El documento describe los conceptos y modelos farmacocinéticos para diseñar esquemas de administración de fármacos. Explica los parámetros de dosis única intravascular y extravascular, así como de administración continua y repetida. Detalla cómo los procesos de absorción, distribución y eliminación afectan los niveles plasmáticos en función del tiempo y cómo esto debe considerarse al diseñar la pauta de tratamiento.

1. FARMACOCINETICA CLINICA Dr(c) Christian Tapia Araya Farmacología

2. Parámetros Farmacocinéticos

3. Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un fármaco Características de la enfermedad para la que se administra el fármaco, de su gravedad y urgencia, así como de la respuesta previa a otros tratamientos. Eficacia y toxicidad del fármaco, existencia de factores que puedan alterar la eficacia y necesidad de prevenir una posible toxicidad grave o irreversible. Características farmacocinéticas del fármaco y factores que puedan alterarlas. Vía de administración. Preparado farmacéutico que se va a utilizar. Conveniencia de facilitar el cumplimiento terapéutico. Binomio coste/beneficio.

4. Modelos farmacocinéticos El diseño de una pauta de administración requiere predecir cuál será el curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco para saber cuándo comenzará a observarse el efecto terapéutico, cuál será su intensidad y cuánto tiempo durará la acción, y cuál será el riesgo de que se produzcan efectos tóxicos.

7. Dosis única intravascular y extravascular No hay absorción. La fracción de absorción disponible (f) es 1 La cantidad absorbida (D · f) es igual a la administrada (D) La penetración en el organismo es instantánea. La concentración plasmática máxima (Cmax) coincide con la concentración teórica en el tiempo cero (Co) : Cmax=Co=D/Vd Administración Intravascular

8. Vía intravenosa (i.v.) C t F k e = k r + k m dF = - k e F dt

9. 1. Vía intravenosa (i.v.) F t = F 0 e -ke t / (1/Vd) C t = C 0 e -ke t ln C t = -k e t + ln C 0 C t F k e = k r + k m dF = - k e F dt ln C m = - k e C 0 t

10. La duración del efecto o tiempo eficaz (TE), es decir, el tiempo que tarda en disminuir la concentración plasmática desde la concentración máxima inicial (D/Vd) hasta la concentración mínima eficaz (CME) depende directamente del logaritmo de la dosis e inversamente de la constante de eliminación del fármaco

11. En el modelo bicompartimental… la concentración máxima que se alcanza inicialmente depende del volumen de distribución en el compartimiento central (Vc) y la caída de la concentración depende de los dos procesos exponenciales de disposición  y 

13. Dosis única intravascular y extravascular Existe absorción. La fracción de absorción disponible (f) es inferior a 1 El curso temporal de los niveles plasmáticos depende de los procesos de absorción y eliminación La concentración plasmática máxima (Cmax) depende directamente de la dosis y de la fracción de absorción e inversamente del volumen de distribución. Está condicionada a las constantes de absorción y eliminación: Administración Extravascular

14. Administración de una dosis única por vía extravascular : influencia de una disminución en 10 veces de la constante de absorción (A) , de una disminución de la dosis o la fracción de absorción a la mitad (B) , de una disminución a la mitad del aclaramiento (C) y de un aumento al doble del volumen de distribución (D) sobre la concentración máxima, el tiempo en que se alcanza, la velocidad con que disminuye la concentración plasmática y el área bajo la curva .

15. 2. Vía extravascular C t D k e = k r + k m dF = k a D - k e F dt ln C m = - k e C 0 t

16. 2. Vía extravascular F t = ka D (e -ka t - e -ke t ) ke - ka C t = ka D (e -ka t - e -ke t ) Vd(ke - ka) C t D k e = k r + k m dF = k a D - k e F dt / (1/Vd) ln C m = - k e C 0 t

17. El tiempo en que se alcanza la concentración máxima depende de las constantes de absorción y eliminación, pero no de la dosis o de la fracción de absorción

18. el curso temporal de la concentración plasmática depende de tres procesos exponenciales: el de absorción, el de disposición  y el de disposición  En el modelo bicompartimental…

20. 2. Acumulación C t nD k e = k r + k m dF = k a D - k e F dt

21. Cuando se inicia una infusión continua, la entrada de fármaco en el organismo expresada por la velocidad de infusión (Q) permanece constante (es decir, es de orden 0), mientras que la eliminación es de orden 1. Cuando se inicia la infusión y la concentración plasmática es baja, la entrada de fármaco es mucho mayor que la salida y la concentración plasmática aumenta con rapidez. Cuanto más aumenta la concentración plasmática, mayor es la eliminación, por lo que la cantidad eliminada se aproxima cada vez más a la administrada, haciendo que la concentración plasmática aumente cada vez menos 2.1. Vía endovenosa continua

22. Cuando la cantidad que sale (Cl · Cp) iguale a la que entra (Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión. Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento: Donde Q es la velocidad de infusión

23. 2.1. Vía endovenosa continua C t k e = k r + k m dF = k 0 - k e F dt F t = ko (1 - e -ke t ) ke F ee = ko ke C t t infusión

24. 2.1. Vía endovenosa continua C t k e = k r + k m dF = k 0 - k e F dt C t = ko (1 - e -ke t ) Vd ke C ee = ko Vd ke C t t C ee infusión

25. 2.1. Vía endovenosa continua C t k e = k r + k m dF = k 0 - k e F dt C t = ko (1 - e -ke t ) Cl C ee = ko Cl C t t C ee infusión

26. 2.1. Vía endovenosa continua C t k e = k r + k m dF = k 0 - k e F dt C t = ko (1 - e -ke t ) Cl C ee = ko Cl C t = C ee (1 - e -ke t ) C t t C ee infusión

27. 2.1. Vía endovenosa continua C t k e = k r + k m dF = k 0 - k e F dt C t = C ee (1 - e -ke t ) C t = 1 - e -ke t C ee f = 1 - e -ke t C t t C ee infusión

28. 2.1. Vía endovenosa continua C t infusión k e = k r + k m dF = k 0 - k e F dt C t = C ee (1 - e -ke t ) C t = 1 - e -ke t C ee f = 1 - e -ke t t ss = ln (1 - f ) - k e C t t C ee

29. Clearance, Volumen de distribución, vida media y velocidad de Eliminación En el estado estable: Vad=Veli Vad=Kel*Vd*Cee Vad=Cl*Cee Cee= Vad/Cl Dosificación Q= cantidad de droga en el cuerpo a un tiempo dado (mg)= Vd*Cp Vad= Velocidad de administración (mg/hr) Vel=Velocidad de eliminación (mg/hr)=kel*Vd*Cp

30. Velocidad constante de administración (i.v.)

31. Tiempo en que se alcanza el estado estacionario Este tiempo es importante para saber cuánto tardará en observarse el máximo efecto. El aumento del nivel plasmático tras una infusión continua es un proceso exponencial en que, teóricamente, el tiempo necesario para alcanzar el nivel estable sería infinito. Es más práctico hablar del tiempo que tarda en alcanzarse una determinada fracción del nivel estable o fracción de cambio (fc):

32. Cuando se aumenta la infusión continua Esta fracción del nivel estable depende exclusivamente de la constante de eliminación El tiempo que tarda en alcanzar este estado estacionario depende de la constante de eliminación o de su inverso, la vida media de eliminación

33. Estado estacionario Cuando la cantidad de fármaco que ingresa al organismo es igual a la que sale, se dice que la concentración plasmática ha alcanzado el estado estacionario (Cee) El estado estacionario se alcanza aproximadamente entre 5 y 7 vidas medias, pero en general más del 90% de los fármacos lo alcanza después de 4 vidas medias En 1 semivida se alcanza el 50 % del nivel estable. En 2 semividas se alcanza el 75 % del nivel estable. En 3 semividas se alcanza el 87,5 % del nivel estable. En 4 semividas se alcanza el 93,8 % del nivel estable. En 5 semividas se alcanza el 96,9 % del nivel estable.

34. En el modelo bicompartimental… el nivel estable depende igualmente de la velocidad de infusión y del aclaramiento, y el tiempo que tarda en alcanzarse depende de la constante de disposición  .

35. 2.2. Dosis i.v. repetidas C t nD k e = k r + k m dF = k a D - k e F dt F n = Fo (1 - e -n ke t* ) (1 - e -ke t* ) F ee = Fo (1 - e -ke t* ) nt * = ln (1 - f ) k e

36. 2.2. Dosis i.v. repetidas C t nD k e = k r + k m dF = k a D - k e F dt Cmax Cmin Cmax = Cmin + Fo Cmin = Cmax e -ke t* Cee = Dosis Cl t *

38. Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características: I.V. Esquema de administración Dosis de ataque Cp luego de 1 hr de discontinuada la infusión una vez alcanzada la Cee t 0.9 Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg t 1/2 = 8 h APLICACION DE CONCEPTOS