El documento describe los conceptos fundamentales de la interacción fármaco-receptor. Explica que los fármacos producen efectos al unirse a moléculas receptoras específicas en las células, y que esta unión depende de la afinidad y especificidad química. También introduce los conceptos de agonistas, antagonistas competitivos y no competitivos, y cómo estos afectan la curva dosis-respuesta. Finalmente, aborda los mecanismos de regulación de los receptores que conducen a la tolerancia y resistencia a

1. Interacción Fármaco-receptor Terapéutica Ciencia SIGLO 19 Alopatía (Gregory) Homeopatía (Hahneman) Productos naturales Sustancias sintéticas

2. Interacción Fármaco-receptor Langley: Efecto del curare en músculo esquelético. Ehrlich: Especificidad de drogas antiparasitarias. Interacción química tejido-droga. Una droga o fármaco debe influenciar la función de uno o más constituyentes de la célula para producir una respuesta farmacológica. Esto requiere que la droga se una físicamente a moléculas celulares y que por lo tanto adquiera una distribución no-uniforme en el organismo .

3. Receptores Farmacológicos Cualquier molécula blanco a la cual se debe unir la droga para producir su efecto farmacológico. Receptor en el sentido fisiológico, utilizado por hormonas, factores de acción autocrina y paracrina, neurotransmisores Caracterizados por dos funciones: unión de ligando y transmisión de señal. Esta acepción origina el concepto de Agonista, que activan el receptor. Antagonista, que no lo activan o inhiben .

4. Tipos de Moléculas receptoras: Proteínas: Enzimas (acetilcolinesterasa) Transportadores (bomba sodio) Canales iónicos (receptores de glutamato, acetilcolina) Receptores (adrenérgicos) Estructurales (tubulina) Lípidos de la membrana (anestésicos) DNA (antineoplásicos, antibióticos)

5. Características de la Interacción Fármaco-Receptor Debe tener alta ESPECIFICIDAD biológica: unirse a un tipo celular o tejido. Debe tener alta ESPECIFICIDAD química: unirse con alta afinidad a una molécula receptora en particular. Una modificación química menor puede tener gran efecto en la unión y/o acción.

6. Blancos para acción de drogas Una droga es una sustancia química que afecta la fisiología de manera específica. Efectividad relacionada con unión a moléculas específicas, en especial proteínas: Enzimas Efectividad relacionada con unión a moléculas específicas, en especial proteínas: Transportadores Canales iónicos Receptores La especificidad es recíproca. La especificidad de las drogas no es total. Concepto de dosis, reacciones adversas.

7. Histamina vs Etanol Histamina: Se une a receptores específicos. Alta potencia, actúa en concentraciones = 10 –8 M, 10 nM. Etanol: efecto inespecífico. Actúa a concentraciones de 10 -2 M.

8. Histamina vs Etanol Especificidad Biológica: La histamina tiene alta potencia y especificidad. La acción se evidencia en músculo liso bronquial (broncoconstricción, H 1 ), músculo liso vascular (vasodilatación, H 1 y H 2 ) y célula parietal gástrica (secreción ácida, H 2 ). Etanol inhibe funciones en forma inespecífica en muchos tejidos

9. Histamina vs Etanol Especificidad Química:

10. Histamina vs Etanol Etanol: acción similar a dietil-eter, clorofomo y halotano. Entre estas moléculas su potencia se relaciona más a propiedades físico-químicas, como liposolubilidad.

11. Clasificación farmacológica de receptores Receptores Asociados a proteína G Actividad tirosina quinasa Esteroidales Ionotrópicos Canales iónicos Enzimas Transportadores Otros

12. Interacción Fármaco-receptor Formación complejo droga-receptor Ley de acción de masas N° receptores: N tot N° receptores ocupados: N D N° receptores libres: N tot - N D [Droga ]: x D D + R DR k +1 k -1 x D N tot - N D N D

13. Reacción directa: k +1 x D (N tot - N D ) Reacción inversa: k -1 N A En equilibrio: k +1 x D (N tot - N D )= k -1 N D La proporción de receptores ocupados (ocupancia, p D ) es: x D x D p D = ó x D + k -1 /k +1 x D + K D Ec.Langmuir

14. Curva dosis-efecto La ecuación de Langmuir describe la relación entre el efecto máximo (o la ocupancia de un receptor por el fármaco) y la concentración de fármaco libre. Al ser graficada entrega una hipérbola rectangular.

15. 1 KD 1 = Efecto Efecto máximo x [D] Efecto máximo + Lineweaver - Burke

16. Unión a receptores Unión fármaco - receptor obedece a la ley de acción de masas. En equilibrio, la ocupancia se relaciona con la concentración de la droga (ec. Langmuir). Los mismos principios se aplican a la competencia entre dos o más drogas por un receptor. A mayor afinidad de la droga por el receptor, menor será la concentración necesaria para saturar los receptores.

17. Antagonistas Farmacológicos Clasificación según mecanismo de acción: Antagonistas Químicos Antagonistas Farmacocinéticos Antagonistas Fisiológicos Antagonistas por bloqueo del receptor Competitivos No-competitivos Reversibles Irreversibles

18. agonista agonista + antagonista competitivo Antagonismo más común, y se caracteriza por: Desplazamiento de la curva dosis respuesta a la derecha, sin cambiar pendiente ni efecto máximo . La dosis aumenta linealmente con la concentración de antagonista .

19. Ecuación de Schild Al aumentar la concentración de agonista podemos desplazar el efecto del antagonista. Es posible aplicar la ecuación de Langmiur al caso de un inhibidor competitivo y calcular un factor o razón de aumento de concentración necesaria agonista para lograr el efecto máximo. Este parámetro se conoce como la ec. de Schild (r) o razón de dosis. r es un factor multiplicativo mayor a uno e indica cuanto debo aumentar la concentración de agonista para obtener el mismo efecto que en su ausencia. r = [D A ] K DA + 1

20. Agonistas Parciales, eficacia: Eficacia: Capacidad de un complejo droga- receptor de producir respuesta

21. Modelo de dos estados El receptor existe en dos estados, estado de reposo y estado activado. En ambos estados el receptor puede estar unido o no unido a fármaco. Ambos estados pueden unir fármaco. En equilibrio el receptor libre se encuentra mayoritariamente como receptor en reposo. Para que un fármaco sea agonista debe tener mayor afinidad por el estado activado del receptor. Para que un fármaco sea antagonista debe tener mayor afinidad por el estado de reposo.

22. Agonistas, antagonistas, eficacia Drogas pueden ser agonistas o antagonistas Los agonistas inician cambios en función celular, los antagonistas se unen a receptor pero no producen estos cambios. La pontencia de un agonista radica en la afinidad y la eficacia. La eficacia del antagonista es 0.

23. Antagonista no-competitivo

24. Antagonista no-competitivo Impide acción del agonista sobre el receptor. También denominado antagonista competitivo irreversible o en no-equilibrio. Puede impedir unión de agonista uniéndose en cualquier sitio en el receptor. Puede ser reversible o irreversible. La potencia del agonista en presencia de antagonista no-competitivo no se altera. El efecto máximo del agonista en presencia de antagonista no-competitivo disminuye.

25. Regulación de los receptores Desensibilización y taquifilaxia: Disminución de la efectividad del fármaco en segundos-minutos. Tolerancia: Desarrollo de menor respuesta al fármaco en días a semanas. Resistencia a droga: Desaparición de respuesta a antibióticos . Refractariedad: Ausencia de respuesta a fármaco (terapéutica). Se explican por: Cambio en los receptores: Une al agonista pero no hay respuesta (Ach en placa neuromuscular). Disminución del númeo de receptores (beta-adrenérgicos). Consumo de mediadores (anfetamina) Aumento en biotransformación (barbitúricos y BDZ). Adaptación fisiológica (inhibidores de anhidrasa carbónica)