1. BRIEF REPORTS
Dra. María José López R.
Neurología USACH
16/04/2013

3. INTRODUCCIÓN
 Tratamiento a largo plazo EP con levodopa
 complicaciones motoras (fluctuaciones
y disquinesias) y no motoras
(conductuales y neuropsiquiátricas)
Necesidad nueva terapia efectiva y
segura.

4.  Vías no dopaminérgicas pueden modular efectos
de denervación dopaminérgica estriatal y mediar
síntomas motores y no motores de EP.
 ↑ actividad glutamatérgica en estriado contribuye
a síntomas motores y complicaciones motoras
tratamiento.
 Receptores AMPA Glutamatérgicos  nuevo
target para tratamiento EP.
 Estudios en animales: antagonistas de estos
receptores mejoran síntomas motores en EP.

5. PERAMPANEL
 Antagonista selectivo no competitivo
receptores AMPA.
 Estudios preclínicos efectivo en ↓ síntomas
motores.
 Estudios clínicos fase II ↓ períodos OFF en
EP avanzada (sin significancia estadística).
 En este reporte se muestran 2 estudios
clínicos fase III multicéntricos, randomizados,
doble ciego placebo controlado que evalúan
eficacia y seguridad de Perampanel 2-4 mg
oral 1 dosis/día en pacientes con EP tratados
con levodopa y fluctuaciones motoras.

6. PACIENTES Y MÉTODOS
 Estudios 301 y 302
 Criterios inclusión:♂ y ♀ con EPi con
fluctuaciones motoras tipo «wearing-off».
Todos levodopa.
 1 grupo: placebo
 2 grupo: perampanel 2mg
 3 grupo: perampanel 4 mg

8. PACIENTES Y MÉTODOS
 Registro diario del paciente durante 3 días
consecutivos en 2 ocasiones por semana. Cada 30
min. debían registrar:
 (1) dormido
 (2)»OFF»
 (3)»ON» sin disquinesia
 (4)»ON» con disquinesia no problemática
 (5)»ON» con disquinesia problemática.
 Estudio 301 semanas 0, 8, 12, 30, y 34
Estudio 302 semanas 0, 12, 16, y 20.
 UPDRS partes II, III y IV: evaluados por personal
calificado al inicio del estudio y en estudio 301 en
semana 12 y 30 y en 302 , 8, 12,16 y 20.

9. CRITERIOS DE EFICACIA
 Principal criterio de eficacia: medir el x del
cambio total de los períodos OFF:
basal/fin visitas (sem. 30/301, 20/302)
 Criterio secundario: medir cambio
basal/fin visitas en:
 UPDRS parte II estado OFF
 UPDRS parte III estado ON
 UPDRS parte IV
 x total diario estado ON

10. RESULTADOS
 1514 pacientes (301: 763, 302:751)
 Placebo: 504
 Perampanel 2mg: 509
 Perampanel 4mg:501
 1274: diario de registro
 1269: UPDRS
 1125 completó estudio

11. RESULTADOS
 En todos los análisis de eficacia
Perampanel no fue superior al placebo en
el tratamiento de los síntomas motores en
EP.
 Incidencia de EA fue similar. El más
frecuente en grupos con Perampanel fue
disquinesias y somnolencia.

12. DISCUSIÓN
 Los efectos mostrados en animales no se
vieron reflejados en estos estudios.
 ¿Falta conocimiento etiología alteraciones
motoras con levodopa? ¿modelo animal no
adecuado? ¿dosis subterapéuticas
Perampanel?
 Se está realizando estudio fase III
Perampanel en epilepsia parcial refractaria

14. INTRODUCCIÓN
 Mutaciones heterocigotas para gen enzima
lisosomal glucocerebrosidasa (GBA) se
asocian a EP (GBA-PD): ↑ riesgo 5 veces,
siendo mucho ↑ cuando mutación es severa
como L44P.
 Razones desconocidas.
 HomocigotosEnf. De Gaucher: acumulación
glucosilceramidas en hígado, bazo y cerebro
en formas neuronopáticas

15. INTRODUCCIÓN
 Metabolismo lipídico en EP puede alterarse por la
dieta, actividad física y medicamentos (levodopa).
 Interacción de lípidos con alfa-sinucleína (Asyn)
podría jugar papel importante en fisiopatología de
enfermedad: Se ha demostrado que interacción de
ácidos grasos poliinsaturados (PUFAS) con Asyn
promueve oligomerización y agregación.
 Se ha hipotetizado que Asyn sería un ligador de
ácidos grasos en SNC.
 En la GBA-PD hay más cantidad de inclusiones Asyn.

16. Hipótesis
Los pacientes GBA-PD tienen niveles
alterados de ácidos grasos (FA) en LCR
comparado con EP idiopática y controles.

17. PACIENTES Y MÉTODOS
 79 muestras LCR
Se aisló DNA de sangre periférica.
5 de los GBA-PD: mutación L444P y 3, N370S.
Se descartó GD.
Ningún EPi tuvo mutaciones.
7 GBA-PD y 36 Epi  terapia antiparkinsoniana
 Ningunoenf. Endocrinológicas, inflamatorias o
vasculares.
8 GBA-PD
41 EPi
30 controles

19. Resultados
 Pacientes GBA-PD en comparación con Epi y controles: ↓
niveles en LCR de ácido palmitoleico, oleico, linoleico,
araquidónico, eicosapentanoico y decosahexanoico.

20. DISCUSIÓN
 GBA-PD: 30 % menos ácidos grasos que Epi y
controles.
 Estos datos sugieren que el metabolismo de los
ácidos grasos estaría implicado en patogenia de
EP en pacientes con GBA.
Limitaciones:
1. Sólo se buscó 2 mutaciones del gen de la GBA.
2. No se pudo hacer comparación entre los 2
grupos de mutaciones.
3. No se indagó sobre hábitos y dieta.

22. INTRODUCCIÓN
 Estudios: consistentes en demostrar ↓
riesgo de desarrollar EP en pacientes
fumadores.
 Muchos estudios indican que mientras más
se fuma ↓ más el riesgo de desarrollar la
enfermedad.
 Efecto neuroprotector de nicotina u otros
compuestos del tabaco del cigarro.

23. INTRODUCCIÓN
 Interesante analizar si el ser fumador
pasivo, la exposición al tabaco ambiental
(ETS) o a la quema de tabaco y sus
contaminantes o a la exhalación del humo
al fumar otro ocasiona los mismos efectos.
 Se examinó en este estudio la relación
entre ETS en casa o trabajo y la EP.

24. PACIENTES Y MÉTODOS
 490 pacientes con Epi
 644 controles
 Se preguntó sobre tabaquismo activo
(>100 cigarros o fumar a diario).
 En período final del estudio se les
preguntó:
 154 casos y 173 controles sobre si vivió o
trabajó con personas fumadoras.

25. Resultados
 Comparando con los nunca expuestos, tanto los pasivos
como activos tuvieron menos riesgo de EP.
 Cuando se comparó los activos-pasivos y los activos, no
hubo asociación inversa entre EP y fumador pasivo(en
contraste a lo anterior).
 Resultados similares enrte ♀ y ♂ y si exposición fue en casa o
trabajo.

26. RESULTADOS
 El riesgo fue inversamente proporcional al
tiempo de exposición pasiva al humo de
tabaco.

27. Discusión
 Se observó la asociación entre ser
fumador pasivo y ↓ riesgo EP.
 La única asociación respecto a dosis fue
medir el n° de años de exposición a
tabaco, versus los que nunca habían
estado expuestos
 A la luz de los resultados se recomienda
seguir en investigación para definir
probable medidas de prevención en EP.

29. INTRODUCCIÓN
 La ataxia y tremor asociado al síndrome de X frágil
(FXTAS) se debe a una extensión de trinucleótidos
CGG en el gen FMR-.1, en rango de entre 55 y 200
repeticiones: rango de premutación.
 >200 CGG repeticiones  Sd. X frágil (principal
causa de discapacidad intelectual hereditaria en
niños)
 Clínica FXTAS: temblor cinético, marcha atáxica
cerebelosa, parkinsonismo, disfunción ejecutiva.
Hombres >55 años. En mujeres: falla ovárica
prematura (<40 años).

30. Se describen 3 casos de pacientes con diagnóstico de
FXTAS con alelos de FMR1 en zona gris.
INTRODUCCIÓN
 Repeticiones de 41-54 o 45-54 CGG zona gris, ↓
posibilidad que CGG se extiendan y puedan causar
Sd. X frágil en próximas generaciones.
 Prevalencia zona gris
 Zona gris se ha asociado a: insuficiencia ovárica
primaria, necesidades especiales en niños, y hombre
con parkinsonismo (similar a zona de premutación).
40-54 CGG: 0.3%
40-59 CGG: 2.6%

31. CASO 1
 ♂ 63 años.
 10 años evolución: problemas en marcha,
memoria y temblor.
 Síntomas iniciales: falta de braceo,
arrastraba pie derecho y dificultad en
memoria corto plazo.
 Se diagnosticó parkinsonismo, no se dejó
tratamiento.
 Luego desarrolló temblor cinético bilateral
con dificultad para cortar la comida y
vestirse.

32.  Evoluciona con hiposmia, depresión, apatía y
urgencia miccional.
 Comenzó a usar levodopa/carbidopa: mejoría
temblores pero no marcha.
 Wearing off a los 9 años del inicio de síntomas.
Se le dejó Pramipexole  alucinaciones.
Rasagilina: mejoró temblor.
 Examen físico: MMSE:25/30, disartria leve,
alteración nistagmo optokinético vertical y cara de
máscara.

33.  Aumentó el tono en
lado d°, temblor de
reposo y acción
brazo d°. Tenía
freezing al inicio de
marcha, marcha de
pequeños pasos y
arrastraba pie d°.
Retropulsiones y no
podía marchar en
tandem.

34.  RNM: alteración difusa de la sustancia
blanca y diminución global de volumen.
 6 meses después: ortostatismo, demencia
rápidamente progresiva y alucinaciones
severas. Muere luego de caída.
 No se realizó autopsia.
Tenía el alelo de FMR1 con 48 CGG
repeticiones.

35. CASO 2
 ♀ 75 años.
 Historia de 10 años de
temblor cinético
manos. Propanolol
efectivo, suspendió por
efectos adversos.
 Primidona, neurontina,
topiramato y
clonazepam sin efecto.
 A los 5 años, temblor
empeoró y comenzó
con alteraciones de
equilibrio y caídas

36.  8 años evolución: estimulador tálamo d°mejoría
objetiva del temblor.
 Equilibrio empeoró, empezó con alteraciones
cognitivas, ansiedad y agitación.
 Historia familiar: abuelo con temblor similar en
manos y 2 tías con temblor en voz.
 Examen físico: leve bradicinesia en extremidades
izq., temblor cinético simétrico manos, postural
simétrico, cefálico y de intención pie d°. Marcha
lenta, no podía andar en tándem.

37.  RNM: disminución volumen moderado y
cambios en sustancia blanca consistentes
con isquemia.
 T2: hipodensidades
GB (normal para
la edad).
Tenía alelo de FMR1
con 30 y 47
CGG repeticiones.

38. CASO 3
 ♀ 54 años.
 Desde los 50: rigidez y dolor brazo izq.
 A los 6 meses: temblor acción mano,
alteraciones habla y dificultad para
encontrar las palabras.
 Progresión en 1 año: no puede trabajar.
 Al año y medio: alteraciones equilibrio con
caídas. Arrastra pie izq. Usa bastón.
Sentía fatiga, alteraciones memoria,
incontinencia urinaria y constipación.

39.  Examen: Depresiva, leve rigidez rueda dentada,
postura distónica inducida por acción, y leve
temblor de acción mano izq. Movimiento finos y
alternantes alterados en ambas EESS.ROT
exacerbado en ext. Izq. y clonus en rodillas.
 A los 52 años: levodopa/carbidopa con mejoría
en marcha, temblor y rigidez.
 Alos 53: familia nota que «se retorcía» al dormir.
 Equilibrio empeoró, a los 54uso de andador.

40.  T2: hiperintensidad
pedunculo cerebelar
medio (MCP sign)
 FLAIR:
hiperintensidad
pedúnculo
cerebelar medio

41. Tenía el alelo de FMR1 50 y 30 repeticiones
CGG.

42. DISCUSIÓN
 Estos 3 pacientes tenían temblor cinético
y otras manifestaciones típicas de FXTAS
pero con repeticiones de CGG en rango de
zona gris.
 Se producen alteraciones clínicas por
cambios moleculares en la zona gris del
FMR1 similares al síndrome de
premutación.

43.  Mientras más ↑ la repetición de los tripletes
CGG (<41 es lo normal) hay ↑ en la
expansión del mRNA del FMR1 con la ↓ de
síntesis de la fragile X mental retardation
protein (FMRP), proteína que opera opuesta
a receptores metabotrópicos de glutamato.
 La ausencia de esta proteína altera
plasticidad sináptica, pero efectos cuando
niveles están ligeramente bajos como en
premutación no se conocen.
 Se propone que el ↑ de la expansión del
mRNA tendría efecto tóxico.

44. Debería incluirse dentro del síndrome de
premutación estos fenotipos de la zona
gris.