Este documento trata sobre la resistencia a la insulina. Brevemente resume que la resistencia a la insulina se refiere a una inadecuada captación de glucosa por los tejidos en respuesta a la insulina, especialmente en el hígado, músculo y tejido adiposo. Explica que factores como la resistina y la adiponectina, secretados por el tejido adiposo, pueden afectar la sensibilidad a la insulina. Finalmente, señala que para diagnosticar precisamente la resistencia a la insulina se requieren técn

1. RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina -también conocida como resistencia insulínica o insulino
resistente- es una alteración genética o adquirida de la respuesta tisular a la acción de la
Insulina. En términos fisiológicos se refiere a una inadecuada captación de la glucosa
dependiente de insulina por parte de los tejidos, en especial del hígado, músculo y tejido
adiposo.
Etiología
La insulina podría ser mediada por algún factor derivado de adipocitos, regulado por las
tiazolidinedionas (TZD). Se llevó a cabo la búsqueda de genes que fueran inducidos
durante la diferenciación de los adipocitos que mejoran la sensibilidad de los tejidos a la
insulina. Esa búsqueda de genes llevó al descubrimiento de la proteína que llamaron
resistina; la expresión de su gene es inducida durante la diferenciación de los adipocitos y
el polipéptido es específicamente secretado por éstos.
Se ha encontrado que la resistina circula en el suero y su nivel se eleva en la obesidad.
Su inmunoneutralización mejora la acción de la insulina y por lo tanto la glucosa
sanguínea en diabetes tipo 2. Por el contrario la administración de resistina altera la
tolerancia a la glucosa y la acción de la insulina normal, lo que permite considerar a la
resistina como un candidato para explicar el efecto antidiabético de las TZD y el
mecanismo por el que, el exceso de tejido adiposo causa resistencia a la insulina.
También, la adiponectina que se expresa más en tejido adiposo subcutáneo que en tejido
adiposo visceral, sus niveles plasmáticos guardan una fuerte relación inversa con el peso
corporal y una fuerte relación directa con la sensibilidad a la insulina, sirviendo así como
indicadores de la resistencia a la insulina.
Diagnóstico
Para el diagnóstico preciso de la resistencia a la insulina son necesarias técnicas
sofisticadas que determinan el uso de glucosa en estados inducidos experimentalmente
de hiperinsulinemia.
Para hacer mas fácil su determinación se han diseñado en base a estudios
epidemiológicos modelos mas sencillos que relacionan la glucemia y la insulinemia en
ayunas, tal como es el caso de HOMA (Homeostatic model assessment).

2. Factores de Riesgo para el desarrollo de Resistencia a la Insulina
 Sobrepeso
 Poca actividad física
 Mujeres con medida de cintura al nivel del ombligo de 35 pulgadas
 Hombres con una medida de cintura de más de 40 pulgadas
 Padres, hermanos o hermanas padecen de diabetes tipo 2
 Síndrome de ovario poliquístico
 Mayor de 45 años
 Presión de la sangre mayor de 140/90 mmHg
 Niveles de colesterol HDL bajos (35 mg/dl o menos)
 Niveles de triglicéridos altos en sangre (250 mg/dl o más)
Vías de señalización de la insulina
Una vez que la insulina interacciona con su receptor y éste es activado, se inicia el
encendido de cascadas de señalización que dependen de un orquestado número de
interacciones proteicas. Dos vías principales de transducción son activadas por acción de
la insulina: la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y la vía de las cinasas activadas
por mitógenos (MAP cinasas). Ambas vías regulan la mayoría de las acciones de la
insulina asociadas a la regulación del metabolismo energético, de la expresión genética y
de efectos mitogénicos (2, 3).
a) Vía de señalización de las MAP cinasas.
Los efectos de la insulina en la regulación de la síntesis de proteínas son mediados
principalmente a través de la activación de la vía de señalización de las MAP cinasas La
fosforilación en residuos de Tyr del dominio citoplasmático del IR, promueve la asociación
de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS es un factor recambiador de
nucleótidos de guanina (GEF), capaz de activar a Ras. La activación de Ras (GTP-Ras)
inicia el encendido de la cascada de las MAP cinasas. GTP-Ras se une y activa a Raf-1
que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de la vía, que involucra el
reclutamiento y activación de MEK (también llamada cinasa de MAP cinasa) y de las
ERK1 (cinasa regulada extracelularmente 1) y ERK2. Alternativamente a esta vía de
señalización que lleva a la activación de las ERK1 y ERK2 (conocidas genéricamente
como MAP cinasas), la insulina es capaz de activar a estas proteínas por una vía
independiente de Shc, pero que depende de la activación del IRS (sustrato del receptor
de insulina). Una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la
secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc
Las MAP cinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales, incluyendo factores
de transcripción y otras cinasas, que participan principalmente en la regulación de la
expresión genética en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del
transporte de glucosa.

3. b) Vía de señalización de la PI3K
La vía de la PI3K es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en
el metabolismo de la glucosa y de lípidos. La transducción de señales a través de la vía
de PI3K se esquematiza en la figura 3 y se inicia cuando el receptor activo y
autofosforilado, interacciona con IRS y lo fosforila. Las proteínas IRS contienen un
dominio amino-terminal de homología a pleckstrina (dominio PH) altamente conservado,
seguido por un dominio de unión a fosfotirosinas (PTB), que en conjunto permiten el
acoplamiento de IRS al IR activo. Adicionalmente, los IRSs contienen entre 8 y 18 sitios
potenciales de fosforilación (en función del tipo de IRS, de los cuales se conocen 4
isoformas, IRS-1 a IRS-4), que al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de
unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2 (de homología al dominio 2
de la proteína Src), muchas de las cuales funcionan como proteínas adaptadoras, como
es el caso de PI3K, Grb2 (proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento), Crk II,
SHP-2 (proteína tirosina fosfatasa con homología a Src), entre muchas otras.
Las PI3Ks, son heterodímeros que constan de una subunidad reguladora (p85α, p55α,
p50α, p85β o p55 PIK) y de una subunidad catalítica (p110α, p110β o p110δ). Las
subunidades reguladoras son proteínas adaptadoras que contienen dos dominios SH2,
los cuales permiten su unión a las proteínas IRS-1. La interacción entre ambas proteínas
provoca cambios alostéricos en la conformación de la subunidad reguladora dando por
resultado la activación de la subunidad catalítica de PI3K. A consecuencia de ello, p110
se localiza cerca de la membrana plasmática en donde tiene acceso a sus sustratos PI4-P
(fosfatidilinositol 4-fosfato) y PI4,5-P2 (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato), los cuales son
fosforilados en la posición 3 del inositol, generando los productos PIP 2 (PI3,4-bisfosfato)
y PIP3 (PI3,4,5-trisfosfato), respectivamente.El PIP3 sirve como sitio de unión para
cinasas de Ser como PDK1 (cinasa dependiente de fosfoinositidos-1), y Akt o proteína
cinasa B (PKB).
En el caso de la cinasa Akt, después de su reclutamiento a la membrana plasmática es
fosforilada en dos residuos, la Ser 473 y la Thr 308.La fosforilación en la Ser 473 ocurre
primero por acción del complejo proteico mTor/Rictor, también conocido como PDK2. Esta
fosforilación parece promover la interacción entre el motivo hidrofóbico del carboxilo
terminal de Akt y la cinasa PDK1 que la fosforila en la Thr 308; estas dos fosforilaciones
son importantes para que Akt se active completamente.
Existen tres isoformas de Akt (Akt1-3), de las cuales, la isoforma 2 parece ser la que
juega un papel importante en la incorporación de glucosa inducida por la insulina. La
enzima Akt regula varios de los efectos metabólicos de la insulina a través de la
fosforilación de una lista creciente de sustratos que propagan la respuesta de la insulina,
incluyendo a la enzima glucógeno sintasa (GS), a la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3),
a la sintasa de óxido nítrico inducible(iNOS), a la fosfofructocinasa 2(PFK2), a la proteína
de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico(factor de transcripción CREB), a la
molécula blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR), a la caspasa 9 y a la proteína
antiapoptótica antagonista de Bcl2 (BAD) (Fig. 3) (3). Entre estos destaca la fosforilación e
inactivación de la enzima GSK3 (3, 7), una cinasa que en condiciones de no estímulo
inhibe a la glucógeno sintasa; la PI(3,4,5)P3 p85 p110 PI3K.Inhibición de GSK3 por Akt
favorece la activación de la glucógeno sintasa y el aumento en la síntesis de glucógeno.
La cascada de la PI3K incluye a otras cinasas de Ser que median la respuesta de la
insulina, incluyendo a mTOR la cual regula la síntesis proteica a través de las vías de
p70S6K/S6 y 4EBP1/eIF4.

4. Mecanismos de Resistencia a la Insulina
1. Alteración en el Transporte de Glucosa
Es el mecanismo principal de resistencia a la insulina
en pacientes diabéticos. Es una alteración del
transporte de glucosa que esta caracterizada por
defectos de la expresión de enzimas intracelulares y
de la translocación del GLUT4 por deficiencias en la
actividad del receptor de insulina (RI), los sustratos del
RI - Se han identificado cuatro SRI, pero los más
estudiados han sido el SRI-1 y el SRI-2, que son mas
comunes, mientras que SRI- 3 está restringido de
tejido adiposo, y el SRI-4 a riñón y encéfalo - y la
kinasa de fosfoinositol trifosfato PI3-K.
El RI es una proteína de membrana citoplasmática que
esta expresada en células del músculo esquelético,
hígado, riñón, cerebro y tejido adiposo. Presenta
cuatro subunidades, dos subunidades β - que poseen
actividad tirosina cinasa dependiente de ATP-
inhibidas por dos subunidades α. Cuando la insulina se
une a las subunidades α se pierde esta inhibición, con
autofosforilación del RI por actividad tirosina cinasa en
presencia de ATP.5 Sin ésta actividad tirosín-cinasa
del receptor de insulina, no se da ninguno de los
efectos biológicos de la insulina.
2. Adipocinas y Sensibilidad insulínica
Las adipocinas son el conjunto de proteínas producidas por el tejido adiposo.
Entre ellas destacan la proteína estimuladora de acilación (ASP), TNF–a, IL–6,
la resistina, la leptina y la adiponectina, con influencia sobre la sensibilidad a la
insulina, así como el angiotensinógeno y el inhibidor del activador de
plasminógeno (PAI–1) que tienen efecto sobre la vascularización.