El documento describe la estructura y función del músculo cardiaco. El corazón consta de 4 cavidades que bombean sangre en un ciclo cardíaco. Las contracciones y relajaciones del miocardio causan este bombeo. La sangre pasa de las aurículas a los ventrículos impulsada por marcapasos. El músculo cardiaco contiene miofibrillas compuestas de filamentos gruesos y delgados que interactúan para causar la contracción. La regulación de calcio es crucial, ingresando al citosol para causar
Fisiología del Calcio, de la Cátedra de fisiología Cardíaca del Postgrado de Cardiología del Hospital Universitario "Dr. Antonio María Pineda", Barquisimeto, Edo.Lara- Venezuala. 2013
Fisiología del Calcio, de la Cátedra de fisiología Cardíaca del Postgrado de Cardiología del Hospital Universitario "Dr. Antonio María Pineda", Barquisimeto, Edo.Lara- Venezuala. 2013
Receptores de membrana vinculados con enzimas intracelularesAleyeli Cordova
RECEPTORES DE MEMBRANA DE TIROSINA CINASAS, RECEPTORES TIPO TOLL, RECEPTORES JAK STAT, RECEPTORES HORMONALES, RECEPTORES TRANSMEMBRANA CON DOMINIOS INTRACELULARES, RECEPTORES DE TNF.
La beta oxidación (β-oxidación) es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción, mediante la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA, que serán posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP). La β-oxidación de ácidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes.
El resultado de dichas reacciones son unidades de dos carbonos en forma de acetil-CoA, molécula que pueden ingresar en el ciclo de Krebs, y coenzimas reducidos (NADH y FADH2) que pueden ingresar en la cadena respiratoria.
No obstante, antes de que produzca la oxidación, los ácidos grasos deben activarse con coenzima A y atravesar la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a ellos.
Receptores de membrana vinculados con enzimas intracelularesAleyeli Cordova
RECEPTORES DE MEMBRANA DE TIROSINA CINASAS, RECEPTORES TIPO TOLL, RECEPTORES JAK STAT, RECEPTORES HORMONALES, RECEPTORES TRANSMEMBRANA CON DOMINIOS INTRACELULARES, RECEPTORES DE TNF.
La beta oxidación (β-oxidación) es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción, mediante la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA, que serán posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP). La β-oxidación de ácidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes.
El resultado de dichas reacciones son unidades de dos carbonos en forma de acetil-CoA, molécula que pueden ingresar en el ciclo de Krebs, y coenzimas reducidos (NADH y FADH2) que pueden ingresar en la cadena respiratoria.
No obstante, antes de que produzca la oxidación, los ácidos grasos deben activarse con coenzima A y atravesar la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a ellos.
La comprensión de los eventos moleculares de la contracción muscular yace en el modelo de deslizamiento de la contracción. Este modelo se puede aplicar al músculo liso, esquelético, cardiaco y otros tipos de actividad contráctil incluyendo eventos quimicomecánicos como la locomoción de una célula individual y la endocitosis mediada por receptores. Debido a que la bioquímica de estos eventos es más clara para el músculo esquelético, esta discusión se va a enfocar en el músculo esquelético (aunque, cuando sea necesario, se señalará cuando existan diferencias entre otros tipos de músculos). Las características bioquímicas que diferencian las células de respuesta rápida y respuesta lenta en el tejido muscular y las bases bioquímicas de algunos estados patofisiológicos del músculo, incluyendo tétano, fatiga y rigor mortis serán también revisadas.
BIBLIOGRAFIA
Jose Maria, Tejon. (2006). Fundamentos de bioquímica estructural; pp. 139. Editorial Tebar. Madrid.
Voet, Voet, Prat. (2006). Bioquimica. Madrid, España.: Panamericana.
1. Musculo Cardiaco
• El corazón consiste de 4 cavidades: dos aurículas (reciben sangre) y dos ventrículos
(bombean sangre).
• Las contracciones (sístole) y relajaciones (diástole) del miocardio causa el bombeo del
corazón y lo que se llama “ciclo cardíaco)
• La sangre pasa de la aurícula al ventrículo debido a que existe un marcapasos ubicado en
la aurícula derecha lo que genera impulsos eléctricos haciendo que las aurículas se
contraigan y la sangre es forzada a entrar al ventrículo derecho. Esta sangre se bombea al
pulmón para recoger O2 y perder CO2. La sangre renovada entra a la aurícula izquierda
pasa al ventrículo izquierdo y se bombea a los tejidos donde entrega oxígeno.
2.1. Ultraestructura:
• Musculo cardiaco esta compuesto por células mononucleadas interconectadas, y rodeadas
en un tejido de colágeno.
• Las miofibrillas y mitocondrias ocupan el 85% del volumen de las células del corazón.
• Resto compuesto principalmente por sarcolema, Túbulos T, Retículo Sarcoplásmico (RS), y
estructuras especializadas como discos intercalares (sistemas de unión que asocia células
musculares cardiacas para formar fibras de miocardio) y gap junction (hace contacto entre
membranas plasmáticas de células adyacentes, permite paso de iones y moléc pequeñas)
2.2. Proteínas contráctiles:
Miofibrillas compuesto de miofilamentos gruesos y delgados: (esquema en diapositiva)
• Filamento grueso compuesto por MIOSINA. La Miosina esta compuesta de cadenas ligeras
(RLC, reguladora y ELC, esencial) y cadenas pesadas (HC, isoformaα y β).
Cadena pesada (HC) determina la actividad ATPasa (alta o baja) de la miosina in
vitro y la velocidad de contracción.
Se probó que la actividad ATPasa del músculo esquelético son más altos
que las del musculo cardiaco.
Cadena Ligera (LC) de la miosina carece de actividad ATPasa y no se combina con
la actina
LC presente también en musculo esquelético pero en el corazón (aurículas
y ventrículos) se encuentra fosforilado y probablemente participa en la
regulación de la contracción del corazón.
2. • Filamento delgado compuesto por ACTINA, TROPONINA (TN) Y TROPOMIOSINA(TM).
Actina está constituido por monomero que une a TN y TM.
En contracción la actina se une a miosina (HC) y estimula la actividad
ATPasa de la miosina.
Actina del miocardio y del musculo esquelético tienen estructura similar y
propiedades biológicas similares.
Troponinas cardiacas (cTNs), proteínas que forman parte del mecanismo de
regulación de la contracción. Conformados por complejo: TN-C, TN-I, TN-T
cTN-C. Difiere del TN-C del musculo esquelético en que solo contiene un
sitio de unión al Calcio. Al unirse el Ca cambia de conformación. Existe
dos sitios de unión: Sitio1 de coordinación al Ca por no contener
ac.aspártico y Sitio 2, de unión al Ca. La contracción se inicia por la unión
del Ca al sitio 2 de cTN-C.
cTN-I Difiere al de tipo esquelético en contener una extensión N-terminal
de 32aa, del cual hay 2 residuos adyacentes de Serina (N°22 y 23).
TNI es fosforilado por fosfokinasa A (PKA). La fosforilación ha demostrado
modular la función cardiaca mediante la reducción de la afinidad del Ca
por el sitio regulatorio N-terminal de cTN-C.
cTN-T. Proteína que se fija a la Tropomiosina (TM). Y tiene varias
isoformas relacionadas a las diferencias en la regulación de Ca entre
corazones de diferentes estadios (ejemplo conejo neonato y adulto).
Tropomiosina (TM), En el musculo esquelético hay dos isoformasα,β, mientras que
en el cardíaco solo se expresa la forma α.
Se hizo un experimento en ratas transgénicas donde se sobreexpresócTM-β y se
detectó nuevas funciones como incremento en la activación del filamento
delgado, mayor sensibilad del Ca y menor desplazamiento de Ca por la
fosforilación de AMPc. Todo solo para indicar que un cambio de isoformas de TM
tendría un efecto importante en la actividad de los miofilamentos del corazón.
Movimiento de las proteínas reguladoras en sístole y diástole
3. • En diástole (relajación). La miosina no puede asociarse a la actina debido a que los sitios
de unión para las cabezas de Miosina en la G-actina están bloqueados por la Tropomiosina
(TM).
• En sístole (contracción). La concentración de Ca citosolico es mayor (10-5M), la subunidad
TN-C une Ca produciendo un cambio conformacional en la molécula de troponina (N-
terminal de TN-C intercambia con C-terminal de TN-I) y se da el desplazamiento de la
molécula de Tropomiosina (TM) hascia la parte más profunda de la hendidura de la hélice
de actina. Como resultado los sitios de G-actina, capaces de interactuar con las cabezas de
Miosina quedan libres.
2.2.1. Métodos
Reemplazo de TN endógenos en fibras de piel con TN mutantes. Se modifica dominios de
TN para analizar la sensibilidad al calcio. (Procedimiento en diapositivas)
Purificación de miofibrillas cardiacas. Importante para estudiar la interacción de los
componentes de Troponina con Tropomiosina y Actina. Se mide actividad ATPasa de las
miofibrillas cardiacas purificadas el cual exhibieron su normal alta sensibilidad al Ca.
Eletroforesis de las proteínas regulatorias. Para separar por peso TM, TN-T y TN-I (Gráfico
en diapositivas).
2.3. Regulación del flujo de Calcio
2.3.1. Retículo Sarcoplásmico (RS):
• El Ca se transporta dentro del RS vía BOMA DE CALCIO o BOMBA Ca-ATPasa “SERCA”
• Los canales de liberación de Ca del RS son parte de una compleja estructura proteica
llamado Receptor Rianodine (RyR). Estos canales atraviesan la membrana lipídica.
• En la contracción:
Onda de Activa canales Entra Ca al Ca interactúa Abre canales de Ca
Despolarización de calcio citosol con RR de RS saliendo Ca
4. alcitosol.
• “Liberación de Ca inducido por Ca” (CICR) es específico del corazón. Es decir el poco calcio
que ingresa a la celula por canales de calcio provoca gran liberación de Ca del SR.
• Fosfolamban (PLB), proteína pentamérica que regula a SERCA. Activa a SERCA cuando no
está fosforilado. PLB se encuentra asociado a SERCA.
• Ca incorporado al RS por SERCA es almacenado ligado a la proteína CALSECUESTRINA, de
esta forma esta disponible para ser liberado.
• En el citoplasma de la célula del musculo esquelético se encuentra dominios N-terminal
que tienen sitios de fosforilación (Sitio Ser y Sitio Thr). Sitio Ser es fosforilada por PKA,
donde PKA fosforila a PLB, mostrando una alta tasa de transporte de Ca y Alta sensibilidad
al Ca por SERCA, facilitando la relajación en corazón expuesto a β-adregenicos. Sitio de
Thrfosfoiladapor Ca-calmodulin quinasa dependiente el cual estimula la absorción de Ca in
vitro (no se conoce su significado fisiológico).
• Se realizó un ensayo con un ratón deficiente de PLB, resultando que no hubo defecto en el
funcionamiento de su corazón, buena contractibilidad y buen transito de Ca. Por lo tanto
la ausencia de PLB debe ser sustituido por otros mecanismos de fosforilación en diferentes
sitio a PLB disponibles en el corazón para ajustar esta actividad.
Sarcolema
• Debe ocurrir un balance de Ca, es decir lo mismo que entra, sale =) para ello hay 2
mecanismos en el sarcoplasma: -Intercambio de Na+/Ca++.
5. -Regulación de Bomba de Ca++ (SERCA)
• Canales de Ca o “canales L” atraviesan la membrana lipídica del sarcolema
• anales de Na+ y Ca++ del sarcolema transportan 3Na+/1Ca+ con la energía liberada por la
hidrolisis de ATP (vía producida por la bomba Na+/K+)
• ATPasaNa+/K+ transporta 3Na+ fuera y 2K+ dentro de la célula por molécula de ATP
moviendo así 1 carga neta por ciclo y permitiendo el funcionamiento de los canales iónicos
de Na, K y Ca.
Los canales de Na+ y K+ en el sarcolema están involucrados en la generación del
Potencial de acción.
2.4. Sensibilidad al Calcio
• Importante para medir un parámetro (como actividad ATPasamiofibrilar o tensión) vs. pCa
(creo q es potencial de calcio =S)
• Factores de influyen a la sensibilidad al Calcio.
- Fosforilación de TN-I -Temperatura
- Tropomiosinaβ -Fuerza iónica
- Envejecimiento -Cafeína, etc
- Acidosis
- Longitud del sarcómero
• Desplazamiento de curva a:
- Derecha: disminuye sensibilidad al Ca.
"A" y "B" representan las variaciones dentro del
- Izquierda: Aumenta sensibilidad al Ca. mismo sistema, por ejemplo, animales de
diferentes edades.
• Ca intracelular activa Ca en los miofilamentos.
• Ca en exceso sale de la célula del corazón
a través del sarcolema.
Ca entra en el mioplasma Desencadena liberación
6. por canales de calcio de nuevos Ca desde SR
Guarda calcio en Ca intracelular puede
el RS iniciar la contracción
a través del sist. TN
2.5. Acoplamiento de excitación-contracción
• Similar al músculo esquelético.
Excitación eléctrica en Potencial de acción Despolarización Activa liberación del Ca++
superficie de membrana de TUBULOS T del RS
Activa la Ca liberado se une a TN-C
contracción
MUSCULO CARDIACO MUSCULO ESQUELETICO
Las características del musculo
Contracción depende tanto de Contracción depende cardiaco permiten la mayor
velocidad de sustrato del espacio
la entrada de Ca que cruza el exclusivamente de la liberación
extracelular al centro de la
sarcolema y la liberación del de Ca desde RS. célula.
Ca desde el sarcolema
RS menos organizado y RS bien organizado y tubulos T Por lo tanto el flujo de Ca en
sarcolema juega un rol más
rodeado de tubulos T de estrechos.
importante en la célula cardiaca.
mayor diámetro
Miocitos de 0.02nm de Diametro de miocitos de
espesor 0.2nm
Principales acontecimientos en el acoplamiento E-C:
- Excitación
- Ca induce liberación de Ca
- Activación de proteínas contráctiles
- Retoma de Ca en el RS y extrusión de Ca que permite la relajación.
7. 2.6. Bioquímica de la Ley de Starling
• La ley afirma que cuanto más se llene el corazón durante la diástole, más será el volumen
expulsado durante la sístole y dentro de los límites fisiológicos expulsara toda la sangre
que le llegue.
• Si el retorno venoso aumento---El músculo cardiaco se estira (más longitud)---El corazón se
contrae con más fuerza y expulsa sangre.( Comprobada por RAYOS X)
• A mayor sea la longitud del sarcómerorequerirá menorespaciamiento entre filamentos
gruesos y delgadospara mantener el volumen de la célula muscular cte. “ Principio del
volumen cte”
Esto explica la mejor interacción entre Actina y Miosina como resultado del
movimiento de Actina-Miosina más cerca entre sí, con la longitud más larga.
• La ley de Starling caracteriza también un aumento en la sensibilidad al Ca 2+ de los
miofilamentos cardíacos a medida que aumenta la longitud del sarcómero.
Longitud Distancia entre filam Longitud de la vía de
delsarcómero gruesos y delgados Ca++ en el espacio
interfilamentar
2.7. Energética
• La energía que el corazón utiliza para realizar el bombeo de la sangre se genera a través de
la hidrólisis de ATP en ADP y Pi. El ATP es constantemente generado por las mitocondrias
que son abundantes en las células musculares del corazón.
• Puesto que la membrana mitocondrial externa es impermeable a los nucleótidos de
adenina hay necesidad de "portadores energéticos" para transportar la energía al citosol.
Logrado por Fosfocreatina (PCr) que es:
8. - El exceso de ATP se transforma a PCr dentro de la membrana interna
mitocondrial mediante las isoformas de creatina quinasa, ubicados en la
mitocondria. La PCr formada difunde en el citoplasma para saturar el agua
miofibrilar. Cuando el ATP es hidrolizado por la actomiosina, durante latido del
corazón, el ADP formados será inmediatamente regenerado por PCr con ayuda de
isoformasespecificas de creatina kinasa.
• El ATP es también utilizado por el Ca 2 +-ATPasa y Na+/K+ ATPasa del sarcolema, Ca 2 +-
ATPasa de SR para almacenar Ca2+, y para los procesos biosintéticos.
- ATP es sint. 90% por fosforilación oxidativa en la mitocondria
10% por glucolisis en el citosol.
• Mitocondrias. Dependen estrictamente del oxígeno, oxidando así a ac.grasos y piruvato
(aumentando la glucolisis)
• Estudios sobre el rol de PCr de su rol en la energética cardiaca
- Se alimentó a ratones con análogo de creatina : b-guanidinopropionato (b-GP), que
resultó en un menor rendimiento de la contractibilidad in vitro pero no en el animal
intacto. Lo que sugiere que debe haber un mecanismo compensatorio en el corazón
para una baja concentración de PCr.
- Estudio parecido fue con creatina kinasa. Llegando a la conclusión que ni PCr ni
Creatina kinasa son esenciales para el metabolismo energético celular.
- Sin embargo ambos estudios mostraron una marcada remodelación en las miofibrillar
y en las mitocondrias, sugiriendo que la transducción de energía se altera.
- Durante 5 días se incrementó la dosis de creatina, y se observó un mejor
almacenamiento de glucógeno en el músculo esquelético de rata.
- Rpta de Creatina y Glucógeno fue más marcada en Musculos oxidativos que
glucoliticos, de ahí que el suplemento de creatina en la dieta de atletas mejora su
rendimiento físico =).
RESUMEN. Muestra factores que determina la contractibilidad en el corazón Lanzadera phosphorylcreatine
(PCr)
9. Mitocondria quema
glucosa, acetato y
otros ac. Grasos
para sacar CO2 y
agua por difusión
Sacan el exceso de
Permite entrada calcio de la célula
de Calcio. Movimientos de Na+ y K+ cardiaca
determinan las propiedades
eléctricas de la membrana cardiaca