Este documento trata sobre la farmacocinética. Explica que la farmacocinética estudia los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos en el organismo. Describe los diferentes mecanismos por los cuales los fármacos pueden pasar a través de las membranas biológicas, como la difusión simple, difusión facilitada y transporte activo. También analiza factores que afectan la absorción de los fármacos, como la liposolubilidad, tamaño molecular,

1. Clase 1. FarmacocinéticaDr. Alexis Mejías DelamanoTercera Cátedra de FarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad de Buenos Aires

2. Farmacología.DefinicionesLa Farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos.Un Fármaco es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la prevención o el diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado.La Farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo. La Farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los fármacos.La Farmacología Clínica es la disciplina que analiza las propiedades y el comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano sano o enfermo. La Farmacología Terapéutica establece las pautas de tratamiento racional que deben seguirse en los diversos procesos patológicos.

3. Farmacocinética. DefiniciónLa Farmacocinética es un conjunto de procesos que determina la concentración de las drogas en la biofase, como así también el estudio de cada uno de estos procesos. La farmacocinética es un proceso dinámico, donde todos los procesos ocurren simultáneamente. AbsorciónDistribuciónMetabolismoExcreción

4. Farmacocinética

5. Absorción. Definición y CaracterísticasLa absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación presistémica. El conocimiento de las características de absorción de un fármaco es útil para seleccionar la vía de administración y la forma farmacéutica óptima, conocer las repercusiones que pueden tener sobre la respuesta terapéutica, la existencia de factores que alteran la velocidad de absorción o la cantidad absorbida.

6. Mecanismos de pasaje de membranasTodos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación requieren el pasaje de las moléculas del fármaco a través de las membranas biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas.Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva, por difusión facilitada o por transporte activo. Las moléculas de gran tamaño lo hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis. La velocidad de difusión a través de la bicapalipídica depende del tamaño de la molécula, de su liposolubilidad y de su grado de ionización: - las moléculas pequeñas y no polares son las que difunden con mayor rapidez - las moléculas polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si son mayores - las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera lipídica

7. Mecanismos de pasaje de membranasLas moléculas que pasan dificultosamente a través de la bicapa lipídica utilizan proteínas específicas que actúan como canales o como sistemas transportadores: - los canales dejan pasar moléculas de un tamaño y una carga determinadas a favor de un gradiente electroquímico - las proteínas transportadoras fijan la molécula y la transfieren a través de la membranaCuando el transporte es a favor del gradiente electroquímico, no requiere energía (ATP) y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra un gradiente electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo.

8. Mecanismos de pasaje de membranasEl pasaje de los fármacos a través de membranas biológicas puede efectuarse por diferentes mecanismos: - Difusión simple - Difusión facilitada - Transporte de pares iónicos - Transporte sodio dependiente - Transporte activo - Ultrafiltración - Endocitosis

9. Mecanismos de pasaje a través de membranasDifusión Simple: Es la movilización, sin consumo de ATP ni utilización de mecanismos de transporte, de las moléculas de una droga desde el sitio de mayor al de menor concentración, a través de los lípidos de la membrana. Es el mecanismo por el cual la inmensa mayoría de las drogas atraviesan las membranas celulares.

10. Difusión Facilitada: Es un proceso por el cual las sustancias prácticamente insolubles en lípidos se unen a una estructura de la membrana denominada portador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes de la difusión simple. A este mecanismo se lo denomina difusión facilitada. Las características más importantes de la difusión facilitada son: -Saturabilidad. Existe una velocidad máxima de pasaje de membrana, correspondiente a la ocupación por la droga de la totalidad de los portadores. -Selectividad. Los portadores son selectivos para moléculas de determinadas características. -Competición. 2 drogas pueden competir al utilizar el mismo portador. -Reversibilidad. La unión droga-portador es reversible. -Bidireccionalidad. La fusión facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente de concentración. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y es independiente del mecanismo transportador (portador).

11. Mecanismos de pasaje a través de membranasUltrafiltración: Algunas barreras epiteliales, como el glomérulo renal y los capilares tisulares (con excepción del SNC), tienen poros intercelulares, a través de los cuales pueden pasar casi todas las drogas, excepto las macromoléculas. Cuando hay un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de la membrana, el agua se desplaza a favor de ese gradiente y, con el agua, pasan todos los solutos cuyo tamaño sea inferior al de los poros, manteniendo constante su concentración en el agua que arrastra. A este proceso se lo llama ultrafiltración.

12. Difusión a través de poros: Es el pasaje por difusión de una droga a través poros. Se diferencia de la ultrafiltración en que no hay movimiento de agua, aunque en muchos capilares los procesos de ultrafiltración y difusión pueden estar asociados. La difusión a través de poros es el principal fenómeno que ocurre durante la hemodiálisis.

13. Transporte Na+ Dependiente: Es un transporte contra gradiente de una droga, que utiliza un portador y cuya fuente de energía es el gradiente de sodio entre ambos lados de la membrana. Cuando la droga y el sodio se transportan en el mismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario de contratransporte.Difusión simple La difusión simple es el mecanismo de transporte de fármacos más frecuente. La mayor parte de los fármacos tienen un tamaño pequeño-mediano que permite su pasaje a través de las membranas por difusión a favor de un gradiente de concentración cuando no están ionizados. La velocidad del pasaje de las drogas, según la Ley de Fick, será mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentración del fármaco, cuando el tamaño de la molécula sea menor y su liposolubilidad sea mayor. A su vez, la liposolubilidad depende del grado de ionización: la forma ionizada difunde en forma dificultosa a través de la membrana plasmática, mientras que la forma no ionizada difundirá fácilmente hasta que se equilibre la concentración de la droga a ambos lados de la membrana.

14. Factores determinantes de la Difusión Simplea) Liposolubilidad Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión simple es directamente proporcional a la liposolubilidad de la droga. Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla de un solvente no polar y un solvente polar. Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentración de la droga en cada una de ellas. El cociente de ambas concentraciones se denomina Coeficiente de Partición lípido/agua. Cuanto más alto es el coeficiente de partición, más liposoluble es el fármaco. b) Tamaño molecular Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión es inversamente proporcional al tamaño molecular: las moléculas de bajo peso molecular (moléculas pequeñas) difunden más rápidamente que las de mayor tamaño. c) Ionización molecular La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte no. Las moléculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser más hidrosolubles, mientras que las no ionizadas son más liposolubles. La fracción no ionizada de los fármacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a través de las membranas: manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fracción no ionizada, mayor es la velocidad de pasaje de un fármaco a través de una membrana. Para calcular la fracción no ionizada de una droga se necesita conocer: - Si la droga es un ácido o una base - pKa de la droga: valor de pH en el cual una droga presenta un el 50% de sus moléculas ionizadas y el otro 50% en estado no ionizado. - pH del medio orgánico

15. Ionización molecularUn ácido débil aumentará el número de sus moléculas sin disociar o no ionizadas a medida que el pH del medio tiende a incrementar la acidez, es decir a sea inferior a su pKa y por el contrario ese ácido débil aumentará la proporción de moléculas disociadas o ionizadas a mediada que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base débil. Por lo tanto, el pH de la solución en la que está disuelta la droga tiene gran importancia para los procesos de absorción pasiva de la misma. Por eso los ácidos débiles se absorbenbien en el estómago, donde el pH es ácido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es alcalino.

16. Atrapamiento IónicoCuando existe una diferencia de pH entre un lado y otro de una membrana plasmática, cualquier sustancia ácida o básica, cuyas moléculas no ionizadas difundan a través de la misma, alcanzará estados estacionarios con distinta concentración en cada compartimiento líquido.

17. Se denomina atrapamiento iónico al estado estacionario en el cual las concentraciones de las drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la membrana plasmática, y además la droga alcanzará mayor concentración total en el compartimiento en el que haya mayor fracción ionizada.Absorción de drogasSe dice que una molécula de droga llega a la circulación sistémica, cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicados entre el sitio de absorción y las venas pulmonares, se lo denomina compartimiento presistémico. En el compartimiento presistémico, cada molécula de droga puede o no ser extraída, acumulada, biotransformada y/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbida llega a la circulación general.

18. Se denomina absorción al pasaje de una droga desde un compartimiento en comunicación con el exterior a la sangre del compartimiento presistémico.

19. De la dosis administrada de una droga en una superficie en contacto con el exterior, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorción. Se habla de inactivación local. La droga que llega a la circulación general se denomina droga biodisponible.Distribución. DefiniciónLa distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar, los órganos que los van a eliminar y además, condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. La distribución está en el centro de todos los procesos farmacocinéticos. A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre a diferencia de la droga unida a proteínas o células sanguíneas. La droga libre en plasma pasa a líquido intersticial y luego, pasa o no a las células, pudiendo acumularse en algunas de ellas. El pasaje al líquido intersticial se efectúa, en general, a través de poros, pero en algunos tejidos existen barreras de características especiales (por ejemplo: sistema nervioso central, placenta, testículos).

20. Distribución de fármacosEl fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentración. Este pasaje de la droga depende de las características del fármaco (tamaño de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización), de su unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz capilar y de las características del endotelio capilar.Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más despacio en el músculo e ingresará con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas.Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración.

21. Unión a proteínasCuando una droga entra al compartimiento plasmático, interacciona con las proteínas plasmáticas. La unión droga-proteína puede ser lábil y reversible (la mayor parte de las drogas) o irreversible (por ejemplo: agentes alquilantes). Existen fenómenos de competición entre 2 drogas que se unen a la misma proteína, teniendo diferentes consecuencias clínicas.

22. La fracción de droga unida a proteína es muy variable, pudiendo ser desde casi nula hasta prácticamente el 100% según la droga y su concentración. Generalmente, el porcentaje de unión a proteína tiene importancia clínica cuando es mayor del 80%, en relación a las consecuencias de un posible desplazamiento por la administración de otra droga (interacción farmacocinética). Existen proteínas específicas para algunas drogas que son sustancias propias del organismo (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para el hierro).

23. Las drogas ácidas y neutras se unen fundamentalmente a la albúmina. En cambio, las básicas lo hacen a la albúmina, a las α1-glicoproteínas ácidas y a otras proteínas; la unión a las glicoproteínas es de alta afinidad pero de menor capacidad que la unión a albúmina. Debido a la alta afinidad por las α1-glicoproteínas ácidas, una droga básica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso, subterapéuticas) y, a concentraciones más altas, se encuentra la mayor parte de la droga unida a albúmina (debido a su mayor capacidad). Unión a proteínasAlbuminaBásicasAcidasProteínasGlicoproteína Acida

24. Unión a proteínasDel total de las moléculas de la droga, la fracción plasmática que se une a la proteína depende de la concentración plasmática de la droga, el numero y su afinidad por los sitios de unión de las proteínas plasmáticas.

25. La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en el sitio de acción ya que solamente la droga libre puede estar en equilibrio en ambos lados de la membranas plasmáticas. La unión a proteínas limita la filtración glomerular. Sin embrago, no se encuentra limitada la secreción tubular renal ni la biotransformación de las drogas.Distribución de fármacosLa mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones más altas que en el resto del organismo, aunque estén poco irrigados, como es el caso la acumulación de los fármacos liposolubles en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. Otros tejidos donde se pueden acumular las drogas pueden ser el tejido conectivo, dientes, líquidos oftálmicos, musculo estriado, corazón.

26. Un fármaco acumulado en un tejido particular puede generar un deposito o reservorio que prolonga su acción en ese tejido o un sitio distante cuando es llevado a través de la circulación.Redistribución Suponiendo que se administra un fármaco muy liposoluble por vía intravenosa a un individuo en reposo, la droga, en primer lugar, se diluirá en la sangre e irá distribuyéndose, pero no llega rápidamente a un estado estacionario porque - inicialmente, alcanza mayores niveles en los órganos con mayor flujo sanguíneo absoluto (por ejemplo: cerebro, riñón, pulmón) que en los de menor flujo (por ejemplo: celular subcutáneo). - a medida que pasa el tiempo, tenderá a aproximarse a un estado estacionario pasando desde los tejidos mencionados al plasma y, del plasma, a otros tejidos. A este proceso se lo llama Redistribución. La redistribución de una droga puede significar el fin de su efecto terapéutico (por ejemplo: Tiopental). El concepto de redistribución es aplicable, también, a drogas administradas por vía bucal (por ejemplo: benzodiazepinas.

27. Biotransformación de drogasSe denomina biotransformación o metabolismo a la modificación de una molécula por medio de una reacción química catalizada por enzimas.

28. Las características lipofílicas que facilitan el pasaje de los fármacos a través de las membranas plasmáticas y su posterior acceso al sitio de acción, obstaculiza su eliminación del organismo. La excreción de la droga intacta (sin modificaciones) por vía renal interviene poco en la eliminación de la mayoría de los medicamentos porque al ser lipofílico son filtrados por el glomérulo y reabsorbido a nivel tubular. Por eso mismo, la biotransformación de los fármacos en metabolitos inactivos y mas hidrofílicos para poder ser eliminados del cuerpo.

29. La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza cada fármaco, la variedad de sus metabolitos y su concentración dependen del patrón metabólico genéticamente establecido en cada individuo y de la influencia de numerosos factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos. De hecho, las diferencias en el metabolismo de los fármacos es el factor que más contribuye a que dosis iguales den lugar a niveles plasmáticos distintos en diferentes individuos.Biotransformación de drogasLas principales reacciones de biotransformación de drogas se clasifican según sean de funcionalización (Fase I) o de biosíntesis (Fase II). Las reacciones de fase I introducen o exponen un grupo funcional del fármaco original, generando la perdida de la actividad farmacológica. Las reacciones de fase II culminan con la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original y el ácido glucurónido, sulfatos, aminoácidos o acetato generando compuestos altamente polares, inactivos y que son excretados rápidamente por orina y heces. Reacciones de Fase 1 (No Sintéticas)Oxidorreducción

30. Hidrólisis Reacciones de Fase 2 (Sintéticas)Conjugación con Ácido Glucurónido

31. Conjugación con Glicina

32. Conjugación con Ácido Acético

33. El hígado es el órgano más importante de biotransformación de fármacos. La mayor parte de los fármacos que se eliminan por biotransformación, son metabolizados en este órgano. El riñón es un órgano importante para la biotransformación de drogas peptídicas (interferones, gonadotrofinas, insulina, etc.), para la activación metabólica de la vitamina D y en la inactivación o activación metabólicas de fármacos. La mucosa intestinal, el pulmón, la piel, las bacterias intestinales, las neuronas, son otros sitios importantes para la biotransformación de ciertas drogas.Biotransformación de drogasGeneralmente, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos mas polares, que son fácilmente excretables del organismo. Sin embargo, en ocasiones se generan metabolitos con una actividad biológica mas potente o con propiedades toxicas.

34. Los metabolitos son más polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que la droga original, facilitando la eliminación de estos metabolitos del cuerpo. Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la droga original.

35. Las prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser los activos. Las prodrogas se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o In Vitro, si no está presente el sistema enzimático activador. Esto se conoce como activación metabólica o bioactivación. El hígado, la mucosa intestinal y el plasma son sitios importantes de activación de prodrogas.

36. Un metabolito de una droga puede ser menos efectivo pero más tóxico que la droga madre (la inducción enzimática puede resultar en un aumento de la toxicidad de la droga). Ejemplo: el pretratamiento con Fenobarbital aumenta la conversión de Meperidina (opiáceo) en Normeperidina, menos activa y más tóxica.Biotransformación de drogas

37. Metabolismo MicrosomalEl metabolismo microsomal de drogas incluye los procesos catalizados por las monooxigenasas de función mixta y la UDP-glucuroniltransferasa. Estas enzimas se localizan en la fracción microsómica, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso: por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con el sistema de monooxigenasas, los fármacos deben ser lipofílicos.