Revision bibliografica de las linfotoxinas y su incidencia en la artritis reumatoide

1. pág. 1
Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Revisión Bibliográfica de Las linfotoxinas y su
incidencia en la artritis reumatoide
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DE LAS LINFOTOXINAS Y
SU INCIDENCIA EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
Gema Melina Vera Vélez1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí – Ecuador
Resumen. - Las linfotoxinas (LT) son
citoquinas que, por su estructura y por los
receptores a los que se une, pertenecen a la
superfamilia del factor de necrosis tumoral
(TNF), siendo consideradas como homólogas
a este. Estas linfotoxinas tienen varias
funciones como la inducción de procesos
proinflamatorios y la estimulación del
desarrollo de los órganos linfáticos. Sin
embargo, en estudios recientes se ha
encontrado cierta relación con la artritis
reumatoide cuando el TNF no es la citoquina
inflamatoria dominante. La artritis reumatoide
es una patología proinflamatoria autoinmune
que se presenta más en el sexo femenino que
en el masculino. Esta enfermedad es la causa
de dolores articulares que pueden irradiarse
hacia otros órganos y volverse una patología
sistémica, una de las condiciones
características de esta enfermedad la
proliferación de inflamación con presentación
fenotípica agresiva mediada por sinoviocito
fibroblástico (FLS por sus siglas en inglés), el
cual se activa y prolifera por un número
elevado de linfotoxinas.
Palabras claves. - Linfotoxinas (LT),
artritis reumatoide (RA), factor de necrosis
tumoral (TNF), sinoviocito fibroblástico (FLS)
Introducción. - La artritis reumatoide
(RA) es una enfermedad sistemática
inflamatoria que afecta principalmente a las
articulaciones sinoviales de los individuos,

2. pág. 2
Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Revisión Bibliográfica de Las linfotoxinas y su
incidencia en la artritis reumatoide
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
pero como fue mencionado, tiene también
efectos adversos en otros órganos. Aún no se
ha encontrado una cura para la artritis
reumatoide. Según varios artículos, esta
patología puede afectar alrededor de un 0,5-
1% de la población, sin distinción de grupos
étnicos, no obstante, se muestra cierto
aumento de la frecuencia de aparición de RA
en individuos norteamericanos e individuos
de Europa del norte. Las mujeres van a ser
más propensas a desarrollar la patología en
una proporción de 3:1. Usualmente los
individuos afectados se encuentran en el
grupo etario de 35-50 años, siendo la
población femenina en la que se presentan
los casos con mayor anticipación en
comparación a los hombres.
En la artritis reumatoide se ha demostrado la
acción protagonista que tiene el factor de
necrosis tumoral (TNF) y otras citocinas
proinflamatorias como la IL-17 y la IL-1
debido a la proliferación de células de la
inmunidad innata como: mastocitos, células
dendríticas y células linfoides innatas; y de
células de la inmunidad adaptativa como: los
linfocitos T-helper 1, T-helper 17, linfocitos B
y células plasmáticas. A pesar de esto,
existen también estudios que han encontrado
evidencia de que las linfotoxinas (citocinas
análogas al TNF) cumplen cierta función
importante en el desarrollo de esta patología.
(1) (2)
Las linfotoxinas son expresadas por los
linfocitos CD4 T-helper 1 (Th1), linfocitos
CD8, linfocitos B y varios estudios han
demostrado que también por los macrófagos.
Estas linfotoxinas tienen determinadas
funciones en el desarrollo de los órganos
linfáticos pues tratan de mantener organizado
el microecosistema linfático, regular las
defensas y la inflamación. (5)
Además de estas funciones, se ha
comprobado que las LT pueden producir
necrosis tumoral, inducir a un estado
antivírico, estimular a los antígenos del
complejo mayor de histocompatibilidad I
(CPH), inducir a las moléculas de adhesión
en el endotelio, activar a leucocitos
polimorfonucleares, estimular la hormona del
crecimiento y provocar apoptosis celular.
Los mecanismos mediante el cual las LT
producen cada una de estas de estas
funciones no se encuentra totalmente
dilucidado, sin embargo, se cree que
estimulan a la inflamación mediante la
inducción que tiene en las moléculas de
adhesión intercelulares (ICAM) y de
vasculares (VCAM). Otra teoría es que induce
a ciertas citoquinas proinflamatorias. (6)

3. pág. 3
Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Revisión Bibliográfica de Las linfotoxinas y su
incidencia en la artritis reumatoide
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Las linfotoxinas (LT) son homologas al TNF
(factor de necrosis tumoral) con el que
comparte los mismos receptores (TNFR1 y
TNFR2). Las LT, al igual que el TNF, produce
efectos proinflamatorios, incluidos la
activación del endotelio y del neutrófilo.
El TNF y las LT comparten también
características estructurales similares que
determinaron la pertenencia de la LT a la
familia de las TNF (3). Entre estas
características está el 30% de similitud que
tienen en su secuencia primaria de
aminoácidos, gracias a esto se realizaron
observaciones que indicaban que tenían
también similitudes en sus estructuras
proteicas terciarias y cuaternarias. A pesar de
su gran similitud en su composición
estructural, éstas también presentan ciertas
diferencias: La N-terminal de las LT se
asemeja a una péptido señal tradicional por lo
que su conversión a una forma más soluble
se vuelve demasiado eficiente. Además, las
LT no se van a encontrar en las superficies de
las células, mientras que las demás
citoquinas pertenecientes a la súper-familia
de las TNF tienen esto como característica
única. Existen dos tipos de linfotoxinas: las
linfotoxinas α y las linfotoxinas β. (4)
Está comprobado mediante varios estudios
que la RA está relacionada a niveles elevados
de TNF, sin embargo, en ciertos pacientes el
tratamiento que bloquea los receptores del
TNF para que, este, no se una a ellos, y
mejore la condición de la RA, ha perdido
efectividad y se cree que los pacientes han
desarrollado resistencia, por lo que en
recientes artículos, se ha estudiado otras
citoquinas muy parecidas al TNF que podrían
tener una íntima relación con la artritis
reumatoide, estas citoquinas son las
linfotoxinas ya mencionadas, en especial la
linfotoxina α. Se ha demostrado que en
pacientes con RA existe una elevada
cantidad de LT-α en el serum y en el líquido
sinovial. (7) (8) (9)
En un estudio determinado, un paciente no
pudo reaccionar al tratamiento con
medicamentos que bloqueaban al TNF (Anti-
TNF) como el infliximab, sin embargo, cuando
se le administró medicamentos que
bloqueaban también la acción de las
linfotoxinas, etanercept conmbinado con
infliximab, se presentó mejoría. (10) (9)
Las linfotoxinas tienen una estructura similar
al del TNF y es probable que tengan cierta
intervención en el desarrollo de la RA; la no
respuesta al tratamiento contra el TNF y la

4. pág. 4
Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Revisión Bibliográfica de Las linfotoxinas y su
incidencia en la artritis reumatoide
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
respuesta aceptable al bloqueo de la LT, es
explicada por el hecho de que quizás en
ciertos individuos el TNF no sea la citoquina
inflamatoria dominante y por el contrario lo
sea la LT y es esta última que asume este rol.
Además, se cree que LTα activa el sinoviocito
fibroblástico (FLS por sus siglas en inglés)
que a su vez contribuye al desarrollo de la
hiperplasia sinovial (una proliferación de la
inflamación con un fenotipo agresivo) e
inducir así a la progresión de la AR de manera
significativa. (9)
Conclusiones. - Concluyendo, las
linfotoxinas son citoquinas pertenecientes a
la súper-familia de las TNF, por lo que van a
tener una estructura similar a esta. La
similitud existente entre estos dos tipos de
citoquinas probablemente esté relacionado al
desarrollo de la artritis reumatoide, pues
según estudios, en ocasiones los pacientes
no responden o se vuelven resistentes al
tratamiento anti TNF pero actúan de manera
favorable al tratamiento anti LT. Por otra
parte, las linfotoxinas, especialmente la de
tipo α, tiene cierta relación en la activación y
proliferación de un proceso inflamatorio
agresivo característico de la AR, pues las LT
activan el FLS encargado de direccionar esta
acción. Se necesitan aún más estudios que
puedan comprobar la acción que tienen las
LT sobre la AR.

5. pág. 5
Gema Melina Vera Vélez, Jorge Cañarte Alcívar; Revisión Bibliográfica de Las linfotoxinas y su
incidencia en la artritis reumatoide
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Bibliografía. -
1. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG.
What are the dominant cytokines in early
rheumatoid arthritis? Current opinion in
rheumatology. 2018; 30(2).
2. England B, Thiele G, Anderson D,
Mikuls T. Increased cardiovascular risk in
rheumatoid arthritis: mechanisms and
implications. The bmj. 2018 Abril; 361.
3. Abbas A, Litchman A, Pillai S.
Inmunología básica: funciones y trasntornos
del sistema inmunitario. Cuarta ed.: Elsevier;
2014.
4. Hernández R. Asociación del
polimorfismo de linfotoxina alfa +252 A/G con
resistencia a la insulina en sujetos con
historia familiar de diabetes tipo 2. Tesis
doctoral. Benemerita universidad autónoma
de Puebla , Facultad de medicina ; 2017.
5. Remouchamps C, Boutaffala L, Ganeff
C, Emmanuel D. Biology and signal
transduction pathways of the Lymphotoxin-
αβ/LTβR system. Elsevier. 2011; 22(5-6): p.
301-310.
6. Pissetti C, Mantello T, Sato S, Da Silva
S. Polymorphism in the lymphotoxin-alpha
gene, position +252 (rs909253), is not
associated with preeclampsia development in
Brazilian women. Rev. Bras. Ginecol. Obstet.
2015; 37(11).
7. Smolen J, Aletaha D, Mclnnes L.
Rheumatoid arthritis. The lancet. 2016;
388(10055).
8. Olfat G. Shaker
AMAGAHHEEHSSAH. Methylene
tetrahydrofolate reductase, transforming
growth factor‐β1 and lymphotoxin‐α genes
polymorphisms and susceptibility to
rheumatoid arthritis. Revista Brasileira de
Reumatologia (English Edition). 2016; 56(5):
p. 414-420.
9. Calmon-Hamaty F,CB,HMea.
Lymphotoxin α revisited: general features and
implications in rheumatoid arthritis. Arthritis
Res Ther. 2011; 13(232).
10. Buch MH CPQMea. True infliximab
resistance in rheumatoid arthritis: a role for
lymphotoxin α?. Annals of the Rheumatic
Diseases. 2004; 63(1344-1346).