Via PD1/PDL1 en cancer urologico

1. INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES
NEOPLASICAS
DEPARTAMENTO DE UROLOGÍA
PD1/PDL1 PATHWAY
RESIDENTE DE CIRUGÍA ONCOLOGICA
DESPOSORIO ARMESTAR DARWIN

2. TOPICOS
• Introducción
• Vía PD1/PDL1
• Mecanismo
• Inhibidores de la Vía PD1/PDL1 en Cáncer de:
 Vejiga
 Renal
 Próstata
 Testículo
• Efectos adversos
• Conclusión

3. INTRODUCCIÓN
● La inmunoterapia se ha desarrollado recientemente con el objetivo de diseñar
tratamientos para mejorar y fortalecer la especificidad del sistema
inmunológico contra el cáncer.
● James P. Allison y Tasuku Honjo ganaron el Premio Nobel de Medicina (2018)
por descubrir un tratamiento contra el cáncer suprimiendo inmunomodulación
negativa.
● Proteína de muerte programada 1 (PD-1) y proteína 4 asociada a linfocito T
citotóxico (CTLA-4) (Puestos de control inmunológico), actuando como un
papel de "freno" en función inmunológica.
● Han mostrado actividad en melanoma, pulmón, cabeza y cuello, colorrectal y
cáncer urológico.

4. VÍAS PD 1/PD-L1
● La vía PD-1 / PD-L1 controla la inducción y el mantenimiento de la tolerancia
inmunitaria dentro del microambiente tumoral.
● PD-1 y sus ligandos PD-L1 o PD-L2 son responsables de la activación,
proliferación y secreción citotóxica de las células T en el cáncer para
degenerar las respuestas inmunitarias antitumorales.
● Inhibición de PD-1 promueve un respuesta del sistema inmunológico eficaz
respuesta contra las células cancerosas.

6. PD 1
● PD-1 (CD279), se descubrió por primera vez en líneas celulares murinas en
1992, es un 15% similar a la secuencia de aminoácidos de CD28, un 20%
similar a CTLA4.
● PD-1 es una proteína transmembrana de 55 kDa que contiene 288
aminoácidos con un dominio N-terminal extracelular.
● PD-1 es un inhibidor de las respuestas inmunitarias tanto adaptativas como
innatas, y se expresa en Linf T activados, NK, Linf B, macrófagos, células
dendríticas (DC) y monocitos.
● PD-L1 es expresado por las células tumorales como una "mecanismo inmune
para escapar de la respuesta antitumoral.

7. Factores de transcripción:
factor nuclear de las células T
activadas (NFAT), NOTCH, la
proteína de Forkhead (FOX) y
el factor regulador 9 de
interferón (IFN) (IRF9) pueden
desencadenar la transcripción
de PD-1.

8. INHIBIDORES DE PD1/PDL1 EN CANCER

9. CARCINOMA UROTELIAL
• Atezolizumab es el
primer tratamiento nuevo
aprobado por la FDA para
el carcinoma urotelial
avanzado en los ultimos
20 años.
El estudio pivotal que utilizó atezolizumab en
neoplasias uroteliales no elegibles para cisplatino
mostró una tasa de respuesta global (TRO) del
23%; La mediana de SG fue de 15,9 meses.
• ABACUS (Fase II): Atezolizumab neoadyuvante
en el cáncer de vejiga con invasión muscular, se
administraron dos ciclos de atezolizumab antes de
la cistectomía. Las respuestas patológicas
completas (pCR) ocurrieron en el 31% de los
pacientes, y el 39% de los pacientes remitio a
enfermedad no invasiva muscular.

10. Atezolizumab, anticuerpo dirigidos contra PD1/PDL1, tienen una
gran eficacia en una proporción de cánceres uroteliales
metastásicos.
El uso neoadyuvante se asoció con una respuesta patológica
completa. Estudio de fase 2, que investiga dos ciclos de
atezolizumab antes de la cistectomía en 95 pacientes con cáncer
urotelial de invasión muscular. La tasa de respuesta patológica
completa fue del 31% (IC 95%: 21–41).
2016 al 2018, se reclutaron 95 pacientes de 21 sitios. La mediana
de seguimiento fue de 13,1 meses (IC 95%: 9,5–13,5 meses).

11. La QT a base de cisplatino a sido el pilar de Ca de vejiga
avanzado. Supervivencia a 5 años es 15%. Hasta el 50% son
no elegibles.
Atezolizumab, un anticuerpo de inmunoglobulina G1
monoclonal humanizado dirigido a PD-L1,
SAUL tuvo como
objetivo evaluar la
seguridad y eficacia en
pacientes que no
habrían sido elegibles
para IMvigor211.

12. KEYNOTE-052, Pembroluzimab, inhibidor anti-PD-1, mostró una buena actividad antitumoral en
pacientes no aptos para cisplatino. En este ensayo, la TRO fue del 28,9% (IC del 95%, 24,3-33,8).
200 mg pembrolizumab c/ 3
semanas hasta la progresión
confirmada.
Los endpoint fueron la SG, la
duración de la respuesta y la
seguridad.
Seguimiento 11.4 m,

13. Pembroluzimab en el
estudio PURE-01, el 37%
de los pacientes tenían
enfermedad pT0
después de la
cistectomía.
Estudio de Fase 2: 200
mg pembrolizumab c/ 3
semanas antes de la
cistectomía radical en
pacientes T2-4 N0M0.
2017-2019 : 114 pctes.
Histologias variantes
muestra una clínica
agresiva,

15. CARCINOMA DE CELULAS RENALES

16. No se alcanzó la mediana de
supervivencia en el grupo de
combinación frente a 26 meses en los
pacientes tratados con sunitinib
(índice de riesgo de muerte, 0,63; p,
0,001). La TRO fue del 42% frente al
27% (P, 0,001) y la tasa de respuesta
completa fue del 9% frente al 1%.
Nivolumab fue el primer inhibidor de puntos
de control inmunológico aprobado para
pacientes pretratados con CCR m.
En el ensayo de fase III CHECKMATE 025
en CCR metastásico, se comparó nivolumab
vs everolimus en mRCC que habían
progresado con al menos un inhibidor de la
angiogénesis.
La mediana de SG fue de 25,0 meses con
nivolumab y de 19,6 meses en los pacientes
tratados con everolimus; La ORR fue del 25% y
el 5%, respectivamente.
El ensayo CHECKMATE 214 evaluó la
combinación de ipililumab (inhibidor de
CTLA-4) con nivolumab sobre sunitinib en
CCRm no tratados previamente.
seguimiento de 25,2 meses, la combinación de
inmunoterapia mostró una supervivencia a 18 meses del
75% frente al 60% en el grupo de sunitinib en pacientes
de riesgo intermedio a bajo.

17. Total de 1096 pacientes:
• Nivolumab/ Ipililumab (550)
• Sunitinib (546)
Mediana de seguimiento 25.2 m.
Tasa de supervivencia global (18m)
• Nivolumab/ Ipililumab 75%
• Sunitinib 60%
Mediana SLP
• Nivolumab/ Ipililumab 11.6m
• Sunitinib 8.4 m
La SG y las tasas de respuesta objetiva fueron
significativamente más altas con nivolumab
más ipilimumab que con sunitinib

18. La expresión de PD1 no predice
completamente la respuesta.

19. Actualmente, se están realizando ensayos con PD1 en combinación con inhibidores de VEGF en
mRCC para comprender la actividad clínica de esta terapia de doble objetivo para mejorar los
resultados y lograr respuestas duraderas a largo plazo .
IMmotion150, se estudiaron
atezolizumab, atezolizumab más
bevacizumab (inhibidor de VEGF) y
sunitinib en pacientes con CCRm.
los pacientes que progresaron en los brazos de
atezolizumab o sunitinib podrían ser tratados con
atezolizumab más bevacizumab como terapia de
segunda línea.

20. Ensayo controlado aleatorio
multicéntrico, abierto, de fase 3,
en 152 centros médicos.
Grupo de atezolizumab más
bevacizumab (454) recibieron 1200
mg de atezolizumab y bevacizumab
mg / kg cada 3 semanas.
Grupo de sunitinib (461) recibieron
sunitinib 50 mg x 4 semanas, seguido
de 2 semanas de reposo.
El 40% tenia tumor positivo para PD1.
SLP (al año) fue 49% en Ate/beva y
34% en sunitinib.

22. CANCER DE PROSTATA

23. KEYNOTE 199, la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 11%, con actividad antitumoral observada
en pacientes independientemente del estado de PD-L1.
El pembroluzimab, fue el primer agente de su
clase que demostró tener actividad en el cáncer
de próstata metastásico.
Pembroluzimab mostró una TRG del 17,4% (IC
del 95%, 5,0% -38,8%); Keynote 028
El 34,8% tenía enfermedad estable. La mediana
de duración de la respuesta 13,5 meses y la
mediana de SLP y SG fue de 3,5 y 7,9 meses,
respectivamente.
260 pctes

24. SG fue de 9,5 meses (IC del 95%, 6,4 a 11,9
meses) en la CH 1, 7,9 meses (IC del 95%, 5,9
a 10,2 meses) en la CH 2 y 14,1 meses (IC del
95%, 10,8 a 17,6 meses) en la CH 3
SLP fue de 2,1 meses (IC del 95%, 2,0 a
2,1 meses) en la cohorte 1, 2,1 meses (IC
del 95%, 2,0 a 3,3 meses) en la cohorte2 y
3,7 meses (IC del 95%, 2,1 a 4,2 meses) en
la cohorte 3 (figura 3B).

25. CANCER DE TESTICULO
la expresión de PD-L1 se ha documentado hasta en un 73% de las muestras en un estudio retrospectivo.
La pequeña proporción de pacientes con
TCG que no logran tasas de curación
completas después de la QT puede
beneficiarse potencialmente de la
inmunoterapia.
Brentuximab vedotin ha
mostrado signos tempranos de
actividad y efectos
inmunomoduladores en
pacientes altamente pretratados
con tumores testiculares de
células germinales.

27. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTI PD1/PDL1
relacionados con el
sistema inmunitario (IRA)
y las reacciones a la
infusión.
Hepatitis, pancreatitis,
miocarditis y sistema
neurológico
el inicio inmediato de
corticosteroides ayuda a
prevenir consecuencias
potencialmente mortales

28. ● Proteína de muerte programada 1 (PD-1) cumple un papel de "freno" en
función inmunológica en cancer.
● Atezolizumab y pembrolizumab han mostrado una respuesta favorable como
neoadyuvancia en pacientes con Ca de vejiga no elegible a cisplatino.
● Nivilumab/Ipililumab comparado con Sunatinib han mejorado las tasas de
SLE y SLP, además el Atezolizumab/ Bevacizumab en comparación con
sunatinib se puese usar como segunda línea en pacientes con progresión de
CCRm.
● El pembroluzimab, es el primer agente anti PD1 que ha demostrado tener
actividad en el CPRC m que ha progresado con tto como enzalutamida,
abiraterona.
● Brentuximab vedotin tiene actividad y efectos inmunomoduladores en
pacientes altamente pretratados con TCG resistentes a la QT, se requiere aun
mas estudios.
● El efecto adverso mas frecuente de los anti PD1/PDL1 es la fatiga seguida de
la diarrea y disminución de apetito.
CONCLUSIONES