inmunologia universidad tecnica de manabi

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(Anthony Campoverde Balcazar)1
; Acción de los linfocitos T reguladores en el cáncer ovárico
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Acción de los linfocitos T reguladores en el cáncer
ovárico
(Anthony Fernando Campoverde Balcazar)1
1
Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí
– Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4
Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
RESUMEN
Los linfocitos T, específicamente los
reguladores (Treg), son una subpoblación de
células linfoides que tienen como función la
regulación de sistema inmunológico. Esta
clase de células tienen varias funciones
supresoras que interceden tanto en la
evolución como en el control de las
tumoraciones de carácter maligno. En el
cáncer de ovario se ha podido evidenciar un
aumento de las Treg dentro del
microambiente del tumor y en la circulación
sistémica. Este trabajo tiene como objetivo
actualizar conocimientos que se encuentran
relacionados con la participación del sistema
inmunológico en el Cáncer de ovario. Se
realizó una revisión bibliográfica, a través de
buscadores de información como Pubmed y
Scrib. El aumento de los linfocitos Treg en el
microambiente de la tumoración y a nivel
sistémico, establece uno de los mecanismos
que le condesciende al tumor evadir la
respuesta inmunológica. Este mecanismo no
tiene el mismo impacto en todos los tipos de
tumores, sin embargo, cuando se trata de
cáncer de ovario, su presencia si determina el
progreso de la enfermedad. Las Treg tienen
como función la inhibición de las células
efectoras por varios mecanismos
dependientes del contacto entre una célula y
otra y por la liberación de citosinas como el
factor transformador del crecimiento beta e
interleucina 10. El resultado del incremento
de Treg es que favorecen a desencadenar los
mecanismos de carácter tolerante a la acción
del sistema inmunológico, correlacionándose
con los parámetros de un mal pronóstico.
Constan algunas evidencias científicas
acerca de la participación de los linfocitos
Treg presente en el cáncer de ovario, que han
ayudado a la comprensión del impacto que
crean en las manifestaciones clínicas como
también en el pronóstico de la enfermedad.
SUMMARY
T lymphocytes, specifically regulatory ones
(Treg), are a subpopulation of lymphoid cells
whose function is to regulate the immune
system. This class of cells have several
suppressive functions that intercede both in
the evolution and in the control of malignant
tumors. In ovarian cancer it has been possible
to show an increase in Tregs within the tumor
microenvironment and in the systemic
circulation. This work aims to update
knowledge that is related to the participation
of the immune system in ovarian cancer. A

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bibliographic review was carried out through
information search engines such as Pubmed
and Scrib. The increase in Treg lymphocytes
in the microenvironment of the tumor and at
the systemic level, establishes one of the
mechanisms that allows the tumor to evade
the immune response. This mechanism does
not have the same impact on all types of
tumors, however, when it comes to ovarian
cancer, its presence does determine the
progress of the disease. The Treg function is
to inhibit effector cells by various mechanisms
dependent on the contact between one cell
and another and by the release of cytosines
such as transforming growth factor beta and
interleukin 10. The result of the increase in
Treg is that they favor the triggering of the
mechanisms of a tolerant nature to the action
of the immune system, correlating with the
parameters of a poor prognosis. There is
some scientific evidence about the
participation of Treg lymphocytes present in
ovarian cancer, which has helped to
understand the impact they create on the
clinical manifestations as well as on the
prognosis of the disease.
Palabras clave: Cáncer de Ovario, Células T
reguladoras (Treg), respuesta inmunológica.
INTRODUCCIÓN
Los linfocitos T que expresan el fenotipo
CD4+CD25+FOXP3+ son comúnmente
denominados Treg o linfocitos T reguladores,
ya que tienen como funciones la regulación
de la respuesta inmunológica y porque son
capaces para inhibir o disminuir la activación
de los linfocitos T efectores y que estas
proliferen. Estas células realizan estas
funciones mediante varios mecanismos,
entre ellos: Supresión por contacto entre una
célula a otra, cambio de patrones de citosinas
y la distribución de varias poblaciones
derivadas de linfocitos. Los linfocitos Treg son
aquellos responsables de conservar la
tolerancia periférica impidiendo que procesos
de autoinmunidad se den a cabo como
también controlan la extensión y cuan intensa
es la respuesta daba contra los agentes
infecciosos. Al tratar el tema de la inmuno-
biología del cáncer, se denota la gran
cantidad de evidencia que trata el aumento y
reclutamiento de este tipo de linfocitos T
reguladores. Estos linfocitos Treg tienen un
importante papel en el funcionamiento del
mecanismo inmunosupresor, y los tumores
usan este mecanismo para evadir la
respuesta inmunológica del cuerpo
presentada para tratar de ir contra ellos.
Hablando específicamente del cáncer de
ovario, se puede evidenciar el aumento del
infiltrado de células T reguladoras en varios
ambientes como son: el tumor, el líquido
ascítico y en la circulación sistémica,
relacionándose con la evolución desfavorable
de la enfermedad. El estudio de las células T

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reguladoras y su dominio en la interacción
entre el tumor y el sistema inmunológico es
un tópico muy importante en estos días,
tomando en cuenta las implicaciones tanto en
el pronóstico como en la formación de
estrategias terapéuticas.1
MÉTODOS
Para esta investigación se usaron varios
métodos como la revisión bibliográfica y
documentan enfocadas en los temas
relacionados con los linfocitos T reguladores,
sistema inmunológico, cáncer de ovario y
terapias inmunológicas, así como otros temas
interesantes para el autor de este artículo. Se
utilizó el método filosófico histórico-lógico que
ayudó a aplicar un pensamiento crítico y
productivo aplicado en los fundamentos,
modelos conceptuales y teorías de los
autores que escribieron las fuentes de
investigación consultadas. Los conceptos de
análisis y síntesis se utilizaron como métodos
alrededor de toda la revisión de esta
investigación. Se efectuó una comparación
con carácter de contraste entre los criterios
de los varios autores de las fuentes
revisadas.
RELACIÓN ENTRE EL SISTEMA
INMUNOLÓGICO Y EL CÁNCER
Las muchas investigaciones acerca de cómo
el sistema inmunológico participa en el
desarrollo del cáncer, se estima que existen
desde la segunda mitad del siglo XIX (19)
específicamente del año 1863 por el científico
Rudolf Virchow quien planteó que en los
lugares donde se encontraba lo que
denominó infiltrado linforreticular, era un
indicio del comienzo del cáncer. 2
Este
fundamento a lo largo del tiempo fue
quedando en el olvido hasta la actualidad
donde ha reaparecido con el nombre de la
“teoría de la inflamación”, siendo esta una de
más completas para dar explicación sobre
cómo participa el sistema inmunológico
durante el desarrollo de cáncer. 3
Después de
30 años, en el año 1893, un cirujano de New
York de nombre William Coley utilizó material
orgánico, en este caso bacterias vivas, para
hacer pruebas sobre el cáncer, y luego de 7
años el científico Paul Ehrlich postuló que
dentro del cuerpo, existían moléculas que
tenían la capacidad de reconocer y destruir
tumores. En este último enunciado escrito se
cimienta la hipótesis denominada la vigilancia
inmunológica dicha por dos personas de
renombre, Sir Marcfarlane, Burnet y Lewis a
mediados del siglo XX. 2,3
Desde hace muchos años hasta nuestros
días se han propuesto varias teorías que
explican cómo funciona el sistema
inmunológico. Estas teorías a partir de varias
perspectivas han servido de contribución para
crear varias interpretaciones del papel de
sistema inmunológico en el progreso de
tumores malignos, entre ellas existen: 3,6
La vigilancia inmunológica: Propone que el
sistema inmunológico elimina y examina las
células derivadas de células neoplásicas que
pueden llegar aparecer en el cuerpo,
reconociendo previamente los antígenos de
los tumores.4

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Teoría de la inflamación: Propone que la
presencia de un microambiente de
inflamación crónica favorece la creación de
células de tumor puesto que los mediadores
que intervienen en esta clase de inflamación
incitan los factores y genes que interceden en
la oncogénesis. 4
Hay que recalcar que el cáncer presenta
cuatro etapas, entre ellas: Crecimiento in situ,
invasión, extravasación y metástasis.
Generalmente durante estas fases, las
células tumorales interactúan con su
microambiente y son afectadas por distintas
señales provenientes del tejido conectivo,
endotelio vascular y del sistema
inmunológico. Dentro de este contexto, los
tumores en estado sólido se encuentran
infiltrados por distintos tipos de células
blancas, como mastocitos, linfocito y
macrófagos. La presencia de macrófagos se
encuentra relacionado con inflamación
crónica y el progreso tumoral, y los linfocitos
B, T, NK y células DC se los liga con el control
de la enfermedad y un mejor pronóstico. 7
Linfocitos T reguladores (Treg)
Con la llegada de la teoría de la tolerancia
dominante, se puede demostrar que el
procedimiento de tolerancia inmunológica
tiene como característica de ser activa y
persistente luego de la vida posnatal, estando
el material o sustrato formado principalmente
por linfocitos Treg. Hay que recalcar que la
tolerancia es fundamental para evitar la
aparición de respuestas inmunológicas
contra los agentes infecciosos que tienen el
fin dañar los tejidos como también en las
enfermedades autoinmunes, además podría
influir de forma negativa en la destrucción y
reconocimiento de las células tumorales.
Algunos tipos de linfocitos T reguladores que
tienen el fenotipo CD4+ y CD25+ fueron
descubiertos por Sakaguchi. También
identificó un subtipo orgánico de linfocitos T
CD4+ que a su vez, expresan una molécula
denominada CD25 que inhiben las
respuestas de los linfocitos Treg in vivo.10
Las células T reguladores incitan la tolerancia
específica de antígenos, mediante el
reconocimiento antigénico debido a un
receptor clonotípico de células TCR, por la
presencia de varios mecanismos de tipo
dependiente al contacto de una células con
otra y por la liberación de factores
solubles.14
Se han propuesto varios
mecanismos para suprimir el sistema
inmunológico, y debido a esto se han
clasificado rigiéndose a base de criterios
relacionados con el proceso fisiológico y
patológico en el que estén inmersos. Por
ejemplo, es de vital importancia la liberación
de interleucina 10 en las mucosa oral,
mientras que en el mantenimiento del
equilibrio (denominado en el organismo como
homeostasis) del sistema inmunológico
prevalecen los mecanismo de contacto entre
células mediante la función de CTLA-4 y LFA-
1, las cuales son antígenos asociados a los
linfocitos 1. 11
Acción de los linfocitos T reguladores en
el cáncer de ovario
La principal causa de muerte por neoplasias
ginecológicas es el cáncer de ovario de

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origen epitelial, y la presentación de cualquier
clase de neoplasia en la mujer se denomina
la quinta causa de mortalidad.18
En estos
casos, la gran velocidad con la que avanza la
evolución de la enfermedad, vuelve difícil la
implementación de un plan de detección
temprana e implica que un 60%
aproximadamente de las pacientes sean
diagnosticadas en un estadio avanzado entre
el III o IV de la enfermedad presente. Cuando
la enfermedad se encuentra en estadios
avanzados, comúnmente se presenta la
formación de fluido ascítico, donde las células
tumorales aprovechan para reproducirse y
posteriormente invaden la cavidad abdominal
como a sus diferentes órganos. En estas
situaciones la cirugía citorreductora es una
opción bastante factible, aunque solo el 33%
de las mujeres tratadas suelen alcanzar un
pronóstico de 5 años más de vida. 12,13
Durante los últimos 15 años, se ha podido
confirmar la proposición de que los tumores
de células malignas pueden transformar el
sistema inmunológico causando que distintas
poblaciones de linfocitos T reguladores se
puedan expandir, sean reclutados y
activados. Una cantidad aumentada de
células con fenotipo CD4+CD25+FOXP3+ se
pudo encontrar en varios pacientes que
presentan tumoraciones pulmonares,
pancreáticas, de mama, de ovarios,
dermatomas, e incluso en la circulación con
la diferencia de que los tumores se
encuentran en forma de infiltrados peri e
intratumorales. 8,9
En los inicios de los 10 primeros años del
siglo XXl, el científico Curiel y otro
subordinados, proporcionaron información
sobre cómo es el mecanismo de las células
linfocíticas T reguladoras de su función
supresora en la respuesta inmunitaria contra
los tumores.19
Este científico en conjunto con
su equipo de trabajo pudieron observar que la
cantidad de los linfocitos T reguladores en los
tumores de carácter maligno presente en los
ovarios y en el líquido ascítico, se relacionan
de manera directa con el grado de malignidad
en la paciente como su mal pronóstico.10,13
En los diferentes estudios hechos por Curiel
y su equipo, se pudo demostrar que las
células tumorales en el cáncer de ovario, en
este caso de origen epitelial, tienen la
capacidad de sintetizar sustancias
denominadas quimiocinas que avalan el
reclutamiento de células inmunitarias que
tengan función de supresión en la defensa
contra las tumoraciones malignas, como por
ejemplo, la molécula CXCL-12 puede inducir
que se recluten las células dendríticas
plasmocitoides y las CCL-22 la cual tiene la
responsabilidad de reclutar y transmigrar las
células linfocíticas T reguladoras, que esta
clase de células que se encuentran en el
tumor pueden expresar el CCR-4 el cual
funciona como receptor para las quimiocinas,
en este caso la CCL-22 y CCL-17. La síntesis
agregada o adicional de la CCL-22 es
contribuida por los macrófagos que llegan a
infiltrar dentro de la tumoración. La existencia
de este infiltrado de linfocitos T reguladores
se correlaciona con el avance de la
enfermedad, en este caso cáncer de ovario,
provocado a que las Treg son las encargadas
de promover la tolerancia específica de los
antígenos. 14

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Lucas, Wicherek y otros profesionales
realizaron varios estudios demostrando que
la exclusión del tumor de ovario, va de la
mano con la reducción de la cantidad de los
linfocitos T reguladores que se encuentran en
la sangre periférica. Esta investigación
realizada por ellos aporta como información
científica que el tumor de ovario ayuda a que
se recluten y proliferen las células linfocíticas
T reguladoras no solo en el tejido ovárico,
sino también a nivel sistémico, transformando
el rol homeostático del sistema inmunológico
derivándolo hacia un patrón de tipo tolerante
frente al tumor y de manera generalizada
induciendo el estado de inmunosupresión del
organismo. 14,15
Los linfocitos Treg como elemento para
inmunoterapia en el cáncer ovárico
En la actualidad, es importante el control y
revestimiento de la inmunosupresión para
usarlo como terapia selectiva en el cáncer.
Por esta razón, los linfocitos T reguladores se
los considera un elemento de gran
importancia dentro de los mecanismos
moleculares complejos que se pueden
presentar dentro de un tumor. Los diferentes
planes terapéuticos que utilizan como
elemento base los linfocitos T reguladores se
puede clasificar en: 9
1. Encaminadas a su disminución física.
a. A nivel sistémico.
b. A nivel del microambiente del tumor.
2. Encaminadas a su inhibición funcional:
a. De los mecanismos de contacto
célula-célula.
b. De los mediadores solubles
liberados.
En forma in vivo, se ha reducido la cantidad
de células T reguladoras aplicadas dentro de
las quimioterapias como en las radioterapias,
pero usando cambios relevantes en las dosis
establecidas para conseguir un nivel de
toxicidad selectivo accionando
específicamente en las células Treg. La
denominada “terapia metronómica”, radica en
usar dosis bajas en radio y quimioterapias por
un tiempo prolongado, como por ejemplo, es
frecuente la utilización de dosificación baja de
fludarabina y ciclofosfamida combinándolo o
no con radioterapia con ciclofosfamida de
200g. Se ha evidenciado que el tratamiento el
cual consiste en el uso de bajas dosis de
ciclofosfamida, la cual es una droga
alquilante, esta inhibe a los linfocitos T
regulares por medio de la excreción selectiva
de células CD4+CD5+ que se encuentran
multiplicándose. Alrededor de este contexto,
se ha comprobado que la administración en
bajas dosis de ciclofosfamida en planes
preclínicos para linfomas, tiene la capacidad
de regulación para que se exprese y funcione
la galectina-1 en la actividad
inmunosupresora aplicada en las células
linfocíticas T reguladoras. No obstante,
medicamentos como la Ciclosporina A usada
en una posología alta, tiene la capacidad de
disminuir la proliferación de células Treg, y si
es usada en bajas dosis asisten en su
desarrollo en específico. 10
La interleucina 2 es fundamental para que los
linfocitos T realicen su función. En el caso de
que los linfocitos T regulares incrementen su

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cantidad, los linfocitos T efectores se privan
de IL-2, puesto que las Treg mantienen una
afinidad elevada con éstas y por esto, las
secuestran. En el grado de los ensayo
realizados preclínicamente, la administración
de interleucina 2 tiene la finalidad de lograr
una homeostasis y de polarizar la respuesta
inmunológica de los linfocitos T cooperadores
el cual ayuda a la eliminación de los tumores
e invierte la inmunosupresión provocada por
las tumoraciones. 14,15
CONCLUSIÓN
Luego de la determinación de los linfocitos T
efectores por Sakaguchi en el año 1995, se
fue profundizando su intervención en varias
enfermedades. El científico-físico TJ Curiel
fue el pionero en detallar su participación en
el transcurso del cáncer de ovario en el año
2004, a partir de esto, ha aumentado de una
forma significativa las publicaciones con
argumentos relacionados a este tema,
tratando de dar una explicación para los
mecanismos de acción de estas células en
varias etapas, como el origen, desarrollo y
evolución de las neoplasias malignas. Al
transcurso del tiempo, se va obteniendo más
importancias y numerosidad las
investigaciones realizadas en pacientes
enfocándose a conocer como se reclutan de
manera diferencial dichas células al
microambiente del tumor, por qué aumenta su
cantidad hematológica a nivel sistémico y qué
factores tienen el control de la interacción
entre los distintos tipos de células
reguladoras. En el cáncer de ovario, las
células T reguladoras aumentadas, se
relacionan a un mal pronóstico y con la
evolución clínica desfavorable para el
paciente, tomando en cuenta que no
necesariamente es así en otros tipos de
tumores. Lo descrito con anterioridad refleja
el nivel de complejidad de cómo funciona el
sistema inmunológico en el cáncer,
sugiriéndose así la imposición de la búsqueda
de una correcta estrategia inmuno-
terapéutica, que en conjunto con los
tratamientos estándares favorezcan a la
mejora de los indicadores clínicos y en el
pronóstico de la enfermedad.
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