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Fisiopatología de la Fibrosis Quística.ppt
- 1. Dra. Mª D. Pastor Vivero. Unidad de Fibrosis Quística. H. U. V. Arrixaca. Fisiopatología de la Fibrosis Quística y otras patologías afines
- 2. BRONQUIECTASIAS Dilataciones anormales e irreversibles de los bronquios , tras un proceso de infección o inflamación bronquial. Son consecuencia de enfermedades diferentes. Su gravedad y la posibilidad de tratarla depende de la causa que las produce.
- 3. CAUSAS DE BRONQUIESTASIAS 1. Idiopáticas. 2. Postinfecciosas: adenovirus, sarampión, tosferina, tuberculosis. 3. Obstrucción bronquial: cuerpo extraño, estenosis, tumores. 4. Inmunodeficiencias. 5. Alteración del aclaramiento mucociliar: Fibrosis Quística y Disquinesia ciliar. 6. Neumonitis inflamatoria: Neumonitis por aspiración. 7. Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica.
- 5. INTRODUCCIÓN Enfermedad genética (HAR) grave más frecuente de la raza caucásica. Enfermedad sistémica: pulmón, páncreas, hígado, intestino y aparato reproductor. Primera referencia de la enfermedad Sudor salado era consecuencia de un embrujo y anunciaba la muerte prematura del bebé. Folclore escandinavo.
- 6. Mutación CFTR anómala Espesamiento mucoso Alteración aclaramiento ciliar Pulmón Páncreas Hígado Sudor Conductos deferentes ENFERMEDAD SISTÉMICA
- 7. INTRODUCCIÓN Enfermedad genética (HAR) grave más frecuente de la raza caucásica. Enfermedad sistémica: pulmón, páncreas, hígado, intestino y aparato reproductor. Primera referencia de la enfermedad Sudor salado era consecuencia de un embrujo y anunciaba la muerte prematura del bebé. Folclore escandinavo.
- 8. INTRODUCCIÓN Enfermedad con herencia autosómica recesiva.
- 9. INTRODUCCIÓN Incidencia. 1/2000-6000 recién nacidos. En Cataluña: 1/5840. En Castilla León: 1/4339. En Baleares: 1/6602. En Galicia: 1/4430. Murcia: 1/5376. Gartner. An Pediatr (Barc).2009.
- 10. INTRODUCCIÓN La importancia de esta enfermedad está relacionada con la afectación pulmonar y sus complicaciones. La supervivencia supera los 30-40 años. • Diagnóstico precoz. • Utilización de antibióticos antipseudomonas. • Control de los trastornos nutritivos. • Fisioterapia respiratoria. • Los enfermos son tratados por Unidades de Fibrosis Quística.
- 13. F508del
- 15. EN MURCIA Moya R. Clin Genet 2009.
- 16. CLASES DE MUTACIONES Ratjen F. Respiratory care .2009
- 17. ACTIVIDAD DE LA CFTR EN RELACIÓN A LA CLÍNICA Heterocigotos y sanos 49-100% Ninguna anomalía 10-49% Agenesia de deferentes < 10% Test del sudor anómalo < 5% Enfermedad respiratoria < 4.5% Insuficiencia pancreática < 1% Manifestaciones Actividad de CFTR
- 18. • El genotipo buen predictor de la función del pancreas exocrino • Escasa correlación entre fenotipo pulmonar y genotipo CFTR • La severidad de la enfermedad entre pacientes homocigotos para F508 es muy variable. • Hay diferencias clínicas incluso en miembros de la misma familia • Influencia de FACTORES MEDIOAMBIENTALES (agentes contaminantes, patogenos, tabaco) • ¿Existen GENES MODIFICADORES que afectan la variabilidad de la enfermedad? 1-antipripsina, HLA-II, TNF-, TGF-B1 Correlación Genotipo-Fenotipo
- 19. 2. ESTRUCTURA DE LA CFTR
- 20. 3. TRANSPORTE DE CLORO ANORMAL Ratjen F. Respiratory care .2009
- 23. INFECCIONES EN LA FQ % Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2008 Annual Report
- 24. PSEUDOMONAS AERUGINOSA •Medio ambiente. •Coloniza en invierno. Virus. •No contagia a sanos. Si hermanos. •Coloniza a los 8-10 años. •Capa de alginato. Cepas no mucoides mucoides
- 25. INFECCIÓN RESPIRATORIA Haemofilus y/o Estafilococo C. Crónica Pseudomonas aeruginosas Colonización intermitente Colonización crónica Exacerbación clínica Selección de cepa mucoide
- 26. OTRAS INFECCIONES EN FQ STENOTROPHOMONAS MALTOPHILA ACHROMOBACTER
- 27. OTRAS INFECCIONES EN FQ BULKHORDERIA CEPACIA Exacerbación fulminante Infección rápidamente progresiva Colonización crónica
- 28. “…En ocasiones encontramos dilataciones de los bronquios sin otra alteración del parénquima pulmonar”. Laenec 1866 Dilataciones anormales e irreversibles, cambios inflamatorios, alteracion de secreciones y aclaramiento mucociliar. BRONQUIECTASIAS
- 29. BRONQUIECTASIAS
- 31. CONCEPTO Discinesia ciliar primaria: Defectos congénitos del cilio. Síndrome de Kartagener. Síndrome del cilio inmóvil. Defectos de la orientación y movilidad ciliar. Discinesia ciliar secundaria: Anomalías ciliares funcionales y ultraestructurales adquiridas. Después de un insulto a la vía aérea. Focal y reversible.
- 32. Brazos de dineína Microtúbulos par periférico Unión de nexina Par central Brazo radial ESTRUCTURA DEL CILIO
- 33. FUNCIÓN DE LOS CILIOS Aclaramiento de moco: Tos, aclaramiento mucociliar y aclaramiento alveolar. Desplazan la capa de moco periciliar.
- 34. FUNCIÓN DE LOS CILIOS Batido ciliar: onda. 1000 bat/min. 4,5-7,5 min/min. 2 fases: latigazo. Relajación. Batido controlado y coordinado.
- 35. GENÉTICA AR, AD o ligada a X. 250 proteínas en cada cilios. 1/15000-30000 RN vivos.
- 36. ALTERACIONES DESCRITAS Ausencia o acortamiento de brazos de dineína (int y/o ext) Ausencia de brazos radiales Ausencia del par central con trasposición de un par periférico al centro Ausencia de conexiones de nexina Defecto de pares periféricos Aplasia ciliar completa Defecto de orientación Ultraestructura normal con fº alterada
- 39. Rinitis crónica Otitis media secretora crónica, con exacerbaciones recurrentes. Sinusitis recurrente. Neumonía recurrente. Tos y expectoración persistente. Situs inversus (en el 50%). Embarazos ectópicos / Infertilidad masculina. CLÍNICA
- 40. TRIADA DE KARTAGENER Situs inversus. Sinusitis crónica. Bronquiestasias.
- 41. PATOLOGÍA RESPIRATORIA DE LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
- 42. ENF NEUROMUSCULARES CON PATOLOGIA RESPIRATORIA Afec neurona motora Hereditarias Atrofia muscular espinal Adquiridas Trauma medular, tm, siringomielia, poliomielitis Afect nervio periférico Adquiridas Sd. Guillain Barré. Les nervio frénico. Afect unión neuromuscular Hereditarias Miastenia congénita Adquiridas Miastenia AI, botulismo, intox medicamentosas Afect. Fibra muscular Hereditarias Distrofia musc, Miopatías congénitas, mitocondriales o metabólicas Adquiridas Inflamatorias
- 43. FISIOPATOLOGÍA
- 44. DEBILIDAD DE LOS MÚSCULOS INSPIRATORIOS Disminución de la capacidad vital (CV) y distensibilidad pulmonar. Colapso alveolar HIPOVENTILACIÓN HIPERCAPNIA HIPOXEMIA
- 45. DEBILIDAD DE LOS MÚSCULOS ESPIRATORIOS Tos: mecanismo para eliminar secreciones bronquiales. TOS INEFICAZ AUMENTO DE INFECCIONES RESPIRATORIAS E HIPOVENTILACIÓN
- 46. OTRAS COMPLICACIONES Escoliosis. Alteración de la deglución. Obesidad. Alteración de la respiración durante el sueño SAHS
- 47. CLÍNICA Fatiga, dolores musculares. Cefalea matutina. Despertares nocturnos con disnea y taquicardia. Somnolencia diurna y falta de atención. Pesadillas, irritabilidad, ansiedad, depresión, pérdida de memoria. Fallo cardiaco derecho. Infecciones respiratorias recurrentes. Fallo respiratorio.
- 48. CONCLUSIÓN Es importante conocer cual el la causa de la broncorrea del paciente. Gravedad de la patología y el tratamiento depende de la causa. La fisioterapia respiratoria también varía de unos pacientes a otros.
Notas del editor
- La fibrosis quística es la enfermedad grave con herencia autosómica recesiva más frecuente en la raza caucásica. La alteración genética de esta enfermedad, además de producir una excesiva cantidad de sal en el sudor, se caracteriza por que produce la destrucción progresiva de órganos tales como, los pulmones, el páncreas, el higado y afectación intestinal. La primera referencia de la enfermedad se estrae del folclore escandinavo y estima que un niño cuyo sudor es salado, estaba embrujado e iba a morir pronto. Desde entonces el conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad ha avanzado muchísimo, lo que nos ha ermitido tener herramientas fundamentales para su tratamiento y para prolongar la vida de estos pacientes.
- La consecuencia de una mutación es una proteina alterada que afecta a todas las células de las glandulas exocrinas y de la piel, dando lugar a una enfermedad sistémica.
- La fibrosis quística es la enfermedad grave con herencia autosómica recesiva más frecuente en la raza caucásica. La alteración genética de esta enfermedad, además de producir una excesiva cantidad de sal en el sudor, se caracteriza por que produce la destrucción progresiva de órganos tales como, los pulmones, el páncreas, el higado y afectación intestinal. La primera referencia de la enfermedad se estrae del folclore escandinavo y estima que un niño cuyo sudor es salado, estaba embrujado e iba a morir pronto. Desde entonces el conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad ha avanzado muchísimo, lo que nos ha ermitido tener herramientas fundamentales para su tratamiento y para prolongar la vida de estos pacientes.
- Que quiere decir que sea HAR? Ambos padres tienen que tener una de las mutaciones, es decir se portadores, y estos individuos son asintomáticos. Un niño cuyos padres son portadores tiene un 25% de prababilidades de padecer la enfermedad, un 50% de probabilidades de ser heterozigoto, es decir de tener una mutación y un 25% de probablidades de tener un gen normal.
- La incidencia de esta enfermedad varía mucho entre los distintos paises y regiones, se calcula que está entre uno de cada 2000 a 6000 recien nacidos. En España conocemos las de aquellas comunidades autónomas donde se hace el cribado neonatal y varía entre 1/4083 en Castilla león a 1 /10232 en galicia.
- La morbimortalidad de esta enfermedad se relaciona fundamentalmente con la afectación pulmonar y sus complicaciones que pueden ocasionar el 95% de los fallecimientos.. La supervivencia ha aumentado muchísimo durante las últimas décadas, de tal manera que hoy día supera los 30-40 años. Y este aumento de la supervivencia se debe básicamente a: Diagnóstico precoz, ya que es una enfermedad que los médicos tienen presente con mayor frecuencia, y en los últimos años gracias al cribado neonatal. La utilización de modernos antibióticos antipseudomonas, tanto vía intravenosa como por los nuevos antibióticos inhalados. Las nuevas técnicas de fisioterapia respiratoria. Y a que los pacientes son tratados por unidades especializadas en esta patología.
- Centrándonos en que ocurre en el pulmón, el espesamiento del moco, facilita la obstrucción bronquial, y a su vez aumenta la susceptibilidad para la infección por determinados gérmenes, el proceso inflamatorio, produce muerte de bacterias y células inflamatorias y del epitelio respiratorio, lo que va a dal lugar a la liberación de ADN que espesa aún más las secreciones. Al mismo tiempo al tratarse de un proceso inflamatorio excesivo, altera la estructura del bronquio dilatándolo, dando lugar a bronquiestasis, donde se queda acumulado el moco, y que favorece aún más la infección y la inflamación, todo esto de lugar a un circulo visioso que puede conducir a la destrucción del parénquima pulmonar.
- El gen de la fibrosis quística fue descubierto en 1989, se localiza en el brazo largo del cromosoma 7, es un gen grande lo que explica la gran cantidad de mutaciones que existen, abarca una región genómica de 190 kb, organizado en 27 exones, y su transcripción determina un ARNm de 6,5 kb que se traduce en una proteina de 1480 aminoácidos, que se sitúa en el borde apical de las células epiteliales, conocida como regulador transmembrana de la fibrosis quística, esta proteina es un canal de cloro regulado por AMPc.
- Hay descritas más de 1500 mutaciones, cada mutación produce una alteración distinta en la proteina, lo que da lugar a una gran variabilidad fenotípica, es decir a muchas formas distintas de pasecer la fibrosis quística. La mutación más frecuente en el Europa es la F508 del, consisite en la deleción de 3 pares de bases en posición 508 que codifican para Phe, al mismo tiempo se relaciona con una patología más severa. En Europa se han descrito frecuencias de esta mutación entre 30-90%, aunque su distribución es muy heterogénea, en el Norte de Europa la frecuencia oscila entre 70-88 mientras que en el sur varía entre 30 y 60. Solo hay 4 mutaciones aparte de la F508del, con una frecuencia superior al 1% en la población mundial. El conocer las distintas mutaciones en el gen de la CFTR ha pemitido el diagnóstico molecular de la enfermedad, así como conocer el estado de portador y el diagnóstico prenatal de esta enfermedad.
- El nivel de heterogenicidad molecular en el gen de la CFTR varía en función de la región geográfica y del grupo étnico de origen.
- El nivel de heterogenicidad molecular en el gen de CFTR varía en función del área geográfica y/o del grupo étnico de origen. Y por supuesto hoy en día de los movimientos migratorios. En las poblaciones mediterraneas la heterogenicidad es mayor.
- Since we cannot envisage designing a strategy for each particular CFTR mutations, we have to group them by classes of mutations with the same functional defect. Mutations in the same class can thus be corrected by the same strategy. We thus have: Class I: mutaciones que dan lugar a ausencia de proteína, la mayoría de las mutaciones (52%) pertenecen a este grupo. Class II: Cambios que impiden que la proteína llegue a la membrana celular, es el caso de la F508del. Class III: Alteración de la regulación de la CFRT en la membrana. Class IV: Conducción anómala del anión Cloro. Class V: Disminución de la síntesis de CFTR. Clase VI: elevada destrucción de la proteína en la membrana. Las mutaciones de clase 1 y 2 son las más frecuentes y cursan con insuficiencia pancreática, yas otras cursan por el contrario con suficiencia pancreática y auna amplia variabilidad clínica.
- La CFTR forma parte de una superfamilia de proteínas llamada “familia de transmisores ABC o ATP binding cassett), que se denominan así por que tiene al menos un dominio de unión al ATP, y son proteínas transportadoras de iones. La CFTR tiene dos dominios de enlace al ATP (NBD1 y NBD2), otros dos dominios transmembrana (TM1 y TM2) y un dominio R con dos sitios de fosforilación por PKA y PKC. La CFTR se sitúa en la membrana apical de las células epiteliales donde actúa de canal de cloro regulado por las PKA y PKC y por el ATP.
- Incluso antes de la clonación del gen de la CFTR, se estableció que la anomalía subyacente a la FQ es un transporte deficiente del cloro y del agua en las células epiteliales. Hoy en día hay pruebas de que la ppal función de la CFTR es la de actuar como un canal de iones clorato en la membrana de éstas células. No obstante hay también datos que permiten afermar que ésta proteina activa ejerce una influencia reguladora en o†ros canales, como por ejemplo canales de NA. La regulación de la CFTR se realiza a través de mensajeros intracelulares. Esta es el regulador transmenbrana de la fQ o CFTR, es una proteina compleja, de 1480 aa, es un canal, que normalmente se encuentra cerrado, y que ante estimulos hormonales se abre permitiendo el transporte de iones cloruro, Cuando está alterada este transporte no se produce correctamente. La CFTR cuando funciona normalmente, ante determinados estímulos favorece la salida de iones cloruro fuera de la célula, que a su vez va acompañada de agua. Además regula a otros canales de cloros, los rectificadores exteriores y a los canales de cloro, que se cierran para impedir la absorción de na y agua cuando la CFTR está funcionando. Esto contribuye a la fluidificación de las secreciones.
- En las glándulas sudoríparas, la CFTR se encarga de reabsorber ClNa, dando lugar a un sudor hiposalino. En pacientes con FQ al no funcionar la CFTR el sudor tiene mayor concentración de sal, y es en este hecho en lo que se basa el test diagnóstico ma´s antiguo y que sigue siendo el primero en realizarse en pacientes en los que se sospecha esta patología. El test consiste en la determinación de la concentración de Cl en el sudor.
- En la célula epitelial, el defecto de la secreción de Cl y el aumento de la absorción de Na, se asocian a una disminución de la secreción de agua y a mayor reabsorción de fluido periciliar. El resultado es la deshidratación del fluido en la superficie de las vías aéreas con formación de un moco espeso e ineficaz para el transporte mucociliar, creándose condiciones que favorecen la aparición de inflamación e infección.Además en células de las glándulas serosas, la secreción de fluido y la producción de proteínas y mucoproteínas involucradas en la higiene pulmonar y la defensa inmunológica también están comprometidas, lo que facilita aún más las infecciones. La destrucción pulmonar por lo tanto se debe a la mayor producción de secreciones alteradas, dando lugar a la obstrucción de la vía aérea y a atelectasias, infecciones recurrentes , liberación de mediadores de la inflamación y mayor producción de elastasa. La respuesta inflamatoria que es mediada por neutrófilos, con liberación de ADNy proteasas, especialmente elastasa, alteran aún mas las carácterísticas del moco y crean un círculo vicioso que conduce irreversiblemente a la destrucción irreversible del parénquima pulmonar.
- Las infecciones más frecuentes en los primeros años de vida están ocasionadas por S. Aureus, y haemophilus influenzae. Pseudomonas aeruginosas, aunque se sabe que puede estar presente desde los primeros años de vida, gana su mayor importancia a partir de la segunda década, siendo aislado en el 80% de la población adulta. Todas las bacterias tienen gran capacidad para atacar el parénquima pulmonar, pero sin duda la Pseudomona es la que más.
- Es un germen muy ubicuo, que suele encontrarse en el medio ambiente, sobre todo en aquellos sitios donde hay agua o restos tanto humanos como animales. La mayoría de los pacientes suelen colonizarse durante la estación invernal, y suelen coincidir con infecciones víricas. Los pacientes colonizados, no contagian a individuos sanos, pero sí a otros enfermos con los que hay contacto estrecho. Lo más habitual es que la colonización ocurra entre la primera y segunda década de la vida, con la mejora de los métodos de diagnóstico microbiológico vemos que esta infección puede ser bastante precoz. Una característica de estos gérmenes es la capacidad de recubrirse por una capa de alginato, que hace que se transformen en cepas mucoides que son imposibles de erradicar.
- La cronología de la infección respiratoria queda de esta manera: inicialmente infectan S.A. o H. I., posteriormente los individuos suelen infectarse pseudomonas aeruginosas, que en un ppio son erradicables con tto antibiótico, pero que una vez que se transforman en cepas mucoides rodeadas de este biofilm o capa de alginato, son imposibles de erradicar, por lo que se considera que estos pacientes esta nolonizados de forma crónica. La infección por pseudomonas suele suponer un empeoramiento en la función pulmonar del paciente, a pesar de ello, mantienen una cierta estabilidad, con empeoramientos temporales conocidos como exacerbaciones.
- B. C., es un germen poco habitual, y prácticamente exclusivo de los enfermos con fibrosis quística, es un germen muy temido por que desarrolla resistencias rápidamente frente a los distintos antibióticos, y puede ocasionar, exacerbaciones fulminantes, infecciones rápidamente progresivas o en ocasiones colonización crónica.
- El proceso patógeno alcanza las vías aéreas periféricas y las más centrales, produciendo progresivamente bronquioloectasias y bronquiectasias. Las bronquiectasias son dilataciones bronquiales secundarias a la destrucción de la pared del bronquio, que a su vez alteran más el aclaramiento mucociliar. A las bronquiestasias le siguen otras complicaciones como infecciones diseminadas, neumonía, derrame pleural o enfisema. U otras aún más graves como neumotórax, insuficiencia respiratoria y hemoptisis masiva.
- El término diskinesia ciliar engloba a todas aquellas patologías en las que existe un defecto congénito de movomiento de los cilios. Este término engloba a tres síndromes: el sd de Kartagener, el sd de los cilios inmóviles y los defectos de la orientación y la movilidad ciliar. Existe además una diskinesia ciliar secundarias, adquirida y ocasionada por lesiones puntuales en la función y en la estructura del cilio, como consecuencia de infecciones respiratorias o de inhalaciones de tóxicos, que suelen ser focales y reversibles y son mucho más frecuentes que las anteriores.
- Los cilios son estructuras celulares muy complejas, que comparten ciertas similitudes con los flagelos de los espermatozoides. Se encuentran el todas las células epiteliales del ap respiratorio tanto superior : nariz, oídos y senos paranasales e inferior, desde la traquea hasta los bronquios. Así como en el aparato reproductor tanto femenino como masculino. Cada célula tiene unos 200 cilios. Estén compuestas por un sistema de microtúbulos dispuestos longitudinalmente. Un cilio normal está compuesto por un par de microtúbulos central y 9 pares de microtúbulos periféricos. Los m periféricos se unen entre sí por la uniones de nexina y se unen al par central por los brazos radiales. Lo que da el moviliento a los cilios son los brazos de dineina, el externo controla la frecuencia de batido y el interno la morfología de la onda de batido.
- El aclaramiento de moco de la vía aérea se produce gracias a 3 mecanismos: tos, el acalariento mucociliar y el aclaramiento alveolar. De éstos 3 el más importante es el aclaramiento mucociliar. La función de los cilios es batir y trasportar los detritus y bacterias que de pegan al moco, desde los bronquios más periféricos hasta la laringe donde se deglute. Por lo tanto contribuyen a la higiene de la vía aérea.
- Las enfermedades neuromusculares se producen por la alteración de alguno de los componentes de la motoneurona, constituida por las células del asta anterior de la médula, sus axones que constituyen el nervio periférico, la unión neuromuscular y la fibra muscular propiamente dicha. Se clasifican dependiendo del componente de la motoneurona al que afecten y en hereditarias y adquiridas.
- Durante la respiración en reposo y en decúbito supino, el diafragma es el único músculo responsable de la inspiración, mientras que la espiración es pasiva. En posición erecta, la inpiración es realizada por los músculos escaleno, intercostales y paravertebrales, mientras que en la espiración participan los músculos abdominales.