2. Definiciones:
Un 30 % de pacientes son resistentes al tto.
Los criterios mayoritariamente aceptados para
definir la resistencia al tratamiento en la
esquizofrenia fueron desarrollados inicialmente
por Kane en 1988.
Actualmente para la evaluación de los niveles
de falta de respuesta o resistencia al
tratamiento se utiliza la escala BPRS, la escala
PANSS y la Independent Living Skills Survey
(ILSS).
3. Según Marder (1996) existen 3
tipos de esquizofrénicos que no
mejoran:
1. Aquellos en los que persisten síntomas
positivos a pesar de un tratamiento correcto y
que pueden mejorar con la adicción de otros
fármacos
2. Pacientes que no pueden soportar los efectos
secundarios no verdaderos resistentes, sino
más bien intolerantes
3. Pacientes en los que persisten los síntomas
negativos y que pueden, mejorar con uno
nuevo.
4. Keefe (1999) subgrupo de
esquizofrenia resistente
Edad precoz de inicio
Grave deterioro funcional
Pobre respuesta al tratamiento
Anomalías estructurales cerebrales
Mayor carga de trastornos psicóticos en
familiares, síntomas negativos graves
Correspondería a la descrita como “demencia
precoz” por Kraepelin.
5. Puntos a considerar:
1. Tipo de esquizofrenia
2. Historia de abuso de sustancias
3. Cumplimiento y tolerancia de los
tratamientos
4. Presencia de signos neurológicos
menores.
6. Neurobiología de la
Esquizofrenia Resistente
De acuerdo a estudios de neuroimagen los
esquizofrénicos resistentes presentan atrofia cortical con
mayor frecuencia que los esquizofrénicos no resistentes.
En un estudio de 40 casos de pacientes esquizofrénicos
con RM 95 % de los resistentes presentaban atrofia
determinada por medición global de volumen cerebral
frente al 60 % de los no resistentes
Pacientes con historia de complicaciones perinatales
tienen pobre respuesta al tto.
Eventos prenatales como infecciones pueden estar
relacionados a un menor volumen cerebral
7. Hipótesis Dopaminérgica
Existe una forma de adaptación química a la medicación
antipsicótica conocida como “psicosis supersensitiva”
Puede ser resultado de una elevada actividad
dopaminérgica en las vías mesolímbicas y mesocorticales
en respuesta a bloqueo crónico de D2
Este tipo de psicosis es actualmente mas común en los
pacientes con buen pronostico
Algunos estudios post-mortem de crónicos tratados
hablan de un incremento en la densidad de D2 mientras
que en otros estudios no se encuentra este incremento
Finnish y col (2003) estudiaron esquizofrénicos con mala
respuesta a antipsicóticos típicos eran mas propensos a
tener una menor actividad de MAO-A y COMT
8. Hipótesis Glutamatérgica
Faber y cols. (2003), modelo basado en la
hipofunción del receptor NMDA-glutamato que
provoca una disminución de la inhibición GABA
de las proyecciones corticales excitatorias
Antagonistas NMDA como la fenciclidina
(bloqueada por Clozapina y Lamotrigina)
causan trastornos del pensamiento, percepción
y conducta de tipo psicotico que no responden
totalmente a los antagonistas D2
Estudios recientes con RM en esquizofrénicos
paranoides dx hace 6 años demostraron un
elevado glutamato en regiones prefrontales e
hipocampo comparado con controles.
9. Pautas de Tratamiento:
1. identificar claramente los síntomas positivos y
negativos. El manejo debería abordarse por el
síntoma
2. utilizar los fármacos sistemáticamente en dosis
adecuadas durante 4 a 6 semanas
3. considerar que la intolerancia al tratamiento, la
falta de adhesión, el apoyo social inadecuado y el
enfoque psicosocial inapropiado pueden simular
resistencia terapéutica
4. priorizar la administración de un único agente y no
de múltiples fármacos
5. prevenir los efectos adversos extrapiramidales
6. mantener una actitud terapéutica positiva.
http://www.siicsalud.com/main/siiconsu.htm
10. Si los síntomas agudos no ceden, luego de la
administración de dos antipsicóticos durante al
menos 6-12 meses.
La resistencia puede ser debida o a un problema
psicofarmacológico (ajustar las dosis y el
tratamiento), o a un problema clínico, esto es la
naturaleza de la enfermedad, que puede ser
crónica o subcrónica.
Medidas: asegurar la incorporación correcta del
medicamento al paciente, pues ante la duda
deberá dosarse el psicofármaco antipsicótico en
sangre (hecho no habitual),
Evaluar que algunas psicosis duran un tiempo
mayor, darle tiempo a la psicosis. Se puede
establecer que unos 30 días son un tiempo
razonable para iniciar un plan de mayor
dosificación.
11. La conducta terapéutica es duplicar la dosis
inicial Por ejemplo: haloperidol 40 mg./ día,
durante 30 días más. Examinar la posibilidad de
cambiar por otro antipsicótico: mejor un atípico.
Cabe la posibilidad de asociar con otro atípico o
con un típico. Por ejemplo: olanzapina plus
risperidona; olanzapina plus haloperidol;
olanzapina plus trifluoperacina, etcétera.
Por lo tanto, la secuencia de tratamiento frente
a una esquizofrenia resistente sería: típicos,
atípicos ,mezclas ,TEC.
El fracaso de esta secuencia junto con las
medidas integrales del tratamiento harían
suponer que estamos frente una forma
resistente de tratamiento.
12. No olvidar que el 35% de las psicosis agudas
tendrá un curso crónico, un 35% mejorará
rápidamente con tratamiento, y un 35% restante
mejorará moderadamente en el tiempo.
Además, siempre se presentarán las formas
clínicas de defecto que son naturalmente
resistentes.
Una situación generadora de resistencia es la
depresión postesquizofrénica, que puede ser
debida, ya sea, a la enfermedad en curso, a una
reacción del mismo paciente frente a su
enfermedad o, a una acción farmacológica de la
medicación antipsicótica.
13. Esquizofrenia Tipo I (Crow). Buen
pronóstico: Síntomas positivos
(Andreasen)
Delirios, alteraciones sensoperceptivas y
desorganización conductual
No son los síntomas nucleares en la esquizofrenia
La discapacidad del paciente depende más de
otros tipos de síntomas (negativos, cognitivos, etc.)
Son útiles para detectar las fases agudas o brotes
Suponen mal pronóstico sólo cuando persisten a
pesar de los tratamientos
Su presencia está ligada a hiperfunción
dopaminérgica en el S. límbico y N. accumbens
Buen pronóstico ?
Tandon y cols., 1995
14. Esquizofrenia Tipo II (Crow). Mal
pronóstico: Síntomas negativos
(Andreasen)
Aunque las definiciones son variables, existe un grupo
de síntomas negativos aceptados por la mayoría:
Embotamiento afectivo
Retraimiento emocional
Apatía
Alogia
Desmotivación
Anhedonia
Peor pronóstico?
Tandon y cols., 1995
15. Factores de buen pronóstico:
Estrés psicosocial elevado asociado al
inicio del brote psicótico
Antecedentes familiares de trastornos
afectivos
Predominio de síntomas positivos
presentes durante corto tiempo
Buen ajuste premórbido
Inicio agudo de los síntomas
16. Factores de buen pronóstico:
Menor número de episodios psicóticos y
menor duración de éstos
Adhesión al tratamiento farmacológico
Ser mujer
Estar casado (en varones)
Baja emoción expresada en la familia
Menor duración de los síntomas antes de
recibir tratamiento
17. Alta Prevalencia y Mortalidad
Según la OMS la esquizofrenia es la 8ª causa
de minusvalía en el mundo.
Prevalencia 0,6 % al 1 % (Prevalencia de
pacientes resistentes varía del 13 % al 43 %)
Suicidio en el 5 % al 10 %
Comorbilidad con alta incidencia
Problemas como vivir en la calle y
encarcelación son frecuentes.
18. Condiciones Comórbidas
Abuso de sustancias del 20 % al 40 %
Tabaquismo del 60% al 90 %
Trastornos del animo del 10% al 20 %
EPOC, TB, diabetes, hepatitis B y C,
HIV, y enfermedades cardiovasculares
Frecuentemente subdiagnosticada y
subtratada.
19. Alteraciones en la atención y el
reconocimiento de emociones
Los pacientes refractarios muestran un patrón eléctrico
cerebral diferente a los no refractarios.
Se utilizaron potenciales evocados (p300) que refleja la
focalización de fuentes atencionales cuando interviene la
memoria de trabajo
Existe un disminución de amplitud en la esquizofrenia lo
que provoca déficit de atención selectiva (entre
refractarios y no refractarios)
y mayor falta de reconocimiento de expresiones faciales
por presentar mayores problemas en el procesamiento de
estos datos relacionado con la dosis del neuroléptico
Ramos, et al 2001
20. Papel de la serotonina en la
Corteza Prefrontal (CPF)
la CPF se inerva densamente por axones
serotoninérgicos y que expresa algunos
receptores para la 5-HT en alta densidad,
principalmente los receptores 5-HT1A y 5-HT2A
Además, agonistas no selectivos de los recept
5-HT2A, como LSD o DOI, poseen propiedades
alucinógenas,
Los antipsicóticos atípicos presentan un perfil
de actividad farmacológica distinto de los
antipsicóticos convencionales, bloqueadores de
los receptores de dopamina D2.
M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004
21. Papel de la serotonina en la
Corteza Prefrontal
Los antipsicóticos atípicos son igual o más efectivos
que los fármacos convencionales y presentan una
mayor afinidad por el receptor 5-HT2A que por los
receptores D2
Esta menor afinidad por los receptores D2 se
traduce en un menor bloqueo de las acciones de la
dopamina en la vía nigroestriatal y, en una
reducción drástica de los efectos secundarios
motores.
Recientemente se ha relacionado al receptor 5-
HT2A localizado en la CPF con la memoria
operativa y se han asociado distintos alelos con la
capacidad memorística en humanos.
M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004
22. Reducción de sustancia
blanca
En los pacientes con esquizofrenia se han observado
reducciones en el volumen de la sustancia blanca, pero no en
sus familiares asintomáticos
Tanto en los pacientes de esquizofrenia como en los de
trastorno bipolar se observó una clara reducción de los genes
clave relacionados con los oligodendrocitos y los
relacionados con la mielina
Se ha sugerido que una mielinización inadecuada por falta
de un desarrollo normal o ruptura de la mielina en áreas
frontales y de asociación puede contribuir a la progresión de
síntomas después de la aparición de la enfermedad.
Lo anterior es apoyado por la similitud de las
manifestaciones clínicas de algunas enfermedades de la
sustancia blanca, como la leucodistrofia metacromática y el
síndrome de eliminación del 22q11 con la esquizofrenia.
23. Alteraciones del Metabolismo
de las Lipoproteínas
La asociación de la esquizofrenia con
alteraciones en proteínas involucradas en el
metabolismo de los lípidos como las
apolipoproteínas D, E y L
Algunos de los antipsicóticos atípicos parecen
aumentar las concentraciones de
apolipoproteína D en el cerebro, por lo cual se
ha sugerido que estas drogas pueden producir
efectos terapéuticos e influir en el metabolismo
anormal de lípidos y en la mielinización
24. Lipoproteína D
La expresión de la apo D aumenta en el suero y el
cerebro de los sujetos con esquizofrenia y trastornos
bipolares, y actúa de nuevo como marcador de dichas
patologías nerviosas.
La primera relación de la apo D con este tipo de
patologías surgió de los estudios realizados sobre el
estriado de roedores tratados crónicamente con un
fármaco neuroléptico, la clozapina.
Los animales tratados presentaban un aumento en la
expresión de la apo D en diversas regiones de la
sustancia blanca. Mayormente en los astrocitos.
Existen diferencias regionales de acumulación de apo D
en el SNC entre los pacientes con esquizofrenia y
aquellos con trastorno bipolar
25. Interneuronas Corticales
Gagaérgicas
el malfuncionamiento de las interneuronas se ha
asociado con la esquizofrenia y con algunos tipos de
trastorno bipolar (también implicada la mielinización)
La corteza prefrontal de esquizofrénicos, por ejemplo,
presenta una reducción significativa de los terminales
inhibidores de las células en candelabro un tipo de
interneurona gabérgica sobre las neuronas piramidales.
Defectos en la transmisión gabérgica cortical parecen
estar relacionados con otras formas de psicosis, como
aquellas que aparecen asociadas a algunos tipos de
epilepsia o al consumo de drogas, o aquellas
relacionadas con el parto y la menopausia
29. CLOZAPINA
Es una dibenzocepina
Superior 60% a CPZ + de 300 mg./d
Clozapina 38 % flufenazina 5 % ↓ síntomas +/-
Recidivas (20%) típicos (86%)
11% presentan extrapiramidalismo (SEP)
83% menos hospitalizaciones
Agranulocitosis en un 1 %, Convulsiones 2 %
↑ peso, sedación, sialorrea, taquicardia,
hipotensión, fiebre, miocarditis 30 de 250.000
pacientes en tto., de los que 17 fallecieron.
Mejoría en memoria, fluidez y aprendizaje
verbal
Actualmente hay pacientes resistentes a ella
30. RISPERIDONA
Es un derivado benzisoxazólico
Es un antagonista de 5-HT2, D2, A1, A2, y H1
V/2 27 h hidroxirisperidona, 2-4 h Risperidona
↓ potencia que haloperidol
Mejor manejo de síntomas negativos que HLP
PANSS 33% frente a 24 % de HLP
20 % menos hospitalizaciones
Menos SEP que con HLP?
Somnolencia 33 % e hipotensión 18%
↑ peso, ↓ deseo y disfunción eréctil.
Mejoría en memoria, vigilancia y atención
31. OLANZAPINA
Es un derivado tienobenzodiazepínico
Actividad D1, D2, D4; 5HT2A, 5HT2C, ↓ 5HT3, 5HT6
Alta afinidad por receptor H1; A1 y A2 ↓ que
clozapina
↓ interacc. medicamentosas ↓ afinidad por CYP 450
V/2 entre 27 y 36.6 horas ↑ en mujeres y ancianos
Hepatopatías mod. e insuficiencia renal no afectadas
Capacidad de ↓ síntomas negativos
BPRS ↓ de síntomas en 11 % frente a 8 % del HLP
Dosis altas provocan parkinsonismo
No provoca ↑ de la prolactina
↑memoria inmediata y organización visual frente
32. QUETIAPINA
Es un derivado dibenzotiazepínico
Relacionado con clozapina y olanzapina
Receptores (D1,D2, 5HT1a, 5HT2a, H1, a1 y
a2) con una mayor afinidad relativa por
receptores 5HT2 que por los D2
V/2 3 a 6 horas
Interfiere con CYP 3A4 interacciona con CBZ,
Fluvoxamina, Ketoconazol, Eritromicina
Actúa mejor sobre síntomas + que el placebo
Mejora los síntomas – como aplanamiento,
aislamiento, apatía
Mejora razonamiento y fluidez verbal
33. ZIPRASIDONA
Es un derivado benzisoxazólico como
risperidona
Aprobada por la FDA en 2001
Baja afinidad por D2 y alta por 5HT2 (mayor de
todos los atípicos)
Bloquea la recaptación de NA a bajas dosis
podría tener utilidad antidepresiva
V/2 oral 4 horas
No provoca SEP pero si nauseas y vómitos
Tan efectiva como HLP
Prolongación del intervalo QT del EKG
(arritimias)
34. ARIPIPRAZOLE, 3ª
Generación Bristol-Mayers & Squib, “Abilify” FDA 2002
Agonista Parcial D2 y 5HT1A, y Antagonista 5HT2A.
↓ la actividad dopaminérgica excesiva en la vía
Mesolímbica
↑ la actividad dopaminérgica deficiente en la vía
Mesocortical
La respuesta a largo plazo 52,4% vs. 44% de HLP.
Pequeño porcentaje de ↑ peso, puede inducir
hiperglicemia
Única toma diaria
Menos episodios de SEP, no ↑ prolactina; ni →
intervalo QT
37. Gracias por su atención
EDVARD MUNCH
(1863 – 1944)
“El grito” 1893
"La enfermedad, la
locura y la muerte
eran los ángeles
negros que vigilaban
mi cuna“.