Este documento describe el síndrome de Cushing. Explica la fisiopatología, las causas, la anatomía patológica, los signos y síntomas, y el diagnóstico y tratamiento. El síndrome de Cushing se define como un aumento persistente e inapropiado de los niveles de glucocorticoides en la sangre. Puede deberse a tumores en la hipófisis, corteza suprarrenal u órganos que secretan ACTH de forma ectópica. Los síntomas incluyen obesidad facial, estr

1. SINDROME DE CUSHING
REBECA ARRIZA-CS”TORERO LA PAZ”
CLAUDIA UTA-CS”ALMOZARA”

2. Introducción…………………….…………………………………………………………………………3
Fisiopatología ………………….…………………………………………………………………………3
Etiología ………………………………….…….……………………………………………………………7
Anatomia patologica…….…………..…………………………………………………………………9
Signos y sintomas…………….…..………………………………………………………………….10
Manifestaciones paraclinicas ……………………………………………………………………12
Diagnostico ……………………………………………………………………………………………….13
Diagnostico etiologico…………………………………………………………………………………15
Tratamiento…………………………………………………………………………………………………18
Bibliografia…………………………………………………………………………………………………..20
2

3. INTRODUCCIÓN
Harvey Cushing ha dado su nombre al síndrome de hiperadrenocortisolismo
que puede deberse a una neoplasia de la corteza suprarrenal o del lóbulo
anterior de la hipófisis, o a la ingestión excesiva y prolongada de
glucocorticoides con fines terapéuticos, y que cuando resulta de una
secreción excesiva de la hormona adrenocorticotropa en la hipófisis anterior
–con la existencia o no de un adenoma en la hipófisis– denominamos
«enfermedad de Cushing».
EL síndrome de Cushing se define como el conjunto de signos y síntomas
resultante de la elevación persistente ,inapropiada y mantenida de los
niveles circulantes en sangre de glucocorticoides ó hipercortisolismo.El
proceso diagnóstico esta dividido en dos etapas:
1ºhay que confirmar la existencia del hipercortisolismopatológico:
diagnóstico bioquímico.
2ºdiagnóstico etiológico y de localización.
FISIOPATOLOGIA
La corteza suprarrenal está subdividida en : zona externa ,glomerular (que
produce fundamentalmente mineralocorticoides: aldosterona) y las zonas
3

4. internas, fasciculata y reticular(que producen glucocorticoides :cortisol y
andrógenos(DHEA).
Transporte de los esteroides
El cortisol circula unido a proteínas y menos de un 5% en forma libre en el
plasma. La fracción unida a proteínas está unida a cortisol bindingglobulin
(CBG) y también a albúmina. Las fracciones unidas a proteínas pueden ser
liberadas en los tejidos manteniendo un pool de reserva fácilmente
disponible. Al igual que otros sistemas hormonales una elevación de la
globulina transportadora de cortisol o CBG (por ejemplo en el uso de
estrógenos orales) aumenta la concentración total de cortisol plasmático
aunque la proporción del cortisol libre permanece normal. Muchos de los
corticoides sintéticos se unen menos eficientemente a CBG y esto podría
explicar la facilidad con que algunos análogos sintéticos producen efectos de
sobredosis (síndrome de Cushing), aún utilizando bajas dosis. Los
metabolitos del cortisol son biológicamente inactivos y se unen débilmente
a las proteínas plasmáticas circulantes. La aldosterona también se une a
proteínas plasmáticas pero en una proporción mucho menor que el cortisol.
Los glucocorticoides y en especial el cortisol son secretados con un marcado
ritmo circadiano teniendo un peak matinal, una disminución hacia medio día
y un nadir vespertino o nocturno. La cantidad diaria de secreción de cortisol
fluctúa entre 15 y 30 mg. La inactivación de los esteroides en general se
produce a nivel hepático donde sufren una reducción de uno de los anillos y
posterior conjugación con la ácido glucurónico.
El término glucocorticoides se aplica a todos los esteroides suprarrenales
que tengan acción principalmente en le metabolismo intermediario. El
principal glucocorticoide es el cortisol o hidrocortisona.
Los mineralocorticoides son los esteroides relacionados con la retención de
sodio y agua, siendo el mas importante la aldosterona.
Mecanismo de acción del cortisol
El cortisol entra a la célula por difusión y se une a su receptor, uniéndose a
sitios específicos en el DNA, produciendo un aumento en la síntesis de RNA
y de proteínas de acuerdo al tipo de célula. Así las acciones fisiológicas de
los glucocorticoides incluyen regulación de la síntesis proteica, metabolismo
de proteínas, carbohidratos, lípidos y ácidos nucleicos.
Metabolismo de los carbohidratos: los glucocorticoides aumentan la glicemia
actuando como un antagonista de la insulina y suprimen la secreción de
4

5. insulina. Así inhiben la captación de glucosa por los tejidos periféricos y
promueven la gluconeogénesis.
Metabolismo de las proteínas: se produce un efecto catabólico con aumento
de la destrucción proteica y excreción de nitrógeno.
Los glucocorticoides aumentan el glicógeno hepático y promueven la
gluconeogénesis, produciendo una movilización de los aminoácidos
glicogénicos que provienen de estructuras de soporte como músculo, piel,
hueso y tejido conectivo; inhiben también la síntesis de proteína y la
captación de aminoácidos.
Acidos grasos: los glucocorticoides regulan la movilización de ácidos grasos
produciendo activación de la lipasa celular.
Los glucocorticoides tienen propiedades antiinflamatorias que están
probablemente relacionadas con sus acciones en el territorio microvascular
y también por efectos celulares. El cortisol mantiene la respuesta vascular
normal a factores vasocontrictores y se opone a los aumentos de
permeabilidad capilar característicos de las inflamaciones agudas. Induce
además el aumento de los leucocitos polimorfonucleares, produce
desaparición de los eosinófilos circulantes y disminuye la actividad de los
linfocitos T. El cortisol por esta vía altera la inmunidad celular y humoral.
Además los glucocorticoides inhiben la producción y/o la acción de
mediadores locales de la inflamación como linfokinas y prostaglandinas.
El cortisol responde en minutos a una variedad de estrés físico y psíquico
(trauma, cirugía, ejercicio, ansiedad, depresión). La hipoglicemia y la fiebre
también son potentes estímulos para la secreción de ACTH y,
consecuentemente, de cortisol.
Otros efectos
Aunque el cortisol es predominantemente un glucocorticoide, tiene un
efecto mineralocorticoideo cuando existe en altas concentraciones.
Contribuye a la mantención del volumen extracelular y provoca leve
retención de sal y agua. Además sensibiliza a las arteriolas a la acción de
vasoconstriciones como adrenalina; las últimas condiciones promueven la
aparición de hipertensión arterial cuando existe exceso de glucocorticoides.
Regulación de la secreción de cortisol
El ACTH producido por la hipófisis anterior controla la actividad de la zona
faciculada y reticular. Específicamente, ACTH estimula la producción de
cortisol aumentando la ruptura de la cadena lateral del colesterol para
forma pregnenolona; esta es la etapa limitante de la síntesis de cortisol. La
acción del ACTH es muy rápida, y su efecto puede verse a los 5 minutos de
5

6. un aumento agudo de ACTH. Además de este efecto agudo un aumento
continuado y en altas dosis de ACTH provocará hiperplasia de las células de
la corteza adrenal. En oposición a ésto la ausencia de ACTH por patología
hipotálamo hipofisiaria llevará a una atrofia a de las zonas faciculada y
reticular confirmando que el ACTH ejerce un efecto trófico sobre el tejido.
Dentro de la regulación de la producción de corticoides existe un feed back
negativo del cortisol sobre la secreción de ACTH. Este efecto se ejerce tanto
a nivel hipotalámico (disminuye la liberación de CRH como directamente
sobre la hipófisis disminuyendo la ACTH.
La secreción de CRH y ACTH siguen un ritmo circadiano que funciona de
acuerdo a los ciclos sueño-vigilia. Así vemos que la concentración de cortisol
plasmático en los humanos en mínima alrededor de medianoche y aumenta
hasta un peak máximo alrededor de las 8 de la mañana; después existe una
caída a lo largo del día. Sobreimpuesto a estas tendencias, existen
liberaciones episódicas de algunos minutos de cortisol como respuesta a
diversas circunstancias como el estrés.
Debido a las variaciones circadianas y a la posibilidad de peak de secreción
de cortisol durante el día la medición aislada de cortisol no puede ser
interpretada sin la información correspondiente a la toma de la muestra. Es
por eso que la medición de la secreción integrada de corticoides puede
reflejar mejor el estado clínico de un paciente. Pueden también realizarse
mediciones repetidas intentando evaluar la presencia o ausencia de ritmo
cricadiano normal.
6

7. ETIOLOGIA
El síndrome de Cushing exógeno o yatrógeno:se debe a la
administración de esteroides o de ACTH. Los pacientes presentan fenotipo
Cushing. Los niveles de ACTH están suprimidos y su diagnóstico se realiza
confirmando la supresión de cortisol plasmático o urinario.
El síndrome de Cushing endógeno:
7

8. 1ºACTH-dependiente:se debe a un aumento patológico de la secreción de
ACTH, sea cual sea su origen.
Dentro de las causas ACTH-dependientes distinguimos:
1. Por un adenoma hipofisario secretor de ACTH. Es lo que se conoce
como enfermedad de Cushing hipofisaria. Es sin duda la etiología más
frecuente de hipercortisolismo endógeno (80-85% de los pacientes),
sobre todo en la infancia y adolescencia. Se produce como consecuencia
de hipersecreción crónica de ACTH hipofisaria, que origina una
hiperplasia suprarrenal bilateral con secreción excesiva de cortisol, pero
también de andrógenos suprarrenales y 11-DOCA.
2. Por una secreción ectópica de hormona hipotalámica estimulante de la
secreción de ACTH o de ACTH.
El síndrome de Cushing ectópico:
-tumores carcinoides de pulmón, timo, intestino, páncreas
-carcinoma microcitico de pulmón
-tumores de los islotes pancreáticos
-carcinoma medular de tiroides
-feocromocitoma
3.Produccion ectópica de CRH
2ºACTH-independiente:
Adenoma/carcinoma suprarrenal productor de cortisol
hiperplasia nodular suprarrenal
síndrome de Mc Cune-Albright
displasia micronodular adrenal ( familiar/esporádica)
Existe una forma rara de síndrome de Cushing suprarrenal no ACTH
dependiente, la denominada enfermedad suprarrenal nodular pigmentada o
displasia suprarrenal micronodular. Dentro de los estados de pseudo-
Cushing que simulan el síndrome, se incluyen en ellos, el ejercicio intenso,
el embarazo, la diabetes no controlada, la apnea del sueño, el dolor, el
alcoholismo crónico, la obesidad extrema, ciertas enfermedades
psiquiátricas y el estrés. El denominado síndrome de pseudo-Cushing
inducido por el alcohol presenta semejanzas clínicas con el síndrome de
Cushing verdadero y alteraciones bioquímicas sugestivas, con aumento de
cortisol plasmático y del cortisol libre urinario, pérdida del ritmo circadiano y
8

9. resistencia a la inhibición con dosis débiles de dexametasona. Su
mecanismo patogénico no se ha demostrado
Aparece antes o durante la pubertad de manera esporádica o formando
parte de un síndrome familiar tumoral multisistémico, el complejo de
Carney, constituido por la aparición de tumores multicéntricos y bilterales
enn los órganos pares. Se describen mixomas cardíacos, tumores
endocrinos fucionales corticosuprarrenales, testiculares (tumores de células
de Sertoli) e hipofisarios, schwannomas y lesones cutáneas tipo lentigos y
nevus azules, especialmente en región centrofacial. En estos casos se ha
demostrado la existencia de inmunoglobulinas circulantes que estimularían
el receptor de ACTH, indiciendo un hipercorticismo autónomo y la aparición
de micromódulos.
También en el síndrome de McCune-Albright se ha descrito la
aparaición de cuadros de hipercorticismo por la formación de nódulos
autónomos. En estos casos se ha demostrado la existencia de una mutación
de la subunidad alfa de la proteína G estimulante, responsable de una
activación sostenida de la adenil-ciclasas, que puede también presentarse
en otras glándulas endocrinas.
Se han descrito casos infrecuentes, de secreción aumentada de
cortisol y de ACTH, resistentes a la inhibición con dexametasona. Estos
hipercorticismos no cursan sin embargo, con signos y síntomas de Cushing
debido a una resistencia primaria parcial del receptor glucocorticoide. Se
trata de una enfermedad familiar en la que se ha demostrado una delección
del gen del receptor glucocorticoide y una sustitución de un aminácido en el
dominio aminoterminal en el codón 363. La resistencia parcial al receptor
del cortisol podría ser más frecuente de lo que se pensó
inicialmente.Responde al tratamiento con dexametasona.
ANATOMÍA PATOLÓGICA:
En la mayoria de los casos de enfermedad de Cushing hay un
pequeño microadenoma (de 3-10 mm de diámetro) . Los tumores suelen
9

10. ser cromófobos, aunque también los hay basófilos y acidófilos y muestran
diferentes grados de inmunoreactividad para ACTH y otros péptidos. Con el
microscopio electrónico se observa la presencia de gránulos y
microfilamentos perinucleares característicos. Son relativamente insensibles
a la dexametasona, con frecuencia cursan con hiperprolactinemia y pueden
responder al tratamiento con bromocriptina. Algunos de estos tumores
pueden secretar otras hormonas además de la ACTH (sub-unidad alfa, PRL,
GH). En muchos pacientes curados después de la neurocirugía no se ha
podido identificar el microadenoma. En algunos casos pueden observarse
cambios hialinos en las células corticotropas no tumorales (células de
Crooke), probablemente secundarios al aumento de cortisol plasmático.
Los carcinomas hipofisarios asociados con hipersecreción de ACTH y
enfermedad de Cushing son excepcionales.
En la enfermedad de Cushing y en los síndromes de producción
ectópica de ACTH se encuentra una hiperplasia suprarrenal bilateral difusa.
El grado de hiperplasia depende del tiempo de evolución y de la intensidad
del exceso de ACTH. La aparición de nódulos es más frecuente en los
ancianos. En el 20 % de los pacientes existe hiperplasia micronodular y
macronodular. Dos tercios son resistentes a la inhibición con altas dosis de
dexametasona, y muchos de estos pacientes requieren una
suprarrenalectomía total para su curación.
En la displasia suprarrenal primaria micronodular aparecen
micronódulos productores de cortisol no dependientes de la secreción de
ACTH, que está inhibida. Los nódulos están formados por células
hipertróficas que contienen numerosos gránulos de pigmento oscuro.
Los tumores suprarrenales benignos son adenomas compuestos de
combinaciones irregulares de células claras y de células con escaso
contenido lipídico. En los adenomas la función de la zona reticular está
suprimida como resultado de la inhibición de la ACTH. La distinción entre
adenoma y carcinoma bien diferenciado es difícil. Como criterios de
carcinoma se aceptan la invasión vascular, mitosis atípicas, presencia de
menos de un 25 % de células claras, arquitectura difusa y necrosis. Aunque
10

11. los carcinomas suelen ser más grandes en el momento de producir las
primeras manifestaciones clínicas, el tamaño no se acepta como criterio de
malignidad. Los adenomas suprarrenales, especialmente los asociados con
virilismo, pueden ser grandes y hay por tanto un gran solapamiento entre
tumores benignos y malignos.
SIGNOS Y SINTOMAS
Suele existir una obesidad de una distribución característica, debido a que
la grasa se acumula en la región abdominal y posterior del cuello dando un
aspecto de joroba, con una cara en forma de luna llena, y extremidades
muy finas con importante atrofia muscular en los casos más avanzados.
Debido al efecto de los glucocorticoides en el metabolismo de los hidratos
de carbono suele existir un aumento de azúcar en la sangre manifestada en
forma de intolerancia a la glucosa. Además, por el efecto
mineralocorticoide débil que presentan los glucocorticoides es frecuente la
tendencia a la retención de líquidos y sal produciendo hipertensión
arterial.
Se ha descrito también la presencia de nefrolitiasis secundaria a
hipercalciuria y en la mayoría de los casos es asintomática. Muchos
afectados con en síndrome de Cushing cursan con hipopotasemia por el
exceso de esteroide,siendo mas severa en casos de tumor ectópico.
Suele llamar también la atención la aparición de lesiones cutáneas como
estrías de color rojo vinosas de más de 1cm de tamaño de eje transversal,
que se localizan preferentemente en abdomen, aunque también pueden
aparecer en flancos, cintura ,mamas, nalgas y brazos ,y que se producen
por la perdida de tejido celular subcutáneo .El exceso de glucocorticoides
provoca atrofia cutánea ,dándole a la piel un aspecto de papel de fumar lo
que conduce a equimosis y hematomas en las zonas de apoyo como codos,
con pequeños traumatismos; en la cara aparece el eritema facial y pueden
aparecer lesiones papulares que se localizan en cara tórax y espalda.
Se ve también osteoporosis acelerada por el efecto de los corticoides
sobre la pérdida de masa de los huesos y una deficiente cicatrización de las
heridas.
11

12. Suele existir frecuente caída de cabello aunque también aparecen rasgos
de virilización, más llamativo en mujeres donde aparece vello en
localizaciones más típicas de los hombres, calvicie y trastornos
menstruales en mujeres.
Hirsutismo con vello en frente,bigote,mejillas, acné, trastornos
menstruales,alopecia en pelo frontal.
Debilidad muscular: el hipercortisolismo disminuye la síntesis proteica,
produciendo una importante atrofia de fibras musculares,afectándose con
mayor frecuencia los músculos proximales que los distales.
En el 70% de los pacientes hay cambios neuropsiquiátricosy cognitivos
con labilidad emocional, agitación, depresión, irritabilidad, ansiedad,
ataques de pánico, paranoia e insomnio. La depresión ocurre en dos
tercios de los pacientes;algunos pacientes pueden presentarse eufóricos o
maniacos .También se afectan el aprendizaje,la atención y la memoria a
corto plazo.
MANIFESTACIONES PARACLINICAS
Por la presencia de cierto efecto mineralocorticoide del cortisol puede
encontrarse una alcalosis metabólico con hipopotasemia, que contribuye a
las manifestaciones musculares.
Pueden aparecer también:
- hiperglucemia(por aumento de la gluconeogénesis)
- alteraciones hematológicas (aumento de hematocrito ,leucocitosis con
neutropenia y eosinopenia)
-alteraciones del metabolismo lipídico (aumento de VLDL,LDL,HDL y de
triglicéridos por exceso en la síntesis hepática).
El hipercortisolismo produce la supresión de las ejes tiroidea y gonádica con
niveles bajos de TSH,FT4,T3,LH,FSH y hormonas gonádicas.
12

13. DIAGNOSTICO DEL HIPERCORTICOLISMO
Constituye la primera etapa del diagnóstico, siendo básicamente un
diagnóstico bioquímico, que se complementará con el diagnóstico etiológico
y de localización.
En ocasiones plantea muchas dificultades. Los enfermos afectos de
síndrome de Cushing producen cantidades excesivas de cortisol durante
períodos prolongados, aunque no siempre continuos. Por esta razón las
determinaciones aisladas de ACTH y cortisol tienen escaso valor, dado que
en muchos pacientes los niveles se encuentran dentro de los límites
normales, y la pérdida de ritmo circadiano, constante en el síndrome de
Cushing puede deberse también a otras causas (estrés físico y psíquico).
En general, siempre encontraremos excreción aumentada de cortisol,
pérdida de ritmo circadiano y una ausencia de la inhibición de la secreción
de cortisol con bajas dosis de glucocorticoides.
Las pruebas iniciales son de screening y consideramos tres:
cortisoluria, test de 1 mg de dexametasona (DXT) y la determinación de
cortisol en saliva.
Cortisoluria 24 horas determina la excreción de cortisol libre en orina
de un día completo. Se considera positivo cuando cuando es mayor del
límite normal, se considera normal entre 100 y 140 microgramos/día. Si el
valor obtenido es tres veces superior al límite máximo, se puede proceder al
diagnóstico definitivo de síndrome de Cushing. Si la recogida es correcta,
constituye una de las mejores pruebas.
Test de supresión con 1 mg DXT de Nunget. Se administra 1 mg de
DXT entre las 11 y 12 horas de la noche del día anterior y se realiza una
determinación del cortisol plasmático al día siguiente en ayunas. La falta de
supresión por debajo de 1´8 microgramos/dl hace que la prueba se
considere positiva. Esta prueba presenta una elevada incidencia de falsos
13

14. positivos, sobre todo en grandes obesos, alcohólicos, depresivos y pacientes
tratados con fármacos como fenilhidantoinas, fenobarbital o primidona, que
aceleran el metabolismo de la dexametasona.
Cortisol en saliva. Se realiza entre las 11 y 12 horas de la noche. En
las personas sanas el nivel será muy bajo a estas horas de la noche, pero
en personas con el síndrome de Cushing estará muy elevado.
Existen más pruebas para el diagnóstico bioquímico de síndrome de
Cushing, que se realizan únicamente si las anteriores resultan positivas, ya
que se consideran más eficaces para establecer el diagnóstico definitivo,
que son el test clásico 2 DXT de Little débil y la determinación de cortisol
nocturno.
Test clásico 2 DTX de Little débil (test largo de supresión débil). Se
realiza administrando 0´5 mg/6 horas durante 48 horas, es decir 2 mg cada
2 días. Clásicamente, se establece el diagnóstico definitivo se síndrome de
Cushing cuando el cortisol plasmático no suprime adecuadamente. Al igual
que el test de supresión con 1 mg de DTX, su realización supone un alto
número de falsos positivos.
Cortisol nocturno: fisiológicamente, el cortisol plasmático entre las 23
y 24 horas se encuentra suprimido. La comprobación de este hecho
descarta el síndrome de Cushing y la falta de supresión lo diagnosticaría.
Diferenciación del pseudocushing. La diferenciación del Cushing leve y
el pseudocushing puede resultar difícil en algunos casos. Los estados de
pseudocushing más importantes son: la obesidad severa, la depresión, el
alcoholismo crónico y enfermedades que cursan con gran estrés. En estos
estados se utiliza: test combinado de supresión con 2 DTX y estimulación
posterior con CRH, donde los pacientes con Cushing central el cortisol
plasmático tras CRH responde a la estimulación, mientras que los
pseudocushing permanecen suprimidos.
En los pacientes que padecen depresiones intensas, en los que las
pruebas mencionadas pueden sugerir un hipercorticolismo, la práctica de
una prueba de hipoglucemia insulínica puede ser útil para establecer el
14

15. diagnóstico diferencial con síndrome de Cushing. Estos pacientes presentan
una elevación normal del cortisol, a diferencia de los enfermos con
síndrome de Cushing, en los que se comprueba la ausencia de respuesta.
También pueden ser útiles las pruebas de estimulación con ACTH o con
CRH, obteniéndose una respuesta normal con la primera y disminuida con la
segunda en los pacientes deprimidos.
En los alcohólicos ayudan a establecer el diagnóstico la respuesta
normal de cortisol y disminuida de ACTH en la prueba de hipoglucemia
insulínica y una respuesta disminuida de ACTH y CRH. Por otro lado, la
supresión de la ingesta de alcohol normaliza en días o semanas el
hipercorticismo.
También hay que conocer los casos poco frecuentes de
hipercorticismo endógeno familiar, caracterizados por un aumento de las
concentraciones de cortisol y ACTH plasmáticas, una excerción urinaria de
cortisol libre elevadas y una inhibición insuficiente con 1 mg de DTX, todo
ello en ausencia de manifestaciones típicas de síndrome de Cushing. Estos
pacientes presentan un ritmo circadiano normal, si bien valores altos, y una
respuesta normal de cortisol a hipoglucemia insulínica. La administración de
DTX en dosis elevadas normaliza los valores de ACTH, cortisol y
andrógenos.
DIAGNÓSTICO ETILÓGICO:
Una vez confirmado el diagnóstico de hipercorticolismo, hay que
establecer su causa. Es preciso distinguir las formas de hipercorticismo
dependiente de la ACTH (hipofisario o ectópico) de los hipercorticismo
independientes (en general causados por tumores suprarrenales, adenomas
o carcinomas). Con mucha menos frecuencia se trata de hiperplasias que se
han vuelto autónomas o de displasias micronodulares. En esta etapa deben
realizarse dos tipos de pruebas, unas que ayuden a establecer el origen de
la hiperproducción de cortisol y otras que sirvan para localizar la lesión.
15

16. El primer paso, siempre es proceder a la determinación de ACTH para
saber si nos encontramos ante Cushing ACTH dependiente (central o
ectópico) o ante Cushing independiente (suprarrenal) . Si ACTH es
detectable superior a 5-10 pg/ml con IRMA (método inmunorradiométrico,
más sensible) Si ACTH inferior a 10 con RIA (radioinmuno-ensayo) o inferior
a 5 pg/ml con IRMA estamos ante ACTH independiente y directamente
realizamos prueba de imagen suprarrenal.
Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test largo de supresión fuerte). Se
realiza con 2 mg/6 horas durante 48 horas (8 mg/ d durante 2 dias). Es una
prueba útil para diferenciar los pacientes con microadenoma hipofisario
secretor de ACTH. Se considera uuna respuesta cuando el cortisol en orina o
plasma se reduce por debajo del 90 % de su valor basal tras la
administración de DXT. También es posible realizar esta prueba con
monodosis intravenosa de 8 mg nocturno de DXT. Las neoplasias
suprarrenales, los macroadenomas hipofisarios productores de ACTH y los
tumores productores de ACTH ectópica no suprimen, aunque existen
excepciones, como es el caso de algunos carcinoides.
Pruebas de valoración del eje. Basadas en que el Cushing central
mantiene un eje hipotálamo-hipofoso-adrenal relativamente intacto y tras
la administración de estimuladores centrales de la ACTH resultan útiles para
el diagnóstico diferencial. Usamos el test de CRH y el test de Metopirona.
Test de CRH. Se administra CRH intravenosa y determinando la ACTH
y el cortisol posteriormente. La prueba resulta positiva, con aumento de la
ACTH y el cortisol basal, en la mayoría de pacientes con disfunción
hipotalámica o tumor hipofisario productor de ACTH (macro y
microadenoma).
Test de Metopirona. Equivalente al anterior y en poco usado. La
administración de Metopirona induce en la síntesis de cortisol,y en el
paciente con el eje intacto provoca aumento de los niveles de ACTH y de los
precursores del cortisol y de sus metabolitos.
Pruebas de imagen, permiten visualizar en bastantes casos estos
tumores, contribuyendo al diagnóstico diferencial. Usamos la RNM, el TAC y
16

17. Octreo-scan. La RNM selar con gadolinio es de elección para la detección de
tumores hipofisarios. El TAC corporal en cortes 0´5 cm resulta de gran
utilidad para detectar lesiones suprarrenales (figura 2) y se debe realizar
ante la sospecha de tumor ectópico secretor de ACTH o CRH para
determinar su localización. El TAC torácico (más del 50 % de los casos de
producción ectópica de ACTH se asocian con carcinomas pulmonares de
células pequeñas) y el TAC abdominal se emplearán cuando se sospeche la
existencia de un tumor secretor de ACTH ectópica. El octreo-scan por medio
de gammagrafía y se basa en que muchos tumores ectópicos que producen
ACTH expresan receptores para somatostatina.
Cateterismo de los senos petrosos inferiores, indispensable ante situaciones
en las que las pruebas orientan hacia un microadenoma hipofisario, y este
no se localiza en la RNM. Indispensable en la diferenciación de la
enfermedad de Cushing por microadenoma con los tumores que producen
ATH de forma ectópica. Cuando un síndrome de Cushing es ACHT-
dependiente (niveles de ACTH no suprimidos) y no existe una imagen
tumoral clara en la hipófisis, se debe realizar esta prueba. De tal manera
que la demostración de un gradiente petroso-periférico de ACTH (mayor
nivel en seno petroso que en vena periférica) permite localizar el lugar de
hipersecreción de ACTH en la hipófisis. Si no hay gradiente, se orienta el
síndrome de Cushing como de origen ectópico productor de ACTH. El
gradiente se puede estimular con administración de 100 microgramos de
CRH, midiendo la ACTH en muestras basales y a los 2, 3, 5, 10 y a veces,
15, 20 y 30 minutos. Si la proporción entre las concentraciones de ACTH en
plasma del seno petroso y en plasma de sangre periférica es superior o
igual a 2 en las muestras basales o igual a 3 en las muestras obtenidas 2 o
3 minutos después de CRH, puede aceptarse que la ACTH es de origen
hipofisario con una precisión del 95 %.
17

18. TRATAMIENTO
El tratamiento va a depender de la causa del síndrome. Si es debido a la
corticoterapia, se recomendará su supresión siempre y cuando la causa que
los indicó como tratamiento lo permite. Hay que disminuir la dosis de forma
lenta si es posible y bajo supervisión médica. Si no es posible la retirada del
fármaco, debido a la enfermedad, se debe vigilar con cuidado el nivel de
glucosa en sangre, los niveles de colesterol, y el adelgazamiento de los
huesos u osteoporosis. La duración de la supresión del fármaco será
variable, según la dosis y duración de la corticoterapia.
Si se trata de una enfermedad de Cushing, el tratamiento ideal
consiste en extirpar el adenoma hipofisario, con lo cual se normaliza la
secreción de ACTH y de cortisol y se conserva la función adenohipofisaria
normal. Dado que la mayoría de los pacentes con enfermedad de Cushing
tienen un microadenoma hipofisario ontraselas, el tratamiento de elección
tanto en niños como en adultos, es el quirúrgico con adenomactomía
selectiva transesfenoidal. Con esta intervención se consigue entre un 70 y
más de un 80 % de curaciones. En los casos en los que el microadenoma no
puede localizarse con técnicas de imagen pero se puede demostrar su
lateralidad por técincas de lateralidad con técnicas de cateterización de seno
petroso inferior, está indicado realizar una hemihipofisectomía del lado
correspondiente. En estos casos de adenoma no identificable, las tasas de
curación son inferiores al 40 %. Cuando el origen hipofisario de la ACTH
está totalmente demostrado y el estudio bioquímico apoya sin discordia el
diagnóstico de enfermedad de Cushing, en individuos adultos puede estra
indicado practicar una practicar una hiofosectomía total, aun cuando la
suprarrenalectomía total bilateral es una opción terapeútica útil y segura en
estos casos. Cuando se trata de un macroadenoma, las tasas de curación
son del 50 % o inferiores. La presencia o ausencia de extensión extraselar
constituye el principal determinante del pronóstico. Después de la
intervención aparece una insuficiencia suprarrenal que se utliza como
criterio para predecir el resultado el tratamiento. Aquellos pacientes con
insuficiencia suprarrenal prolongada tienen mayores posibilidades de
18

19. presentar una curación definitiva. El hallazgo de valores normales de
cortisol después de la intervención indica siempre resección incompleta y
riesgo casi seguro de recidiva. La enfermedad de Cushing puede recidivar
después de más de 8 años de tratamiento, lo que exige practicar revisiones
periódicas. La radioterapia hipofisaria de ha utiliza en los casos en los que
no se alcanza la curación tras cirugía transesfenoidal. En los enfermos que
han fallado el tratamiento neuroquirúrgico o radioterápico y en los que el
hipercorticismo es intenso y no controlable, está indicada la
suprarrenalectomía total bilateral, también indicada en la hiperplasia
suprarrenal nodular que se ha convertido en autónoma. Debido al riesgo de
aparición de un síndrome de Nelson, se aconseja la irradiación hipofisaria
antes de proceder a la suprarrenalectomía. El tratamiento médico está
indicado como preparación para la cirugía hipofisaria o suprarrenal en
pacientes con hipercorticismo muy intenso, mientras se espera resultados
del tratamiento radioterápico, y si ha fracasado el tratamiento quirúrgico.
Usaremos fármacos de acción central (reserpina asociada a radioterapia,
valproato, o bromocriptina), o bien fármacos que inhiben de forma
reversible las síntesis adrenal de cortisol (metopirona o ketokonazol). Tras
la cirugía, suele estar frenada la propia producción de cortisol, por lo que
debe hacerse terapia sustitutiva con pequeñas dosis de hidrocortisona
(cortisol) hasta que se recupere la función de cortisol e incluso
posiblemente, continuarla toda la vida.
El tratamiento del síndrome de Cushing de producción ectópica de
ACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpación del tumor
responsable. Cuando nos encontramos ante un síndrome de Cushing oculto,
es decir, que no se localiza tras 6 meses de intensa investigación, la
suprarrenalectomía bilateral puede ser una opción terapeútica. Con raras
excepciones, entre las que se encuentran los carcinoides bronquiales, en la
mayoría de los casos el tumor es inoperable en el momento del diagnóstico,
y cuando esto ocurre se recurre a la quimioterapia y/o radioterapia. Tanto
para el control del hipercorticismo y cuando el tratamiento etilógico no es
posible o no ha sido efectivo, se debe recurrir a la suprarrenalectomía
médica con ketoconazol, metopirona o mitotane. Cuando el hipercorticismo
19

20. no se logra controlar médicamente, se realizará una suprarrenalectomía
total bilateral.
El tratamiento de elección de los tumores suprarrenales es quirúrgico.
La extirpación de un adenoma implica el 100 % de curaciones, persistiendo
durante un tiempo prolongado una insuficiencia suprarrenal por atrofia de la
glándula contralateral, que requiere tratamiento sustitutivo hasta que se
recupera la función normal. Los pacientes con carcinoma suprarrenal tienen
muy mal pronóstico con mortalidad elevada a pesar del tratamiento
quirúrgico. Suelen metastatizar a hígado y a pulmón. El tratamiento
antineoplásico más utilizado es el mitotane, que inhibe la síntesis de cortisol
y destruye las células suprarrenales, actuando selectivamente sobre la zona
reticular-fascicular de la corteza suprarrenal, sin tener gran efecto sobre las
metástasis a distancia. Hoy en día se usa la vía laparoscópica para
extirpación de tumores suprarrenales.
20

21. BIBLIOGRAFIA
-Davis G. Gardner, Dolores Shoback,Greenspan’s Basic and Clinical
Endocrinology Eight edition
-Farreras Rozman 16ª Edición.
-Harrison Pricipios en Medicina Interna 17ª Edición.
-ORTH, David N. Cushing´s syndrome.
-KIRK, Lawrence F et al. Cushing disease: Clinical manifestations and
diagnostic evaluation.
-Diez J, Rodriguez-Arnao MD, Gómez- Pan A. Hiperfucnción suprarrenal:
Síndrome de Cushig e Hiperaldosteronismo primario. En: Pombo Arias M.
“Tratado de Endocrinología pediátrica.” 3ª ed. Madrid. Interamericana
MacGraw-Hill 2002, 1007-1025.
-Savage MO, Lienhardt A, Lebrethon MC, Johnston LB, Huebner A,
Grossman AB, Afshar F, et al. Cushing´s disease in childhood: presentation,
investigation, treatment and long-term outcome. Hormone research.
2001;55 (Supl 1): 24-30.
-Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos C, Karagiannis A, Mikhilidis DP. The
pathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: A hypothesis. J Clin
Endocrinol Metab.2009;94:2692-701.
-Rask E, Olsson T, Södeberg S, Andrew R Livingstone DE, Johnson O, et-al.
Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity. J Clin
Endocrinol Metab.2001;86: 1418-21.
-escuela.med.puc.cl
-www.seep.es
- scielo.isciii.es/scielo
21

22. 22