El documento describe los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia a la insulina, incluyendo la estructura y función del receptor de insulina, el transporte de glucosa mediado por GLUT4, y los efectos de los ácidos grasos libres. La resistencia a la insulina conduce a hiperinsulinemia, hiperglucemia, y dislipidemia, y está asociada con estados inflamatorios y secreción alterada de adipocinas.

1. Síndrome Metabólico
Parte I - Molecular
Resistencia a la insulina
Dr. Luis Fernando Pérez García R1MI

2. Homeostasis de la
glucosa
Tres procesos:
Producción hepática de glucosa.
Capturación y utilización de glucosa por tejidos
periféricos.
Acciones de la insulina y sus hormonas
contrareguladoras.

3. Receptor de insulina
Se encuentran en todos los tejidos del ser humano.
Desde 40 en los eritrocitos hasta mas de 300,000 en
adipocitos y hepatocitos.
Tiene dos funciones:
Reconocer a la insulina. (Gran sensibilidad y especificidad)
Producir una señal transmembrana que altera el
metabolismo intracelular y produce el efecto de la hormona.

4. Sub-unidad α
Ubicadas en el exterior de la membrana.
Dominio rico en cisteína, sitio de unión a la insulina.
Responsables de la especificidad.
Alteraciones genéticas posibles.

5. Sub-unidad β
Exclusivamente intracelular.
Dominio ligado a ATP.
Sitios de autofosforilación.
La union de una subunidad-a ligada a insulina a la
subunidad-β produce una fosforilación de la otra
subunidad-β del receptor, lo que inicia una serie de
eventos.

6. La region juxtramembrana intracelular de la sub-
unidad – β es esencial en el proceso de la transmision
de señales.
Contiene sitios de autofosforilación.

7. Introducción
El sindrome metabolico consta de multiples factores,
obesidad, hipertension, dislipidemia e intolerancia a
carbohidratos.
Esta constelacion de sintomas se han convertido en
sinonimo de sindrome de resistencia a insulina.
La insulina es la hormona anabolica mas importante
de el cuerpo humano.

9. Funciones
Facilita la entrada de glucosa a celular en miocitos
cardiacos y musculares, hepatocitos y adipocitos.
Regula la lipolisis y la gluconeogénesis.

10. Resistencia a la insulina
Respuesta disminuida de los tejidos diana a niveles
normales de insulina circulante, un estado de
disminución de sensibilidad a la insulina.
Origen genético y ambiental, por defectos
metabólicos adquiridos.

11. Fundamentos
Niveles elevados de glucosa estimulan la secreción de
insulina desde las células β pancreáticas e inhiben la
producción de glucagon.
Lo que a su vez origina una disminución de la
produccion hepatica de glucosa y un incremento en
la captura de insulina en músculo, higado y tejidos
adiposos.

12. Fundamentos
En el estado de resistencia a la insulina existe una
disfunción a nivel de la célula B, que se manifiesta de
la siguiente manera:
1. Disminución de secreción de insulina en la primera
fase secretora en respuesta a una carga de glucosa.
2. Que trae como consecuencia una hiperglicemia
postprandial.
3. Y para corregir dicho defecto, ocurre una segunda
fase secretora de insulina exagerada.

13. Fundamentos
La hiperinsulinemia crónica bloquea a los receptores
de insulina.
Se bloquea la acción de la insulina.
Experimento en ratas que tenían sobrecarga genética
del gen de insulina y a pesar de la insulina extra, eran
ratas hiperglicémicas.

14. Disminución primera fase secretora
de insulina.
Hiperglicemia postprandial.
Segunda fase secretora exagerada.
Hiperinsulinismo
Efecto down-regulate en receptores
de insulina= HIPERGLICEMIA

15. Receptor de insulina
Compuesto por dos subunidades:
Sub-unidad α.
Sub-unidad β.
Unidos por enlaces disulfuro.
Otros miembros de la familia de receptores insulinicos
tirosin quinasa: IGF-1 y IRR.

16. Vía de señalización
Fosforilación de
Unión Activación de la Activación de
residuos de
insulina/receptor autofosforilación quinasas
tirosina
Se convierten Activación de la
en substratos vía Activación de la
activos. (IRS- fosfatidilinositol vía MAPK
1, IRS-2) 3-quinasa (PI3K)

20. http://www.youtube.com/watch?v=ewgLd
9N3s-4

21. Genética
Las alteraciones genéticas relacionadas con el
síndrome de resistencia a la insulina pueden resultar
de múltiples mutaciones en genes que codifican el
receptor de insulina o cualquiera de las moléculas
que actúan como substratos.
Existen casos reportados de enfermedades
familiares.
Mutacion gen Akt2, reduce la actividad quinasa y la
posterior fosforilación de residuos.

22. Alteraciones a nivel del deposito de glucosa y su
producción.
El transporte hacia las células es mediado por
numerosos trasportadores de glucosa (GLUT) y co-
transportadores de sodio.
El mas importante es el GLUT-4, regulado por la
insulina.
En respuesta a la insulina, el GLUT-4 es movilizado
desde su deposito intracelular en vesículas hasta
fundirse en la membrana celular para introducir
glucosa a la célula.

23. GLUT-4
Proceso mediado por las vías PI3K y TC 10.
Estudios demostraron que es el paso mas importante
en la captura celular de glucosa mediada por insulina
y la síntesis de glucogeno muscular.
Estudios en ratas con daño al gen
GLUT4, producieron, transporte de glucosa
dsminuido, resistencia a insulina e intolerancia a
glucosa.

24. Aplicaciones clínicas
Terapias dirigidas al transporte de la glucosa deben
ser consideradas para mejorar la sensibilidad a la
glucosa.
Las tiazolidinedionas (Rosiglitazona) aumentan la
sensibilidad a la insulina y facilitan su transporte.

25. Ejercicio
El ejercicio aumenta la expresion y el transporte del
GLUT-4 y mejora la sensibilidad a la insulina.

26. Gluconeogénesis
El síndrome de resistencia a la insulina también esta
acompañado de una producción aumentada de
insulina endógena, principalmente vía hepática.
Se pierde la capacidad de inhibir las enzimas
implicadas en la gluconeogénesis.
Se cree que el defecto esta en la vía PI3K.

27. Ácidos grasos libres
Investigaciones previas indican que la obesidad y los
niveles altos de AGL juegan un papel importante en el
desarrollo de Síndrome de resistencia a la insulina.
Randle y colegas describieron el ciclo glucosa-ácidos
grasos, o mejor conocido como el ciclo de Randle y
demostraron que niveles elevados de AGL inhiben la
captación de glucosa y su metabolismo en células
musculares de rata.

28. Oxidación de AGL elevada
Aumento de la producción de
acetil-CoA
Inhibe la deshidrogensa
piruvato (PDH).
Aumento de glucosa-
6fosfato….inhibe Hexoquinisa
Capturación de glucosa
disminuida.

29. Otra alternativa
Aumento de niveles intracelular de metabolitos de AGL
Acil CoA, Ceramidas Diacilglicerol
Aumenta los niveles de proteína C quinasa
Fosforilación de los sitios de S/T en
Activa la cascada serina/ treonina
IRS-1
Inhibición de la vía PI3K
Depresión de el transporte de
Depresión de otros eventos
glucosa

31. Disfunción del
metabolismo de lípidos
La resistencia a la insulina a nivel hepático también
conlleva a un aumento de la síntesis de triglicéridos y
una disminución de la oxidación de los AGL.
Se manifiesta como niveles séricos aumentados de
triacilgliceroles.
Los mecanismos de transporte para estas particulas
son los quilomicrones o las VLDLs./

32. Dislipidemia
Niveles elevados de Triglicéridos y VLDL.
Disminución de niveles de HDL.

33. Mecanismo
Aumento de los niveles de la ApoC-III, que inhibe la
lipoprotein lipasa.
Aumento de la producción de VLDL.
Tres fuentes del aumento de TGs:
Lipolisis de TGs de tejido adiposo causa niveles
elevados de AG, y aumenta su llegada al hígado.
Los niveles disminidos de LpL inhiben la lipólisis de
quilomicrones.
Aumento de síntesis de novo de TGs.

34. Dislipidemias
La HDL y la ApoA-I son considerados como
importantes cardioprotectores.
La HDL por mecanismos de transporte de colesterol
en reversa, permitiendo la transferencia de colesterol
de la membrana plasmática a las moléculas de
HDL, que después son transportadas la hígado para
ser excretadas por la bilis.

35. La resistencia a la insulina reduce los nivles de HDL y
de ApoA-I.
Disminucion de la respuesta del gen de la ApoA-I a la
insulina?

36. Clínica
Tratamiento con fibratos y niacina.
Los fibratos aumentan la LpL y la ApoA-I y aumentan
también la oxidacion de AGS.
Un estudio demostró que tratar a pacientes
diabéticos y no diabéticos con gemfibrozilo
disminuyo significativamente el riesgo subsecuente
de sufrir eventos cardiacos.

37. Tejido adiposo, citocinas y estados
proinflamatorios.
El SM y la RI estan fuertemente asociados a un exceso de
adiposidad y estados inflamatorios.
La tejido graso debe ser considerado un organo
endocrino, ya que secreta hormonas y citocinas que
afectan la accion de la insulina.
Sobreproduccion de las citocinsa inflamatorios TNF-a, IL-
6, resistina, PCR.
Aumentan la fosforilación de las proteinas IRS.
Si disminuyen los niveles de TNF-a, aumenta la sensibilidad
a la insulina.

38. Los macrofagos son importantes en estos
procesos, ya que son los que secretan gran parte de
estas citocinas.

39. Adiponectina
Citocina proinflamatoria potente que es secretada
por adipocitos y se encuentra alterado su mecanismo
de regulación en pacientes obesos, (a la baja).
Existe un relación inversa entre el nivel de
adiponectina y el nivel de resistencia a la insulina.
En musculo esquelético ayuda al transporte de
glucosa y la oxidación de AGS.
En hígado inhibe la producción hepática al inhibir
enzimas gluconeogénicas.

41. Adiponectina
El uso de pioglitazona aumenta los niveles de
adiponectina.
Podemos detectar estados proinflamatorios
mediante niveles de PCR.
No contamos con medicamentos que tengan como
objetivo los estados proinflamatorios.

42. Hipertensión
Se han propuesto múltiples mecanismos para su
explicación.
Hiperinsulinemia
Hiperadrenergismo

43. HTA-Obesidad
La obesidad esta relacionada con un aumento de la
actividad renal simpática que resulta en retención de
sodio y aumento del volumen plasmático.
La insulina es una hormona antidiurética potente.
La hormona, lecitina, relacionada con la obesidad se
relaciona con un aumento de la actividad simpatica.
Lo que estimula a su vez el SRAA.

44. HTA-Obesidad
Activación del sistema RAA en tejido adiposo.
Las ratas obesas tiene hasta 50% mas niveles de
mRNA que expresa angiotensinógeno en tejido
adiposo comparadas con ratas delgadas.
Múltiples estudios, HOPE y LIFE, han demostrado la
utilidad de bloquear el SRAA con IECAS y la mejoría
de la resistencia a la insulina.
Además de que también aumenta los niveles de
adiponectina.

45. Disfunción endotelial
Insulina
Oxido •Vasodilatación
periferica
Nítrico
Aumento
flujo
sanguíneo

46. Disfunción endotelial
La insulina estimula la producción de ON por la vía de
la PI3K.
También estimula la producción de endotelina-1
(vasoconstrictor potente) mediante la via de la
MAPK.
En estados de resistencia a insulina, hay afección a la
vía PI3K, con menor producción de ON y la vía MAPK
se mantiene inalterada, favoreciendo el estado de
vasoconstricción.

47. Esta misma alteracion tambien trae como
consecuencia una disminucion del flujo sanguineo
con la subsecuente disminucion de el aporte
glicemico y mayor deterioro al estado de resistencia.

48. Adiponectina y
disfunción endotelial
La adiposidad y el aumento de AGS y TNF-a mas la
disminución de la adiponectina, afectan
adversamente la función endotelial y promueve la
formación de placas aterogénicas.

49. Como identificar la
resistencia a la insulina

50. Guias ATP III.
WHO Criteria.

51. Otros criterios de
consultorio
Trigliceridos > 130mg/dL
TG – HDL radio >3
Insulina serica >15 uU/mL

52. Adiponectina
El tejido adiposo sirve como deposito de triglicéridos
y libera AGs y glicerol.
Tiene la capacidad de secretar adipocinas:
FFA
TNF-a
Resistina
Leptina
Adiponectina

53. Obesidad
Hipertrofia de adipocitos
Aumento excesivo en la secreción de
AGs, TNFa, Resistina.
Los Ags activan la IKB quinasa.
El TNFa activa la JNK quinasa.
Estas aumentan la fosforilacion de IRS1-2.
Que provocan resistencia a la insulina en musculo
esquelético e hígado.

54. En pacientes con SM, HAS, ECV esta demostrado una
disminución significativa en los niveles sericos de
adiponectina.
Efecto insulino-sensibilizador.
Disminuye el contenido de triglicéridos tisulares.
Activación de la PPARa
Activación de la AMP quinasa.

55. En los macrofagos la adiponectina inhibe la expresion
de TNFa .
En endotelio vascular actua inhibiendo la adhesion de
moleculas.
El TNFa inhibe a la adiponectina y viceversa.

56. Utilidad del diagnóstico
oportuno del SM
Esta comprobado que los pacientes con siendrome
metabolico tienen mayor riesgo cardiovascular.
Estudios comparando sujetos delgados y sin
resistencia a la insulina contra sujetos obesos con
resistencia a la insulina lo comprueban.

57. ¿Debemos tratar el
síndrome metabólico?

58. Diabetes Prevention
Program
3 grupos.
Placebo.
Modificación de estilo de vida(125 mins de ejercicio
aerobio por semana y reducción de 7% del peso).
Metformina 850 mg cada 12 hrs.
¾ de los pacientes eran mujeres.
Todos tenian intolerancia a carbohidratos.

59. Resultados
Seguimiento a 2.8 años.
Incidencia de DM2
Grupo 1: 11 por 100 personas.
Grupo 2. 4.8 por 100 personas. 6.9 tratados para
prevenir 1 caso.
Grupo 3: 7.8 por 100 personas. 13.9 tratados para
prevenir 1 caso.

60. CONCLUSION

61. GRACIAS!
Proximamente segunda parte ….