,2, M. Lunt1, K. D. Watson1, W. G. Dixon1, B. Control Centre Consortium1, D. P.
Symmons1, K. L. Hyrich1, On behalf of BSRBR. 1Arthritis Research UK Epidemiology Unit, Manchester,
United Kingdom; 2Rheumatology, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, Spain.
Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2)
DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134

48. ¿En pacientes con antecedentes de
cáncer, el uso de agentes biológicos
aumenta la frecuencia de recidiva?
Sí tomamos las decisiones
terapéuticas como los británicos lo
hacen, no

49. ¿Qué nos aconsejan las agencias
reguladoras y los expertos?

50. Biológicos y cáncer
¿Qué dicen las fichas técnicas?
Agente Indicaciones en la ficha técnica
Anakinra Ni contraindicaciones ni precauciones especiales si antecedentes de cáncer.
Agentes anti-TNF Se debe tener precaución al considerar la terapia con bloqueantes del TNF en pacientes con
historia de neoplasia o cuando se considere la continuidad del tratamiento en pacientes que
desarrollen neoplasia.
Rituximab Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.
En base a la limitada experiencia con RTX en pacientes con artritis reumatoide, los datos
existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, no
se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento.
Abatacept Se desconoce el posible papel de abatacept en el desarrollo de neoplasias malignas, incluido
el linfoma, en seres humanos. Se han notificado casos de cáncer de piel no melanoma en
pacientes que reciben ABA.
Se recomienda realizar una revisión periódica de la piel en todos los pacientes, especialmente
en aquellos pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel.
Tocilizumab Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias,
osteoporosis y neoplasias.
El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los
fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos

53. ¿Qué aconsejaría a mi paciente con
antecedente de cáncer y necesidad de
terapia biológica?

54. ¡El método POR!

55. Paciente
Oncólogo
Reumatólogo

58. Mi paciente necesita un biológico y ha padecido
cáncer
Riesgo de recidiva
Mieloma
Colorrectal
Cérvix
Hodgkin
LNH
Testículo
Tiroides Mama
Próstata
Útero
Oseo
Riñón
Melanoma
Sarcoma p.b.
Vejiga

59. Mi paciente necesita un biológico y ha padecido
cáncer
Riesgo de recurrencia tras trasplante de órgano sólido
Mieloma
Colorrectal
Cérvix
Hodgkin
LNH
Testículo
Tiroides Mama
Próstata
Útero
Oseo
Riñón
Melanoma
Sarcoma p.b.
Vejiga
≤10% 11-25% >25%

60. AbataceptAgentes anti-TNFTocilizumab
Rituximab
Anakinra
Mi paciente necesita un biológico y ha
padecido cáncer
¿Qué diana recomiendo?

61. Muchas gracias por
su atención