Evidencia sepsis. Evidence sepsis

"Interpretación de la evidencia
en sepsis y aplicación local".
Fernando Ramasco Rueda
Servicio de Anestesia y Reanimación
H. U . de La Princesa

Objetivos de la sesión
• conocer las principales recomendaciones y nuevas
definiciones de SEPSIS
• saber el rational en el que están basadas esas
definiciones y recomendaciones
• verlas en el contexto aplicado para Madrid.
• conocer los resultados de sepsis en nuestro hospital.

Estructura de la sesión
•Nuevas definiciones sepsis 3.( Big Data ) (6
mtos)
• Nuevas guías SSC 2016 (metodología GRADE).
(15 mtos)
•Código Sepsis Madrid. (3 mtos )
•Resultados La Princesa. (8 mtos )

Nuevos criterios sepsis 2016
Objetivo
• Diferenciar la infección no complicada de la
sepsis y adaptar la definición a la fisiopatología.
Sepsis
• Respuesta PRO- y ANTI- inflamatoria.
• Respuesta cardiovascular, neuronal,
autonómica, metabólica, coagulación…
JAMA. 2016;315(8):801-810
JAMA. 2016;315(8):762-774
JAMA. 2016;315(8):775-787

Hasta ahora…
SIRS Sepsis
Sepsis
grave
Shock
séptico
• Importancia excesiva a la inflamación
• No sigue el concepto de continuum
• Baja S y E del SIRS
• peor correlación con la mortalidad
Limitaciones
SIRS
JAMA. 2016;315(8):801-810
JAMA. 2016;315(8):762-774
JAMA. 2016;315(8):775-787

• Disfunción orgánica amenazante para
la vida causada por una respuesta
aberrante del huésped a la infección.
Sepsis
Disfunción
orgánica
SOFA
(Sequential [Sepsis-
Related] Organ Failure
Assessment Score)
JAMA. 2016;315(8):801-810
JAMA. 2016;315(8):762-774
JAMA. 2016;315(8):775-787

qSOFA
Taquipnea ≥
22 rpm
Confusión
Glasgow
menor a 13
Hipotensión
PA sistólica
menor a
100mmHg
Sospecha SepsisJAMA. 2016;315(8):801-810
JAMA. 2016;315(8):762-774
JAMA. 2016;315(8):775-787
Fuera de Unidades de Críticos:

“Shock séptico : subgrupo sepsis en los cuales las profundas anomalías circulatorias, metabólicas y
celulares están asociadas a un riesgo de muerte mayor que en caso de sepsis sola .”
Shock
séptico
Necesidad de
vasopresores
para mantener
PAM mayor a
65mmHg
Láctico mayor a
2 mmol/l
Mortalidad
mayor al
40%
(ausencia hipovolemia)
JAMA. 2016;315(8):801-810
JAMA. 2016;315(8):762-774
JAMA. 2016;315(8):775-787

Nuevas definiciones SEPSIS 3 ( BIG DATA )
Clinical Criteria to Identify Septic Shock
• Further details are provided in the
accompanying article by Shankar-Hari et
al.
• First, a systematic review assessed how
current definitions were operationalized.
• This informed a Delphi process
conducted among the task force members
to determine the updated septic shock
definition and clinical criteria.
• This process was iterative and informed
by interrogation of databases, as
summarized below.
• The Delphi process assessed agreements on
descriptions of terms such as “hypotension,”
“need for vasopressor therapy,” “raised
lactate,” and “adequate fluid resuscitation”
for inclusion within the new clinical criteria.
• The majority (n = 14/17; 82.4%) of task force
members voting on this agreed that
hypotension should be denoted as a mean
arterial pressure less than 65 mm Hg
according to the pragmatic decision that this
was most often recorded in data sets derived
from patients with sepsis.
• Systolic blood pressure was used as a qSOFA
criterion because it was most widely
recorded in the electronic health record data
sets.

Supplementary Online Content
Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al; Sepsis Definitions Task Force. Developing
a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: For the Third
International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA.
doi:10.1001/jama.2016.0289.
eMethods 1. Systematic Review, Meta-analysis, and Meta-regression
eMethods 2. Delphi Survey Questionnaires1-3
eMethods 3. The Surviving Sepsis Campaign Database
eTable1. Search Strategy for Systematic Review
eTable 2. Studies Included in the Systematic Review Arranged by Publication Date
eTable 3. Meta-regression Analysis
eTable 3A. Model Without ICU Beds/100,000 Population
eTable 3B. Model With ICU Beds/100,000 Population
eTable 4. Responses to Key Delphi Survey Questions
eTable 5. Potential Septic Shock Cohorts
eTable 6. Cohort Characteristics of Patients in SSC Database
eTable 7. Generalized Estimating Equation (GEE) Population-Averaged Logistic
Regression Model for Hospital Mortality Prediction and Risk Adjustment
eTable 8. Generalized Estimating Equation (GEE) Population-Averaged Logistic
Regression Model for Estimation of Lactate Effect on Hospital Mortality (N = 18,840)
eTable 9. Characteristics of Lactate Cut-off Values for Complete Case Analysis by
Combining Patients in Groups 1 and 2
eTable 10. Descriptive Data on UPMC and KPNC Cohorts2
eFigure1. Probability of Hospital Mortality Derived Using Regression Model for Full
Case and Imputed Analyses
eFigure 2. Sensitivity and Specificity by the Probability of Hospital Mortality
eReferences
eMethods 2. Delphi Survey Questionnaires
Survey of Task Force to inform Septic shock re-definition
Introduction:
The 2001 International Sepsis Definitions Conference defined septic shock as “a state of
acute circulatory failure characterized by persistent arterial hypotension unexplained by
other causes.” Within this definition [in adults], hypotension was defined as “a systolic
arterial pressure (SAP) <90 mm Hg, a mean arterial pressure (MAP) <60, or a
reduction in SAP of >40 mm Hg from baseline, despite adequate volume resuscitation, in
the absence of other causes for hypotension”. The MAP definitions in this document
differ from those used by both the Surviving Sepsis Campaign (<70mmHg) and the
SOFA score (also MAP <70mmHg).
Secondly, the utility and cut-off values for lactate may need to be clarified within a new
septic shock definition. There is an obvious disconnect between the high ED department
lactates yet relatively low mortalities recorded in ARISE and ProCESS, and the much
lower lactates and much higher mortalities seen in recent ICU patient studies (e.g. the
Scandinavian TRISS and Italian ALBIOS studies).
Thirdly, other parameters used to qualify the definition of hypotension are currently
either not considered, stated, or are somewhat variable, namely (a) adequacy of fluid
resuscitation and (b) duration of hypotension.
Fourth, the use of vasopressors, ± an accompanying (variably defined) low blood
pressure definition, are also used by some to define shock.
Aim
To assess current consensus on the following domains:
Domain 1: Components of the septic shock definition
Domain 2: Hypotension, persisting hypotension, adequacy of resuscitation
Domain 3: Use of vasopressors
Domain 4: Use of lactate
Domain 5: Severity of septic shock
Your feedback will be used to inform the variables required for analyses and to support
the new definition.
pressure definition, are also used by some to define shock.
Aim
To assess current consensus on the following domains:
Domain 1: Components of the septic shock definition
Domain 2: Hypotension, persisting hypotension, adequacy of resuscitation
Domain 3: Use of vasopressors
Domain 4: Use of lactate
Domain 5: Severity of septic shock
Your feedback will be used to inform the variables required for analyses and to support
the new definition.
Domain 1: COMPONENTS OF SEPTIC SHOCK DEFINITION
Q1. In your opinion, which of the following variables in the current septic shock
definition are should be included in the updated definitions?
- Hypotension
- Persistent hypotension
- Adequate fluid resuscitation
© 2016 American Medical Association. All rights reserved.
Downloaded From: on 11/01/2017
Q2. In your opinion, which of the following variables could add value by improving
the current septic shock definition (please tick all you would like to see included)?
- Raised lactate
- Base deficit
- Use of vasopressor therapy
- Presence of other organ dysfunction
- Others [please specify]

eTable 4. Responses to Key Delphi Survey Questions
Phase 1 (N=17 responses) Response N (%)
A N D
1. Currently, systolic blood pressure OR mean arterial
pressure OR a reduction in systolic pressure
>40mmHg from baseline are used in defining
hypotension. In your opinion, should these three
different blood pressure variables be retained within
the new hypotension for septic shock?
7
(41.2%)
1
(5.9%)
9
(52.9%)
2. Currently two different MAP values are used in
defining septic shock (Sepsis Definition = <60, SOFA
and SSC <70). Should there be one single definition
of MAP?
14
(82.4%)
1
(5.9%)
2
(11.8%)
3. If the patient is known to be chronically hypertensive,
should a different cut-off target be used?
6
(35.3%)
2
(11.8%)
9
(52.9%)
4. In the current definitions, persisting hypotension is
not explicitly defined. In your opinion, is there a need
to define persisting hypotension?
12
(70.6%)
1
(5.9%)
4
(23.5%)
5. In your opinion, is there a need to define ‘adequacy of
resuscitation’?
13
(76.5%
1
(5.9%)
3
(17.6%)
6. In your opinion, should the need for vasopressor
therapy be used as a variable to define septic shock?
15
(88.2%)
1
(5.9%)
1
(5.9%)
7. Should lactate be used as a biochemical definition of
septic shock, even in the absence of hypotension?
11
(64.7%)
4
(23.5%)
2
(11.8%)
8. In your opinion, is there a need for a severity grading
of septic shock?
8
(47.1%)
4
(23.5%)
5
(29.4%)
Phase 2 (N=17 responses)
1. “The TF members could not agree on endpoint[s] that
define adequate resuscitation in patients with septic
shock. As resuscitation is an iterative process this
should be separated from the concept of persistent
hypotension.” Would you agree with this statement
regarding adequacy of resuscitation?
9
(52.9)%
0 8
(47.1%)
to define persisting hypotension?
5. In your opinion, is there a need to define ‘adequacy of
resuscitation’?
13
(76.5%
1
(5.9%)
3
(17.6%)
6. In your opinion, should the need for vasopressor
therapy be used as a variable to define septic shock?
15
(88.2%)
1
(5.9%)
1
(5.9%)
7. Should lactate be used as a biochemical definition of
septic shock, even in the absence of hypotension?
11
(64.7%)
4
(23.5%)
2
(11.8%)
8. In your opinion, is there a need for a severity grading
of septic shock?
8
(47.1%)
4
(23.5%)
5
(29.4%)
1. “The TF members could not agree on endpoint[s] that
define adequate resuscitation in patients with septic
shock. As resuscitation is an iterative process this
should be separated from the concept of persistent
hypotension.” Would you agree with this statement
regarding adequacy of resuscitation?
9
(52.9)%
0 8
(47.1%)
2. No consensus was achieved regarding an endpoint to
mark adequacy of fluid resuscitation. Would you
agree with the following definition for ‘persistent
hypotension’ that offers a compromise solution?
“Persistent hypotension is defined as hypotension
persisting despite fluid resuscitation of at least 20 ml/kg
that requires vasopressor therapy for at least 60 minutes
to keep MAP >60 mmHg.”
11
(64.7%)
0 7
(41.2)%
3. Approximately half the TF voted for including lactate
in the definition, wanted a cut-off value to be
determined by mining ‘big data’ to determine
sensitivity/specificity of acute hospital mortality? Are
you happy with this proposal?
13
(76.9%)
0 4
(23.1%)
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Nuevas definiciones SEPSIS 3 ( BIG DATA )
Para definir SHOCK SEPTICO …
• With the same 3 variables and similar categorization, the
unadjusted mortality in infected patients within 2
unrelated large elec-tronic health record data sets
(University of Pittsburgh Medical Center [12 hospitals;
2010-2012; n = 5.984] and Kaiser Permanente Northern
California [20 hospitals; 2009-2013; (n = 54 .135)
showed reproducible results.
• The combination of hypotension, vasopressor use, and
lactate level greater than 2 mmol/L (18 mg/dL) identified
patients with mortality rates of 54% at University of
Pittsburgh Medical Center and 35% at Kaiser
Permanente Northern California .
• These rates were higher than the mortality rates of 25.2%
and 18.8% in patients with hypotension alone, 17.9%
and 6.8% in patients with lactate level greater than 2
mmol/L (18 mg/dL) alone, and 20% and 8% in patients
with sepsis at University of Pittsburgh Medical Center and
Kaiser Permanente Northern California, respectively.
eTable 5. Potential Septic Shock Cohorts
Variable Hypotension after fluids Vasopressor Raised Lactate
>2 mmol/L
Group 1 Yes Yes Yes
Group 2 Yes Yes No
Group 3 Yes No Yes
Group 4 No No Yes
Group 5 No hypotension before fluids No Yes
Group 6 Yes No No
The three variables proposed from the Delphi process could be present as single
variables, simultaneously, or in pairs i.e. hypotension AND/OR need for vasopressor
therapy AND/OR abnormal lactate. Abnormal lactate refers to concentrations greater
than 2mmol/L. Hypotension refers to mean arterial pressure less than 65mmHg in SSC
database and systolic blood pressure less than 100mmHg in HER datasets. The field
‘crystalloids’ coded as a binary variable within the SSC database defined the ‘after fluids’
term, which refers to resuscitation. We defined cryptic shock as persistently elevated
lactate ‘after fluids’. Hypotension and Vasopressor therapy are related variables.
Hypotension was assumed when vasopressor therapy was administered. Therefore, the
groups were collapsed down to six.
▪ Group 1: Hypotensive after fluids requiring vasopressor therapy with lactate >2
mmol/L
▪ Group 2: Hypotensive after fluids requiring vasopressor therapy with lactate <2
mmol/L
▪ Group 3: Hypotensive after fluids with lactate >2 mmol/L
▪ Group 4: Raised lactate after fluids = ‘cryptic’ shock
▪ Group 5: Isolated lactate >2 mmol/L without hypotension or need for vasopressor,
thus doesn’t mandate resuscitation coding within the SSC database and therefore does
not meet ‘cryptic shock’ definition
▪ Group 6: Hypotension after fluids and lactate<2mmol/L and no use of vasopressor
1. The TF members were given four choices for the
septic shock updated criteria and were asked to
provide their first and second choice independently.
The reported proportions represent cumulative first or
second choices.
a. Lactate alone
b. Hypotension alone
c. Vasopressor dependent hypotension OR
lactate
d. Vasopressor dependent hypotension AND
lactate
2 (11.1%)
5 (27.8%)
10 (55.6%)
13 (72.2%)
ResponseA,N,D
A= Agree or strongly agree; N= Neither agree nor disagree; D= Disagree
or strongly disagree

SEPSIS Y BIGDATA
News Feature | March 31, 2016
Big Data Detects Sepsis In Major Hospitals ¡
Data analytics have found that large medical facilities have higher rates of death
from sepsis than their smaller hospital counterparts.
• Researchers from Houston Methodist Hospital recently used Big Data analytics to
learn more about development and outcomes of sepsis in hospital settings. The
results of this study, published in the journal Medical Care, show better
understanding of the condition could lead to better outcomes and cost savings.
• Health IT Analytics explains sepsis is not only dangerous, but it causes
approximately 5 percent of the total cost of all hospitalizations in the United States.

Nuevas Guías SEPSIS SSC ( GRADE )

Metodología GRADE en las guías sepsis

Los cuatro pilares para el marco de toma de
decisiones GRADE tras la pregunta PICO
•1. Calidad global de la evidencia analizando muy
detalladamente los sesgos
•2. Balance entre los riesgos y beneficios
•3. Valores y preferencias de los pacientes
• 4. Uso de recursos y costes

GRADE adoptado por COCHRANE y NICE
Superación modelos antiguos como Oxford o SIGN

11
Supplemental Table 2: Grading strength of recommendation and quality of evidence rating
Grade of
Recommendation*
Benefit vs Risk
and Burdens
Methodologic Quality of
Supporting Evidence
Implications
Strong
recommendation,
high-quality
evidence, Grade 1A
Desirable effects
clearly outweigh
undesirable effects,
or vice versa
Consistent evidence from RCTs
without important limitations or
exceptionally strong evidence from
observational studies
Recommendation can apply to most patients in
most circumstances; further research is very
unlikely to change our confidence in the estimate
of effect
Strong
recommendation,
moderate-quality
evidence, Grade 1B
Desirable effects
clearly outweigh
or vice versa
Evidence from RCTs with important
limitations (inconsistent results,
methodological flaws, indirect or
imprecise), or very strong evidence
from observational studies
most circumstances; higher quality research may
well have an important impact on our confidence
in the estimate of effect and may change the
estimate
Strong
recommendation,
low or very low-
quality evidence,
Grade 1C
Desirable effects
clearly outweigh
or vice versa
Evidence for at least one critical
outcome from observational studies,
case series, or from RCTS with
serious flaws or indirect evidence
many circumstances; higher-quality research is
likely to have an important impact on our
confidence in the estimate of effect and may well
change the estimate
Weak
recommendation,
high-quality
evidence, Grade 2A
Desirable effects
closely balanced
with undesirable
effects
Consistent evidence from RCTs
without important limitations or
exceptionally strong evidence from
observational studies
The best action may differ depending on
circumstances or patient or society values; further
research is very unlikely to change our confidence
in the estimate of effect
Weak
recommendation,
moderate-quality
evidence, Grade 2B
Desirable effects
closely balanced
with undesirable
effects
Evidence from RCTs with important
limitations (inconsistent results,
methodological flaws, indirect or
imprecise), or very strong evidence
from observational studies
Best action may differ depending on
circumstances or patient or society values; higher-
quality research may well have an important
impact on our confidence in the estimate of effect
and may change the estimate

SUPPLEMENTAL DIGITAL CONTENT 1
PICO QUESTIONS
In patients with sepsis or septic shock, should we use crystalloid with supplemental albumin for initial resuscitation versus crystalloids
alone?
Population Intervention Comparator Outcome(s)
Adult patients with sepsis or septic
shock
Crystalloids and supplemental
Albumin
Crystalloids alone Mortality
Renal replacement
therapy
In patients with sepsis or septic shock, should we be using HES versus crystalloids for acute resuscitation?
shock
HES Crystalloids Mortality
Renal replacement
therapy
In patients with severe sepsis or septic shock, should we be using gelatin versus crystalloid for acute resuscitation?
shock
Gelatins Crystalloids Mortality
Renal replacement
therapy
In patients with sepsis or septic shock, should we use using balanced crystalloid solutions versus normal saline?

Resucitación y tratamiento inicial SSC 2016
- Se recomienda iniciar la resucitación administrando al menos 30 ml/kg de
cristaloides por vía intravenosa (IV) en las primeras 3 horas (STR-LQ).
- Se sugiere el uso de albúmina añadido al de cristaloides para la resucitación inicial y
posterior reemplazo de volumen intravascular en pacientes con sepsis y shock
séptico cuando los pacientes requieren cantidades sustanciales de cristaloides ( WR-
LQ )
- Se recomienda que el objetivo inicial de la tensión arterial media (TAM) sea de 65
mmHg en pacientes con shock séptico que requieren vasopresores (STR-MQ).
- Se recomienda el inicio de la terapia antimicrobiana IV lo antes posible y en la
primera hora tras haber reconocido al paciente con sepsis o shock séptico (STR-MQ).
- Se recomienda la noradrenalina como el vasopresor de elección (STR-MQ).

Terapia antimicrobiana empírica SSC 2016
- Se recomienda terapia empírica inicial con uno o dos antibióticos de amplio espectro en los
pacientes con sepsis y shock séptico para cubrir todos los patógenos posibles (incluyendo
bacterias y potencialmente hongos y virus) (BPS).
- Se recomienda desescalar la terapia empírica tan pronto como se haya identificado el
patógeno responsable y se determine al antibiograma y/o haya una adecuada mejoría clínica
(BPS).
- Para realizar terapia empírica apropiada se deben tener en cuenta los siguientes factores:
- El sitio anatómico de la infección
- Los patógenos prevalentes en el centro hospitalario
- Los patrones de resistencia de esos patógenos prevalentes
- La presencia de defectos inmunológicos específicos como la neutropenia
- Edad, comorbilidades y disfunción orgánica del paciente

Importancia de los principios Pk/Pd en la terapia
antimicrobiana
- Se recomienda usar los principios farmacocinéticos/farmacodinámicos (Pk/Pd) específicos de
cada antibiótico para optimizar la terapia antimicrobiana (BPS).
- Esta optimización puede influir en la supervivencia. Los pacientes sépticos presentan
diferencias con respecto a los no sépticos que pueden llevar a niveles subóptimos de la
concentración antibiótica.
- Entre estas diferencias destacan:
- Mayor frecuencia de disfunción hepática y renal
- Alta prevalencia de disfunción del sistema inmune
- Inestabilidad hemodinámica (hipotensión alteraciones en el gasto cardiaco)
- Aumento del volumen de distribución
- Hipoalbuminemia (alteración en la unión de fármacos a la albúmina)
- Predisposición a ser infectados por organismo resistente.

SUPPLEMENTAL DIGITAL CONTENT 2
CONTENTS
PICO Questions (From Supplemental Digital Content 1) ……............................................................6
HEMODYNAMICS.......................................................................................................................31
Table 1. Crystalloid with supplemental Albumin compared to Crystalloids alone for resuscitating
patients with sepsis or septic shock .................................................................................................31
Table 2. HES compared to Crystalloids in patients with severe sepsis or septic shock....................33
Table 3 Gelatin compared to Crystalloids in patients with sepsis or septic shock...........................35
Table 4 Balanced crystalloids compared to Normal saline in patients with sepsis or septic shock.37
Table 5. EGDT compared to other protocols or usual care in the acute management of patients
with sepsis or septic shock ...............................................................................................................39
Table 6. Targeted Higher MP (>65 mmHg) compared to Lower MAP (65 mmHg) in Patients with
sepsis or septic shock .......................................................................................................................41
Table 7. Norepinephrine compared to other vasopressors in patients with septic shock...............43
Figure 1. Norepinephrine and vasopressin compared to Norepinephrine alone in patients with
septic shock ......................................................................................................................................45
Table 8 Norepinephrine compared with arginine vasopressin compared to Norepinephrine alone
in patients with septic shock ............................................................................................................46
Table 9 Vasopressin compared to other vasopressors in patients with septic shock......................47
Figure 2. Vasopressin compared to other vasopressors in patients with septic shock....................49
Table 10. Dopamine versus Norepinephrine for the Treatment of Septic Shock ............................50
Figure 3. Levosimendean versus dobutamine in patients with septic shock and hypoperfusion:
Mortality Outcome...........................................................................................................................51
Table 11. Levosimendan versus dobutamine in patients with septic shock and persistent
hypoperfusion...................................................................................................................................52
Table 12. Pulse pressure variation in predicting fluid responsiveness in patients with sepsis or
septic shock ......................................................................................................................................53
Table 13. Central venous pressure in prediciting fluid responsiveness in patients with sepsis or
septic shock ......................................................................................................................................54
Figure 4. Targeted Lactate Clearance in the Management of Patients with Sepsis and Septic Shock:
Mortality...........................................................................................................................................55
Table 14. Targeted Lactate Clearance in the Management of Patients with Sepsis and Septic Shock
..........................................................................................................................................................56
INFECTION ................................................................................................................................57
Table 15. Performance improvement programs compared to routine care for sepsis....................57
Table 16. Appropriate initial antibiotics compared to inappropriate initial antibiotics for sepsis ..58
Table 17. Appropriate antimicrobials compared to inappropriate antimicrobials for sepsis..........60
Figure 5. Empiric antifungal coverage in high risk patients with sepsis: mortality outcome...........61
Table 18. Empiric antifungal compared to culture-directed for sepsis............................................62
Table 19. Early administration (within 1 hour) of empirically appropriate antimicrobials compared
to delay beyond 1 hour for sepsis ....................................................................................................63
Table 20. Early administration (within 1 hour) of empirically appropriate antimicrobials compared
to delay beyond 1 hour for sepsis ....................................................................................................64
Table 21. Monotherapy with a broad-spectrum beta lactam compared to combination therapy for
sepsis ................................................................................................................................................65

JAMA Intern Med. 2014 Dec;174(12):1894-901. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.4887.
β-Lactam monotherapy vs β-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe
community-acquired pneumonia: a randomized noninferiority trial.
Garin N1, Genné D2, Carballo S3, Chuard C4, Eich G5, Hugli O6, Lamy O7, Nendaz M3, Petignat PA8, Perneger T9, Rutschmann O10, Seravalli
L2, Harbarth S11, Perrier A3.
• The clinical benefit of adding a macrolide to a β-lactam for empirical treatment of
moderately severe community-acquired pneumonia remains controversial.
• OBJECTIVE:
• To test noninferiority of a β-lactam alone compared with a β-lactam and macrolide
combination in moderately severe community-acquired pneumonia.
• DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS:
• Open-label, multicenter, noninferiority, randomized trial conducted from January
13, 2009, through January 31, 2013, in 580 immunocompetent adult
patients hospitalized in 6 acute care hospitals in Switzerland for moderately
severe community-acquired pneumonia. Follow-up extended to 90 days. Outcome
assessors were masked to treatment allocation.
• INTERVENTIONS:
• Patients were treated with a β-lactam and a macrolide (combination arm) or with a
β-lactam alone (monotherapy arm). Legionella pneumophila infection was
systematically searched and treated by addition of a macrolide to the monotherapy
arm.
• MAIN OUTCOMES AND MEASURES:
• Proportion of patients not reaching clinical stability (heart rate <100/min, systolic
blood pressure >90 mm Hg, temperature <38.0°C, respiratory rate <24/min, and
oxygen saturation >90% on room air) at day 7.
• RESULTS :
• After 7 days of treatment, 120 of 291 patients (41.2%) in the
monotherapy arm vs 97 of 289 (33.6%) in the combination arm
had not reached clinical stability (7.6% difference, P = .07).
• The upper limit of the 1-sided 90% CI was 13.0%, exceeding the predefined
noninferiority boundary of 8%. Patients infected with atypical pathogens (hazard
ratio [HR], 0.33; 95% CI, 0.13-0.85) or with Pneumonia Severity Index (PSI) category
IV pneumonia (HR, 0.81; 95% CI, 0.59-1.10) were less likely to reach clinical stability
with monotherapy, whereas patients not infected with atypical pathogens (HR,
0.99; 95% CI, 0.80-1.22) or with PSI category I to III pneumonia (HR, 1.06; 95% CI,
0.82-1.36) had equivalent outcomes in the 2 arms. There were more 30-day
readmissions in the monotherapy arm (7.9% vs 3.1%, P = .01). Mortality, intensive
care unit admission, complications, length of stay, and recurrence of
pneumonia within 90 days did not differ between the 2 arms.
• CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
• We did not find noninferiority of β-lactam monotherapy in patients
hospitalized for moderately severe community-acquired pneumonia.
Patients infected with atypical pathogens or with PSI category IV
pneumonia had delayed clinical stability with monotherapy.

26
Supplemental Table 8. Summary of findings for preoperative NT-proBNP/BNP
Author No.
patients
(No.
studies)
Design
(type
surgery)
Type of Natriuretic
Peptide
Results Comments
COMPOSITE DEATH AND NON-FATAL MYOCARDIAL INFARCTION
Rodseth
201417
2179
patients
(18 studies)
individual
patient data
meta-analysis
(4 studies
mixed or
major general
surgery,
3 orthopedic,
3 thoracic,
2 urologic,
6 vascular)
NT-proBNP (10 studies)
BNP (8 studies)
Death or nonfatal MI at 30 days:
Overall incidence 10.8% (235/2179)
No. events/Total
Positive NT-proBNP/BNP*: 166/763 (21.8%)
Negative NT-proBNP/BNP*: 69/1416 (4.9%)
aOR 3.40 (95% CI, 2.57-4.47) p< 0.001
Other variables in the model: RCRI, urgent/
emergent surgery
Assuming a baseline risk of death or nonfatal MI
of 7.7%, the overall absolute net reclassification in
a sample of 1,000 patients is that a preoperative
natriuretic peptide measurement will result in a
more appropriate risk estimate in 155 patients
(based on risk categories of <5%, 5-10%, >10-
15%, and >15%) compared to a clinical model
*Positive NT-proBNP
▪300ng/L
*Positive BNP
▪92 mg/l
NP threshold value associated
with lowest p value for death
and MI for BNP was 92 mg/l
and for NTproBNP was 300
ng/l
MYOCARDIAL INFARCTION
Rodseth
201118
850
patients
(6 studies)
individual
patient data
meta-analysis
(vascular
surgery)
NT-proBNP (1 study,
n=218 patients)
BNP (5 studies, n=632
patients)
Nonfatal MI at 30 days:
ORs for NP higher than the threshold:
aOR 7.5 (95% CI, 4.1-13.6)*
no measure of heterogeneity reported
General optimal test
threshold: BNP =116 pg/ml
and NT-proBNP= 277.5
pg/ml

28
Supplemental Table 9. GRADE quality assessment for preoperative NT-proBNP/BNP
Quality Assessment Summary of evidence
No of
patients
(No
studies)
Risk of
bias
Inconsistency Indirectness Imprecision Publication
bias
Anticipated
incidence
with positive
NT-proBNP
or
BNP result
(95% CI)
Anticipated
incidence
with
negative
NT-
proBNP or
BNP result
(95% CI)
Pooled
Estimate
(95% CI)
Quality
of
evidence
RODSETH 201417
COMPOSITE OF DEATH AND MYOCARDIAL INFARCTION at 30 days
2179
patients
(18
studies)
No serious
limitation
No serious
limitation
No serious
limitation
No serious
limitation
Potential
limitation(1)
21.8%
(19.0%-
24.8%)
4.9%
(3.9%-
6.1%)
aOR 3.40
(2.57-4.47)
Moderate
RODSETH 201118
ALL-CAUSE MORTALITY
850
patients
(6 studies)
No serious
limitation
Undetermined
No serious
limitation
Serious
limitation(2)
Potential
limitation(3)
N/A N/A
aOR 3.1
(1.4-6.7)
Low
MYOCARDIAL INFARCTION at 30 days
850
patients
(6 studies)
No serious
limitation
Undetermined
No serious
limitation
Serious
limitation(2)
Potential
limitation(3)
N/A N/A
aOR 7.5
(4.1-13.6
Low

Terapia antimicrobiana combinada SSC 2016
- Definición: uso de dos antibióticos de clases diferentes para un germen único que se espera sea
sensible a ambos fármacos, con el objetivo de acelerar el aclaramiento bacteriano. El término no
se aplica cuando el objetivo es ampliar el espectro antimicrobiano
- Se sugiere terapia combinada para el manejo inicial del shock séptico, pero que no se use de
rutina para otras infecciones graves como la bacteriemia o la sepsis sin shock (WK-LQ)
- Se recomienda en contra de la terapia combinada en el paciente neutropénico con
sepsis/bacteriemia (STR-MQ).

Terapia combinada SSC 2016
- Se recomienda desescalar y descontinuar la terapia combinada si se utiliza inicialmente
en el manejo del shock séptico durante los primeros días de tratamiento, en respuesta a la
mejoría clínica y/o evidencia de resolución de la infección. Esto aplica tanto a terapia
dirigida como a terapia empírica (BPS).
- No existe acuerdo en los criterios precisos para iniciar el desescalado. Se sugieren los
siguientes criterios:
- Mejoría clínica (resolución del shock, disminución del requerimiento de vasopresores)
- Resolución de la infección según biomarcadores (en especial procalcitonina)
- Duración prefijada de terapia combinada

Terapias antimicrobianas SSC 2016
Terapia Definición
Empírica
Al inicio mientras no se ha identificado el patógeno implicado.
Dirigida/Definitiva
Dirigida a un patógeno específico (una vez identificado)
Amplio espectro
Uso de uno o más antimicrobianos con la intención específica de ampliar el rango de
patógenos potenciales.
Multifarmacológica
Con múltiples antimicrobianos para:
- Conseguir amplio espectro en terapia empírica (patógeno desconocido)
- Acelerar el aclaramiento del patógeno (Terapia combinada) en terapia empírica
o dirigida
La terapia multifarmacológica incluye a la terapia combinada
Combinada
Uso de múltiples antibióticos (usualmente con mecanismo diferentes) con la intención
específica de cubrir los patógenos conocidos o sospechados con más de un antibiótico
para acelerar el aclaramiento del patógeno en vez de para ampliar el espectro.

Resumen de las recomendaciones acerca de las
terapias antimicrobianas SSC 2016
Monoterapia Amplio espectro Multifarmacológica
Terapia
combinada
Empírico Posible Recomendación fuerte Recomendación débil Cuando se busca
alto aclaramiento
del patógeno
(sospechado o
identificado) o
cuando se busca
inhibir producción
de toxinas o un
efecto
inmunomodulado
r
Dirigido Recomendado
Recomendado solo en
caso de infección
polimicrobiana
Recomendado solo cuando
se realiza terapia combinada

Duración terapia antimicrobiana SSC 2016
- Se sugiere que la duración de la terapia antimicrobiana sea de 7-10 días, este intervalo es
adecuado para la mayoría de las infecciones asociadas a sepsis y shock séptico (WK-LQ).
- Se sugiere terapias más prolongadas en pacientes con respuesta clínica lenta, foco de infección
no drenable, bacteriemia por S aureus, ciertas infecciones virales y fúngicas o deficiencias
inmunológicas incluyendo la neutropenia (WK-LQ).
- Se sugiere terapias más cortas en algunos pacientes, particularmente en aquellos con rápida
resolución clínica tras control del foco efectivo en sepsis abdominal o urinaria y aquellos con
pielonefritis no complicada (WK-LQ).
- Se recomienda valoración diaria de desescalado de la terapia antibiótica en pacientes con sepsis
y shock séptico (BPS).

Biomarcadores para guiar la terapia antimicrobiana
SSC 2016
- Se sugiere el uso de niveles de procalcitonina (PCT) para ayudar a disminuir la duración de la terapia
antimicrobiana en pacientes con sepsis (WK-LQ).
- Se sugiere usar niveles de PCT para ayudar a tomar la decisión de descontinuar o desescalar terapia
empírica en pacientes en los que inicialmente se sospechó sepsis pero que posteriormente
presentaron poca evidencia clínica de infección (WK-LQ).
Varios algoritmos se han propuesto para guiar la terapia antibiótica en pacientes con sepsis usando PCT.
Sin embargo no está claro que ninguno sea superior.
Las decisiones de iniciar, modificar o suspender la terapia antimicrobiana nunca debe realizarse basado
solo en los cambios de un biomarcador incluyendo a la PCT.

Documento de Consenso Código Sepsis Madrid
Documento de consenso para la implantación y
desarrollo del Código Sepsis en la Comunidad de
Madrid. Borrador.
INTRODUCCIÓN
· El presente es un documento de trabajo, elaborado por un grupo multidisciplinar de
profesionales médicos y de enfermería que se constituyen en impulsores del proyecto “Código
Sepsis Madrid”, con propuestas y recomendaciones que deberán ser avaladas por instituciones,
organizaciones y sociedades científicas y profesionales de nuestra Comunidad.
· La sepsis es la primera causa de muerte en los hospitales. En nuestro país, como en otros, su
incidencia y mortalidad siguen aumentando. Es uno de los motivos más frecuentes de ingreso en
el hospital y en las unidades de cuidados intensivos, a menudo complica el curso de otros

13. Porcentaje de pacientes con sepsis en que se completan todos los elementos aplicables del
conjunto de medidas en las primeras 24 horas
Indicadores de resultados
1. Porcentaje de pacientes en que se normaliza el lactato plasmático a las 24 horas desde la
detección de la sepsis
2. Porcentaje de tratamiento antibiótico empírico apropiado en pacientes con sepsis
3. Porcentaje de pacientes con presión arterial media ≥ 65 mmHg a las seis horas desde el
inicio de la resucitación por hipotensión
4. Mortalidad hospitalaria en pacientes con sepsis y shock séptico
5. Duración de la estancia hospitalaria en pacientes con sepsis y shock séptico
6. Porcentaje de pacientes fallecidos con sepsis sobre el total de fallecimientos en el hospital
10
Tabla IX. Check-list de activación del código sepsis
S N NP
1. ¿Tiene el paciente una infección aguda sospechada o documentada?
2. ¿Cumple dos o más criterios qSOFA? (anotar número)
3. ¿Cumple otros criterios de disfunción orgánica? (especificar)
Si son positivas las respuestas a la pregunta 1 y 2 o 3, activar el código sepsis. Registrarlo en
la historia clínica y anotar la fecha y hora de inicio de la sepsis y de activación (la hora de inicio
es la de la determinación de qSOFA positivo o detección de la disfunción orgánica).
Toma y registro de constantes vitales (PA, FC, FR, temperatura), nivel de
conciencia, medición de diuresis, pulsioximetría
Puntuación NEWS (anotar):
Canulación venosa (x2), obtención de hemocultivos (x2) y analítica de perfil
de sepsis, incluyendo determinación de lactato. Cálculo de la puntuación
SOFA (anotar número) y confirmación del diagnóstico de sepsis
Toma de cultivos de los focos sospechosos de infección
Inicio de la antibioterapia empírica en la primera hora desde el inicio de la
sepsis (acorde a los protocolos locales de antibioterapia). Registrar la fecha
y hora de administración de la primera dosis
En caso de hipotensión o hiperlactacidemia > 4 mmol/L, administrar al
menos 30 ml/kg de cristaloides en las primeras 3 horas
Investigación del foco completa (pruebas de imagen, analítica, toma de
muestras para microbiología, interconsultas si procede, etc.)
Control del foco de infección, si procede
Documento de Consenso Código Sepsis Madrid
Iniciar noradrenalina en caso de hipotensión refractaria a la fluidoterapia,
para mantener PAM ≥ 65 mmHg
Seriación de los niveles de láctico, en caso de hiperlactacidemia o
hipotensión
Consulta con Medicina Intensiva/Reanimación
Ingreso en UCI/Reanimación
Reevaluación completa en seis horas
Reevaluación completa en 24 horas
Analítica de control en las primeras 24 horas
Revisar diariamente la adecuación del tratamiento antibiótico

Análisis primeros 237 pacientes Código Sepsis Princesa ( 2015)

Tabla 1. Características de los pacientes incluidos en Código Sepsis
Datos generales
Edad años (media, DE) 72 15
Sexo: varón (N, %) 141 60
Hospitalización 3 meses prévios (N, %) 80 34
Antibióticos 3 meses prévios (N, %) 73 31
Servicio: Urgencias (N, %) 188 79
Comorbilidad
Insuficiencia renal (N, %) 45 19
Diabetes mellitus (N, %) 65 27
Inmunosupresion (N, %) 51 21
Hipertensión (N, %) 125 53
Cardiopatia isquémica (N, %) 35 15
Accidente cerebrovascular (N, %) 20 8
Neoplasia (N, %) 62 26
Datos clínicos y analíticos
FC lpm (media, DE) 104 25
TAS mmHg (media, DE) 107 28
Hematocrito % (media, DE) 38 7,5
Leucocitos xL (media, DE) 11916 12526
Plaquetas xL (media, DE) 180672 156527
Láctico mmol/L (media, DE) 3,5 3,2
Procalcitonina mg/dL (media, DE) 15 26
Creatinina mg/dL (media, DE) 1,6 1,1
Bilirrubina mg/dL (media, DE) 1,3 1,4
PaO2/FiO2 (media, DE) 262 123
SAO2/FiO2 (media, DE) 164 157
Datos de gravedad
SOFA (media, DE) 7,8 4,6
APACHE (media, DE) 19,3 7,9
Ingreso UCI (N, %) 79 33
Estancia UCI en días (media, DE) 9 16
Estancia global en días (media, DE) 15 28
Mortalidad a los 30 días (N, %) 56 24
Mortalidad a los 60 días (N, %) 168 71
Tabla 1. Se representa la media y desviación estándar (DE) de las variables cuantitativas, y el
número (N) y porcentaje de las cualitativas.
Tabla 2. Análisis univariante de los factores de riesgo y su asociación con exitus
FACTOR DE RIESGO
OR (IC 95%) significación
SI (n,%) NO(n,%)
Edad > de 65 años 50 (29%) 6 (9%) 3,22 (1,45 – 7,14) p<0,05
Sexo (varones) 34 (24%) 22 (23%) 1,05 (0,66 - 1,68) p>0,05
Insuficiencia renal 13 (29%) 43 (22%) 1,29 (0,76 – 2,19) p>0,05
Diabetes mellitus 16 (25%) 40 (23%) 1,06 (0,64 - 1,75) p>0,05
Inmunosupresión 12 (24%) 44 (24%) 0,99 (0,57 – 1,74) p>0,05
Hipertensión 30 (24%) 26 (23%) 1,03 (0,65 – 1,64) p>0,05
Cardiopatía isquémica 8 (23%) 48 (24%) 0,96 (0,50 – 1,86) p>0,05
Accidente cerebrovascular 3 (15%) 53 (24%) 0,61 (0,21 – 1,79) p>0,05
Neoplasia 19 (31%) 37 (21%) 1,45 (0,90 – 2,32) p>0,05
Hospitalización 3 meses previos 19 (24%) 37 (24%) 1,01 (0,62 – 1,63) p>0,05
Antibioterapia 3 meses previos 13 (18%) 43 (26%) 0,68 (0,39 – 1,18) p>0,05
Precisa cuidados sanitarios 11 (31%) 45 (22%) 1,41 (0,81 – 2,45) p>0,05
Tabla 2. Número (n) y porcentaje de exitus con alerta de Código Sepsis en función de que tuvieran o
no cada factor de riesgo. Se consideró que el número de exitus se distribuía de manera diferente en
aquellos que tenían el factor de riesgo y aquellos que no cuando p<0,05 (señalado en negrita)
(Material y método??).
No se yo si no habría que poner los valores de la p no solo >0,05 en ambas tablas
Tabla 3. Análisis univariante de los factores predictores y su asociación con exitus
Exitus (N 56) No exitus (N 181) significación

(Material y método??).
No se yo si no habría que poner los valores de la p no solo >0,05 en ambas tablas
Tabla 3. Análisis univariante de los factores predictores y su asociación con exitus
Exitus (N 56) No exitus (N 181) significación
Frecuencia cardiaca, lpm (DE) 103 (29) 104 (23) p>0,05
Tensión arterial sistólica, mmHg (DE) 107 (29) 108 (28) p>0,05
Hematocrito, % (DE) 36 (8,7) 38 (7,1) p>0,05
Leucocitos, miles/mm3
(DE) 12,31 (10,4) 11,80 (13,1) p>0,05
Plaquetas, miles/mm3
(DE) 210,36 (216) 171,81 (133) p>0,05
Láctico, mmol/L (DE) 6,10 (5,1) 2,62 (1,5) p<0,05
Procalcitonina, mg/dL (DE) 23,27 (32,0) 12,73 (24,2) p<0,05
Creatinina, mg/dL (DE) 2,30 (1,4) 1,46 (0,9) p<0,05
Bilirrubina, mg/dL (DE) 1,81 (2) 1,09 (1) p>0,05
Distribución de cada factor predictor en función de exitus o no exitus. Se consideró que un factor de
riesgo se distribuía de manera diferente en exitus y no exitus cuando p<0,05 (señalado en negrita).

Figura 4. Estado de los pacientes en función de los días desde la activación de la
alerta o el ingreso en Uci
23,40% 26,40% 30,40%
75,70% 72,80% 69,60%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
< 30 días ≥ 60 días Ingresados en UCI
%deexitus
Días desde la activación de la altera sepsis e ingreso en UCI
Estado de los pacientes con activación de la alerta
Código Sepsis
No exitus
Exitus
Figura 4. Se representa el porcentaje de exitus y de no exitus en función de los
primeros 30 días desde la activación de la alerta código sepsis, a los 60 días y el
porcentaje de exitus de los pacientes ingresados en UCI
Figura 5. Mortalidad según las combinaciones procalcitonina y láctico, e índice shock

primeros 30 días desde la activación de la alerta código sepsis, a los 60 días y el
porcentaje de exitus de los pacientes ingresados en UCI
Figura 5. Mortalidad según las combinaciones procalcitonina y láctico, e índice shock
y láctico.
Figura 5. Se representa el porcentaje de exitus en función de las combinaciones de
indicadores analíticos y clínicos. Se observa que a mayor número de indicadores mayor
porcentaje de mortalidad. Creo que esto va en los resultados escritos, no en el pie de
figura.
procalcitonina
<2 y láctico <3
procalcitoina
≥2 ó lactico ≥3
procalcitonina
≥2 y láctico ≥3
Exitus 10,30% 14,50% 48,60%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
%deéxitus
Combinación procalcitonina y láctico
Mortalidad en función de la combinación
procalcitonina y láctico
Indice shock
<0,8 y láctico<3
Indice shock
≥0,8 ó lactico≥3
Indice shock
≥0,8 y láctico≥3
Exitus 18,20% 16,70% 36,10%
0%
10%
20%
30%
40%
%deéxitus
Combinación índice shock y láctico
Mortalidad en función de la combinación
índice shock y láctico

Figura 6. Mortalidad según nº de antibióticos a las 6 horas
Figura 6. Porcentaje de mortalidad en función del número de antibióticos
administrados en las primeras 6 horas. Debido al pequeño tamaño muestral, el
porcentaje de pacientes que murió en el grupo tratado con 2 antibióticos fue del 0%.
Creo que esto va en la discusión, no en el pie de figura.

Tabla 4 Análisis multivariante de los factores de riesgo asociados a exitus
OR (IC 95%) significación
N (%)
Edad > de 65 años 171 (72) 4,12 (1,17 – 15,09) p<0,05
Láctico > 3 mmol/L 93 (39) 5,33 (1,89 - 15,04) p<0,05
Creatinina >1,2 mg/dL 101 (43) 4,02 (1,37 – 11,76) P<0,05
Administración de aminas 71 (35) 3,03 (1,08 – 8,49) P<0,05
Procalcitonina > 2 mg/dL 77 (56) - p>0,05
Líquidos >4L en primeras 24h 69 (29) - p>0,05
Antibioterapia adecuada 191 (81) - p>0,05
Tabla 4. Se representa el número (N) y porcentaje de cada factor de riesgo, el OR (aumento del
riesgo de exitus en los pacientes con el factor de riesgo comparación con aquellos sin factor de
riesgo) y grado de significación. Se consideró que la asociación del factor de riesgo con un aumento
el riesgo de mortalidad era estadísticamente significativa si p<0,05 (señalado en negrita). Esto va en
material y método creo yo.

Código Sepsis Princesa
3º Fase 2016-2018
La consolidación

Evidencia sepsis. Evidence sepsis

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