El documento resume la evolución de la vida desde organismos unicelulares anaerobios hasta organismos superiores aerobios. Explica cómo el oxígeno generó radicales libres que causan daño celular y enfermedad, pero también tiene funciones reguladoras importantes a niveles moderados. Los radicales libres se generan durante el metabolismo mitocondrial y la activación del oxígeno por iones metálicos, y causan estrés oxidativo cuando exceden la capacidad antioxidante.

1. Prof. Arturo O’Byrne
Universidad Javeriana. Cali, Colombia.

2. • Evolución de la vida…
–Seres unicelulares
•Anaerobios
•Producción
de energía sin
la presencia
de oxigeno.

3. • Evolución de la vida…
–Cambios en
el entorno primitivo
•Oxigeno
–Organismos
pluricelulares.
–Aerobios
»Cambio en la forma de
producción de energía.

4. • Organismos superiores
–Remanentes del
sistema anaerobio
primitivo
•El oxigeno generador
importante de
radicales libres.

5. • Organismos superiores
–Remanentes del
sistema anaerobio
primitivo…
•El oxigeno como
causa de enfermedad
y muerte.

6. • La presencia de radicales
libres en el material
biológico fue descubierta
hace menos de 50 años.
– Commoner B, Townsend J,
and Pake GE.
– Free radicals in biological materials.
– Nature 174: 689–691, 1954.

7. • Denham Harman
hipotetizó…
–Radicales de oxígeno
se pueden formar
como subproductos
de reacciones
enzimática in vivo.
Proc Natl Acad Sci USA 78: 7124– 7128, 1981.

8. • Denham Harman
–Describió a los radicales
libres como la caja de
Pandora del mal:
•Daño celular,
mutagénesis y cáncer
degeneración y
envejecimiento.

10. • Radical Libre
–Moléculas cuya orbita
externa NO es par.
•Vida muy corta
(milisegundos).
•Se multiplican
en cascada.

11. • Humanos…
–95-98% del oxigeno
•Formación
de energía
(ATP).

12. • Humanos…
–2-5% del oxigeno
•Formación de
radicales
libres

13. • Humanos…
–En condiciones
normales
•Inhibición
endógena de
los radicales libres
–Dos mecanismos

14. • Neutralización
en humanos…
–Una molécula
cede electrones
oxidándose,
–Otra los acepta
reduciéndose.

15. • Neutralización
en humanos…
–Sistema entioxidante
endógeno
•Enzimas inhibidoras
–Se saturan.

16. • RL por fuera del
control endógeno…
–Inhibidores
exógenos:
•Vitaminas :
A,betacaroteno,
B, C, E, K.

17. • RL por fuera del
control endógeno…
–Inhibidores
exógenos:
•Minerales:
Ca, Zn, Cu, Mn,
Se, Cr.

18. • RL por fuera del
control endógeno…
–Inhibidores
exógenos:
•Nutrientes:
CoQ10, cisteína,
melatonina, glicina,
glutatión, SOD, etc.

22. • Otros generadores
de Radicales Libres
–Multiples factores
del entorno.
–Estilo de vida.

24. • Otros generadores
de Radicales Libres
–Polución ambiental,
–Intoxicacion por
metales pesados,
–Pesticidas,
–Productos
industriales.

25. • Otros generadores
de Radicales Libres
–Luz solar,
•Estrecha relación
clinico patológica
con enfermedades
dermatológicas.

26. • Otros generadores
de Radicales Libres
–Intoxicacion por
metales pesados,
–Hierro y cobre,
•Radicales hidroxilo.

27. • Otros generadores de
Radicales Libres
–Venenos
•Grupo del cianuro,

28. • Otros generadores
de Radicales Libres
–Venenos
•Tabaco.

30. Environmental Health Perspectives * Vol 105, Supplement 4 * June 1997

31. Environmental Health Perspectives * Vol 105, Supplement 4 * June 1997

32. • Otros generadores de
Radicales Libres
–Metabolismo de
las prostaglandinas.
•Tromboxano
•Prostaciclina
–Malondialdehido
»Ac. araquidónico

33. • Otros generadores de
Radicales Libres
–Gran liberación
de catecolaminas
•Peroxidación
lipídica
constante

35. • Otros generadores
de Radicales Libres
–Estados de
vasoconstricción
•Hipoxia

36. • Otros generadores
de Radicales Libres
–Estados inflamatorios
•PNM
(mieloperoxidasa)
–RL con mas
inflamación.

37. • Medición
–Exámenes de
laboratorio,
–Observación
microscópica
de la sangre,
–Medicionas de
metales pedados.

38. • Humanos…
–Niveles exagerados
de radicales libres
•Alteraciones
del equilibrio
bioquímico
–Enfermedad o muerte.

39. • La ciencia de los radicales
libres entró en una segunda
etapa después de
McCord y Fridovich
–descubrieron la enzima
dismutasa de superóxido y,
•convencieron de que
los radicales libres son
importantes en biología.

40. • Estrés oxidativo
fisiológico….
–Producción de
Radicales Libres
–Capacidad
antioxidante
•Equilibrio

42. • En concentraciones moderadas,
sin embargo…
–Anión superóxido
–Óxido nítrico (NO)
–Especies reactivas del oxígeno
(ROS)
• Papel importante como
mediadores de regulación
en procesos de señalización

43. • La tercera era comenzó
con la descripción de
ventajosos efectos
biológicos de los
radicales libres.

44. • Mittal y Murard proporcionan
evidencia de que el anión
superóxido, a través de su
derivado, el radical hidroxilo,
–estimula la activación
de la guanilato ciclasa y
la formación de la cGMP
“segundo mensajero".

45. • Ignarro, Kadowitz and
Moncada, discovered
the role of nitric oxide
as a regulatory molecule:
–in the control of smooth
muscle relaxation and
–in the inhibition of platelet
adhesion.

46. • Roth y Droge encontraron…
–En las células T activadas el
anión superóxido o bajas
concentraciones micromolar
de peróxido de hidrógeno
• aumentan el factor de
crecimiento Interleukin-2,
–una proteína
inmunológicamente
importante del T-cell

47. • Keyse y Tyrrell demostraron
que el peróxido de
hidrógeno induce…
–La expresión del gen hemo
oxigenasa (HO-1).

48. • Storz y sus colegas
informaron la inducción
de varios genes en
las bacterias por
el peróxido
de hidrógeno.

49. • Schreck and Baeuerle
reported the activation of
the transcription factor
nuclear factor kB (NF-kB)
by hydrogen peroxide
in mammalian cells.

50. • Important physiological functions that
involve free radicals or their derivatives
include the following: regulation of
vascular tone, sensing of oxygen tension
and regulation of functions that are
controlled by oxygen concentration,
enhancement of signal transduction
from various membrane receptors
including the antigen receptor of
lymphocytes, and oxidative stress
responses that ensure the maintenance
of redox homeostasis .

51. • Muchas de las respuestas
mediadas por ROS…
–Protegen las células
contra el estrés oxidativo
y restablecen,
• “La homeostasis redox”.

52. • Efectos
benéficos.
–Acción bactericida,
fungicida, viricida
•Barrera de defensa
–Glóbulos bancos.

54. • Estrés oxidativo
patológico.
–Producción de RL
–Capacidad antioxidante
•Desequilibrio
–Desde el sufrimiento
celular a la muerte.

56. • Alimentos…
–Procesados por las
enzimas digestivas,
–Absorbidos por
el enterocito
molecularmente.
•Transportados
a las mitocondrias

57. • Moléculas
nutricionales…
–Reacciones
enzimáticas
•Pierden electrones
–Cadena
respiratoria

58. • Glucosa
• Lípidos…
–Dadoras de
electrones
•En la mitocondria.

60. • Mitocondria
transforma…
–Molécula de baja
energía (ADP)
•Molécula de alta
energía (ATP).

61. • Glucosa
–Dona un electrón
y se oxida,
• Oxigeno…
–Capta un electrón
y se reduce.

62. • 90% del Oxigeno…
–Fosforilación
oxidativa.
• 10% del oxigeno…
–Función enzimatica
•Hidroxilación
•Oxigenación.

63. • Oxigeno…
–Reducido,
•Molécula estable
con baja capacidad
de reaccionar con
otras moléculas.

64. • Oxigeno…
–Capta 4 electrónes.
•Se neutraliza.
–Capta menos
electrones
•Molécula inestable
muy reactiva.

65. • 1% del Oxigeno…
–Fracción residual
•Especies
reactivas
de oxigeno.
–Potencialmente
tóxicas.

66. • El oxigeno solo
se activa a altas
temperaturas
–Reacciones
metabólicas
ocurren a 37°C.

67. • Átomo o molécula con
electrones
desapareados
–Altamente reactivo
•Busca estabilizarse
captando un electro
de otra molécula.

68. • Capacidad de sustraer
electrones el RL…
–Capacidad de
producir daño a:
•Células,
•Tejidos,
•Órganos.

69. • Un sistema que
se autoperpetúa.
–Convierte la molécula
o átomo que donó
el electrón…
•En un nuevo
Radical Libre.

70. • La mitocondria
transporta
continuamente
electrones...
–Cada segundo trillones
de electrones de
electrones navegan
a traves de ella.

71. • Generar energía
aerobica...
–Produce
radicales libres
intramitocondriales
•Alterando
su función.

74. • Importantes en
el metabolismo:
–Regulación.
• Importante en
la infecciones:
–Destrucción
microbiana.

75. • Reacciones de
oxido-reducción...
–El oxigeno se activa
por iones metálicos
•Hierro,
•Cobre.

76. • Enzimas que
utilizan 02
en vivo son…
–Metaloenzimas.

77. • Proteinas
transportadores
de oxigeno:
–Hemoglobina,
–Mioglobina.
•Contienen hierro
en el núcleo
hemo.

79. • Lípidos y RL:
–Lipoproteinas
de baja densidad:
•LDL, VLDL
–Se oxidan por ser
ricas en colesterol
y pobres en
fosfolípidos.

80. • Lípidos y RL:
–Lipoproteinas
de baja densidad:
•LDL, VLDL
–Recubiertas por
apolipoproteína B
»Se depositan
en endotelio.

81. • Lípidos y RL:
–Oxidación de
Lipoproteinas
de baja densidad:
•Lipoproteína A
–Lesión endotelial.
»Placa
ateromatosa

82. • Lípidos y RL:
–Mayor riesgo:
•Alto Lipoproteina A
•Alta apolipoproteina B
–Acelera lesión
endotelial
–Mas arteriosclerosis

83. • Lípidos y RL:
–Oxidación con
producción de
peroxidos lipidicos
•Ledion quimica
endotelial
–Lesión ateromatosa

84. • Lípidos y RL:
–Lesión del endotelio con
inflamación local.
•Leucocitos
(mieloperoxidasas)
–Células espumosas
(aterosclerosis)

85. • Lípidos y RL:
–Metionina + Vitamina B6
Cisteina.
• Deficiencia de
vitamina B6...
•Metionina >> Cistina
Cistinuria

86. • Lípidos y RL:
Cistinuria.
•Supera la capacidad
de filtración renal.
–La cistina lesiona las
paredes arteriales.

87. • Lípidos y RL:
Cistinuria.
•Oxidacion más ráda de
las lipoproteínas de
baja densidad
–Mayor deposito de
celulas espumosas.

88. • Lípidos y RL:
Cisteina.
•Componente de la
glutatión peroxidasa
–Inhibe la
peroxidación lipidica

89. • Lípidos y RL:
–Glutatión peroxidasa
•Sin la presencia de
selenio
–Pierde un 75%
de su acividad.

90. • Lípidos y RL:
–Glutationa reductasa
•Recupera
permanentemente a
la Glutatión peroxidasa
–Necesita cisteina
y selenio

91. • Lípidos y RL:
–Superficies terrestres
pobres en Selenio...
•Mayor incidencia
de aterosclerosis
–No acción
antioxidante de la
glutation peroxidasa

92. • Lípidos y RL:
–Xantino oxidasa
•Acido urico
•SUPEROXIDOS
–Agresión lipídica
»Más aterogénesis

93. • Iones y RL:
–Mayor incidencia
de enfermedad
cardiovascular
•Individuos con
hierro libre
aumenado.

94. • Iones y RL:
–El hierro unido a
proteínas
•NO tiene
importancia
pro-oxidante.

95. • Iones y RL
–En condiciones
normales la cantidad
de hierro libre
circulante
•Es infinitesimal.

96. • Iones y RL
–Cuando la cantidad
de hierro libre circulante
aumenta...
•Favorece la producción
de radicales libres,
–Lesion arterial.

97. • Iones y RL:
–Merma la incidencia
de enfermedades
cardiovasculares
•Donadores de sangre
–Menos hierro libre
–Menos hidroxilos

98. • Iones y RL:
–Menstruación
•Efecto protector
cardiovascular
en la mujer
–Menos produccion
de Radicales Libres

99. • Iones y RL:
–Mujeres con historia de
mas de 6 embarazos
•Más riesgo
cardiovascular
–20% menos
menstruaciones.

100. • Test HLB en sangre:
–Mujeres durante la
menstruación y en la
ovulación
•Cambios en los
patrones de
producción de RL.

101. • Isquemia y reperfusión:
–Sufrimiento de los
rejidos por
hipooxigenación
–Produccion de RL
en la reperfusión
•Primeros 60 a 90 seg.

102. • Isquemia y reperfusión:
–Fase 1: hipooxigenación
•ATP>>Hipoxantina
–Fase 2: Reoxigenación
•Xantino oxidasa + Ca++
–Superoxidos.

103. • Isquemia y reperfusión:
–ATP
–ADP
–Adenosina
–Inosina
–Hipoxantina
•Xantino oxidasa
–Radicales superoxido

104. • Isquemia y reperfusión:
–Xantino oxidasa
•Aumenta durante
la reoxigenación en
los primeros 3 minutos
–Lesión de tejidos.

105. • Isquemia y reperfusión:
–Revascularización
miocardica.
•Se clampean
algunas arterias
–100% presentan
microinfartos
por oxidación.

106. • Isquemia y reperfusión:
–Revascularización
miocardica.
•Introducción de
antioxidantes antes
del clampeo
–Cirulacion
extracorporea.

107. • Isquemia y reperfusión:
–Revascularización
miocardica.
•Introducción de
antioxidantes antes de
probocar la isquemia
–NO despues!!.

108. • Hipertensión.
–No se sospecha
su relación con
los radicales libres

109. • Hipertensión.
–Oxido nítrico
•Factor de relajación
endotelial
–Generacion de RL
»Lesión química
del endotelio

110. • Hipertensión.
–Hiperuricemia + Ca++
•Radicales superoxido
en endotelio
–Inhibición del ON
–Vasoconstricción
»Hipertension.

111. • Hipertensión.
–Superoxido dismutasa
•Inhibición de los
Rad superoxidos
–Vasodilatación
»Reducción
de la P.a.

112. • Hipertensión.
–Superoxido dismutasa
•Inhibición de los
Rad superoxidos
–Vasodilatación
»Reducción
de la P.a.